СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ Российский патент 2010 года по МПК A61K31/55 A61K31/137 A61P9/06 

Предлагаемое изобретение относится к медицине, а именно к пульмонологии, и может использоваться для лечения больных бронхиальной астмой среднетяжелой или тяжелой формой заболевания в период обострения.

Бронхиальная астма (БА) - одна из наиболее частых форм патологии органов дыхания. Распространенность БА в России составляет от 5,6 до 7,3% от общей численности населения (GINA 2006 г.). Смертность от БА составляет 200 тыс. человек в год. Высока инвалидизация лиц, болеющих БА. В настоящее время разработаны подходы к базисной терапии бронхиальной астмы, однако, до конца остаются нерешенными проблемы, связанные с лечением сердечно-сосудистой патологии, которая, как правило, выявляется у данной категории больных и требует дополнительной коррекции. Одними из наиболее распространенных форм нарушения сердечной деятельности у больных БА являются аритмии, ишемические изменения (Чичерина Е.Н., 2004 г.), патология правых отделов сердца, развитие легочной гипертензии (Шойхет Я.Н., 2004 г.).

Известно, что наиболее часто у больных БА выявляются нарушения сердечного ритма. Частота номотопных нарушений сердечного ритма - (синусовой тахикардии) - по данным Симоненко В.Б., 2003 г. составляет 84%, также высока распространенность и гетеротопных нарушений ритма (40-89%, Гросу А.А., 1988 г.). В литературе основное внимание уделяется вопросам лечения патологических нарушений ритма сердца у больных БА (Конюхова И.В., 2004 г.). Комплексная терапия больных БА, имеющих номотопные нарушения ритма, не разработана несмотря на то, что в последние годы представлены убедительные данные о неблагоприятном прогностическом увеличении частоты сердечных сокращений (ЧСС). Данные одного из наиболее широкомасштабных, репрезентативных и продолжительных эпидемиологических исследований - Фремингемского - в котором наблюдали за 5070 лицами обоего пола без ИБС в течение 30 лет, показало, что увеличение ЧСС в состоянии покоя ассоциируется с повышением смертности от всех причин, в том числе сердечно-сосудистой, коронарной и внезапной. Результат не зависел от других сердечно-сосудистых факторов риска (Kannel W.B. 1993 г.). Обоснованием включения в терапию БА препаратов, направленных на урежение синусового ритма, являются то, что увеличение ЧСС является фактором риска развития аритмий и внезапной смерти (Jouven X., 2005 г.), независимым предиктором сердечно-сосудистой и общей смертности (Seccareccia F, 2001 г.), связано с преждевременной смертностью (Azbel M. Y., 1994 г.). Таким образом, уменьшение частоты синусового ритма является одной из важных задач в лечение пациентов с БА. Кроме этого увеличение ЧСС более 84 уд. в мин (особенно в покое) у больных БА сопровождается субъективным ощущением сердцебиений и ухудшает качество жизни больных, что также определят необходимость назначения ритмурежающих препаратов. Одновременно, назначение препаратов, направленных на уменьшение частоты сердечного ритма, является способом коррекции побочного действия терапии бета2-агонистами (как короткого, так и продленного действия), поскольку синусовая тахикардия является наиболее распространенным побочным эффектом данной группы препаратов (Salpeter S.R., 2004 г.). Таким образом, обоснованием комплексного подхода к лечению БА является: 1. высокая частота сочетаемости заболевания с сердечно-сосудистой патологией (в том числе легочной гипертензией) и связано с неблагоприятным прогнозом. 2. наличие побочных эффектов получаемой базисной терапии, требующих дополнительной коррекции.

В настоящее время одно из основных мест в терапии в нарушений (номотопных и гетеротопных) сердечного ритма занимают бета-адреноблокаторы, которые преимущественно назначаются больным с сердечно-сосудистой патологий. При сочетании сердечно-сосудистой патологии с бронхообструктивным синдромом всегда встает вопрос о безопасности применения данной группы лекарственных средств. Наиболее часто применяемым препаратом данной группы у больных является небивалол (небилет), являющийся высокоселективным бета-адреноблокатором. Механизм действия связан с блокадой синаптических и пресинаптических бета1рецепторов, делая их недоступными для катехоламинов. Препарат урежает ЧСС, снижает потребность миокарда в кислороде, подавляет патологический автоматизм сердца и замедляет атриовентрикулярную проводимость. Считается, что благодаря высокой селективности данного лекарственного средства исключается его действие на бронхолегочную систему (провоцирование бронхоспазма). Данные литературы противоречивы: в работах зарубежных авторов оценивалось влияние небивалола на показатели ФВД у больных бронхиальной астмой легкого течения - назначение препарата вызывало небольшое снижение ОФВ1 (Cazzola M, Noschese P., 2002 г.). В исследованиях ряда отечественных авторов (Овчаренко С.И., Литвинова И.В., 2006 г.) небивалол принимали пациенты с ишемической болезнью сердца, артериальной гипертензией, постинфарктным кардиосклерозом, нарушениями сердечного ритма в сочетании с ХОБЛ или БА, причем препарат назначался в стадии ремиссии легочного заболевания. На фоне терапии проводился регулярный контроль ФВД (до 5 раз за период лечения). Снижение показателей ФВД не наблюдалось, отмечался рост ФЖЕЛ, ОФВ1, индекса Тиффно. В работе Конюховой И.В. 2004 г.также проводилось лечение небивалом больных с нарушениями сердечного ритма на фоне хронического легочного сердца (осложнившего ХОБЛ) в сочетании с ИБС; ухудшения функции внешнего дыхания отмечено не было, однако, больным бронхиальной астмой данный препарат не назначался. В ряде случаев на фоне лечения отмечалась гипотония, что требовало отмены препарата.

Таким образом, можно выделить следующие недостатки: 1. данный препарат нуждается в тщательном контроле за ФВД; 2. препарат показал наибольшую эффективность при сочетанной патологии (ХОБЛ с ИБС, артериальной гипертензией); 3. недостаточно работ, подтверждающих эффективность и безопасность небивалола у больных бронхиальной астмой тяжелого течения в период обострения заболевания; 4. риск гипотонии у больных с нормальным или пониженным артериальным давлением; 5. несмотря на представленные в литературе данные по безопасности препарата, в официальных рекомендациях по приему небивалола, противопоказанием к назначению препарата является бронхиальная астма. Таким образом, вопрос о безопасности применения небивалола у больных бронхиальной астмой до конца остается не решенным.

Следующими известными аналогами изобретения являются антогонисты кальция (веропамил, дилтиазем). Препараты данной группы обладают выраженным ритмоурежающим и противоаритмическим действием, снижают давление в легочной артерии. Однако больным требуется назначение высоких доз препаратов данной группы: дилтиазем от 180 до 320 мг сутки (Симоненко В.Б., 2001 г.), веропамил (от 240 до 480 мг в сутки); при назначении веропамила короткого действия требуется трехкратный прием препарата. Кроме этого, препараты данной группы повышают концентрацию препаратов эуфиллина (используется у большинства больных БА в период обострения) в крови, что может способствовать усилению токсического влияния эуфиллина на миокард, увеличению ЧСС, нарушений сердечного ритма.

В отличие от небилета антогонисты кальция применяют не только при ремиссии и легкой форме бронхиальной астмы, но и при тяжелой и среднетяжелой форме БА. Поэтому эти аналоги более близки предлагаемому способу. В качестве прототипа выбран способ лечения бронхиальной астмы путем комплексной терапии, включающей бронхолитические препараты и препарат, замедляющий сердечно-сосудистую деятельность - дилтиазем, в дозе 180 мг в сутки (Симоненко В.Б., 2001 г.). Недостатки этого способа такие же, как для всех способов с использованием антогонистов кальция: высокая медикаментозная нагрузка на пациента (в связи с высокими суточным дозами препарата), риск снижения артериального давления у лиц без артериальной гипертензии, а также недостаточная коррекция побочного действия обычно получаемых пациентами бета2агонистов, риск повышения концентрации эуфиллина на фоне приема антогонистов кальция и, следовательно, увеличение его токсического действия на миокард.

В задачу предлагаемого изобретения положено снижение медикаментозной нагрузки, повышение безопасности и эффективности коррекции побочного действия применения бета2-агонистов.

Поставленная задача достигается предлагаемым способом лечения больных астмой путем комплексной медикаментозной терапии, включающем бронхолитические препараты и препарат, регулирующий сердечно-сосудистую деятельность, согласно изобретению при тяжелой или среднетяжелой форме бронхиальной астмы в период обострения проводят обследование пациента на наличие высокого риска развития синусовой тахикардии и при выявлении его в комплекс лечения в качестве препарата, регулирующего сердечно-сосудистую деятельность, включают ивабрадин на весь период обострения в суточной дозе 10-14 мг.

Предпочтительно, что высокий риск развития тахикардии диагностируют при наличии у пациента, по меньшей мере, трех факторов риска из следующих: возраст от 35 до 60 лет; назначение максимальных или субмаксимальных доз бета2-агонистов продленного действия, например, сальметерола, форматерола; частота сердечных сокращений при первичном обследовании более 84 уд. в мин; жалобы на сердцебиения; при отсутствии эффекта от приема веропамила, дилтиазема, небилета на сердечный ритм по анамнезу. Согласно ТКФС (типичной клинико-фармацевтической статье) на сайте www.regmed.ru, ивабрадин представляет собой 3-(3-{[((7S)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]-окта-1,3,5-триен-7-ил)метил]метиламино}пропил)-1,3,4,5-тетрагидро-7,8-диметокси-2Н-3-бензазепин-2-онагидрохлорид.

Фармакологическое действие ивабрадина в ТКФС охарактеризовано следующим образом: «Селективно и специфически подавляет If - каналы синусового узла, контролирующие спонтанную диастолическую деполяризацию в синусовом узле и регулирующие ЧСС. Не оказывает влияние на время проведения импульсов по внутрипредсердным, предсердно-желудочковым и внутрижелудочковым проводящим путям, а также сократительную способность миокарда, процессы реполяризации желудочков. Дозозависимо снижает ЧСС, что снижает риск развития тяжелой брадикардии (ЧСС менее 40/ мин). В рекомендуемых дозах урежение ЧСС составляет около 10/мин в покое и при физической нагрузке, в результате чего снижается работа сердца и уменьшается потребность миокарда в кислороде. Также может взаимодействовать с Ih - каналами сетчатки глаза, сходными с If - каналами сердца, участвующими в возникновении временного изменения системы зрительного восприятия за счет изменения реакции сетчатки на яркие световые стимулы. Частичное ингибирование Ih - каналов ивабрадином вызывает фотопсию (преходящее изменение яркости в ограниченной области зрительного поля), например, при быстрой смене освещенности. Развитие толерантности и синдрома «отмены» не отмечено. Антиангинальный и антиишемический эффекты связаны с дозозависимым снижением ЧСС, а также со значительным уменьшением рабочего произведения (ЧСС × систолическое АД) как в покое, так и при физической нагрузке. Практически не влияет на АД и ОПСС. Не оказывает влияния на углеводный и липидный обмен.

Показания к применению, согласно ТКФС, следующие: «Стабильная стенокардия у пациентов с нормальным синусовым ритмом при непереносимости или притивопоказаниях к применению бета-адреноблокаторов».

Работ, посвященных возможности использования ивабрадина у больных бронхиальной астмой, с наличием высокого риска синусовой тахикардии в доступной нам литературе обнаружено не было. Никогда не исследовалось, как будет действовать ивабрадин в комплексе с бронхолитическими препаратами; как ивабрадин будет влиять на функцию внешнего дыхания у больных бронхиальной астмой; на легочную гемодинимику у больных бронхиальной астмой; какой эффект будет при различных формах (среднетяжелой, тяжелой) бронхиальной астмы; какие дозы ивабрадина будут эффективными у больных бронхиальной астмой; как ивабрадин будет влиять на вариабельность сердечного ритма у больных бронхиальной астмой. Ответ на все эти вопросы впервые получен авторами изобретения, что позволяет делать заключение о соответствии предлагаемого изобретения критерию «изобретательский уровень».

Использованный в комплексной терапии препарат «ивабрадин» впервые применен авторами предлагаемого изобретения в лечении у больных бронхиальной астмой, причем без сочетания с ИБС (официальным показанием к назначению данного препарата является только стабильная ишемическая болезнь сердца, при непереносимости бета-адреноблокаторов).

Авторы предлагаемого изобретения впервые показали, что ивабрадин можно использовать при тяжелой и среднетяжелой форме бронхиальной астмы, причем в стадии обострения. Следует отметить, что авторы предлагаемого изобретения совершенно неожиданно для себя установили следующие результаты применения ивабрадина у больных бронхиальной астмой: влияние на вариабельность сердечного ритма; влияние на легочную гипертензию. Все результаты по применению ивабрадина у больных бронхиальной астмой подробно отражены далее в таблицах (таблице 1-10). В установлении неизвестных ранее эффектов ивабрадина, в частности, заключается новый неожиданный технический результат.

В ходе разработки предлагаемого изобретения в течение 7-10 недель ивабрадин в дозе от 10 мг до 14 мг в сутки в составе комплексной бронхолитической терапии получали 11 больных с установленным диагнозом бронхиальная астма с высоким риском синусовой тахикардии (8 женщины и 3 мужчин в возрасте 44±9,4 года, со средней продолжительностью заболевания 3,3±2,4 года, ОФВ1 составил - 77,5±13,3%, ЖЕЛ - 81,6±16,7% от должных величин). У 6 обследованных установлена БА тяжелого течения, у 5 - среднетяжелая форма заболевания (степень тяжести установлена в соответствии с критериями GINA 2006 года). 9 больных находились на базисной терапии препаратом «Серетид», 2 получали «Симбикорт», дозы препарата назначались в соответствии со степенью тяжести заболевания, прием максимальных и субмаксимальных доз данных препаратов пациента начинали с момента госпитализации в стационар. Прием ивабрадина больные начинали в фазе обострения, на 3-5 день стационарного лечения. Пациенты предъявляли жалобы (наряду с приступами удушья, одышкой) на сердцебиение как приступообразного (более половины обследованных), так и постоянного (каждый третий пациент) характера, в 4 случаях больные отмечали ночное учащение пульса. Контрольную группу составили 5 пациентов бронхиальной астмой в фазе обострения (4 женщины, 1 мужчина): 2-е тяжелой формой болезни, 3 пациента бронхиальной астмой среднетяжелого течения, сопоставимые по возрасту и продолжительности болезни показателям ФВД. В группе контроля 2 пациента получали базисную терапию «Серетидом» в максимальной дозе, 3 обследованных лечились «Симбикортом» в средних терапевтических дозах. Пациенты контрольной группы получали стандартную бронхолитическую терапию без включения ивабрадина. В группу лечения и контроля не включались лица с достоверно установленной сердечно-сосудистой патологией (ИБС, перенесенным инфарктом миокарда, тяжелой артериальной гипертензией), патологией щитовидной железы, сахарным диабетом, обострением патологии пищеварительной системы, а также пациенты, имеющие клинически значимые гетеротопные нарушения сердечного ритма на фоне основного заболевания. Пациентам с высоким риском синусовой тахикардией в сочетании с клинически значимыми гетеротопными нарушениями сердечного ритма назначались: изоптин SR в дозе от 120 до 240 мг в сутки (при преобладании наджелудочковых нарушений ритма) - 7 больных (3 пациента с тяжелой формой заболевания, 4 среднетяжелой), небилет 5 мг в сутки (при сочетании значимых наджелудочковых и желудочковых нарушений ритма) - 10 пациентов (2 пациента с тяжелой бронхиальной астмой, 8 - бронхиальной астмой среднетяжелого течения). Возраст, продолжительность болезни, получаемая базисная терапия значимо не отличалась от группы контроля и лечения ивабрадином. Обследование пациентов включало анализ кардиологических жалоб (анкетирование), проведение до (3-4 день) и на фоне лечения (на 7-10 день терапии) суточного ЭКГ-мониторирования («Миокард-холтер», г.Саров, 2006 г.), исследование функции внешнего дыхания с регистрацией петли поток-объем (аппарат «Flow screen»), ЭХО кардиоскопии (исследование среднего, систолического давления в легочной артерии, измерение легочного сосудистого сопротивления). Критерием безопасности считалась отсутствие нежелательных явлений на фоне приема препарата, а также признаков ухудшения показателей ФВД на фоне лечения.

Статистический анализ данных проводился при помощи программы «Statistica 6.0». Полученные данные представлены в виде М±σ в случае нормального распределения признака, в виде Me [25p,75p] при распределении, отличном от нормального. Сравнение данных до и после лечения проводилась при помощи критериев Стьюдента, Вилкоксона. Достоверными считались различия при p<0,05.

Результаты исследования показали, что: на фоне приема ивабрадина более половины пациентов (9 обследованных) жалобы на сердцебиения не предъявляли, у 2 пациентов продолжительность сердцебиений была кратковременной, ни в одном случае не отмечалось ночного сердцебиения. В группе контроля 3 пациента предъявляли жалобы на сердцебиение как до лечения, так и на фоне стандартной терапии. В группе лечения небилетом на сердцебиения и перебои в работе сердца жаловались 4 пациента, в группе лечения изоптином - 3 больных; на фоне лечения только 2 случаях в группе небилета и в 1 случае в группе изоптина данные жалобы сохранялись.

Проанализировано влияние ивабрадина на среднедневную ЧСС, средненочную ЧСС, среднесуточную ЧСС, общее время синусовой тахикардии в течение суток (с ЧСС 90-100 уд. в мин, 101-120 уд. в мин., 121-150 уд. в мин); продолжительность максимальных эпизодов синусовой тахикардии в течение суток (с ЧСС-90-100 уд. в мин, 101-120 уд. в мин, 121-150 уд. в мин); продолжительность максимальных эпизодов синусовой тахикардии во время сна (с ЧСС 90-100 уд. в мин, 101-120 уд. в мин, 121-150 уд. в мин).

Таблица 1 Показатели вариабельности ритма сердца на фоне лечения ивабрадином (М±σ; Me [25p;75p]) показатель до лечения на фоне лечения SDNN, мс 141,5±29,5 125,8±28,02 rMSSD, мс 25,4±8,6 26,3±5,4 pNN50% 4[1;11] 5,3±3,6

Таблица 2 Показатели вариабельности ритма сердца в группе стандартного лечения (М±σ; Me [25p;75p]) показатель до лечения на фоне лечения SDNN, мс 109,5±2,1 101±5,6, rMSSD, мс 25±7 21,5±10,6 pNN50% 4,5±3,5 3,5[0;7]

Таблица 3 Показатели вариабельности ритма сердца в группе лечения небилетом (М±σ; Me [25p;75p]) показатель до лечения на фоне лечения SDNN, мс 131±17 107,8±23,02 rMSSD, мс 29,4±7 20,4±5 pNN50% 6,5±3,6 2[0;3]

Таблица 4 Показатели вариабельности ритма сердца в группе лечения изоптином SR (М±σ; Me [25p;75p]) показатель до лечения на фоне лечения SDNN, мс 114±19,7 122±27,7 rMSSD, мс 22,8±3 25±6,2 pNN50% 2,2±1,0 3,8±3,1 Примечание: SDNN, мс - стандартное отклонение интервала RR (характеризует вариабельность ритма в целом); rMSSD, мс - корень квадратный из средней величины квадратов разностей между соседними последовательными интервалами RR (отражает парасимпатическую регуляцию pHTMa); pNN50% - количество разностей между соседними интервалами RR, превышающих 50 мс, выраженное в % к их общему числу (парасимпатический тонус).

При анализе данных, представленных в таблицах 1-4, на фоне лечения показатель вариабельности ритма в целом (SDNN - нервная и гуморальная регуляция) увеличился на 7% в только группе изоптина, в группе лечения ивабрадином, небилетом, группе контроля данный параметр на фоне терапии имел тенденцию к снижению (на 11%, 17,6%, 7,7% соответственно). Показатели парасимпатической регуляции ритма (rMSSD, pNN50%) имели тенденцию к росту в группе ивабрадина (rMSSD на 3,5%, pNN50% на 32,5%) и изоптина (rMSSD на 9,6%, pNN50% на 72%). В группе стандартного лечения и терапии небилетом данные параметры имели тенденцию к снижению (rMSSD на 14% и 30,6%, pNN50% на 22% и 69,2% соответственно).

На фоне лечения ивабрадином в составе комплексной терапии не отмечено достоверного снижения показателей функции внешнего дыхании, имелась тенденция к росту основных скоростных и объемных показателей как в группе комплексного, так и стандартного лечения.

Таблица 5 Показатели ФВД до и на фоне лечения ивабрадином, % от должной величины (М±σ) показатель исходно на фоне лечения ЖЕЛ 81,6±16,7 97,4±11,9 ОФВ1 77,5±13,3 98,8±13,6 ФЖЕЛ 100,1±12,1 116,4±16,9 Модифицированной индекс Тиффно 77,4±9 84,8±14,9

По данным, представленным в таблице, на фоне комплексной терапии наблюдался прирост ЖЕЛ на 19,3%, ОФВ1 на 27,4%, ФЖЕЛ на 16,2%, модифицированного индекса Тиффно на 9,5%.

Таблица 6 Показатели ФВД в группе стандартного лечения, % от должной величины (М±σ) показатель исходно на фоне лечения ЖЕЛ 88,6±14,7 92±12 ОФВ1 82,6±15,5 98,5±18,1 ФЖЕЛ 88,1±15,5 100±14 Модифицированной индекс Тиффно 93,7±3,5 98,5±14

В группе стандартного лечения показатели ФВД также имели тенденцию к росту: ЖЕЛ увеличилось на 3,8%, ОФВ1 на 19,2%, ФЖЕЛ на 13,5%, модифицированный индекс Тиффно на 5,1%.

Таблица 7 Показатели ФВД в группе лечения небилетом, % от должной величины (М±σ) показатель исходно на фоне лечения ЖЕЛ 82,5±14,7 90,3±14 ОФВ1 70,3±15,5 87,3±18,1 ФЖЕЛ 88,3±16,5 105±17 Модифицированной индекс Тиффно 79,6±11,5 83,1±24

На фоне лечения небилетом отрицательной динамики по ФВД мы не наблюдали; имелась тенденция к росту ЖЕЛ на 9,4%, ОФВ1 на 24,1%, ФЖЕЛ на 18,9%, модифицированного индекса Тиффно на 4,3%.

Таблица 8 Показатели ФВД в группе лечения изоптином SR, % от должной величины (М±σ) показатель исходно на фоне лечения ЖЕЛ 80,5±15,3 89,3±13 ОФВ1 76,3±13,5 83,3±12,2 ФЖЕЛ 81,3±11,5 95±18 Модифицированной индекс Тиффно 93,8±10,5 87,6±9

В группе комплексной терапии с включением изоптина ЖЕЛ увеличилась на 10,9%, ОФВ1 на 9,1%, ФЖЕЛ на 16,8%, модифицированный индекс Тиффно снизился на 6,6%. Таким образом, во всех сравниваемых группах отмечалась тенденция к росту показателей ФВД; наибольший процент прироста показателей наблюдался в группе лечения ивабрадином.

Примечание: ЖЕЛ - жизненная емкость легких; ОФВ1 - объем форсированного выдоха за 1 секунду; ФЖЕЛ - форсированная ЖЕЛ; модифицированный индекс Тиффно - отношение ОФВ1/ФЖЕЛ в %.

Таблица 9 Динамика легочной гипертензии в группе лечения ивабрадином (М±σ) показатель до лечения на фоне лечения Среднее давление в легочной артерии, мм рт.ст. 25,2±8,7 18±4,2 Систолическое давление в легочной артерии, мм рт.ст. 19,2±5,2 15,3±3,7 Легочное сосудистое сопротивление, ед. Вуда 1,02±0,4 1,0±0,3

Таблица 10 Динамика легочной гипертензии в группе стандартного лечения (М±σ) показатель до лечения на фоне лечения Среднее давление в легочной артерии, 26,2±9,7 21±5,2 мм рт.ст.     Систолическое давление в легочной артерии, мм рт.ст. 17,2±5,2 16,3±3,7 Легочное сосудистое сопротивление, ед. Вуда 1,03±0,4 1,0±0,1

При анализе данных, представленных в таблицах 9, 10, видим, что в группе лечения ивабрадином отмечалась значимая динамика снижения среднего (на 28,5% в группе ивабрадина, на 19,8% в группе контроля) и систолического давления (на 20,3% в группе ивабрадина, в группе контроля на 5,2%) в легочной артерии. Значимой динамики по показателю легочного сосудистого сопротивления не наблюдалось ни в группе лечения, ни в контрольной группе.

Переносимость ивабрадина была удовлетворительной: аллергических реакций и фотопсий на фоне приема отмечено не было. Ни в одном случае не потребовалось отмены ивабрадина в связи с плохой переносимостью. В двух случаях потребовалась отмена небилета в связи с аллергической реакцией по типу крапивницы. В одном случае изоптин был отменен в связи с гипотонией.

Таким образом, заявленный способ (с включением в лечение ивабрадина) является эффективным способом терапии обострения бронхиальной астмы, направленным на коррекцию сердечно-сосудистых проявлений и прогноз пациента; обладает значимым для данной группы больных профилем безопасности, применим во всех стационарах, не требует использования дорогостоящего оснащения, способствует улучшению качества базисной терапии бронхиальной астмы.

Преимущества предлагаемого способа лечения бронхиальной астмы в сравнении с известными способами, включающими в комплексное лечение бета-адреноблокаторы и антагонисты кальция, следующие:

- применение препарата в период обострения заболевания и назначения больному высоких доз бета2-агонистов (от 7-10 дней до 3 месяцев и более);

- снижение лекарственной нагрузки на пациента (отпадает необходимость назначения препаратов веропамила, дилтиазема, требующих приема более высоких доз до достижения эффекта; селективных бета-адреноблокаторов - опасность бронхоспазма, необходимость тщательного контроля за лечением);

- повышение преемственности пациента к терапии эффективными дозами бета2-агонистов (более четкое выполнение рекомендаций врача);

- улучшение самочувствия пациента (уменьшение субъективных жалоб на сердцебиение, перебои в работе сердца), влияние на жизненный прогноз пациента;

- наиболее значимое улучшение показателей парасимпатической регуляции сердечного ритма на фоне комплексной терапии.

При этом наблюдается также более значимая динамика улучшения показателей ФВД (по сравнению с группой стандартного лечения) и более значимая динамика снижения давления в легочной артерии (по сравнению с группой стандартного лечения).

Предлагаемый способ осуществляется следующим образом:

при поступление в стационар больного с бронхиальной астмой в стадии обострения оценивают наличие по меньшей мере трех из следующих факторов риска: 1) возраст от 35 до 60 лет (с возрастом увеличивается риск гетеротопных нарушений сердечного ритма, возникает необходимость назначения препаратов с антиаритмической активностью; лица младше 35 лет в группу лечения и обследования не были включены); 2) назначение максимальных или субмаксимальных доз бета2-агонистов продленного действия, например, сальметерола, форматерола, особенно в сочетании с использованием бета2-агонистов короткого действия и препаратами эуфиллина (высокий риск развития синусовой тахикардия является одним из наиболее частых побочных эффектов бета2-агонистов, эуфиллина, причем при увеличении дозы препаратов растет риск увеличения ЧСС); 3) частота сердечных сокращений при первичном обследовании более 84 уд. в мин: при данной ЧСС значительно возрастает риск неблагоприятных сердечно-сосудистых событий; 4) жалобы на сердцебиения (при нагрузке и в покое) - плохая переносимость нарушений сердечного ритма является показанием к назначению ритмоурежающей терапии; 5) при отсутствии эффекта от приема веропамила, дилтиазема, небилета на сердечный ритм (по анамнезу). При наличии хотя бы 3 из вышеперечисленных факторов на 3-5 день стационарного лечения в комплексную терапию подключают ивабрадин в дозе от 10 - (5 мг 2 раза в сутки при ЧСС 84-100 в мин в покое) до 14 мг - (7,5 мг 2 раза в сутки при ЧСС более 100 уд. в мин), минимальная длительность приема - 7-10 дней; максимальная длительность соответствует длительности периода обострения болезни и приема максимальных доз бета2-агонистов. Подключение ивабрадина с 3-5 дня более целесообразно в связи с тем, что за этот период времени проводится дообследование больного: оценка состояния функции внешнего дыхания и сердечно-сосудистой системы (ФВД, ЭКГ, ЭКГ мониторирование, эхокардиоскопия), подбор оптимальных доз бета2агонистов продленного действия, выявление сопутствующих заболеваний, а также, именно, на этот период лечения приходится максимальный объем получаемой терапии препаратами эуфиллина, глюкокортикостероидами, бета2-агонистами короткого и продленного действия.

Клинический пример 1: в пульмонологическое отделение больницы №10 направлена больная К. 47 лет. Медицинская карта стационарного больного №1957. Диагноз при поступлении: Бронхиальная астма смешанного генеза тяжелого течения, не контролируемая, обострение ДН 2-3. Хронический панкреатит вне обострения. При поступлении жалобы на частые приступы удушья (до 7-8 раз в течение суток, ночные приступы удушья), одышку, «свистящие» хрипы в груди, кашель с трудноотделяемой мокротой, сердцебиение постоянного характера (связывает с обострением заболевания). Из анамнеза известно, что болеет бронхиальной астмой около 20 лет. Отмечает непереносимость пыли, шерсти животных, приступы провоцируются вирусной инфекцией, контактом с аллергенами, чувство затрудненного дыхания беспокоит практически ежедневно. 2-3 раза в год лечится стационарно. В течение последних лет обострения заболевания частые до 4-5 раз в год. Амбулаторно получала базисную терапию беклазоном эко «легкое дыхание» 250 мкг по 2 вдоха 2 раза в сутки (1000 мкг в сутки), последнее время использовала «Симбикорт» 4,5/160 мкг в суточной дозе 9/320 мкг (по 1 ингаляции 2 раза в сутки). Также постоянно на фоне базисной терапии ингалирует «Беротек» до 3-4 и более ингаляций в сутки, принимает теотард, веропамил в дозе 80 мг 3 раза в сутки. Ухудшение состояния около 10 дней; в связи с неэффективностью амбулаторного лечения направлена в стационар. Объективно: состояние больной средней степени тяжести, правильного телосложения, несколько повышенного питания, цианоз губ, в легких по всем полям большие количество сухих «свистящих» хрипов, ЧД 25 в мин. Тоны сердца приглушены, ритмичны, ЧСС - 110 уд. в мин, АД 140/90 мм рт.ст. Живот мягкий, безболезненный. Отеков нет.

При обследовании: OAK, OAM без особенностей; анализ мокроты не получен; на рентгенограмме - сердце и легкие без патологии.

ЭКГ: отклонение ЭОС влево, ритм синусовый, ЧСС - 80 уд. в мин, очаговая блокада ПНПГ, нарушение процессов реполяризации миокарда.

ФВД: ЖЕЛ - 74,2%, ФЖЕЛ - 77,3%, ОФВ1 - 48%, модифицированный индекс Тиффно - 64%.

На фоне комплексной бронхолитической терапии (ГКС парентерально, препараты эуфиллина) увеличена доза «Симбикорта» до 8 ингаляций в сутки.

Таким образом, при анализе данных анамнеза заболевания (бронхиальная астма тяжелого течения, период обострения, возраст пациентки 47 лет, жалобы на сердцебиения постоянного характера, резистентность к препаратам веропамила, увеличение дозы форматерола до субмаксимальной (36 мкг в сутки); ЧСС более 84 уд. в мин при осмотре) выявлены высокий риск синусовой тахикардии и, следовательно, возможности использования предлагаемого способа лечения бронхиальной астмы путем комплексной терапии.

По данным ЭКГ мониторирования отмечено 2 наджелудочковых экстрасистолы, желудочковые экстрасистолы не регистрировались; продолжительность интервала QТмакс. - 0,37 с, QTc макс. - 0,50 с. Показатели вариабельности ритма составили: SDNN - 76 мс, rMSSD - 20 мс, pNN50% - 3%. По данным ЭХО-КС: систолическое давление в легочной артерии - 20,5 мм рт.ст.; среднее давление в легочной артерии - 19 мм рт.ст., легочное сосудистое сопротивление составило 1,07 ед. Вуда.

На 4 день стационарного лечения больной был назначен ивабрадин в дозе 7,5 мг 2 раза в сутки.

На фоне комплексного лечения, включающего ивабрадин, в течение 10 дней получена положительная динамика в самочувствии больной: уменьшилось количество приступов удушья в течение суток (до 3 в сутки), не отмечалось ночных приступов, одышка уменьшилась, повысилась переносимость физических нагрузок, сердцебиения пациентка отмечала только при нагрузке. Объективно: состояние удовлетворительное, в легких небольшое количество сухих рассеянных хрипов ЧД - 20 в мин; тоны сердца приглушены ритмичны ЧСС - 88 уд. в мин, АД - 130/80 мм рт.ст. По другим органам без особенностей.

В динамике - уменьшение степени бронхиальной обструкции: ЖЕЛ - 78%, ФЖЕЛ - 80%, ОФВ1 - 75,5%, модифицированный индекс Тиффно - 94,3%.

ЭКГ мониторирование: количество экстрасистол значимо не изменилось, уменьшилась продолжительность максимального интервала QT корригированного (до 0,47 с). Увеличились показатели вариабельности в целом (SDNN - 124 мс), а также показатели парасимпатической регуляции ритма (rMSSD - 32 мс, pNN50% - 9%). Также снизилось систолическое (до 16 мм рт.ст.) и среднее (17,8 мм рт.ст.) давление в легочной артерии, значительного снижения ЛСС отмечено не было (1,0 ед. Вуда).

Данный клинический пример подтверждает благоприятное влияние ивабрадина на сердечно-сосудистую систему, а также способствует улучшению субъективного состояния пациентки.

Рекомендовано продолжить терапию «симбикортом» с последующем снижением дозы, при развитии обострения и увеличение дозы препарата подключение ивабрадина.

Клинический пример 2. Больная Ц., 35 лет. Медицинская карта стационарного больного №644. Госпитализирована в пульмонологическое отделение с диагнозом: Бронхиальная астма смешанного генеза среднетяжелого течения, обострение. При поступлении жалобы на приступы удушья до 3-4 раз в сутки, в том числе в ночное время, одышку, постоянные сердцебиения, снижение физической активности. Болеет бронхиальной астмой около 3 лет, выраженные обострения 1 раз в год. Обострения провоцируются контактом с пылью, вирусной инфекцией. В течение последнего года регулярно получала базисную терапию «Беклозоном» в суточной дозе 500 мкг в сутки, при затруднении дыхания эпизодически использовала ингаляции «Вентолина». Ухудшение состояния в течение недели. Объективно: состояние средней степени тяжести, кожа чистая, в легких по всем полям сухие «свистящие» хрипы, ЧД 23 в мин. Тоны сердца приглушены, ритмичны ЧСС 98 уд. в мин. АД 120/80 мм рт.ст. Живот мягкий, безболезненный. Отеков нет. На период обострения заболевания пациентке рекомендованы ингаляции «Серетида» (сальметерол/флутиказон) в субмаксимальной суточной дозе (250 мкг флутиказона/50 мкг сальметерола).

Таким образом, на основании вышеизложенного выявляются факторы высокого риска развития синусовой тахикардии: бронхиальная астма средней степени тяжести, обострение, возраст больной 35 лет, жалобы на сердцебиения, ЧСС при осмотре 98 уд. в мин, ингаляции субмаксимальных доз бета2-агонистов продленного действия. В OAK, ОАМ без особенностей, в ОА мокроты - цвет - белый, лейкоциты 8-10 в поле зрения, макрофаги - 1-2 в поле зрения, МБТ не обнаружены. По данным рентгенографии легких - сердце и легкие без патологии. По ЭКГ: нормальное положение эос, ритм синусовый ЧСС 79 уд. в мин, очаговая блокада ПНПГ. При дополнительном обследовании - ФВД: ЖЕЛ - 69%, ФЖЕЛ - 76,8%, ОФВ1 - 58,6%. По данным ЭКГ мониторирования: SDNN, мс - 133 (вариабельность ритма в целом), rMSDD, мс - 29 (парасимпатическая регуляция), pNN50% - 7 (парасимпатическая регуляция); продолжительность максимального интервала QT - 0,39 с, QT корригированный максимальный - 0,46 с; ЭХО-кардиоскопия среднее давление в легочной артерии - 17,5 мм рт.ст., систолическое давление в легочной артерии - 18 мм рт.ст., легочное сосудистое сопротивление 1,0 ед. Вуда.

На 4 день стационарного лечения в комплексную терапию больной был назначен ивабрадин в дозе 10 мг в сутки, продолжительность курса - 7 дней.

На фоне проводимой комплексной терапии улучшилось общее состояние больной, приступов удушья нет, уменьшилась одышка, кашель, жалоб на сердцебиение не предъявляет. Объективно: состояние удовлетворительное, в легких дыхание везикулярное, хрипов нет. ЧД 19 в мин. Тоны сердца приглушены, ритмичны ЧСС 78 уд. в мин. АД 110/70 мм рт.ст. По другим органам без особенностей. При дополнительном (через 7 дней) обследовании: ЭКГ нормальное положение эос, ритм синусовый ЧСС 72 уд. в мин; ФВД: ЖЕЛ - 100%, ФЖЕЛ - 131%, ОФВ1 - 114%; ЭКГ мониторирование: SDNN, мс - 142, rMSDD, мс - 24, pNN50% - 3; продолжительность макс.ОТ - 0,39 c, QTc макс. - 0,46 с; ЭХО-кардиоскопия: среднее давление в легочной артерии - 15 мм рт.ст, систолическое давление в легочной артерии - 13 мм рт.ст., легочное сосудистое сопротивление - 0,9 ед. Вуда.

При выписке пациентке рекомендован прием поддерживающих доз «Серетида», при обострении - прием ивабрадина.

На основании полученных результатов можно сделать вывод, что предлагаемый способ лечения больных бронхиальной астмой позволяет снизить медикаментозную нагрузку на больного, повысить безопасность и эффективность коррекции побочного действия применения бета2-агонистов.

Источники информации

1. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы. Пересмотр 2006 г. / под ред. А.Г.Чучалина. - М.: Атмосфера, 2007. - 104 с.

2. Глезер М.Г. Кораксан в лечении стабильной стенокардии / М.Г.Глезер. - М: ООО «Компания Медком», 2007. - 16 с.

3. Гросоу А.А. Нарушения сердечного ритма у больных хроническими заболеваниями легких / А.А.Гросоу, А.А.Штырбул, Н.М.Шевченко // Терапевтический архив. - 1988. - №12. - С.133-134.

3. Заволовская Л.И., Орлов В.А. Современный взгляд на патогенез легочной гипертонии, формирование хронического легочного сердца и некоторые аспекты терапии / Л.И. Заволовская, В.А. Орлов // Пульмонология. - 1996. - №1. - С.62-65.

4. Овчаренко С.И. Применение суперселективного бета-адреноблокатора небивалола у пациентов с сердечно-сосудистой патологией в сочетании с бронхообструктивным синдромом / С.И.Овчаренко, И.В.Литвинова, В.И.Маколкин // Российский кардиологический журнал. - 2006. - №2(58). - С.78-82.

5. Фомина И.Г. Вариабельность сердечного ритма у больных бронхиальной астмой / И.Г.Фомина, Г.М.Махнач, Д.А.Затейщикова // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2007. - №6 (5). - С.42-45.

6. Пат. 2004102131/14 Российская Федерация, МПК7 A61K 31/4422. Способ лечения системной и легочной артериальной гипертензии у больных хроническим обструктивным бронхитом и бронхиальной астмой / Провоторов В.М.; заявитель и патентообладатель Воронежская государственная медицинская академия им. Н.Н.Бурденко. - №2004102131/14; заявл. 26.01.04; опубл. 10.07.2005, Рефераты российских патентных документов.

7. Конюхова И.В. Особенности нарушения ритма и проводимости у больных хроническим легочным сердцем: автореф. дис. … канд. мед. наук: 14.00.05 / Конюхова Ирина Владимировна. - Н.Новгород, 2003. - 32 с.

8. Симоненко В.Б. Особенности нарушений сердечного ритма и их лечение дилтиаземом у больных бронхиальной астмой / В.Б.Симоненко, С.А.Бойцов, К.Ю.Кучмин // Клиническая медицина. - 2001. - №3. - С.22-26.

9. Чичерина Е.Н. Ишемия миокарда и пароксизмальные нарушения ритма при различной тяжести бронхиальной астмы / Е.Н.Чичерина, Е.Н.Шипицина // Клиническая медицина. - 2004. - №11. - С.24-28.

10. Шойхет Я.Н. Диагностика легочной гипертензии у больных хроническими заболеваниями легких / Я.Н.Шойхет, Т.В.Беднаржевская, Н.Я.Лукьяненко // Клиническая медицина. - 2004. - №3. - С.64-67.

11. Эдлер В.О. Секреты кардиологии / В.О.Эдлер, - М: «Медпресс - информ», 2008. - 448 с.

12. Azbel M.Y. Universal biological scaling and mortality / M.Y.Azbel // Proc. Natyl. Acad. Sci. USA. - 1994. - Vol.91. - P.12453-12457.

13. Cardiovascular effects of beta2agonists in patients with asthma and COPD / S.R.Salpeter [et al] // Chest. - 2004. - Vol.125. - P.2309-2321.

14. Influence of heart rate on mortality among persons with hypertension: the Framingham Study / W.В.Kannel [et al] // Am. Heart J. - 1993. - Vol.125. - P.1148-1154.

15. Heart - rate profile during exercise as a predictor of sudden death / X.Jouven [et al] // N. Engl. J. Med. - 2005. - Vol.352. - P.1951-1958.

16. Heart rate as a predictor of mortality: the MATISS project / F Seccareccia [et al] // Am. J. Public Health. - 2001. - Vol.91. - P.1258-1263.

17. Phannacologic Treatment of Uncomplicaed Arterial Hypertension in Patients with airway dysfunction / M.Cazzola [et al] // Chest. - 2002. - Vol.121. - P.230-234.

Изобретение относится к медицине, а именно к пульмонологии, и может быть использовано для лечения больных бронхиальной астмой среднетяжелого или тяжелого течения в фазе обострения с высоким риском развития синусовой тахикардии. При выявлении высокого риска развития синусовой тахикардии в стандартный комплекс лечения, который включает бета2-агонисты, вводят ивабрадин. Препарат используют в течение всего периода обострения в суточной дозе 10-14 мг. Способ позволяет повысить безопасность лечения и эффективность коррекции побочного действия высоких доз бета2-агонистов. 1 з.п. ф-лы, 10 табл.

1. Способ лечения больных бронхиальной астмой путем комплексной медикаментозной терапии, включающей бронхолитические препараты и препарат, регулирующий сердечно-сосудистую деятельность, отличающийся тем, что при тяжелой или среднетяжелой форме бронхиальной астмы в период обострения проводят обследование больного на наличие высокого риска развития синусовой тахикардии и при выявлении высокого риска развития синусовой тахикардии в комплекс лечения в качестве препарата, регулирующего сердечно-сосудистую деятельность, включают ивабрадин на весь период обострения в суточной дозе 10-14 мг.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что высокий риск развития синусовой тахикардии диагностируют при наличии у пациента, по меньшей мере, трех факторов риска из следующих: возраст от 35 до 60 лет; назначение максимальных или субмаксимальных доз бета2-агонистов продленного действия, например, сальметерола, форматерола; частота сердечных сокращений при первичном обследовании более 84 уд. в мин.; жалобы на сердцебиения; при отсутствии эффекта от приема веропамила, дилтиазема, небилета на сердечный ритм по анамнезу.