ПРОИЗВОДНЫЕ ТИЕНОПИРИДИНА В КАЧЕСТВЕ АЛЛОСТЕРИЧЕСКИХ ЭНХАНСЕРОВ ГАМК-В Российский патент 2010 года по МПК C07D495/04 C07D495/14 A61K31/4365 A61K31/435 A61K31/4427 A61P25/00 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Изобретение относится к соединениям формулы I

где R¹ представляет собой С₁-С₇-алкил; R² представляет собой С₁-С₇-алкил, С₁-С₇-галогеноалкил, С₃-С₈-циклоалкил; R³ представляет собой -NR^aR^b; возможно замещенный фенил, тиофенил, фуранил, где заместители выбраны из группы, состоящей из галогено, C₁-C₇-алкокси, С₁-С₇-алкилсульфонила и -С(O)O-С₁-С₇-алкила; R⁴ представляет собой водород или С₁-С₇-алкил; R⁵ представляет собой водород, галогено, С₁-С₇-алкил, фенил; либо R⁵ вместе с R⁴ могут образовать кольцо, выбранное из группы, состоящей из С₅-С₇-циклоалкила, тетрагидрофуранила, пиперидина, тетрагидропирана, фенила или пиридинила, которые возможно замещены -С(0)0-С₁-С₇-алкилом; R^a и R^b вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидин и к их фармацевтически приемлемым солям. Изобретение также относится к лекарственному средству, обладающему активностью аллостерического энхансера рецепторов ГАМК-В, на основе указанных соединений. Технический результат - получение новых соединений и лекарственного средства на их основе, которые могут быть использованы в медицине для лечения расстройств ЦНС. 3 н. и 10 з.п. ф-лы.

1. Соединения формулы I

где R¹ представляет собой С₁-С₇-алкил;
R² представляет собой С₁-С₇-алкил, С₁-С₇-галогеноалкил, С₃-C₈-циклоалкил;
R³ представляет собой -NR^aR^b; возможно замещенный фенил, тиофенил, фуранил, где заместители выбраны из группы, состоящей из галогено, C₁-С₇-алкокси, С₁-С₇-алкилсульфонила и -С(O)O-С₁-С₇-алкила;
R⁴ представляет собой водород или С₁-С₇-алкил;
R⁵ представляет собой водород, галогено, С₁-С₇-алкил, фенил;
либо R⁵ вместе с R⁴ могут образовать кольцо, выбранное из группы, состоящей из С₅-C₇-циклоалкила, тетрагидрофуранила, пиперидина, тетрагидропирана, фенила или пиридинила, которые возможно замещены -С(O)O-С₁-С₇-алкилом;
R^a и R^b вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидин;
а также их фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединения по п.1, имеющие приведенную ниже общую формулу Iа:

где R¹, R², R⁴, R⁵, R^a и R^b являются такими, как определено в п.1.

3. Соединения по п.1, имеющие приведенную ниже общую формулу Iс:

где R¹, R², R³ являются такими, как определено в п.1, и R⁵ обозначает фенил.

4. Соединения формулы I по п.1, где R² представляет собой C₁-C₇-алкил.

5. Соединения формулы I по п.4, где эти соединения выбраны из группы, состоящей из:
1-(2-Метил-4-фенил-6,7-дигидро-5Н-циклопента[4,5]тиено[2,3-b]пиридин-3-ил)-этанона;
1-(2-Метил-4-тиофен-2-ил-6,7-дигидро-5Н-циклопента[4,5]тиено[2,3-b]пиридин-3-ил)-этанона;
1-(2-Метил-4-тиофен-2-ил-5,6,7,8-тетрагидро-бензо[4,5]тиено[2,3-b] пиридин-3-ил)-этанона;
1-[4-(4-Метокси-фенил)-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро-бензо[4,5]тиено[2,3-b] пиридин-3-ил]-этанона;
1-(2-Метил-4-фенил-бензо[4,5]тиено[2,3-b]пиридин-3-ил)-этанона;
1-[4-(4-Метансульфонил-фенил)-2-метил-6,7-дигидро-5Н-циклопента[4,5]тиено [2,3-b]пиридин-3-ил]-этанона;
1-(2,3,6-Триметил-4-фенил-тиено[2,3-b]пиридин-5-ил)-этанона;
1-(4-Фуран-2-ил-2-метил-6,7-дигидро-5Н-цикпопента[4,5]тиено[2,3-b]пиридин-3-ил)-этанона;
1-(2-Метил-4-фенил-9-тиа-1,7-диаза-флуорен-3-ил)-этанона;
3-Ацетил-2-метил-4-фенил-5,8-дигидро-6Н-9-тиа-1,7-диаза-флуорен-7-карбоновой кислоты метилового эфира и
1-(6-Метил-2,4-дифенил-тиено[2,3-b]пиридин-5-ил)-этанона.

6. Соединения формулы I по п.1, где R² представляет собой C₁-C₇-галогеноалкил.

7. Соединения формулы I по п.6, где эти соединения выбраны из группы, состоящей из:
1-[4-(3,4-Дихлор-фенил)-2-метил-6,7-дигидро-5Н-циклопента[4,5]тиено[2,3-b]пиридин-3-ил]-2,2,2-трифтор-этанона;
2,2,2-Трифтор-1-(2-метил-4-тиофен-2-ил-6,7-дигидро-5Н-циклопента[4,5]тиено[2,3-b]пиридин-3-ил)-этанона;
2,2,2-Трифтор-1-(2-метил-4-фенил-6,7-дигидро-5Н-циклопента[4,5]тиено[2,3-b]пиридин-3-ил)-этанона;
2,2,2-Трифтор-1-(2-метил-4-тиофен-2-ил-5,6,7,8-тетрагидро-бензо[4,5]тиено[2,3-b]пиридин-3-ил)-этанона;
2,2,2-Трифтор-1-[4-(4-метокси-фенил)-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро-бензо[4,5]тиено[2,3-b]пиридин-3-ил)-этанона;
2,2,2-Трифтор-1-[4-(4-метокси-фенил)-2-метил-6,7-дигидро-5Н-циклопента[4,5]тиено[2,3-b]пиридин-3-ил)-этанона;
2,2,2-Трифтор-1-(2-метил-4-фенил-бензо[4,5]тиено[2,3-b]пиридин-3-ил)-этанона;
2,2,2-Трифтор-1-[4-(4-метансульфонил-фенил)-2-метил-6,7-дигидро-5Н-циклопента[4,5]тиено[2,3-b]пиридин-3-ил)-этанона;
2,2,2-Трифтор-1-(2,3,6-триметил-4-фенил-тиено[2,3-b]пиридин-5-ил)-этанона;
2,2,2-Трифтор-1-[4-(4-фтор-фенил)-2-метил-6,7-дигидро-5Н-циклопента[4,5]тиено[2,3-b]пиридин-3-ил]-этанона;
2,2,2-Трифтор-1-(4-фуран-2-ил-2-метил-6,7-дигидро-5Н-циклопента[4,5]тиено[2,3-b]пиридин-3-ил)-этанона;
2,2,2-Трифтор-1-(6-метил-4-фенил-тиено[2,3-b]пиридин-5-ил)-этанона;
1-(2-Хлор-6-метил-4-фенил-тиено[2,3-b]пиридин-5-ил)-2,2,2-трифтор-этанона;
2,2,2-Трифтор-1-[4-(4-фтор-фенил)-6-метил-тиено[2,3-b]пиридин-5-ил]-этанона и
1-[2-Хлор-4-(4-фтор-фенил)-6-метил-тиено[2,3-b]пиридин-5-ил]-2,2,2-трифтор-этанона.

8. Соединения формулы I по п.1, где R² представляет собой С₃-C₈-циклоалкил.

9. Соединения формулы I по п.8, где эти соединения выбраны из группы, состоящей из:
Циклопропил-(2-метил-4-фенил-6,7-дигидро-5Н-циклопента[4,5]тиено[2,3-b] пиридин-3 -ил)-метанона;
Циклопропил-(6-метил-4-фенил-тиено[2,3-b]пиридин-5-ил)-метанона;
Циклопропил-(2-метил-4-тиофен-2-ил-6,7-дигидро-5Н-циклопента[4,5]тиено[2,3-b]пиридин-3-ил)-метанона;
Циклопропил-(4-фуран-2-ил-2-метил-6,7-дигидро-5Н-циклопента[4,5]тиено[2,3-b]пиридин-3-ил)-метанона;
Циклопропил-[(4-(3,4-дихлор-фенил)-2-метил-6,7-дигидро-5Н-циклопента[4,5]тиено[2,3-b]пиридин-3-ил)-метанона;
Циклопропил-[(4-(3,4-дихлор-фенил)-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро-бензо[4,5]тиено[2,3-b]пиридин-3-ил)]-метанона;
Циклопропил-[4-(4-метокси-фенил)-2-метил-6,7-дигидро-5Н-циклопента[4,5]тиено[2,3-b]пиридин-3-ил)]-метанона;
Циклопропил-[4-(4-метокси-фенил)-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро-бензо[4,5]тиено[2,3-b]пиридин-3-ил)]-метанона;
4-(3-Циклопропанкарбонил-2-метил-6,7-дигидро-5Н-циклопента[4,5]тиено[2,3-b]пиридин-4-ил)-бензойной кислоты метилового эфира;
4-(3-Циклопропанкарбонил-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро-бензо[4,5]тиено[2,3-b]пиридин-4-ил)-бензойной кислоты метилового эфира;
4-(3-Циклопропанкарбонил-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-10-тиа-1-аза-бензо[а]азулен-4-ил)-бензойной кислоты метилового эфира;
Циклопропил-[4-(3,4-дихлор-фенил)-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-10-тиа-1-аза-бензо[а]азулен-3-ил)-метанона;
Циклопропил-(2-метил-4-фенил-9-тиа-1,7-диаза-флуорен-3-ил)-метанона;
Циклопропил-(2-метил-4-фенил-5,8-дигидро-6Н-7-окса-9-тиа-1-аза-флуорен-3-ил)-ме-танона;
Циклопропил-(6-метил-4-пиперидин-1-ил-2,3-дигидро-1Н-8-тиа-7-аза-циклопента[а]
инден-5-ил)-метанона и
Циклопропил-(6-метил-2,4-дифенил-тиено[2,3-b]пиридин-5-ил)-метанона.

10. Лекарство, обладающее активностью аллостерического энхансера рецепторов ГАМК-В, содержащее соединение формулы I, Ia или Ic по любому из пп.1-9.

11. Лекарство по п.10, где это лекарство полезно при борьбе с заболеваниями или предупреждении заболеваний, в частности заболеваний и расстройств, включающих тревогу, депрессию, эпилепсию, шизофрению, когнитивные расстройства, спастичность и ригидность скелетных мышц, повреждение спинного мозга, рассеянный склероз, боковой амиотрофический склероз, церебральный паралич, невропатическую боль и пристрастие, связанные с кокаином и никотином, психоз, паническое расстройство, посттравматические стрессовые расстройства или желудочно-кишечные расстройства.

12. Применение соединения по любому из пп.1-9 для изготовления лекарства, обладающего активностью аллостерического энхансера рецепторов ГАМК-В.

13. Применение по п.12, где это лекарство полезно при борьбе с заболеваниями или предупреждении заболеваний, в частности заболеваний и расстройств, включающих тревогу, депрессию, эпилепсию, шизофрению, когнитивные расстройства, спастичность и ригидность скелетных мышц, повреждение спинного мозга, рассеянный склероз, боковой амиотрофический склероз, церебральный паралич, невропатическую боль и пристрастие, связанные с кокаином и никотином, психоз, паническое расстройство, посттравматические стрессовые расстройства или желудочно-кишечные расстройства.