ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАЗОЛОНА Российский патент 2010 года по МПК C07D231/22 C07D231/20 C07D231/26 C07D231/56 C07D231/54 C07D471/04 C07D487/04 C07D401/04 C07D401/06 C07D409/04 A61K31/4152 A61K31/4155 A61K31/416 A61K31/437 A61P3/10 A61P3/06 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Изобретение относится к соединениям формулы (I) и к их фармацевтически приемлемым солям, где заместители R¹-R⁴ имеют значения, определенные в п.1 формулы изобретения. Указанные соединения обладают ингибирующей активностью в отношении фермента 11β-гидроксистероиддегидрогеназы 1 (11β-HSD1). Эти соединения можно использовать в форме фармацевтической композиции, которая является также объектом изобретения. 2 н. и 13 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Соединения формулы
,
где R¹ означает водород, алкил, циклоалкилалкил, аралкил, галогеналкил, арил, пиридинилметил или гетероциклил; и при условии, что в случае, если R¹ означает водород, тогда R³ означает адамантил;
R² означает водород, алкил, арил, аралкил, бензотиазолил или бицикло(2.2.1)гептил, где бицикло(2.2.1)гептил необязательно содержит от одного до трех заместителей, независимо выбранных из алкила;
или R¹ и R² вместе с атомами азота, к которым они присоединены, образуют пиразолидин, гексагидропиридазин или (1,2)диазепан;
или R¹ и R⁴ вместе образуют -(СН₂)_m-;
m равно 4 или 5;
R³ означает циклопропил или адамантил;
R⁴ означает водород, алкил, циклоалкил, арилоксиалкил, алкилкарбониламиноарилоксиалкил, алкилоксиалкил, арил, аралкил, галогеналкил или галогенциклоалкил;
где термин "арил", отдельно или в комбинации, означает фенил или нафтил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из алкила, галогена, алкокси, трифторметокси, нитро, трифторметила и алкил-SO₂;
термин "гетероциклил", использованный в определении R¹, означает пиридинил;
и их фармацевтически приемлемые соли, при условии, что 1,2-дигидро-5-метил-4-трицикло(3.3.1.13,7)дец-1-ил-3Н-пиразол-3-он исключен.

2. Соединения по п.1, где
R¹ означает водород, алкил, циклоалкилалкил, аралкил, галогеналкил, арил или пиридинил; и при условии, что в случае, если R¹ означает водород, то R³ означает адамантил;
R² означает водород, алкил, арил, аралкил или бицикло(2.2.1)гептил, где бицикло(2.2.1)гептил необязательно содержит от одного до трех заместителей, независимо выбранных из алкила;
или R¹ и R² вместе с атомами азота, к которым они присоединены, образуют пиразолидин, гексагидропиридазин или (1,2)диазепан;
или R¹ и R⁴ вместе образуют -(CH₂)_m-,
m равно 4 или 5;
R⁴ означает водород, алкил, циклоалкил, арилоксиалкил, алкилкарбониламиноарилоксиалкил, алкилоксиалкил, арил, аралкил или галогеналкил.

3. Соединения по п.1, где R⁴ означает циклопропил, циклобутил, трет-бутил, фторфеноксиметил, фторфенилэтил, хлорфеноксиметил, дихлорфеноксиметил, изопропоксиметил, метил, водород или трифторметил.

4. Соединения по п.1, где R⁴ означает циклопропил, циклобутил, трет-бутил или 4-фторфеноксиметил.

5. Соединения по п.1, где R³ означает адамантил, а R⁴ означает водород, метил или циклопропил.

6. Соединения по п.1, где R¹ означает водород, метил, этил, изопропил, бензил, циклопропилметил, фенил, пиридинил или фторфенил.

7. Соединения по п.1, где R¹ означает метил или фенил.

8. Соединения по п.1, где R² означает водород, метил, этил, 1,7,7-триметилбицикло(2.2.1)гепт-2-ил, фенил или замещенный фенил, где замещенный фенил означает фенил, содержащий от одного до трех заместителей, которые независимо выбирают из группы, включающей фтор, хлор и трифторметил.

9. Соединения по п.1, где R² означает метил, фторфенил, хлорфенил или трифторметилфенил.

10. Соединения по п.1, которые выбирают из группы, включающей
4,5-дициклопропил-1-метил-2-фенил-1,2-дигидропиразол-3-он,
4,5-дициклопропил-2-(2-фторфенил)-1-метил-1,2-дигидропиразол-3-он,
4,5-дициклопропил-2-(4-фторфенил)-1-метил-1,2-дигидропиразол-3-он,
4,5-дициклопропил-2-(2,4-дифторфенил)-1-метил-1,2-дигидропиразол-3-он,
4,5-дициклопропил-2-(3-фторфенил)-1-метил-1,2-дигидропиразол-3-он,
2-(2-хлорфенил)-4,5-дициклопропил-1-метил-1,2-дигидропиразол-3-он,
2-(3-хлорфенил)-4,5-дициклопропил-1-метил-1,2-дигидропиразол-3-он,
4,5-дициклопропил-1-метил-2-(2-трифторметилфенил)-1,2-дигидропиразол-3-он,
4,5-дициклопропил-1-метил-2-(3-трифторметилфенил)-1,2-дигидропиразол-3-он,
4,5-дициклопропил-2-(4-фтор-2-трифторметилфенил)-1-метил-1,2-дигидропиразол-3-он,
4,5-дициклопропил-2-(2-метоксифенил)-1-метил-1,2-дигидропиразол-3-он,
4,5-дициклопропил-1-метил-2-нафталин-1-ил-1,2-дигидропиразол-3-он,
4,5-дициклопропил-1-этил-2-(4-фторфенил)-1,2-дигидропиразол-3-он,
4,5-дициклопропил-1-этил-2-(3-фторфенил)-1,2-дигидропиразол-3-он,
2-(2-хлорфенил)-4,5-дициклопропил-1-этил-1,2-дигидропиразол-3-он,
2-(3-хлорфенил)-4,5-дициклопропил-1-этил-1,2-дигидропиразол-3-он,
4,5-дициклопропил-1-этил-2-(2-трифторметилфенил)-1,2-дигидропиразол-3-он,
1-бензил-4,5-дициклопропил-2-(2-трифторметилфенил)-1,2-дигидропиразол-3-он,
4,5-дициклопропил-1-циклопропилметил-2-(2-трифторметилфенил)-1,2-дигидропиразол-3-он,
2-бензил-4,5-дициклопропил-1-метил-1,2-дигидропиразол-3-он,
2,3-дициклопропил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиразоло[1,2-а][1,2]диазепин-1-он,
5-циклобутил-4-циклопропил-1-метил-2-фенил-1,2-дигидропиразол-3-он,
5-циклобутил-4-циклопропил-1-метил-2-(2-трифторметилфенил)-1,2-дигидропиразол-3-он,
4-циклопропил-1-метил-5-(1-метилциклопропил)-2-(2-трифторметилфенил)-1,2-дигидропиразол-3-он,
5-трет-бутил-4-циклопропил-1-метил-2-(2-трифторметилфенил)-1,2-дигидропиразол-3-он,
4-циклопропил-5-(2,2-диметилциклопропил)-1-метил-2-(2-трифторметилфенил)-1,2-дигидропиразол-3-он,
3-циклопропил-1-фенил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридин-2-он,
4-циклопропил-5-(4-фторфеноксиметил)-1-метил-2-фенил-1,2-дигидропиразол-3-он,
4-циклопропил-5-(4-фторфеноксиметил)-2-(4-фторфенил)-1-метил-1,2-дигидропиразол-3-он,
N-{4-[4-циклопропил-1-(4-фторфенил)-2-метил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-3-илметокси]фенил}ацетамид,
N-{4-[4-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-метил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-3-илметокси]фенил}ацетамид,
4-циклопропил-5-(4-фторфеноксиметил)-2-(2-фторфенил)-1-метил-1,2-дигидропиразол-3-он,
4-циклопропил-2-(4-фторфенил)-5-[2-(4-фторфенил)этил]-1-метил-1,2-дигидропиразол-3-он,
4-циклопропил-2-(2-фторфенил)-5-[2-(4-фторфенил)этил]-1-метил-1,2-дигидропиразол-3-он,
4-циклопропил-1-этил-5-(4-фторфеноксиметил)-2-(4-фторфенил)-1,2-дигидропиразол-3-он,
2-адамант-1-ил-3-метил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[1,2-а]пиразол-1-он,
2-адамант-1-ил-3-метил-5,6,7,8-тетрагидропиразоло[1,2-а]пиридазин-1-он,
2-адамант-1-ил-3-метил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-пиразоло[1,2-а][1,2]диазепин-1-он,
2-адамант-1-ил-3-циклопропил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[1,2-а]пиразол-1-он,
4-адамант-1-ил-1,2,5-триметил-1,2-дигидропиразол-3-он,
4-адамант-1-ил-1-бензил-2,5-диметил-1,2-дигидропиразол-3-он,
4-адамант-1-ил-1-изопропил-5-метил-1,2-дигидропиразол-3-он,
4-адамант-1-ил-5-метил-2-фенил-1,2-дигидропиразол-3-он,
4-адамант-1-ил-1,5-диметил-2-фенил-1,2-дигидропиразол-3-он,
4-адамант-1-ил-2,5-диметил-1-фенил-1,2-дигидропиразол-3-он,
4-адамант-1-ил-5-метил-1-фенил-1,2-дигидропиразол-3-он,
4-адамант-1-ил-1-фенил-1,2-дигидропиразол-3-он,
4-адамант-1-ил-2-метил-1-фенил-1,2-дигидропиразол-3-он,
4-адамант-1-ил-5-метил-1-пиридин-2-ил-1,2-дигидропиразол-3-он,
4-адамант-1-ил-2,5-диметил-1-пиридин-2-ил-1,2-дигидропиразол-3-он,
4-адамант-1-ил-1-(4-фторфенил)-2,5-диметил-1,2-дигидропиразол-3-он,
4-адамант-1-ил-2-этил-5-метил-1-фенил-1,2-дигидропиразол-3-он,
3-адамант-1-ил-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-пиразоло[1,5-а]азепин-2-он,
3-адамант-1-ил-1-метил-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-пиразоло[1,5-а]азепин-2-он,
3-адамант-1-ил-1-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридин-2-он,
3-адамант-1-ил-1-этил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридин-2-он.

11. Соединения по п.1, которые выбирают из группы, включающей
4,5-дициклопропил-2-(2-фторфенил)-1-метил-1,2-дигидропиразол-3-он,
2-(2-хлорфенил)-4,5-дициклопропил-1-метил-1,2-дигидропиразол-3-он,
4,5-дициклопропил-1-метил-2-(2-трифторметилфенил)-1,2-дигидропиразол-3-он,
5-циклобутил-4-циклопропил-1-метил-2-(2-трифторметилфенил)-1,2-дигидропиразол-3-он,
4-циклопропил-1-метил-5-(1-метилциклопропил)-2-(2-трифторметилфенил)-1,2-дигидропиразол-3-он,
5-трет-бутил-4-циклопропил-1-метил-2-(2-трифторметилфенил)-1,2-дигидропиразол-3-он,
4-циклопропил-5-(2,2-диметилциклопропил)-1-метил-2-(2-трифторметилфенил)-1,2-дигидропиразол-3-он,
4-циклопропил-5-(4-фторфеноксиметил)-2-(2-фторфенил)-1-метил-1,2-дигидропиразол-3-он,
2-адамант-1-ил-3-метил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[1,2-а]пиразол-1-он,
4-адамант-1-ил-2,5-диметил-1-фенил-1,2-дигидропиразол-3-он и
3-адамант-1-ил-1-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридин-2-он.

12. Соединения по п.1, которые выбирают из группы, включающей
4,5-дициклопропил-2-(2,3-дихлорфенил)-1-метил-1,2-дигидропиразол-3-он,
1-бензил-4,5-дициклопропил-2-(2,4-дифторфенил)-1,2-дигидропиразол-3-он,
4,5-дициклопропил-2-(2,4-дифторфенил)-1-(2-фторбензил)-1,2-дигидропиразол-3-он,
4,5-дициклопропил-2-(2,4-дифторфенил)-1-(4-фторбензил)-1,2-дигидропиразол-3-он,
4,5-дициклопропил-2-(3-фтор-2-трифторметилфенил)-1-метил-1,2-дигидропиразол-3-он,
1-бензил-4,5-дициклопропил-2-(2,5-дифторфенил)-1,2-дигидропиразол-3-он,
4,5-дициклопропил-2-(2,5-дифторфенил)-1-метил-1,2-дигидропиразол-3-он,
4,5-дициклопропил-1-метил-2-(2-трифторметоксифенил)-1,2-дигидропиразол-3-он,
4,5-дициклопропил-1-(2,4-дифторбензил)-2-(2,5-дифторфенил)-1,2-дигидропиразол-3-он,
4,5-дициклопропил-2-(2,4-дифторфенил)-1-(3,3,3-трифторпропил)-1,2-дигидропиразол-3-он,
4,5-дициклопропил-2-(2,4-дифторфенил)-1-пиридин-2-илметил-1,2-дигидропиразол-3-он,
4,5-дициклопропил-1-метил-2-орто-толил-1,2-дигидропиразол-3-он,
2-бензотиазол-2-ил-4,5-дициклопропил-1-метил-1,2-дигидропиразол-3-он,
4,5-дициклопропил-2-(2,3-диметилфенил)-1-метил-1,2-дигидропиразол-3-он,
4,5-дициклопропил-2-(2-этилфенил)-1-метил-1,2-дигидропиразол-3-он,
4,5-дициклопропил-2-(2,5-дихлорфенил)-1-метил-1,2-дигидропиразол-3-он,
4,5-дициклопропил-2-(2-фтор-3-метил-6-трифторметилфенил)-1-метил-1,2-дигидропиразол-3-он,
4-циклопропил-1-метил-5-трифторметил-2-(2-трифторметилфенил)-1,2-дигидропиразол-3-он,
4-циклопропил-5-(2,2-дифторциклопропил)-1-метил-2-(2-трифторметилфенил)-1,2-дигидропиразол-3-он,
4-циклопропил-5-(3,3-дифторциклобутил)-1-метил-2-(2-трифторметилфенил)-1,2-дигидропиразол-3-он,
4,5-дициклопропил-2-(2,4-дифторфенил)-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,2-дигидропиразол-3-он и
4,5-дициклопропил-2-(2,2-диметилпропил)-1-метил-1,2-дигидропиразол-3-он.

13. Соединения по любому из пп.1-12, обладающие ингибирующей активностью в отношении фермента 11β-гидроксистероиддегидрогеназы 1 (11β-HSD1).

14. Соединения по любому из пп.1-12 для получения лекарственных средств, предназначенных для профилактики и лечения заболеваний, которые вызваны нарушениями, ассоциированными с ферментом 11β-гидроксистероиддегидрогеназой 1.

15. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении фермента 11β-гидроксистероиддегидрогеназы 1 (11β-HSD1), включающая соединение по любому из пп.1-12 и терапевтически инертный носитель.