СПОСОБ ПРЕДОПЕРАЦИОННОЙ ПОДГОТОВКИ БОЛЬНЫХ ТИРЕОТОКСИКОЗОМ Российский патент 2012 года по МПК A61K31/55 A61P5/00 A61P9/00 

Изобретение относится к медицине, а именно к эндокринологии и кардиологии.

Согласно данным литературы (Аметов, А.С. Сердечно-сосудистая система при тиреотоксикозе / А.С.Аметов, М.Ю.Кониева, И.В.Лукьянова. // Consilum Medicum. - 2003. - Том 5. - №11. - С.22-29; Kahaly G.J., Dietlein M. Cost estimation of thyroid disorders in Germany // Thyroid. - 2002. - Vol.12. - P.909-914) и собственным результатам ЭКГ-исследования, у всех больных тахикардия (ЧСС более 90 в мин) является доминирующим компонентом развития вторичной кардиомиопатии, сочетаясь с такими процессами как гликолитический эффект тиреоидных гормонов и снижение уровня насыщения кислородом кардиомиоцитов, в конечном итоге приводя к ухудшению сократительной функции миокарда (Ojamaa K, Kenessey A, Klein I. Thyroid hormone regulation of phospholamban phosphorylation in the rat heart // Endocrinology. - 2000. - Vol.141. - P.2139-2144).

Известно, что по общепринятым рекомендациям проведения предоперационной подготовки больных тиреотоксикозом важным является назначение урежающих сердечный ритм препаратов, к числу подобных до недавнего времени относились, прежде всего, бета-адреноблокаторы (Александрова Г.Ф. Синдром тиреотоксикоза / Г.Ф.Александрова // Болезни органов эндокринной системы / под ред. И.И.Дедова. - M.: Медицина, 2000. - С.269-277).

Прототипом предлагаемого способа является использование в предоперационном периоде комбинации тиреостатика и бета-адреноблокатора у больных тиреотоксикозом (Мазурина Н.В. Диффузный токсический зоб / Н.В.Мазурина // Практическая эндокринология / под ред. Г.С.Мельниченко. - M.: Практическая медицина, 2009. - С.137-140). Однако наряду с угнетением влияния на сердце симпатической иннервации, положительным антиангинальным, гипотензивным и антиаритмическим эффектом, бета-адреноблокаторы оказывают негативное влияние на сердце (замедление AV-проводимости, снижение сократимости миокарда), респираторные структуры (увеличение тонуса гладкой мускулатуры бронхов), а также провоцируют гипотонию и снижают эректильную дисфункцию (Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечно-судистых лекарственных средств [Текст] / В.И.Метелица. - М.: Медпрактика, 1996. - 468 с.; Лекарственные препараты в России [Текст]: справочник. - М.: АстраФармСервис, 2003. - С.1367).

Поэтому в качестве альтернативы бета-адреноблокаторам был впервые в медицинской практике использован новый оригинальный препарат - ивабрадин, механизм действия которого заключается в селективном и специфическом подавлении If-каналов синусового узла, контролирующих спонтанную диастолическую деполяризацию в синусовом узле и регулирующих частоту сердечных сокращений. Ивабрадин не изменяет внутрисердечную проводимость, сократительную функцию, процессы реполяризации желудочков, оказывая лишь незначительное влияние на уровень АД и резистентность периферической сосудистой системы. Основное показание для назначения ивабрадина - необходимость снижения ЧСС при стенокардии для уменьшения потребности миокарда в кислороде при одновременном отсутствии проишемических и кардиоплегических эффектов (Маколкин В.И. Опыт применения (ивабрадина) Кораксана в клинической практике [Текст] /В.И.Маколкин, В.В.Петрий, А.А.Андержанова, О.Н.Дранко // Кардиология. - 2008). Данные возможности для купирования синусовой тахикардии у больных тиреотоксикозом в доступной литературе отсутствуют. Поэтому в случаях противопоказания или при наличии ограничений применения бета-адреноблокаторов было решено использовать ивабрадин при проведении предоперационной подготовки.

Задачей изобретения является использование препарата ивабрадина для уменьшения тахикардии у больных манифестным тиреотоксикозом, имеющих ограничения в применении бета-адреноблокаторов.

Предлагаемый способ предоперационной подготовки больных манифестным тиреотоксикозом отличается тем, что для уменьшения тахикардии используют ивабрадин (кораксан) в дозе 5-7,5 мг в течение 7-14 дней с последующим поддерживающим курсом в дозе 5 мг до момента завершения предоперационной подготовки.

Исследования проведены на базе эндокринологического отделения ГУЗ ОКБ г.Твери.

Методы исследования включали неинвазивную оценку параметров АД, механической функции сердца, проходимости прекапилярного русла методом объемной компрессионной осциллометрии центральной гемодинамики (ОКОЦГ), а также 5-минутную запись ЭКГ с программным анализом вариабельности сердечного ритма с оценкой математических, временных и частотных параметров.

Математическая обработка полученных результатов проводилась с помощью компьютерного пакета программ «Microsoft Excel - 7.0» и SPSS.VER.12.0, которая включала следующие методы математической статистики: описательная статистика - непараметрический критерий Стьюдента (t). Критическое значение уровня значимости (Р) при проверке статистических гипотез принималось равным 0,05.

Оказалось, что до приема ивабрадина (табл.1) у больных манифестным тиреотоксикозом, по сравнению с данными у здоровых лиц (Шпак Л.В. Возможности компьютерной осциллометрии гемодинамики при обследовании здоровых лиц [Текст] / Л.В.Шпак, Е.С.Галошина // Теория и практика региональной медицины. - Тверь: Фактор, 2008. - С.124-127), на фоне тахикардии и нормального уровня САД отмечалась тенденция к повышению ударного АД и нарастанию напряженности внутренней стенки артерии (БАД) при отсутствии увеличения

Таблица 1 Динамика параметров кровообращения при тиреотоксикозе по данным ОКОЦГ до и после лечения ивабрадином (M±m) Показатель Здоровые (Л.В.Шпак. Е.С.Галошта, 2008) Период исследования до лечения после лечения n=50 n=50 Артериальное давление:       САД, мм рт.ст. 113,6±1,6 114,9±1,4 102,2±0,84** ДАД, -//- 69,6±1,4 66,8±0,9 67,6±1,05 БАД, -//- 87,1±1,5 89,2±2,8* 85,6±1,2 АД ср, -//- 80,8±1,7 79,5±1,7 76,0±1,4 ПАД, -//- 44,0±1,9 49,1±2,3* 42,6±1,6 ** Скорость ПАД, мм рт.ст./с 388,6±17,8 400,4±20,1* 355,8±16,5 АД уд, мм рт.ст. 35,3±2,2 40,7±2,4* 34,8±1,3 ** Сердечная деятельность:       ЧСС в 1 мин 76,3±1,5 97,3±3,1* 77,6±0,81** МО, л/мин 5,4±0,1 5,5±0,2 5,1±0,1** СИ, л/мин* м² 3,3±0,09 3,6±0,12* 3,0±0,04** УО, мл 71,0±1,8 74,7±1,2 68,7±0,81** УИ, мл/м² 44,4±1,4 50,7±1,8* 42,7±0,58** ОСВ, мл/с 223,8±5,6 237,5±7,9* 198,2±4,5** МСЛЖ, Вт 2,4±0,08 2,9±0,11* 2,0±0,03** РЭ на 1 л СВ, Вт*с/л 10,7±0,2 11,9±0,2* 9,6±0,07** Сосудистые параметры:       ЛСК, см/с 37,1±0,7 40,8±0,9 * 35,2±0,7** СПВ, -//- 900,3±24,7 910,8±10,2 * 755,8±8,4** ПСС, мл/мм рт.ст. 1,87±0,04 1,53±0,01 2,04±0,02** ОПСС, дин*см^-5*с 1180,2±23,2 1075,4±18,7* 1324,3±22,0** УПС, усл. ед 24,5±0,6 25,8±0,7 28,0±0,8** Достоверность различии (p<0,05-0,001) указана до (*) и после (**) лечения.

периферического сопротивления сосудов кровотоку (снижение ДАД). Кроме того, происходило некоторое нарастание пульсового АД в связи с усилением катехоламиновых эффектов на миокард, индуцированных действием избытка тиреоидных гормонов (Славина Л.С. Поражение сердца и сосудов при заболеваниях желез внутренней секреции [Текст] / Л.С.Славина. // Болезни сердца и сосудов. / Под. ред. Е.И.Чазова. - М., 1992. - Т.3. - С.245-290; Петунина Н.А. К вопросу о состоянии сердечнососудистой системы при нарушении функции щитовидной железы [Текст] / Н.А.Петунина. // Фарматека. - 2007. - №3. - С.51-55), что комплексно приводило к состоянию гиперфункции миокарда с повышением кинетических параметров кровообращения (СИ, УО, УИ) и силы сердечных сокращений (ОСВ, МСЛЖ и РЭ) при мало изменяющемся минутном объеме крови.

Описанная сердечная гиперфункция при тиреотоксикозе обуславливала избыточную проходимость прекапилярного русла (тенденция к повышению линейной скорости кровотока и скорости пульсовой волны при снижении податливости сосудистой стенки и общего периферического сосудистого сопротивления), что могло быть следствием пассивного растяжения эластических сосудов давлением изнутри массы циркулирующей крови во время систолы.

После лечения ивабрадином (табл.1) изменение параметров кардио-гемодинамики, по сравнению с исходными данными, характеризовалось урежением ЧСС на 20,2% (р<0,001) и улучшением показателей АД. Так, при мало изменяющихся ДАД, БАД и АДср заметно (р<0,001) снижались САД (на 10,3%), скорость пульсового АД (на 11,1%), отражая рефлекторное ослабление диастолической нагрузки сердца вследствие уменьшения ЧСС, что наиболее четко (р<0,001) отражалось уменьшением уровня пульсового АД (на 13,2%) и АДуд (на 14,5%). Этому соответствовало существенное снижение (р<0,001) всех кинетических параметров, особенно СИ (на 16,6%), УИ (на 15,7%), что свидетельствовало о повышении эффективности и экономичности работы сердца (снижение ОСВ на 16,5%, МСЛЖ на 31,0% и РЭ на 19,3%; р<0,001) за счет увеличения хронотропного резерва.

Подобная положительная динамика при лечении ивабрадином произошла на фоне улучшения показателей сосудистого тонуса. Как видно из данных таблицы 1, уменьшение частоты сердечного ритма и, как следствие - объема сердечного выброса сопровождалось достоверным замедлением линейной скорости кровотока (на 13,7%) и скорости пульсовой волны (на 17,0%) в сочетании с рефлекторным увеличением периферического сосудистого сопротивления (ОПСС - на 23,1%, УПС - на 8,5%>), отражая сдвиг с гипер- на суммарный эукинетический (у 100% больных) вариант кровообращения.

Таким образом, оценка различных звеньев системы кровообращения в условиях их единовременной взаимосвязи свидетельствуют о том, что важным признаком на ранней стадии развития тиреогенной кардиомиопатии является сочетание миокардиальных (усиление сократимости - увеличение ОСВ, МСЛЖ и РЭ) и сосудистых (увеличение ЛСК, СПВ и уменьшение ПСС, ОПСС и УПС) факторов с установлением гиперкинетического варианта гемодинамики, которые при назначении ивабрадина изменяются. Последнее, прежде всего, связано со снижением автоматизма синусового узла, улучшением окислительно-восстановительных процессов и сократительной функции миокарда, а также с оптимизацией резистивных свойств периферических сосудов с установлением эукинетического сдвига, что наиболее четко выражается снижением ОСВ (на 16,5%), МСЛЖ (на 31,0%), СПВ (на 17,0%) и увеличением ОПСС (на 23,1%). Следовательно, применение кораксана у больных манифестным тиреотоксикозом улучшает хронотронный резерв миокарда, что указывает на возможность его применения в качестве предоперационной подготовки в случаях ограничений к применению бета-адреноблокаторов у этой категории больных. При этом особое значение в обеспечении этого процесса приобретает изучение тригерных механизмов, в частности общей вариабельности сердечного ритма, временных и частотных характеристик в сопоставлении с описанными выше (табл.1) комплексными показателями центральной гемодинамики.

Как видно из таблицы 2, до назначения ивабрадина отмечалось преобладание симпатических влияний, что указывало на установление акцентированного симпатического синергизма (снижение ВР, SDNN, RMSSD, pNN50%, HRVtr, TF, HF увеличение АМ_о, ИН, LF/HF>1,0). При этом сравнительное снижение VLF сочеталось с оптимальным уровнем АД, что, несмотря на наличие тахикардии, указывало на сохраняющуюся гипоталамическую интеграцию метаболических процессов. Полученные результаты еще раз подтверждают симпатическую обусловленность гиперфункции системы кровообращения в условиях манифестации тиреотоксикоза.

После лечения ивабрадином (табл.2) параллельно урежению ЧСС происходит ослабление интенсивности симпатического сдвига (уменьшение АМ_о, ИН, ИВР, ВПР, TF, VLF, LF и LF/HF при незначительном увеличении SDNN, RMSSD, pNN50%, HRVtr; р<0,001) в результате ингибирования ионных If-токов синусового узла. При этом наиболее чувствительными вегетативными показателями к ослаблению автоматизма синусового узла под влиянием ивабрадина оказались RMSSD и HRVtr (увеличение на 49,3% и 53,3% или в 2 раза, соответственно), pNN50% (увеличение на 93,0% или в 14,3 раза) и LF/HF (снижение на 48,1% или в 2 раза), отразив смену гипер- на более адаптивный эукинетический вариант кровообращения.

Таблица 2 Динамика показателей ВСР при тиреотоксикозе до и после лечения ивабрадином (M±m) Показатели КИГ Период исследования до лечения после лечения n=50 n=50 Математические:     М_о, с 0,5±0,01 0,7±0,02* АМ_о, % 636±1,7 52,3±1,5* ВР, с 0,15±0,01 0,18±0,02* ИН, ед. 332,6±33,7 252,7±25,2* ПАПР 88,0±13,8 73,0±16,3 ВПР, ед. 9,0±0,4 6,8±0,3* ИВР, ед. 239,1±0,1 130,6±8,7* Временные:     SDNN, мс 20,6±1,7 34,8±2,0* RMSSD, мс 16,3±1,2 31,7±2,0* pNN50, % 0,3±0,02 4,3±0,28* HRVtr 3,5±0,1 7,5±0,4* Частотные:     TF, мс² 766,7±39,2 520,7±29,4* VLF, мс² 406,1±21,1 258,1±16,3* LF, мс² 248,4±19,8 150,2±12,1* HF, мс² 92,5±10,1 107,3±13,2* LF/HF 2,7±0,7 1,4±0,3* Достоверность различий (p<0,05-0,001) указана между группами до (*) и после операции (**; ***) в соответствующих группах.

Следовательно, избирательное подавление ивабрадином активности ионных If-токов, обуславливая улучшение сердечной деятельности и состояния сосудистого тонуса, облигатно сочетается с уменьшением величины симпатических параметров. Поэтому ивабрадин может использоваться в предоперационном периоде при манифестном тиреотоксикозе в качестве адекватной замены бета-блокаторам.

Таким образом, оценка соотношения миокардиально-гемодинамических и вегетативных изменений при тиреотоксикозе отражает симпатическую обусловленность гиперфункции миокарда при вторичной кардиомиопатии. В этих условиях отражением положительного эффекта ивабрадина является ослабление симпатических влияний на синусовый узел и увеличение хронотропного резерва миокарда, что улучшает предоперационную подготовку, не вызывая кардиоплегические эффекты, свойственные бета-адреноблокаторам.

Способ предоперационной подготовки больных тиреотоксикозом иллюстрируется следующим примером:

Пример.

Больная В., 29 лет, находилась в эндокринологическом отделении ОКБ с диагнозом «Диффузный токсический зоб II степени, манифестная форма тирсотоксикоза». При поступлении жалуется на быструю утомляемость, раздражительность, снижение массы тела на 3 кг в течение 6 месяцев, повышенную потливость, дрожь пальцев рук, учащенное сердцебиение, чувство «песка» и давление в глазах, слезотечение, сдавление в области шеи в покое и при глотании. Из анамнеза известно, что у больной имеется хронический обструктивный бронхит, ограничивающий применение бета-адреноблокаторов.

При осмотре отмечают увеличение щитовидной железы до II степени безболезненной при пальпации, плотноватой консистенции; экзофтальм, положительные глазные симптомы Крауса, Грефе и Кохера; тремор вытянутых пальцев рук.

При аускультации тоны сердца ясные, ритмичные, ЧСС - 94 в мин.; АД - 120/80 мм рт.ст.

При сниженном уровне ТТГ (0,18; норма 0,2-3,2 мМе/л) отмечено повышение Т4 св. (43,0 пмоль/л; норма 10-27 пмоль/л).

По данным ОКОЦГ у больной на фоне тахикардии отмечалось увеличение УИ (57 мл/м²), ОСВ (53 мл/с), МСЛЖ (3,2 Вт) и РЭ (12 Вт*с/л), снижение ОПСС (988 дин*см^-5*c), что суммарно отражало гиперкинетический вариант гемодинамики, вследствие резко положительного хроно- и инотропного эффекта тиреогенной стимуляции. Вегетативная регуляции, по сравнению с физиологической нормой, характеризовалась увеличением ИН (552 ед), LF/HF (5,0) при снижении ВР (0,11 с), RMSSD (17 мс), pNN50% (1 ед), HRVtr (3 ед), VLF (571 мс), свидетельствуя о напряженной симначикотонии с избыточной централизацией управления сердечным ритмом.

Больной были назначены тиреостатический препарат мерказолил и дополнительно - ивабрадин. Причем ивабрадин, применяемый по следующей схеме:

7,5 мг два раза в день в течение 10 дней с последующим через 2 недели поддерживающим курсом ивабрадина в дозе 5 мг в течение 2 недель вплоть до отмены к моменту достижения эутиреоидного состояния.

В результате проведенного лечения на фоне купирования тахикардии отмечалось уменьшение УИ (44 мл/м²), ОСВ (44 мл/с), МСЛЖ (2,8 Вт) и РЭ (10,5 Вт*с/л), снижение ОПСС (1277 дин*см^-5*с), что отражало смену гиперкинетического варианта кровообращения на эукинетический. Динамика вегетативной регуляции заключалась в повышении ВР (0,2 с), RMSSD (28 мс), pNN50% (10 ед), HRVtr (11 ед) при соответственном уменьшении ИН (189 ед) и LF/HF вплоть до эйтонии (LF/HF=1,0).

Изобретение относится к медицине, а именно к эндокринологии и кардиологии, и касается способа предоперационной подготовки больных манифестным тиреотоксикозом. Для уменьшения тахикардии у таких больных используют ивабрадин (кораксан) в дозе 5-7,5 мг в течение 7-14 дней с последующим поддерживающим курсом в дозе 5 мг до момента завершения предоперационной подготовки. Использование ивабрадина в предоперационном периоде при манифестном тиреотоксикозе вместо традиционных бета-адреноблокаторов позволяет ослабить симпатические влияния на синусовый узел и увеличить хронотропный резерв миокарда, избежав при этом нежелательных кардиоплегических эффектов, свойственных бета-адреноблокаторам. 2 табл., 1 пр.

Способ предоперационной подготовки больных манифестным тиреотоксикозом, отличающийся тем, что для уменьшения тахикардии используют ивабрадин (кораксан) в дозе 5-7,5 мг в течение 7-14 дней с последующим поддерживающим курсом в дозе 5 мг до момента завершения предоперационной подготовки.