Настоящее изобретение относится к новым производным формулы (I):
где R1 представляет собой водород, галоген, или низший алкил;
R2 представляет собой низший алкил, фтор-низший алкил, циклоалкил-низший алкил, или гетероциклил-низший алкил;
R3 представляет собой водород, низший алкил, циклоалкил, арил или гетероциклил;
R4 представляет собой водород, гидрокси, низший алкокси, арил-низший алкокси или гетероциклил-низший алкокси;
R5 представляет собой водород, низший алкил, арил или гетероциклил;
R6 представляет собой арил, гетероциклил или
;
R7 представляет собой низший алкил или фтор-низший алкил;
R8 представляет собой фенил, который необязательно замещен 1-3
заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, амино, галогена, низшего алкила, фтор-низшего алкила, гидрокси-низшего алкила, R9-O-C(O)-, R10R11NC(O)-, R12-О-С(O)-низшего алкила, R13-O-C(O)-гидрокси-низшего алкила,
R14R15NC(O)-низшего алкила, R16R17NC(O)-гидрокси-низшего алкила, низшего алкокси, арил-низшего алкокси, R18-O-С(O)-низшего алкокси и R19R20NC(O)-низшего алкилокси;
R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19 и R20 независимо из друг от друга представляют собой водород или низший алкил;
L представляет собой простую связь, низший алкилен или низший алкенилен;
m имеет значение от 0 до 3;
n имеет значение 0 или 1;
и их фармацевтически приемлемым солям и сложным эфирам.
Кроме того, настоящее изобретение относится к способу получения указанных выше соединений, фармацевтическим препаратам, которые содержат такие соединения, а также к применению этих соединений для изготовления фармацевтических препаратов.
Х-рецепторы печени (LXR) являются членами подсемейства рецептора ядерного гормона. LXR активируются эндогенными оксистеролами и регулируют транскрипцию генов, контролирующих различные метаболические процессы. Описаны два подтипа - LXR-альфа и LXR-бета (статьи Willy и др., Genes Dev. 1995, 9, cc.1033-45; Song и др., Proc Natl Acad Sci USA, 1994, 91, cc.10809-13). LXR-бета экспрессируется повсеместно, тогда как LXR-альфа экспрессируется главным образом в тканях, в которых метаболизируется холестерин, таких как печень, жировая ткань, кишечник и макрофаг.LXR модулируют множество физиологических откликов, включая регулирование абсорбции холестерина, расщепление холестерина (синтез желчной кислоты) и транспорт холестерина из периферийных тканей с помощью липопротеинов плазмы в печень. LXR также включены в метаболизм глюкозы, метаболизм холестерина в головном мозге, клеточную дифференциацию и воспалительный процесс.
В настоящее время приблизительно половина всех пациентов с заболеванием коронарной артерии имеют низкие концентрации холестерина липопротеина высокой плотности в плазме (HDL-C). Атерозащитная функция HDL впервые была продемонстрирована почти 25 лет назад и стимулировала исследование генетических и окружающих факторов, которые влияют на уровни HDL-C (статья Miller NE., Lipids, 1978, 13, cc.914-9). Защитная функция HDL вытекает из ее роли в процессе, называемом обратным транспортом холестерина. HDL медиирует удаление холестерина из клеток периферийных тканей, включая макрофагиальные пенистые клетки в атеросклеротических бляшках артериальных стенок. HDL переносит холестерин в печень и стерол-метаболизирующие органы для превращения в желчную кислоту и выведения в экскременты. Исследования показали, что уровни HDL-C обуславливают риск заболевания коронарной артерии независимо от уровней холестерина липопротеина низкой плотности (LDL-C) (статья Gordon и др., Am J Med., 1977, 62, cc.707-14).
В настоящее время предполагается, что стандартизованное по возрасту преобладание среди американцев в возрасте 20 и старше, которые имеют HDL-C менее 35 мг/дл, составляет 16% (мужчины) и 5,7% (женщины). Существенное повышение HDL-C в настоящее время достигается лечением ниацином в различных составах. Однако значительные нежелательные побочные эффекты ограничивают терапевтический потенциал этого подхода.
Было обнаружено, что около 90% из 14 миллионов пациентов с диагнозом диабет типа 2 в США имеют избыточный вес или ожирение, и большая часть пациентов с диагнозом диабет типа 2 имеют ненормальные концентрации липопротеинов. Исследования показали, что преобладание общего уровня холестерина > 240 мг/дл присутствует у 37% мужчин с диагнозом диабет и у 44% женщин. Скорости LDL-C >160 мг/дл составляют 31% и 44%, и скорости HDL-C <35 мг/дл составляют 28% и 11% у мужчин с диагнозом диабет и женщин соответственно. Диабет представляет собой заболевание, при котором способность пациента контролировать уровни глюкозы в крови снижается из-за частичного нарушения отклика на действие инсулина. Диабеты типа II (T2D) также называют инсулиннезависимым сахарным диабетом (NIDDM), и было показано, что им страдают 80-90% всех пациентов, больных диабетом, в развитых странах. При T2D панкреатические островки Лангерганса продолжают вырабатывать инсулин. Однако органы-мишени для действия инсулина, главным образом мышцы, печень и жировая ткань проявляют сильную резистентность к стимулированию инсулина. Организм продолжает компенсировать производство нефизиологически высоких уровней инсулина, которые существенно снижаются на последних стадиях заболевания, поскольку начинается истощение и повреждение панкреатической способности вырабатывать инсулин. Таким образом, T2D представляет собой сердечно-сосудистый метаболический синдром, связанный с множественными сопутствующими заболеваниями, включая резистентность к инсулину, дислипидемию, гипертензию, эндотелиальную дисфункцию и воспалительный атеросклероз.
Первая линия лечения дислипидемии и диабета в настоящее время обычно включает низкожировую и низкоуглеводную диету, физические упражнения и снижение веса тела. Однако успехи могут быть средними, и если болезнь прогрессирует, становится необходимым лечение различных метаболических нарушений липид-модулирующими агентами, такими как статины и фибраты для дислипидемии, и гипоглицемическими лекарственными препаратами, например сульфонилмочевинами, метформином или активаторами инсулина класса тиазолидиндиона (TZD) PPARγ-агонистов для резистентности к инсулину. Последние исследования доказали то, что модуляторы LXR могут привести к получению соединений с повышенным терапевтическим потенциалом, и как таковые, модуляторы LXR должны улучшать липидный профиль в плазме и повышать уровни HDL-C (статья Lund и др., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2003, 23, cc.1169-77). Известно также, что LXR контролируют выход холестерина из макрофагиальных пенистых клеток атеросклеротических бляшек, и было показано, что агонисты LXR обладают атерозащитными свойствами (Joseph и Tontonoz, Curr. Opin. Pharmacol., 2003, 3, cc.192-7). Таким образом, модуляторы LXR могут быть эффективными для лечения атеросклеротического заболевания, которое вызвано сердечно-сосудистым заболеванием и инсультом и сердечным заболеванием. Последние исследования также показали, что существует независимый опосредованный LXR эффект от активации инсулина помимо ее роли в атерозащитном действии (статья Сао и др., J Biol Chem., 2003, 278, cc.1131-6). Таким образом, модуляторы LXR также могут показать отличную терапевтическую эффективность в отношении повышения HDL и атерозащитной функции, с дополнительными эффектами при диабете по сравнению с используемыми в настоящее время лекарственными препаратами.
Было обнаружено, что новые соединения настоящего изобретения связываются и селективно активируют LXR-альфа и LXR-бета или соактивируют LXR-альфа и LXR-бета. Следовательно, снижается абсорбция инсулина, повышается HDL холестерин и снижается воспалительный атеросклероз. Поскольку множественные аспекты объединенной дислипидемии и гомеостаза холестерина вызваны модуляторами LXR, новые соединения настоящего изобретения обладают повышенным терапевтическим потенциалом по сравнению с соединениями, уже известными из уровня техники. Следовательно, они могут использоваться для лечения и профилактики заболеваний, которые модулируются агонистами LXR-альфа и/или LXR-бета. Такие заболевания включают повышенные уровни липидов и холестерина, особенно низкого HDL-холестерина, высокого LDL-холестерина, атеросклеротические заболевания, диабеты, особенно инсулиннезависимый сахарный диабет, метаболический синдром, дислипидемию, болезнь Альцгеймера, сепсис и воспалительные заболевания, такие как колит, панкреатит, холестаз/фиброз печени, псориаз и другие воспалительные заболевания кожи, и заболевания, которые имеют воспалительный компонент, такие как болезнь Альцгеймера или ослабление/улучшение когнитивной функции. Кроме того, новые соединения настоящего изобретения могут использоваться для лечения и профилактики возрастных и наследственных (например, болезнь Штаргардта) форм дистрофии желтого пятна.
Другие соединения, которые связываются и активируют LXR-альфа и LXR-бета, ранее были описаны (например, WO 03/099769). Однако все еще существует потребность в новых соединениях, обладающих улучшенными свойствами. Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I), которые связываются с LXR-альфа и/или LX-бета. Соединения настоящего изобретения неожиданно показали улучшенные фармакологические свойства по сравнению с соединениями, известными из уровня техники, в отношении, например, метаболической стабильности, биодоступности и активности.
Если не указано иное, следующие определения приведены далее для иллюстрации и определения значения и объема различных терминов, используемых для описания изобретения.
В описании термин "низший" используется для обозначения группы, содержащей от одного до семи, предпочтительно от одного до четырех атомов углерода.
Термин "галоген" обозначает фтор, хлор, бром и йод, где фтор, хлор и бром, которые являются предпочтительными,
Термин "алкил", отдельно или в комбинации с другими группами, обозначает разветвленный или линейный моновалентный насыщенный алифатический углеводородный радикал, содержащий от одного до двадцати атомов углерода, предпочтительно от одного до шестнадцати атомов углерода, более предпочтительно от одного до десяти атомов углерода. Низшие алкильные группы, описанные ниже, также являются предпочтительными алкильными группами.
Термин "низший алкил", отдельно или в комбинации с другими группами, обозначает разветвленный или линейный моновалентный алкильный радикал, содержащий от одного до семи атомов углерода, предпочтительно от одного до четырех атомов углерода. Этот термин далее представлен такими примерами радикалов, как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил и им подобные. Низшие алкильные группы необязательно могут быть замещены, например гидрокси. Такие замещенные низшие алкильные группы обозначаются как "гидрокси-низший алкил". Другими возможными необязательными заместителями являются, например, галоген. Незамещенные низшие алкильные группы являются предпочтительными.
Термин "фтор-низший алкил" обозначает низшие алкильные группы, которые моно- или несколько раз замещены фтором. Примерами фтор-низших алкильных групп являются, например, CFH2, CF2H, CF3, CF3CH2, CF3(СН2)2, (CF3)2СН и CF2H-CF2.
Термин "циклоалкил" обозначает моновалентный карбоциклический радикал, содержащий от 3 до 10 атомов углерода, предпочтительно от 3 до 6 атомов углерода, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.
Термин "алкокси" обозначает группу R'-O-, где R' представляет собой алкил. Термин "низший алкокси" обозначает группу R'-O-, где R' представляет собой низший алкил.
Термин "тиоалкокси" обозначает группу R'-S-, где R' представляет собой алкил. Термин "тио-низший алкокси" обозначает группу R'-S-, где R' представляет собой низший алкил.
Термин "фтор-низший алкокси" обозначает группу R"-O-, где R" представляет собой фтор-низший алкил. Примерами фтор-низших алкоксигрупп являются, например, CFH2-O, CF2H-O, CF3-О, CF3CH2-O, CF3(СН2)2-O, (CF3)2СН-O и CF2H-CF2-O.
Термин "алкенил", отдельно или в комбинации с другими группами обозначает линейный или разветвленный углеводородный остаток, содержащий олефиновую связь и от 2 до 20, предпочтительно от 2 до 16 атомов углерода, более предпочтительно от 2 до 10 атомов углерода. Низшие алкенильные группы, описанные далее, также являются предпочтительными алкенильными группами. Термин "низший алкенил" обозначает линейный или разветвленный углеводородный остаток, содержащий олефиновую связь и от 2 до 7, предпочтительно от 2 до 4 атомов углерода, такой как, например, 2-пропенил.
Термин "алкинил", отдельно или в комбинации с другими группами, обозначает линейный или разветвленный углеводородный остаток, содержащий тройную связь и вплоть до 20, предпочтительно вплоть до 16 атомов углерода.
Термин "низший алкинил" обозначает линейный или разветвленный углеводородный остаток, содержащий тройную связь и от 2 до 7, предпочтительно от 2 до 4 атомов углерода, такой как, например, 2-пропинил. Низшие алкинильные группы могут быть замещены, например гидрокси.
Термин "алкилен" обозначает линейную или разветвленную дивалентную насыщенную алифатическую углеводородную группу, содержащую от 1 до 20 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 16 атомов углерода, более предпочтительно вплоть до 10 атомов углерода. Низшие алкиленовые группы, описанные ниже, также являются предпочтительными алкиленовыми группами. Термин "низший алкилен" обозначает линейную или разветвленную дивалентную насыщенную алифатическую углеводородную группу, содержащую от 1 до 7, предпочтительно от 1 до 6 или от 3 до 6 атомов углерода. Линейные алкиленовые или низшие алкиленовые группы являются предпочтительными.
Термин "алкенилен" обозначает линейную или разветвленную дивалентную углеводородную группу, содержащую олефиновую связь и вплоть до 20 атомов углерода, предпочтительно вплоть до 16 атомов углерода, более предпочтительно вплоть до 10 атомов углерода. Низшие алкениленовые группы, описанные ниже, также являются предпочтительными алкениленовыми группами. Термин "низший алкенилен" обозначает линейную или разветвленную дивалентную углеводородную группу, содержащую олефиновую связь и вплоть до 7, предпочтительно вплоть до 5 атомов углерода. Линейные алкениленовые или низшие алкениленовые группы являются предпочтительными.
Термин "арил" обозначает фенильную или нафтильную группу, предпочтительно фенильную группу, которая необязательно может быть замещена от 1 до 5, предпочтительно от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, низшего алкенила, низшего алкинила, диоксо-низшего алкилена (образуя, например, бензодиоксильную группу), галогена, гидрокси, CN, CF3, NH2, N(H, низший алкил), N(низший алкил)2, аминокарбонила, карбокси, NO2, низшего алкокси, тио-низшего алкокси, низшего алкилсульфонила, аминосульфонила, низшего алкилкарбонила, низшего алкилкарбонилокси, низшего алкоксикарбонила, низшего алкилкарбонил-NH, фтор-низшего алкила, фтор-низшего алкокси, низшего алкокси-карбонил-низшего алкокси, карбокси-низшего алкокси, карбамоил-низшего алкокси, гидрокси-низшего алкокси, NH2-низшего алкокси, N(H, низший алкил)-низшего алкокси, N(низший алкил)2-низшего алкокси и бензилокси-низшего алкокси. Предпочтительными заместителями являются галоген и фтор-низший алкил.
Термин "гетероциклил", отдельно или в комбинации, обозначает насыщенный, частично ненасыщенный или ароматический 5-10-членный, моно- или бициклический гетероцикл, который содержит один или несколько гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы. При необходимости, он может быть замещен на одном или нескольких атомах углерода, например, галогеном, алкилом, алкокси, оксо и т.д. и/или на вторичном атоме азота (то есть -NH-) алкилом, циклоалкилом, аралкоксикарбонилом, алканоилом, фенилом или фенилалкилом, или на третичном атоме азота (то есть =N-) оксидо, где галоген, алкил, циклоалкил и алкокси являются предпочтительными. Примерами таких гетероциклильных групп являются пирролидинил, пирролил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиразолил, триазолил, тетразолил, изотиазолил, имидазолил (например, имидазол-4-ил и 1-бензилоксикарбонилимидазол-4-ил), бензоимидазолил, пиразолил, пиридинил, пиразинил, пиридазинил, пиримидинил, гексагидропиримидинил, фурил, тиенил, тиазолил, оксазолил, изоксазолил, индолил (например, 2-индолил), индазолил, хинолил (например, 2-хинолил, 3-хинолил и 1-оксидо-2-хинолил), изохинолил (например, 1-изохинолил и 3-изохинолил), тетрагидрохинолил (например, 1,2,3,4-тетрагидро-2-хинолил), 1,2,3,4-тетрагидроизохинолил (например, 1,2,3,4-тетрагидро-1-оксоизохинолил), тетрагидропиранил, хиноксалинил, оксопирролидинил и бензо[b]тиофенил. Предпочтительными являются пиридинил, тиазолил и бензо[b]тиофенил. Гетероциклильная группа также может иметь заместитель, как описано выше, для термина "арил". Ароматические гетероциклильные группы являются предпочтительными.
Термин "уходящая группа" обозначает группу, которая может быть замещена нуклеофилом (например, вторичным амином). Обычными уходящими группами являются, например: Cl, Br, I, О-SO2-низший алкил (где О-SO2-СН3=OMs), O-SO2-низший-фторалкил (где O-SO2- CF3=OTf), О-SO2-арил (где O-SO2-птолил = OTs), О-(пара-нитрофенил).
Соединения формулы (I) могут образовывать фармацевтически приемлемые кислотные аддитивные соли. Примерами таких фармацевтически приемлемых солей являются соли соединений формулы (I) с физиологически приемлемыми минеральными кислотами, такими как хлористоводородная кислота, серная кислота, сернистая кислота или фосфорная кислота; или с органическими кислотами, такими как метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, уксусная кислота, молочная кислота, трифторуксусная кислота, лимонная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, винная кислота, янтарная кислота или салициловая кислота. Термин "фармацевтически приемлемые соли" обозначает такие соли. Соединения формулы (I), в которых присутствует группа СООН, также могут образовывать соли с основаниями. Примерами таких солей являются соли с щелочным металлом, щелочно-земельным металлом и аммонием, такие как, например, соль с Na, K, Са и триметиламмонием. Термин "фармацевтически приемлемые соли" также обозначает такие соли. Соли, полученные добавлением кислоты, являются предпочтительными.
Термин "фармацевтически приемлемые сложные эфиры" обозначает производные соединений формулы (I), в которых карбоксигруппа превращена в сложную эфирную группу. Низшие алкильные, гидрокси-низшие алкильные, низшие алкокси-низшие алкильные, амино-низшие алкильные, моно- или ди-низший алкиламино-низшие алкильные, морфолино-низшие алкильные, пирролидино-низшие алкильные, пиперидино-низшие алкильные, пиперазино-низшие алкильные, низший алкилпиперазино-низшие алкильные и аралкильные эфиры являются примерами подходящих сложных эфиров. Метиловый, этиловый, пропиловый, бутиловый и бензиловый эфиры являются предпочтительными сложными эфирами. Метиловый и этиловый сложные эфиры являются особенно предпочтительными. Термин "фармацевтически приемлемые сложные эфиры" также включает соединения формулы (I), в которых гидроксигруппы превращены в соответствующие сложные эфиры с неорганическими или органическими кислотами, такими как азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота и им подобные, которые являются нетоксичными для живых организмов.
Более подробно настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I):
где R1 представляет собой водород, галоген или низший алкил;
R2 представляет собой низший алкил, фтор-низший алкил, циклоалкил-низший алкил или гетероциклил-низший алкил;
R3 представляет собой водород, низший алкил, циклоалкил, арил или гетероциклил;
R4 представляет собой водород, гидрокси, низший алкокси, арил-низший алкокси или гетероциклил-низший алкокси;
R5 представляет собой водород, низший алкил, арил или гетероциклил;
R6 представляет собой арил, гетероциклил или
;
R7 представляет собой низший алкил или фтор-низший алкил;
R8 представляет собой фенил, который необязательно замещен 1-3
заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, амино, галогена, низшего алкила, фтор-низшего алкила, гидрокси-низшего алкила, R9-O-C(O)-, R10R11NC(O)-, R12-О-С(О)-низшего алкила, R13-O-C(O)-гидрокси-низшего гидрокси-низшего алкила, R14R15NC(O)-низшего алкила, R16R17NC(O)-гидрокси-низшего алкила, низшего алкокси, арил-низшего алкокси, R18-O-С(O)-низшего алкокси и R19R20NC(O)-низшего алкилокси;
R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19 и R20 независимо друг от друга представляют собой водород или низший алкил;
L представляет собой простую связь, низший алкилен или низший алкенилен;
m имеет значение от 0 до 3;
n имеет значение 0 или 1;
и их фармацевтически приемлемым солям и сложным эфирам.
Соединения формулы (I) являются особенно предпочтительными и их физиологически приемлемые соли являются особенно предпочтительными и их фармацевтически приемлемые сложные эфиры являются особенно предпочтительными, причем соединения формулы (I) являются особенно предпочтительными.
Соединения формулы (I) могут иметь один или несколько асимметричных атомов С и, следовательно, могут существовать в виде энантиомерной смеси, диастереоизомерной смеси или в виде оптически чистых соединений.
Предпочтительными соединениями формулы (I), как описано выше, являются соединения, в которых R представляет собой водород или галоген, предпочтительно водород или хлор. Водород и хлор отдельно составляют предпочтительный вариант осуществления. Другими предпочтительными соединениями формулы (I), как описано выше, являются соединения, в которых R2 представляет собой низший алкил или фтор-низший алкил, особенно этил или 2,2,2-трифторэтил. Этил и 2,2,2-трифторэтил отдельно составляют предпочтительный вариант осуществления.
Другой предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I), как описано выше, где R3 представляет собой водород или арил, особенно водород или фенил, особенно водород.
Другими предпочтительными соединениями формулы (I), как описано выше, являются соединения, в которых R4 представляет собой водород или гидрокси. Соединения, в которых R5 представляет собой водород, также являются предпочтительными.
Другой предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I), как описано выше, где R6 представляет собой фенил, пиридинил, тиазолил или бензо[b]тиофенил, которые необязательно замещены галогеном. Каждая из этих групп необязательно может быть замещена галогеном, предпочтительно фенил или бензо[b]тиофенил. Предпочтительно R6 представляет собой фенил, хлорфенил, пиридинил, тиазолил или хлорбензо[b]тиофенил, более предпочтительно фенил.
Другой предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям, как описано выше, в которых R6 представляет собой группу
,
где R7 представляет собой низший алкил; R8 представляет собой фенил, который необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, фтор-низшего алкила, R9-О-С(О)-, R10R11NC(O)- и арил-низшего алкокси; R9 представляет собой водород или низший алкил; R10 и R11 независимо друг от друга представляют собой водород или низший алкил; L представляет собой простую связь, низший алкилен или низший алкенилен. В таких соединениях R7 предпочтительно представляет собой метил. R8 предпочтительно представляет собой фенил, замещенный фтор-низшим алкилом, галогеном, карбокси или (низший алкил)2NC(O)-. Более предпочтительно R8 представляет собой 3-трифторметилфенил, 3-хлорфенил, 4-карбоксифенил или 4-(CH3)2NC(O)фенил. Кроме того, L предпочтительно представляет собой простую связь.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения m имеет значение от 0 до 2, более предпочтительно m обозначает 0. Соединения формулы (I), как описано выше, где n обозначает 0, также составляют предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения.
В частности, предпочтительными соединениями являются соединения формулы (I), описанные в примерах в качестве индивидуальных соединений, а также их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтически приемлемые эфиры.
Предпочтительными соединениями формулы (I) являются соединения, выбранные из группы, состоящей из следующих соединений:
2-[4-(бензилэтиламино)фенил]-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол,
2-{4-[(2-хлорбензил)этиламино]фенил}-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол,
2-{4-[(3-хлорбензил)этиламино]фенил}-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол,
2-{4-[(4-хлорбензил)этиламино]фенил}-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол,
2-[4-(этилфенэтиламино)фенил]-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол,
2-[4-(бензгидрилэтиламино)фенил]-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол,
2-{4-[этил-(тиазол-4-илметил)амино]фенил}-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол,
2-{4-[этил-(пиридин-2-илметил)амино]фенил}-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол,
2-{4-[этил-(пиридин-3-илметил)амино]фенил}-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол,
2-{4-[этил-(пиридин-4-илметил)амино]фенил}-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол,
2-{4-[бензил-(2,2,2-трифторэтил)амино]фенил}-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол,
2-{4-[(5-хлорбензо[b]тиофен-2-илметил)-(2,2,2-трифторэтил)амино]фенил}-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол,
2-{4-[этил-(2-гидрокси-2-фенилэтил)амино]фенил}-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол,
(R) 2-{4-[этил-(2-гидрокси-2-фенилэтил)амино]фенил}-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол,
(S) 2-{4-[этил-(2-гидрокси-2-фенилэтил)амино]фенил}-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол,
(R) 2-(4-{[2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]этиламино}фенил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол,
2-[4-(бензилэтиламино)-3-хлорфенил]-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол,
2-{3-хлор-4-[этил-(тиазол-4-илметил)амино]фенил}-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол,
2-{4-[бензил-(2,2,2-трифторэтил)амино]-3-хлорфенил}-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол,
2-{3-хлор-4-[этил-(3-фенилпропил)амино]фенил}-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол,
2-[3-хлор-4-(этилфенэтиламино)фенил]-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол,
1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-{4-[[5-метил-2-(3-трифторметилфенил)оксазол-4-илметил]-(2,2,2-трифторэтил)амино]фенил}-пропан-2-ол,
2-{4-[[2-(3-хлорфенил)-5-метил-оксазол-4-илметил]-(2,2,2-трифторэтил)амино]фенил}-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол,
2-(4-{этил-[5-метил-2-(3-трифторметилфенил)оксазол-4-илметил]амино}фенил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол,
2-(4-{[2-(3-хлорфенил)-5-метил-оксазол-4-илметил]этиламино}фенил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол,
2-(3-хлор-4-{этил-[5-метил-2-(3-трифторметилфенил)оксазол-4-илметил]амино}фенил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол,
2-(3-хлор-4-{[2-(3-хлорфенил)-5-метил-оксазол-4-илметил]этиламино}фенил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол,
2-(4-{[2-(3-бензилоксифенил)-5-метилоксазол-4-илметил]этиламино}фенил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол,
2-(4-{[2-(4-бензилоксифенил)-5-метилоксазол-4-илметил]этиламино} фенил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол,
метиловый эфир 3-[4-({этил-[4-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-трифторметилэтил)фенил]амино}метил)-5-метилоксазол-2-ил]бензойной кислоты,
метиловый эфир 4-[4-({этил-[4-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-трифторметилэтил)фенил]амино)метил)-5-метилоксазол-2-ил]бензойной кислоты,
3-[4-({этил-[4-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-трифторметилэтил)фенил]амино}метил)-5-метилоксазол-2-ил]бензойная кислота,
4-[4-({этил-[4-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-трифторметилэтил)фенил]амино}метил)-5-метилоксазол-2-ил]бензойная кислота,
3-[4-({этил-[4-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-трифторметилэтил)фенил]амино}метил)-5-метилоксазол-2-ил]-N-метилбензамид,
3-[4-({этил-[4-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-трифторметилэтил)фенил]амино}метил)-5-метилоксазол-2-ил]-N,N-диметилбензамид,
3-[4-({этил-[4-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-трифторметилэтил)фенил]амино}метил)-5-метилоксазол-2-ил]бензамид,
4-[4-({этил-[4-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-трифторметилэтил)фенил]амино}метил)-5-метилоксазол-2-ил]-N-метилбензамид,
4-[4-({этил-[4-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-трифторметилэтил)фенил]амино}метил)-5-метилоксазол-2-ил]-N,N-диметилбензамид,
4-[4-({этил-[4-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-трифторметилэтил)фенил]амино}метил)-5-метилоксазол-2-ил]бензамид,
2-{4-[(2-бензил-5-метилоксазол-4-илметил)этиламино]фенил}-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол,
2-(4-{этил-[5-метил-2-((Е)-стирил)оксазол-4-илметил]амино}фенил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол и
2-{4-[этил-(5-метил-2-фенэтилоксазол-4-илметил)амино]фенил}-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол,
и их фармацевтически приемлемые соли и эфиры.
Особенно предпочтительными соединениями формулы (I) являются соединения, выбранные из группы, состоящей из следующих соединений:
2-[4-(бензилэтиламино)-3-хлорфенил]-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол,
2-{4-[бензил-(2,2,2-трифторэтил)амино]-3-хлорфенил}-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол,
2-(4-{этил-[5-метил-2-(3-трифторметилфенил)оксазол-4-илметил] амино}фенил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол,
2-(4-{[2-(3-хлорфенил)-5-метилоксазол-4-илметил]этиламино}фенил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол,
4-[4-({этил-[4-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-трифторметилэтил)фенил]амино}метил)-5-метилоксазол-2-ил]бензойная кислота и
4-[4-({этил-[4-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-трифторметилэтил)фенил]амино}метил)-5-метилоксазол-2-ил]-N,N-диметилбензамид,
и их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры.
Ясно, что из соединений общей формулы (I) настоящего изобретения могут быть получены производные по функциональным группам для получения производных, которые способны превращаться обратно в исходное соединение in vivo.
Настоящее изобретение также относится к способу получения соединений формулы (I), как описано выше, который включает
а) реакцию соединения формулы (II):
с соединением LG-CHR3-(CH2)m-(CR4R5)n-R6, или
б) реакцию соединения формулы (III):
с соединением LG-R2,
где R1, R2, R3, R4, R5, R6, m и n являются такими, как определено выше, и LG представляет собой уходящую группу.
Реакция соединения формулы (II) с соединением LG-CHR3-(CH2)m-(CR4R5)n-R6 или соединения формулы (III) с соединением LG-R2 может осуществляться в реакционных условиях, хорошо известных специалисту в данной области техники. Такие реакции могут обычно осуществляться в растворителе, таком как, например, ДМФА, ТГФ, ацетонитрил или ацетон, необязательно в присутствии основания, такого как, например, DIPEA или К2СО3, при подходящей температуре, например, в диапазоне 20-200°С. Подходящие уходящие группы хорошо известны специалисту в данной области техники, например галогенид (I, Br, Cl), трифлат (OTf), мезилат (OMs), тозилат (OTs) или пара-нитрофенолят.
Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы (I), как описано выше, полученным способом, как описано выше.
Получение соединений формулы (I), как описано выше, иллюстрируется на схеме 1:
Схема 1
Обработка анилина 1a/b (PG=необязательная защитная группа) LG-R2 (где LG представляет собой уходящую группу, такую как, например, Cl, Br, I, MsO, TsO или TfO) или ацилирующим агентом (ангидрид карбоновой кислоты или хлорид карбоновой кислоты, такой как, например, ангидрид трифторуксусной кислоты или бензоилхлорид) и последующее восстановление промежуточного амидного соединения (например, ВН3) приводит к получению соединения 2а/b (стадия а). Альтернативно образование промежуточного амидного соединения также может осуществляться обработкой соединения 1a/b карбоновой кислотой в присутствии, например, EDCI и НОВТ или других обычных реагентов, использующихся для получения амидов из карбоновых кислот."(CHR3)(CH2)m(CR4R5)nR6"-группу вводят на стадии b реакции соединения 2а/b с соединением "LG-(CHR3)(CH2)m(CR4R5)nR6". Альтернативно соединение 2а/b затем можно обработать ацилирующим агентом, таким как ClOC(CH2)m(CR4R5)nR6, в присутствии основания или карбоновой кислотой HOOC(CH2)m(CR4R5)nR6 в присутствии, например, EDCI и НОВТ или других обычных реагентов, использующихся для получения амидов из карбоновых кислот. Полученное промежуточное амидное соединение восстанавливают (например, с помощью ВН3) с получением производных с R3=Н. Если соединение 2а/b обрабатывают оксираном 5, необязательно в присутствии кислоты Льюиса, такой как, например, перхлорат лития или ZnCl2 (например, аналогично методике, описанной в статьях: Chini и др., J. Org. Chem., 1991, 56(20), cc. 5939-5942; Duran Pachon и др., Tet. Lett., 2003, 44(32), cc. 6025-6027), могут быть получены производные с m=0, n=1 и R5=ОН. Способы, использующиеся для введения (CHR3)(СН2)m(CR4R5)nR6-группы, также могут использоваться для соединения 1a/b (стадия с). Заместитель R2 вводят позже в соединение 4а/b в соответствии со способами, описанными выше (стадия d). Если стадия d несовместима с функциональными группами, присутствующими в соединении 4а/b, они могут быть подходящим образом защищены до введения R2 и затем с них могут быть сняты защитные группы. O-защищенные производные 1b могут быть получены из соединения 1а в соответствии со стандартными описанными в уровне техники методиками, использующимися для защиты спиртов (например, обработкой соединения 1а силилирующим агентом, таким как TESCl, в присутствии подходящего основания, такого как DBU). Условия для введения некоторых O-защитных групп (например, O-бензилирование бензилбромидом в присутствии
К2СО3) может требовать предварительной защиты аминогруппы (например, введением Вос2О), с которой затем снова снимают защитные группы после защиты гидроксильной группы. Удаление О- и N-защитных групп - при желании или необходимости - осуществляют в соответствии с подходящими стандартными методиками, обычно известными специалисту в данной области техники (например, снятием N-Boc защиты в присутствии ТФУК или N-десилилированием с помощью TBAF). Обычные условия для введения и удаления защитных групп, например, могут быть взяты из книги "Protective Groups in Organic Synthesis", T.W.Greene и P.G.M.Wuts, 2-е изд., 1991, Wiley N.Y.
Производные с R4 = гидрокси могут быть превращены в производные с R4 = алкокси, арил-низший алкокси- и гетероциклил-низший алкокси обработкой реагентом LG-RII, где RII = низший алкил, арил-низший алкил или гетероциклил-низший алкил в присутствии основания, такого как, например, K2CO3. Производные с R4 = гидрокси и R5=Н могут быть окислены (то есть CR4R5 превращают в С=O) и обработаны металлорганическим реагентом, таким как, например, Li-R5 или BrMg-R5, где R5 представляет собой низший алкил, арил или гетероциклил, с получением производных с R4 = гидроксил и R5 = низший алкил, арил или гетероциклил. При необходимости, функциональные группы (например, присутствующие в R6), несовместимые с условиями, использующимися для указанных превращений R4 и R5, могут быть подходящим образом защищены и затем с них могут быть сняты защитные группы (в соответствии с методиками, приведенными, например, в книге "Protective Groups in Organic Synthesis", T.W.Greene и P.G.M.Wuts, 2-е изд., 1991, Wiley N.Y.).
Производные 1a/b - 4a/b с R1=Н могут быть превращены в производные с R1 = галоген обработкой галогенирующим агентом, таким как, например, NCS, NBS, NIS, или N-фторбис(трифторметилсульфонил)амин. Производные 1a/b - 4a/b с R1 = низший алкил могут быть получены из производных с R1=Н в одну стадию алкилированием Фриделя-Крафтца или в две стадии ацилированием Фриделя-Крафтца и последующим восстановлением карбонильной группы (например, восстановлениями типа Вульфа-Кишнера или Клемменсена). Альтернативно производные с R1=Cl, Br или I могут подвергаться а реакции обмена галогена на металл с помощью, например, BuLi или EtMgBr, и затем обрабатываться алкилирующим агентом, таким как, например, алкилйодид. Вместо алкилирующего агента может использоваться альдегид СНОалкил, приводящий к получению соединения с R1=1-гидроксиалкил, которое может быть дезоксигенировано, например, гидрогенолизом в присутствии катализатора, такого как Pd/C, или обработкой восстанавливающим агентом, таким как, например, BH3·Me2S или Et3Si-Н, необязательно в присутствии кислоты или кислоты Льюиса, такой как, например, ТФУК или BF3·OEt2 (например, аналогично методике, описанной в статьях Pearlstein и др., Bioorg. и Med. Chem. Lett., 2003, 13, cc.1829-1835; Mewshaw и др., Bioorg. и Med. Chem. Lett., 2002, 12, cc.307-310; Sakagani и др., Synlett., 1996, cc.163-164). При необходимости, чувствительные функциональные группы, присутствующие в соединениях 1a/b-4a/b, могут быть подходящим образом защищены для получения производных с R1 = галоген или низший алкил и с них могут быть сняты защитные группы на последующей стадии (например, в соответствии с методиками, приведенными, например, в книге "Protective Groups in Organic Synthesis", T.W.Greene и P.G.M.Wuts, 2-е изд., 1991, Wiley N.Y.).
Большое число соединений LG-(CHR3)(CH2)m(CR4R5)nR6, в которых R1-R6, L, m, n, и LG указаны выше, являются коммерчески доступными. Если они не являются коммерчески доступными, они могут быть получены из подходящих коммерчески доступных исходных материалов, таких как, например, спирт НО-(CHR3)-(CH2)m(CR4R5)nR6, эфир алкил ООС-(CH2)m-(CR4R5)nR6 или карбоновая кислота HOOC-(CH2)m-(CR4R5)nR6 в соответствии со стандартными литературными методиками, хорошо известными специалисту в данной области техники. Если они не являются коммерчески доступными, галогениды структуры галоген-(CHR3)-(CH2)m(CR4R5)nR6, где галоген = Cl или Br и R3 = арил или гетероциклил или оба m и n=0, могут быть получены, например,
из H2CR3-(CH2)m(CR4R5)nR6 обработкой NCS или NBS соответственно (например, статья Togo и др., Syn. Lett, 2003, cc.702-704). Оксираны, такие как соединение 5, могут быть получены обработкой 1-бисфункциональных этенов C(HR3)=C(R5R6) обычно использующимся эпоксидирующим агентом, таким как мСРВА (например, статьи Durley и др., J. Med. Chem., 2002, 45, 18, cc. 3891-3904; Tian и др., Org. Lett., 3, 12, 2001, cc.1929-1932). Большинство из соединений LG-(CHR3)(CH2)m(CR4R5)nR6, где R3, R4, R5=H, и R6 = гетероциклил могут быть получены в соответствии с литературными методиками (например, патенты Binggeli и др. WO 200292084 и WO 97019311, Bouillot и др. WO 2004006922; Morita и др., JP 9095482; статьи Cynkowski и др., J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1995, cc. 2335-2336; Kodama и др., US 6472386; Faul и др., Heterocycles, 2001, 55 (4), cc.689-704).
После получения соединения 3а/b в соответствии с приведенными выше описаниями синтеза, по функциональным группам, присутствующим в R, необязательно могут быть получены производные. Примеры обычных превращений таких функциональных групп представлены далее.
Бензилоксигруппу обычно превращают в гидрокси; гидрокси- в низший алкокси, Ra-О-С(O)-низший алкокси, и RaRb-NC(O)-низший алкокси; Ra-O-C(O) - в гидроксиметил и НО-С(О); НО-С(О) в RaRbNC(O); гидроксиметил - в формил, где указанные функциональные группы могут присутствовать отдельно или образовывать часть большей функциональной группы, и где Ra и Rb независимо друг от друга представляют собой водород или низший алкил. Методики для этих превращений широко описаны в уровне техники и являются известными специалисту в данной области техники.
Формил обычно может быть превращен в 1-гидроксиалкил добавлением галогенида алкилмагния или алкиллития. По формильной группе могут быть получены производные с 2-(низший алкил-O-С(O))-1-гидроксиэтильной группой, например Zn(O)-опосредованным добавлением эфира α-бромуксусной кислоты (реакция Реформатского). Если 2-(низший алкил-O-С(O))-1-гидроксиэтил получают из формильной группы, непосредственно присоединенной к арилу или гетероциклилу, превращение в алкоксикарбонилэтильную группу может осуществляться дезоксигенированием, например гидрогенолизом в присутствии катализатора, такого как Pd/C, или обработкой восстанавливающим агентом, таким как, например, BH3·Me2S или Et3Si-H, необязательно в присутствии кислоты или кислоты Льюиса, такой как, например, ТФУК или BF3·OEt2. Альтернативно превращение в алкоксикарбонилэтильную группу может осуществляться 1,2-отщеплением (например, вызванным обработкой Tf2O в присутствии основания, такого как DIPEA) и последующим гидрированием промежуточного соединения алкена. Такое промежуточное соединение алкена также может быть получено непосредственно исходя из формильного производного с помощью получения олефинов Виттига, Виттига-Хорнера, Вадсворта-Эммонса или Петерсона. Методики для такого получения олефинов могут быть обнаружены в многочисленных источниках и являются широко известными специалисту в данной области техники.
До получения производных по функциональной группы в R6 чувствительные функциональные группы в соединении 3а/b могут быть подходящим образом защищены (например, силилированием гидроксигруппы) и с них могут быть сняты защитные группы при желании или необходимости (как описано, например, в книге "Protective Groups in Organic Synthesis", T.W.Greene и P.G.M.Wuts, 2-е изд., 1991, Wiley N.Y.).
Превращение соединения формулы (I) в фармацевтически приемлемую соль может осуществляться обработкой такого соединения неорганической кислотой, например галогенводородной кислотой, такой как, например, хлористоводородная кислота или бромистоводородная кислота, серной кислотой, азотной кислотой, фосфорной кислотой и т.д., или органической кислотой, такой как, например, уксусная кислота, лимонная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота или п-толуолсульфоновая кислота. Соответствующие карбоксилатные соли также могут быть получены из соединений формулы (I) обработкой физиологически приемлемыми основаниями.
Превращение соединений формулы (I) в фармацевтически приемлемые сложные эфиры может осуществляться, например, обработкой подходящих амино- или гидроксигрупп, присутствующих в молекулах, карбоновой кислотой, такой как уксусная кислота, соответствующим реагентом, таким как бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфонийгексафторфосфат (ВОР) или N,N-дициклогексилкарбодиимид (DCCI) с получением эфира карбоновой кислоты или амида карбоновой кислоты.
Даже если получение соединений не описано в примерах, соединения формулы (I), а также промежуточные продукты могут быть получены в соответствии с аналогичными способами или в соответствии со способами, описанными выше. Исходные реагенты являются коммерчески доступными или являются известными из уровня техники.
Как описано выше, было обнаружено, что новые соединения настоящего изобретения связываются и селективно активируют LXR-альфа и LXR-бета или соактивируют LXR-альфа и LX-бета. Следовательно, снижается абсорбция холестерина, повышается уровень HDL холестерина и снижается воспалительный атеросклероз. Следовательно, они могут использоваться для лечения и профилактики заболеваний, которые модулируются LXR-альфа и/или LXR-бета агонистами. Такие заболевания включают повышенные уровни липидов и холестерина, особенно низкого HDL-холестерина, высокого LDL-холестерина, атеросклеротические заболевания, диабеты, особенно инсулиннезависимый сахарный диабет, метаболический синдром, дислипидемию, болезнь Альцгеймера, сепсис и воспалительные заболевания, такие как колит, панкреатит, холестаз/фиброз печени, псориаз и другие воспалительные заболевания кожи, и заболевания, которые имеют воспалительный компонент, такие как болезнь Альцгеймера или ослабление/улучшение когнитивной функции. Кроме того, новые соединения настоящего изобретения могут использоваться для лечения и профилактики возрастных и наследственных (например, болезнь Штаргардта) форм дистрофии желтого пятна.
Следовательно, настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение как описано выше и фармацевтически приемлемый носитель и/или адъювант.
Настоящее изобретение также включает соединения, как описано выше, для применения в качестве терапевтически активных веществ, особенно в качестве терапевтически активных веществ для лечения и/или профилактики заболеваний, которые модулируются LXR-альфа и/или LXR-бета агонистами, особенно в качестве терапевтически активных веществ для лечения и/или профилактики повышенных уровней липидов, повышенных уровней холестерина, низкого HDL-холестерина, высокого LDL-холестерина, атеросклеротических заболеваний, диабетов, инсулиннезависимого сахарного диабета, метаболического синдрома, дислипидемии, сепсиса, воспалительных заболеваний, кожных заболеваний, колита, панкреатита, холестаза печени, фиброза печени, дистрофии желтого пятна и/или болезни Альцгеймера.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу терапевтического и/или профилактического лечения заболеваний, которые модулируются LXR-альфа и/или LXR-бета агонистами, особенно для терапевтического и/или профилактического лечения повышенных уровней липидов, повышенных уровней холестерина, низкого HDL-холестерина, высокого LDL-холестерина, атеросклеротических заболеваний, диабетов, инсулиннезависимого сахарного диабета, метаболического синдрома, дислипидемии, сепсиса, воспалительных заболеваний, кожных заболеваний, колита, панкреатита, холестаза печени, фиброза печени, дистрофии желтого пятна и/или болезни Альцгеймера, который включает введение соединения, как описано выше, человеку или животному.
Настоящее изобретение также включает применение соединений, как описано выше, для терапевтического и/или профилактического лечения заболеваний, которые модулируются LXR-альфа и/или LXR-бета агонистами, особенно для терапевтического и/или профилактического лечения повышенных уровней липидов, повышенных уровней холестерина, низкого HDL-холестерина, высокого LDL-холестерина, атеросклеротических заболеваний, диабетов, инсулиннезависимого сахарного диабета, метаболического синдрома, дислипидемии, сепсиса, воспалительных заболеваний, кожных заболеваний, колита, панкреатита, холестаза печени, фиброза печени, дистрофии желтого пятна и/или болезни Альцгеймера.
Настоящее изобретение также относится к применению соединений, как описано выше, для изготовления лекарственных средств для терапевтического и/или профилактического лечения заболеваний, которые модулируются LXR-альфа и/или LXR-бета агонистами, особенно для терапевтического и/или профилактического лечения повышенных уровней липидов, повышенных уровней холестерина, низкого HDL-холестерина, высокого LDL-холестерина, атеросклеротических заболеваний, диабетов, инсулиннезависимого сахарного диабета, метаболического синдрома, дислипидемии, сепсиса, воспалительных заболеваний, кожных заболеваний, колита, панкреатита, холестаза печени, фиброза печени, дистрофии желтого пятна и/иди болезни Альцгеймера. Такие лекарственные средства включают соединение, как описано выше.
Профилактика и/или лечение повышенных уровней липидов, повышенных уровней холестерина, атеросклеротических заболеваний, дислипидемии или диабетов, являются предпочтительными показаниями для применения, особенно профилактика и/или лечение повышенных уровней липидов, повышенных уровней холестерина, атеросклеротических заболеваний или дислипидемии, особенно профилактика и/или лечение атеросклеротических заболеваний или дислипидемии.
Следующие тесты осуществляли для определения активности соединений настоящего изобретения. Основная информация для осуществления анализов может быть обнаружена в статье: Nichols JS и др., "Development of a scintillation proximity assay for peroxisome proliferator-activated receptor gamma ligand binding domain". Anal Biochem., 1998, 257, cc.112-119.
Векторы экспрессии млекопитающего конструировали для того, чтобы экспрессировать полноразмерные LXR-альфа и LXR-бета человека. Бактериальные векторы экспрессии конструировали для получения глутатион-s-трансферазы (GST), слитой с лиганд-связывающими доменами (LBD) LXR-альфа человека (аа 164-447) и LXR-бета человека (аа 155-460). Для этого часть последовательностей, кодирующих LBD, амплифицировали из полноразмерных клонов PCR, и затем субклонировали в плазмидные векторы. Конечные клоны верифицировали с помощью анализа последовательности ДНК (статьи Willy и др., Genes Dev., 1995, 9, cc. 1033-45; Song и др., Proc Nati Acad Sci USA, 1994, 91, cc. 10809-13).
Индукцию, экспрессию и очистку GST-LBD слитых белков проводили в штамме клеток Е. coli BL21(pLysS) стандартными способами (Ссылка: Current Protocols in Molecular Biology, Wiley Press, под ред. Ausubel и др).
Анализ радиолигандного связывания
Связывание с LXR-альфа и LXR-бета рецептором анализировали в буфере, содержащем 50 мМ HEPES, рН 7,4, 10 мМ NaCl, 5 мМ MgCl2. В каждой из 96 лунок проводили реакцию связывания 500 нг слитых белков GST-LXRα-LBD или 700 нг GST-LXRбeтa-LBD с 80 мкг или 40 мкг SPA гранул (Pharmacia Amersham) соответственно, в конечном объеме 50 мкл при встряхивании. Полученную мутную взвесь инкубировали в течение 1 ч при КТ и центрифугировали в течение 2 мин при 1300 Х g. Супернатант, содержащий несвязанный белок, удаляли и полусухой остаток, содержащий покрытые рецептором гранулы, повторно суспендировали в 50 мкл буфера. Добавляли радиолиганд (например, 100,000 dpm (N-(2,2,'2,-трифторметил)-N-[4-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-трифторметилэтил)фенил]бензолсульфонамид)), и реакционную смесь инкубировали при КТ в течение 1 ч в присутствии тестируемых соединений и затем проводили отсчет сцинтилляционной близости. Все анализы на связывание осуществляли в 96-луночных планшетах и количество связанных лигандов измеряли на приборе Packard TopCount с поиощью OptiPlate (Packard). Кривые зависимости от дозы строили в диапазоне
концентраций от 10-10 М до 10-4 М.
Анализы с транскрипционным репортерным геном люциферазы
Клетки почек детеныша хомяка (ВНК21 АТСС CCL10) выращивали в среде DMEM, содержащей 10% FBS, при 37°С в атмосфере 95% O2:5%CO2. Клетки высеивали в 6-луночные планшеты с плотностью 10 клеток/лунку и затем партиями трансфецировали либо в полноразмерные LXRα либо в полноразмерные LXRβ плазмиды для экспрессии плюс репортерная плазмида, экспрессирующая люциферазу под контролем элементов LXR отклика. Трансфекцию осуществляли с реагентом Fugene 6 (Roche Molecular Biochemicals) в соответствии с предложенным протоколом. Через шесть часов после трансфекции клетки собирали трипсинизацией и высеивали в 96-луночные планшеты с плотностью 104 клеток/лунку. Через 24 ч связывания клеток среду удаляли и заменяли 100 мкл среды, не содержащей фенола красного, содержащей тестируемые соединения или контрольные лиганды (конечная концентрация ДМСО: 0,1%). После инкубирования клеток в течение 24 ч с веществами 50 мкл супернатанта извлекали и затем добавляли 50 мкл реагента Luciferase Constant-Light (Roche Molecular Biochemicals) для лизиса клеток и инициации реакции люциферазы. Люминесценцию, как меру активности люциферазы, определяли с помощью устройства Packard TopCount.
Транскрипционную активность в присутствии тестируемого вещества выражали в виде кратности изменения люминесценции по сравнению с люминесценцией клеток, инкубированных без вещества. Значения EC50 рассчитывали с помощью программного обеспечения XLfit (ID Business Solutions Ltd. UK).
Соединения формулы (I) обладают активностью по крайней мере в одном из приведенных выше анализов (ЕС50 или IC50) от 1 нМ до 100 мкМ, предпочтительно от 1 нМ до 10 мкМ, более предпочтительно от 1 нМ до 1 мкМ.
Например, следующие соединения показали следующие значения IC50 в анализе на связывание:
Эти результаты были получены с помощью описанного выше анализа.
Соединения формулы I и/или их фармацевтически приемлемые соли могут использоваться в качестве лекарственных средств, например, в форме фармацевтических препаратов для энтерального, парентерального или местного введения. Они могут вводиться, например, перорально, например, в форме таблеток, покрытых таблеток, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий, ректально, например, в форме суппозиториев, парентерально, например, в форме инъекционных растворов или суспензий или инфузионных растворов, или местно, например, в форме мазей, кремов или масел. Пероральное введение является предпочтительным.
Получение фармацевтических препаратов может осуществляться способом, известным специалисту в данной области техники, путем введения описанных соединений формулы I и/или их фармацевтически приемлемых солей, необязательно в комбинации с другими терапевтически ценными веществами, в формы для галенового введения вместе с подходящими, нетоксичными, инертными, терапевтически приемлемыми твердыми или жидкими материалами носителя, и, при желании, обычными фармацевтическими адъювантами.
Подходящими материалами носителей являются не только неорганические материалы носителей, но также органические материалы носителей. Так, например, в качестве материалов носителей для таблеток, покрытых таблеток, драже и твердых желатиновых капсул могут использоваться лактоза, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновая кислота или ее соли. Подходящими материалами носителей для мягких желатиновых капсул являются, например, растительные масла, воски, жиры и полутвердые и жидкие полиолы (в зависимости от природы активного ингредиента носители могут не использоваться, однако, будут необходимы в случае мягких желатиновых капсул). Подходящими материалами носителей для получения растворов и сиропов являются, например, вода, полиолы, сахароза, инвертированный сахар и им подобные. Подходящими материалами носителей для инъекционных растворов являются, например, вода, спирты, полиолы, глицерин и растительные масла. Подходящими материалами носителей для суппозиториев являются, например, природные или отвержденные масла, воски, жиры и полужидкие или жидкие полиолы. Подходящими материалами носителей для местных препаратов являются глицериды, полусинтетические и синтетические глицериды, гидрированные масла, жидкие воски, жидкие парафины, жидкие жирные спирты, стеролы, полиэтиленгликоли и производные целлюлозы.
Обычные стабилизаторы, консерванты, увлажняющие и эмульгирующие агенты, улучшающие консистенцию агенты, отдушки, соли для регулирования осмотического давления, буферные вещества, солюбилизаторы, красители и маскирующие агенты и антиоксиданты могут использоваться в качестве фармацевтических адъювантов.
Дозировка соединений формулы I может изменяться в широких пределах в зависимости от контролируемого заболевания, возраста и индивидуального состояния пациента и способа введения, и будет, конечно, устанавливаться в соответствии с индивидуальными требованиями в каждом конкретном случае. Для взрослых пациентов приемлемая суточная дозировка составляет от около 1 до 1000 мг, особенно от около 1 до 300 мг. В зависимости от степени тяжести заболевания и определенного фармакокинетического профиля соединение может вводиться в одной или нескольких дневных дозированных единицах, например в 1-3 дозированных единицах.
Фармацевтические препараты обычно содержат 1-500 мг, предпочтительно 1-100 мг соединения формулы I.
Следующие примеры служат для более подробной иллюстрации настоящего изобретения. Однако они никаким образом не предназначены для ограничения его объема.
Примеры
Сокращения:
Ас2О = ангидрид уксусной кислоты, CH2Cl2 = дихлорметан, tBuOH = трет-бутанол, DBU=1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен, DIPEA=N-этилдиизопропиламин, ДМФА = диметилформамид, EDCI=N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида гидрохлорид, EtOAc = этилацетат, EtOH = этанол, Et2O = диэтиловый эфир, эквив. = эквивалент, HCl = хлористоводородная кислота, НОВТ=1-гидроксибензотриазол, МеОН = метанол, NH4Cl = хлорид аммония, NaOH = гидроксид натрия, NaOMe = метоксид натрия, NCS=N-хлорсукцинимид, КТ = комнатная температура, TBAF = фторид тертабутиламмония, TFAA=ангидрид трифторуксусной кислоты, TESC1 = хлортриэтилсилан, ТГФ = тетрагидрофуран.
Общие замечания
Все реакции проводили в атмосфере аргона.
Пример 1
2-[4-(Бензилэтиламино)фенил]-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол 1,1.
Раствор 5 г (19,3 ммоля) 2-(4-аминофенил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ола в 25 мл пиридина обрабатывали 2,2 мл (23,3 ммоля) Ас2О. Смесь перемешивали при 60°С в течение 2 ч и растворитель частично упаривали. Остаток разделяли между разбавленным водным раствором HCl и Et2O. Объединенные органические фазы высушивали Na2SO4 и упаривали с получением 5,7 г сырого N-[4-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-трифторметилэтил)фенил]ацетамида, который растворяли в 100 мл ДМФА, обрабатывали 3,4 мл (22,7 ммоля) DBU и затем по каплям при 0°С 3,8 мл (22,7 ммоля) TESCl. Полученную смесь перемешивали при КТ в течение 10 ч и затем выливали в насыщенный водный раствор NH4Cl и Et2O. Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали Et2O. Объединенные органические фазы высушивали Na2SO4 и упаривали с получением 8,3 г сырого N-[4-(2,2,2-трифтор-1-триэтилсиланилокси-1-трифторметилэтил)фенил]ацетамида, который растворяли в 100 мл ТГФ и обрабатывали 3,4 мл 1М раствора ВН3·ТГФ в ТГФ. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч и растворитель частично упаривали. После добавления насыщенного водного раствора NH4Cl и Et2O фазы разделяли и водную фазу экстрагировали Et2O. Объединенные органические фазы высушивали Na2SO4 и упаривали. Колоночная хроматография на силикагеле с помощью смеси н-гептан/EtOAc 9:1 приводила к получению 7,5 г (96%) этил-[4-(2,2,2-трифтор-1-триэтилсиланилокси-1-трифторметилэтил)фенил]амина, светло-желтого масло, MS: 402 (МН+).
1,2
К раствору 0,5 г (1,24 ммоля) этил-[4-(2,2,2-трифтор-1-триэтилсиланилокси-1-трифторметилэтил)фенил]амина в 2 мл ДМФА добавляли 0,3 мл (2,5 ммоля) бензилбромида и смесь перемешивали в течение ночи при 80°С. После разделения между 2М водным раствором NaOH и Et2O, высушивания объединенных органических фаз Na2SO4 и упаривания полученное сырое вещество растворяли в 5 мл МеОН, обрабатывали 1 мл 2М раствора NaOMe в МеОН и перемешивали в течение 30 мин. Упаривание растворителя и колоночная хроматография на силикагеле с помощью смеси н-гептан/EtOAc 95: 5 приводили к получению 0,33 г (70%) 2-[4-(бензилэтиламино)фенил]-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ола, светло-желтое полутвердое вещество, MS: 378 (МН+).
Пример 2
2-{4-[(2-Хлорбензил)этиламино]фенил}-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол
Аналогично примеру 1,2, из этил-[4-(2,2,2-трифтор-1-триэтилсиланилокси-1-трифторметилэтил)фенил] амина и 1-хлор-2-хлорметилбензола получали 2-{4-[(2-хлорбензил)этиламино]фенил}-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол, светло-желтое масло, MS: 412 (МН+), 1Cl).
Пример 3
2-{4-[(3-Хлорбензил)этиламино]фенил}-1.1.1.3.3.3-гексафторпропан-2-ол
Аналогично примеру 1,2, из этил-[4-(2,2,2-трифтор-1-триэтилсиланилокси-1-трифторметилэтил)фенил]амина и 1-хлор-3-хлорметилбензола получали 2-{4-[(3-хлорбензил)этиламино]фенил}-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол, светло-желтое масло, MS: 412 (МН+, 1Cl).
Пример 4
2-{4-[(4-Хлорбензил)этиламино]фенил}-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол
Аналогично примеру 1,2, из этил-[4-(2,2,2-трифтор-1-триэтилсиланилокси-1-трифторметилэтил)фенил]амина и l-хлор-4-хлорметилбензола получали 2-{4-[(4-хлорбензил)этиламино]фенил}-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол, светло-желтое масло, MS: 412 (МН+, 1Cl).
Пример 5
2-[4-(Этилфенэтиламино)фенил]-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол
Аналогично примеру 1,2, из этил-[4-(2,2,2-трифтор-1-триэтилсиланилокси-1-трифторметилэтил)фенил]амина и 2-фенилэтилбромида получали 2-[4-(этилфенэтиламино)фенил]-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол, светло-желтое масло, MS: 392 (МН+).
Пример 6
2-[4-(Бензгидрилэтиламино)фенил]-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол
Аналогично примеру 1,2, из этил-[4-(2,2,2-трифтор-1-триэтилсиланилокси-1-трифторметилэтил)фенил] амина и бромдифенилметана получали 2-[4-(бензгидрилэтиламино)фенил]-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол, розовое масло, MS: 454 (MH+).
Пример 7
2-{4-[Этил-(тиазол-4-илметил)амино]фенил}-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол
Аналогично примеру 1,2, из этил-[4-(2,2,2-трифтор-1-триэтилсиланилокси-1-трифторметилэтил)фенил]амина и 4-хлорметилтиазола получали 2-{4-[этил-(тиазол-4-илметил)амино]фенил}-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол, светло-коричневое масло, MS: 385 (МН+).
Пример 8
2-{4-[Этил-(пиридин-2-илметил)амино]фенил}-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол
Аналогично примеру 1,2, из этил-[4-(2,2,2-трифтор-1-триэтилсиланилокси-1-трифторметилэтил)фенил] амина и гидробромида 2-бромметилпиридина получали 2-{4-[этил-(пиридин-2-илметил)амино]фенил}-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол, белое твердое вещество, MS: 379 (МН+).
Пример 9
2-{4-[Этил-(пиридин-3-илметил)амино]фенил}-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол
Аналогично примеру 1,2, из этил-[4-(2,2,2-трифтор-1-триэтилсиланилокси-1-трифторметилэтил)фенил]амина и гидрохлорида 3-бромметилпиридина получали 2-{4-[этил-(пиридин-3-илметил)амино]фенил}-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол, светло-коричневое масло, MS: 379 (МН+).
Пример 10
2-{4-[Этил-(пиридин-4-илметил)амино]фенил}-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол
Аналогично примеру 1,2, из этил-[4-(2,2,2-трифтор-1-триэтилсиланилокси-1-трифторметилэтил)фенил]амина и гидрохлорида 4-бромметилпиридина получали 2- {4-[этил-(пиридин-4-илметил)амино]фенил} -1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол, светло-коричневое масло, MS: 379 (МН+).
Пример 11
2-{4-[бензил-(2.2.2-трифторэтил)амино]фенил}-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол
11,1
Раствор 3,0 г (11,6 ммоля) 2-(4-аминофенил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ола в 40 мл CH2Cl2 обрабатывали 3,0 мл (17,4 ммоля) DIPEA и по каплям при 0°С 1,8 мл (12,9 ммоля) TFAA. После перемешивания в течение 1 ч при КТ смесь разделяли между насыщенным водным раствором NH4Cl и Et2O. Объединенные органические фазы высушивали Na2SO4 и упаривали с получением 4,2 г (количественно) сырого 2,2,2-трифтор-N-[4-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-трифторметилэтил)фенил]ацетамида, светло-коричневое масло, MS: 356 (МН+).
11.2
Раствор 4,2 г (11,8 ммоля) 2,2,2-трифтор-N-[4-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-трифторметилэтил)фенил]ацетамида в 30 мл ТГФ обрабатывали 24,2 мл 1М раствора комплекса ВН3 ТГФ в ТГФ. Смесь перемешивали в течение 72 ч при КТ и затем кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения до КТ смесь разделяли между насыщенным водным раствором NH4Cl и Et2O. Объединенные органические фазы высушивали Na2SO4 и упаривали. Колоночная хроматография на силикагеле с помощью смеси н-гептан/EtOAc 4:1 приводила к получению 3,0 г (74%) 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-[4-(2,2,2-трифторэтиламино)фенил]пропан-2-ола, светло-коричневое масло, MS:342 (МН+).
11.3
Раствор 100 мг (0,29 ммоля) 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-[4-(2,2,2-трифторэтиламино)фенил]пропан-2-ола в 0,5 мл tBuOH обрабатывали 0,1 мл (0,84 ммоля) бензилбромида и перемешивали при 100°С в течение 10 ч в закрытой пробирке. Упаривание растворителя и колоночная хроматография на силикагеле с помощью смеси н-гептан/EtOAc 8:1 приводили к получению 10 мг (8%) 2-{4-[бензил-(2,2,2-трифторэтил)амино]фенил}-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ола, голубое масло, MS: 432 (МН+).
Пример 12
2-{4-[(5-Хлорбензо[b]тиофен-2-илметил)-(2,2,2-трифторэтил)амино]фенил}-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол
Раствор 100 мг (0,29 ммоля) 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-[4-(2,2,2-трифторэтиламино)фенил] пропан-2-ола (пример 11,2) в 0,5 мл+ BuOH обрабатывали 115 мг (0,44 ммоля) 5-хлор-2-хлорметилбензо[b]тиофена и перемешивали при 120°С в течение 10 ч в закрытой пробирке. Упаривание растворителя и колоночная хроматография на силикагеле с помощью смеси н-гептан/EtOAc 8:1 приводили к получению 30 мг (19%) 2-{4-[(5-хлорбензо[b]тиофен-2-илметил)-(2,2,2-трифторэтил)амино]фенил}-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ола, светло-желтое масло, MS: 520 ((М-Н)-, 1Cl).
Пример 13
2-{4-[Этил-(2-гидрокси-2-фенилэтил)амино]фенил}-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол
13,1
Раствор 4 г (10 ммолей) этил-[4-(2,2,2-трифтор-1-триэтилсиланилокси-1-трифторметилэтил)фенил]амина (пример 1,1) в 12 мл ацетонитрила обрабатывали 2,3 мл (20 ммолей) рацемического фенилоксирана и 2,12 г (20 ммолей) перхлората лития. Полученную смесь перемешивали в течение ночи при 80°С в закрытой пробирке. Сырое вещество разделяли между насыщенным водным раствором NH4Cl и Et2O и объединенные органические фазы высушивали Na2SO4 и упаривали. Колоночная хроматография на силикагеле с помощью смеси н-гептан/EtOAc 9:1 приводила к получению 3,5 г (66%) 2-{этил-[4-(2,2,2-трифтор-1-триэтилсиланилокси-1-трифторметилэтил)фенил]амино} -2-фенилэтанола, светло-желтое масло, MS: 522 (МН+) и 0,475 г (9%) 2-{этил-[4-(2,2,2-трифтор-1-триэтилсиланилокси-1-трифторметилэтил)фенил]амино}-1-фенилэтанола, светло-желтое масло, MS: 522 (МН+).
13,2
Раствор 300 мг (0,58 ммоля) 2-{этил-[4-(2,2,2-трифтор-1-триэтилсиланилокси-1-трифторметилэтил)фенил]амино}-1-фенилэтанола в 7,5 мл ТГФ обрабатывали 1,5 мл 1М раствора TBAF в ТГФ и перемешивали при КТ в течение 1 ч. Упаривание растворителя и колоночная хроматография на силикагеле с помощью смеси н-гептан/EtOAc 9:1 приводили к получению 153 мг (65%) 2-{4-[этил-(2-гидрокси-2-фенилэтил)амино]фенил}-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ола, белое твердое вещество, MS: 408 (МН+).
Пример 14
(R) 2- {4-[Этил-(2-гидрокси-2-фенилэтил)амино]фенил}-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол
Аналогично примеру 13, из этил-[4-(2,2,2-трифтор-1-триэтилсиланилокси-1-трифторметилэтил)фенил] амина и (S) фенилоксирана получали (R) 2-{4-[этил-(2-гидрокси-2-фенилэтил)амино]фенил}-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол, светло-желтое масло, MS: 408 (МН+).
Пример 15
(S) 2-{4-[Этил-(2-гидрокси-2-фенилэтил)амино]фенил}-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол
Аналогично примеру 13, из этил-[4-(2,2,2-трифтор-1-триэтилсиланилокси-1-трифторметилэтил)фенил]амина и (R) фенилоксирана получали (S) 2-{4-[этил-(2-гидрокси-2-фенилэтил)амино]фенил} -1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол, светло-желтое масло, MS: 408 (МН+).
Пример 16
(R) 2-(4-{[2-(3-Хлорфенил)-2-гидроксиэтил]этиламино}фенил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол
Аналогично примеру 13, из этил-[4-(2,2,2-трифтор-1-триэтилсиланилокси-1-трифторметилэтил)фенил]амина и (S) (3-хлорфенил)оксирана получали (R) 2-(4- {[2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]этиламино} фенил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол, желтое масло, MS: 440 ((М-Н)-, 1Cl).
Пример 17
2-[4-(Бензилэтиламино)-3-хлорфенил]-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол
Раствор 20 мг (0,05 ммоля) 2-[4-(бензилэтиламино)фенил]-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ола (пример 1,2) в 0,5 мл 2-пропанола обрабатывали 7 мг (0,05 ммоля) NCS. Полученную смесь перемешивали при 80°С в течение 10 ч и растворитель упаривали. Колоночная хроматография на силикагеле с помощью смеси н-гептан/EtOAc 9:1 приводила к получению 17 мг (82%) 2-[4-(бензилэтиламино)-3-хлорфенил]-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ола, бесцветное масло, MS: 412 (МН+, 1Cl).
Пример 18
2-{3-Хлор-4-[этил-(тиазол-4-илметил)амино]фенил}-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол
Аналогично примеру 17, из 2-{4-[этил-(тиазол-4-илметил)амино]фенил}-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ола (пример 7) получали 2-{3-хлор-4-[этил-(тиазол-4-илметил)амино]фенил}-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол, светло-коричневое твердое вещество, MS: 419 (МН+, 1Cl).
Пример 19
2-{4-[Бензил-(2,2,2-трифторэтил)амино]-3-хлорфенил}-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол
Аналогично примеру 17, из 2-{4-[бензил-(2,2,2-трифторэтил)амино]фенил}-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ола (пример 11,3) получали 2-{4-[бензил-(2,2,2-трифторэтил)амино]-3-хлорфенил}-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол, светло-желтое масло, MS: 466 (МН+, 1Cl).
Пример 20
2-{3-Хлор-4-[этил-(3-фенилпропил)амино1фенил}-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол
20,1
Аналогично примеру 17, из 2-(4-аминофенил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ола получали 2-(4-амино-3-хлорфенил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол, светло-коричневое твердое вещество, MS: 292 (М-Н)-, 1Cl).
20.2
Раствор 1 г (3,4 ммоля) 2-(4-амино-3-хлорфенил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ола в 5 мл пиридина обрабатывали 0,42 мл (4,4 ммоля) Ас2О и перемешивали при 70°С в течение 10 ч. Растворитель упаривали, остаток растворяли в ТГФ, обрабатывали 2М водным раствором NaOH и перемешивали в течение 1 ч при КТ. После подкисления смеси до значения рН около 7 с помощью водного раствора HCl добавляли Et2O и Н2О, фазы разделяли и водную фазу экстрагировали Et2O. Объединенные органические фазы высушивали Na2SO4 и упаривали с получением 1,1 г (около 94%) сырого N-[2-хлор-4-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-трифторметилэтил)фенил]ацетамида, который растворяли в 20 мл ДМФА и обрабатывали 0,65 мл (4,37 ммоля) DBU и затем при 0°С по каплям 0,73 мл (4,37 ммоля) TESCl. Смесь перемешивали в течение ночи и выливали в смесь насыщенного водного раствора NH4Cl и Et2O. Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали с помощью Et2O. Объединенные органические фазы высушивали Na2SO4 и упаривали с получением 1,53 г (93%) сырого N-[2-хлор-4-(2,2,2-трифтор-1-триэтилсиланилокси-1-трифторметилэтил)фенил]ацетамида, желтое масло, MS: 450 (МН+, 1Cl).
20,3
Раствор 1,54 г (3,42 ммоля) сырого N-[2-хлор-4-(2,2,2-трифтор-1-триэтилсиланилокси-1-трифторметилэтил)фенил]ацетамида в 20 мл ТГФ обрабатывали 6,85 мл 1М раствора комплекса ВН3·ТГФ в ТГФ. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч и растворитель упаривали. Остаток разделяли между насыщенным водным раствором NH4Cl и Et2O. Объединенные органические фазы высушивали Na2SO4 и растворитель упаривали. Колоночная хроматография на силикагеле с помощью смеси н-гептан/EtOAc 95:5 приводила к получению 0,922 г (61%) [2-хлор-4-(2,2,2-трифтор-1-триэтилсиланилокси-1-трифторметилэтил)фенил]-N-этиламина, бесцветная жидкость, MS: 436 (МН+, 1Cl).
20.4
Раствор 100 мг (0,23 ммоля) [2-хлор-4-(2,2,2-трифтор-1-триэтилсиланилокси-1-трифторметилэтил)фенил]-N-этиламина в CH2Cl2 обрабатывали 0,08 мл (0,46 ммоля) DIPEA и 0,07 мл (0,46 ммоля) 3-фенилпропионилхлорида. Смесь перемешивали при КТ в течение 10 ч и обрабатывали 0,4 мл 1 М раствора TBAF в ТГФ. Упаривание растворителя и колоночная хроматография на силикагеле с помощью смеси н-гептан/EtOAc 4:1 приводила к получению 70 мг (67%) N-[2-хлор-4-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-трифторметилэтил)фенил]-N-этил-3-фенилпропионамида, светло-желтое масло, MS: 454 (МН+, 1Cl).
20,5
Раствор 70 мг (0,15 ммоля) N-[2-хлор-4-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-трифторметилэтил)фенил]-N-этил-3-фенилпропионамида в 3 мл ТГФ обрабатывали 1 мл 1М комплекса ВН3·ТГФ в ТГФ и перемешивали в течение 10 ч при 80°С в закрытой пробирке. Упаривание растворителя и колоночная хроматография на силикагеле с помощью смеси CH2Cl2/н-гептан 1:1 приводили к получению 60 мг (91%) 2-{3-хлор-4-[этил-(3-фенилпропил)амино]фенил}-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ола, бесцветное масло, MS: 440 (МН+, 1Cl).
Пример 21
2-[3-Хлор-4-(этилфенэтиламино)фенил]-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол
21,1
Аналогично примеру 20,4, из [2-хлор-4-(2,2,2-трифтор-1-триэтилсиланилокси-1-трифторметилэтил)фенил]-N-этиламина и фенилацетилхлорида получали N-[2-хлор-4-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-трифторметилэтил)фенил]-N-этил-2-фенилацетамид, желтое смолистое вещество, MS: 440 (MH+, 1Cl).
21,2
Аналогично примеру 20,5, из N-[2-хлор-4-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-трифторметилэтил)фенил]-N-этил-2-фенилацетамида получали 2-[3-хлор-4-(этилфенэтиламино)фенил]-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол, бесцветное масло, MS: 426 (МН+, 1Cl).
Пример 22
1,1,1,3,3,3-Гексафтор-2-{4-[[5-метил-2-(3-трифторметилфенил)оксазол-4-илметил]-(2,2,2-трифторэтил)амино]фенил}-пропан-2-ол
22,1
4-Хлорметил-5-метил-2-(3-трифторметилфенил)оксазол получали из 3-трифторметилбензальдегида аналогично методике, описанной Binggeli и др. (WO 02/092084).
22,2
Смесь 100 мг (0,29 ммоля) 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-[4-(2,2,2-трифторэтиламино)фенил]пропан-2-ола (пример 11,2), 81 мг (0,29 ммоля) 4-хлорметил-5-метил-2-(3-трифторметилфенил)оксазола и около 10 мг NaI в ДМФА перемешивали в течение 1 недели при 125°С и затем разделяли между насыщенным водным раствором NH4Cl и Et2O. Сушка объединенных органических фаз Na2SO4 и колоночная хроматография на силикагеле с помощью градиента н-гептан/EtOAc приводили к получению 2 мг (около 1%) 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-{4-[[5-метил-2-(3-трифторметилфенил)оксазол-4-илметил]-(2,2,2-трифторэтил)амино]фенил}пропан-2-ола, желтое твердое вещество, MS: 581
(МН+).
Пример 23
2-{4-[[2-(3-Хлорфенил)-5-метилоксазол-4-илметил]-(2,2,2-трифторэтил)амино]фенил}-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол
23,1
4-Хлорметил-2-(3-хлорфенил)-5-метилоксазол получали из 3-хлорбензальдегида аналогично методике, описанной Binggeli и др. (WO 02/092084).
23,2
Аналогично примеру 22,2, из 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-[4-(2,2,2-трифторэтиламино)фенил]пропан-2-ола и 4-хлорметил-5-метил-2-(3-хлорфенил)оксазола получали 2-{4-[[2-(3-хлорфенил)-5-метилоксазол-4-илметил]-(2,2,2-трифторэтил)амино]фенил}-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол, желтое твердое вещество, MS: 547 (МН+, 1Cl).
Пример 24
2-(4-{Этил-[5-метил-2-(3-трифторметилфенил)оксазол-4-илметил]амино}фенил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол
24,1
Раствор 1 г (3,86 ммоля) 2-(4-аминофенил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ола в 2 мл ТГФ и 5 мл пиридина обрабатывали 0,44 мл (4,63 ммоля) Ас2О и перемешивали в течение 2 ч при 60°С. Растворитель упаривали и сырое вещество разделяли между разбавленным водным раствором HCl и Et2O. Объединенные органические фазы высушивали Na2SO4 и растворитель упаривали. Остаток растворяли в 5 мл ТГФ, обрабатывали 7,7 мл 1М раствора ВН3·ТГФ в ТГФ и кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Растворитель упаривали и остаток разделяли между разбавленным водным раствором NaOH и Et2O. Водную фазу затем подкисляли добавлением водного раствора НС1 до значения рН около 7 и экстрагировали Et2O. Объединенные органические фазы высушивали Na2SO4 и растворитель упаривали с получением 1,07 г (96%) сырого 2-(4-этиламинофенил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ола, светло-желтое твердое вещество, MS: 288 (МН+).
24,2
Раствор 100 мг (0,35 ммоля) 2-(4-этиламинофенил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ола и 96 мг (0,35 ммоля) 4-хлорметил-5-метил-2-(3-трифторметилфенил)оксазола (пример 22,1) в 0,5 мл ДМФА перемешивали в течение ночи при 80°С.После разделения сырой смеси между насыщенным водным раствором NH4Cl и Et2O объединенные органический фазы высушивали Na2SO4 и растворитель упаривали. Колоночная хроматография на силикагеле с помощью смеси толуол/EtOAc приводила к получению 91 мг (53%) 2-(4-{этил-[5-метил-2-(3-трифторметилфенил)оксазол-4-илметил]амино} фенил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ола, желтое твердое вещество, MS: 527 (МН+).
Пример 25
2-(4-{[2-(3-Хлорфенил)-5-метилоксазол-4-илметил]этиламино}фенил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол
Аналогично примеру 24,2, из 2-(4-этиламинофенил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ола и 4-хлорметил-5-метил-2-(3-хлорфенил)оксазола (пример 23,1) получали 2-(4-{[2-(3-хлорфенил)-5-метилоксазол-4-илметил]этиламино} фенил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол, оранжевое твердое вещество, MS: 493 (МН+, 1Cl).
Пример 26
2-(3-Хлор-4-{этил-[5-метил-2-(3-трифторметилфенил)оксазол-4-илметил]амино}фенил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол
Аналогично примеру 17, из 2-(4-{этил-[5-метил-2-(3-, трифторметилфенил)оксазол-4-илметил] амино} фенил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ола (пример 24) получали 2-(3-хлор-4-{этил-[5-метил-2-(3-трифторметилфенил)оксазол-4-илметил]амино} фенил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол, желтое смолистое вещество, MS: 561 (МН+, 1Cl).
Пример 27
2-(3-Хлор-4-{[2-(3-хлорфенил)-5-метилоксазол-4-илметил]этиламино}фенил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол
Аналогично примеру 17 из полученного 2-(4-{[2-(3-хлорфенил)-5-метилоксазол-4-илметил]этиламино} фенил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ола (пример 25) получали 2-(3-хлор-4-{[2-(3-хлорфенил)-5-метилоксазол-4-илметил]этиламино} фенил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол, желтое воскообразное твердое вещество, MS: 527 (МН+, 2Cl).
Пример 28
2-(4-{[2-(3-Бензилоксифенил)-5-метилоксазол-4-илметил]этиламино}фенил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол
28,1
2-(3-Бензилоксифенил)-4-хлорметил-5-метилоксазол получали из 3-бензилокси-бензальдегида аналогично методике, описанной Binggeli и др. (WO 02/092084).
28,2
Аналогично примеру 24,2, из 2-(4-этиламинофенил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ола и 2-(3-бензилоксифенил)-4-хлорметил-5-метилоксазола получали 2-(4-{[2-(3-бензилоксифенил)-5-метилоксазол-4-илметил] этиламино} фенил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол, беловатое твердое вещество, MS: 563 (М-Н)-.
Пример 29
2-(4-{[2-(4-Бензилоксифенил)-5-метилоксазол-4-илметил]этиламино} фенил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол
29,1
2-(4-Бензилоксифенил)-4-хлорметил-5-метилоксазол получали из 4-бензилокси-бензальдегида аналогично методике, описанной Binggeli и др. (WO 02/092084).
29,2
Аналогично примеру 24,2, из 2-(4-этиламинофенил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ола и 2-(4-бензилоксифенил)-4-хлорметил-5-метилоксазола получали 2-(4-{[2-(4-бензилоксифенил)-5-метилоксазол-4-илметил] этиламино} фенил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол, светло-желтое твердое вещество, MS: 563 (М-Н)-.
Пример 30
Метиловый эфир 3-[4-({этил-[4-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-трифторметилэтил)фенил]амино}метил)-5-метилоксазол-2-ил]бензойной кислоты
30.1
Метиловый эфир 3-(4-хлорметил-5-метилоксазол-2-ил)бензойной кислоты получали из метилового эфира 3-формилбензойной кислоты аналогично методике, описанной Binggeli и др. (WO 02/092084).
30.2
Аналогично примеру 24,2, из 2-(4-этиламинофенил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ола и метилового эфира 3-(4-хлорметил-5-метилоксазол-2-ил)бензойной кислоты получали метиловый эфир 3-[4-({этил-[4-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-трифторметилэтил)фенил]амино}метил)-5-метилоксазол-2-ил]бензойной кислоты, светло-желтая пена, MS: 515 (М-Н)-.
Пример 31
Метиловый эфир 4-[4-({этил-[4-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-трифторметилэтил)фенил]амино}метил)-5-метилоксазол-2-ил]бензойной кислоты
31.1
Метиловый эфир 4-(4-хлорметил-5-метилоксазол-2-ил)бензойной кислоты получали из метилового эфира 4-формилбензойной кислоты аналогично методике, описанной Binggeli и др. (WO 02/092084).
31.2
Аналогично примеру 24,2, из 2-(4-этиламинофенил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ола и метилового эфира 4-(4-хлорметил-5-метилоксазол-2-ил)бензойной кислоты получали метиловый эфир 4-[4-({этил-[4-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-трифторметилэтил)фенил]амино}метил)-5-метилоксазол-2-ил]бензойной кислоты, светло-желтая пена, MS: 515 (М-Н)-.
Пример 32
3-[4-({Этил-[4-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-трифторметилэтил)фенил]амино}метил)-5-метилоксазол-2-ил]бензойная кислота
Раствор 92 мг (0,18 ммоля) метилового эфира 3-[4-({этил-[4-(2,2,2-трифтор-
1-гидрокси-1-трифторметилэтил)фенил]амино}метил)-5-метилоксазол-2-ил]бензойной кислоты (пример 30,2) в 1 мл ТГФ обрабатывали 1 мл 1М водного раствора LiOH и перемешивали при КТ в течение 1 ч. Полученную смесь подкисляли до значения рН 4-5 водным раствором HCl и разделяли между Et2O и H2O. Объединенные органические фазы высушивали Na2SO4 и упаривали с получением 79 мг (88%) 3-[4-({этил-[4-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-трифторметилэтил)фенил] амино} метил)-5-метилоксазол-2-ил] бензойной кислоты, светло-желтое твердое вещество, MS: 503 (МН+).
Пример 33
4-[4-({Этил-[4-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-трифторметилэтил)фенил]амино}метил)-5-метилоксазол-2-ил1бензойная кислота
Аналогично примеру 32, из метилового эфира 4-[4-({этил-[4-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-трифторметилэтил)фенил]амино}метил)-5-метилоксазол-2-ил]бензойной кислоты (пример 31,2) получали 4-[4-({этил-[4-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-трифторметилэтил)фенил]амино}метил)-5-метилоксазол-2-ил]бензойную кислоту, светло-желтое твердое вещество, MS: 503 (МН+).
Пример 34
3-[4-({Этил-[4-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-трифторметилэтил)фенил]амино}метил)-5-метилоксазол-2-ил]-N-метилбензамид
Раствор 22 мг (0,04 ммоля) 3-[4-({этил-[4-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-трифторметилэтил)фенил]амино}метил)-5-метилоксазол-2-ил]бензойной кислоты (пример 32) в 1 мл ДМФА обрабатывали 9 мг (0,13 ммоля) гидрохлорида метиламина и 0,03 мл (0,26 ммоля) 4-метилморфолина и охлаждали до 0°С. После добавления 12 мг (0,06 ммоля) EDCI и 1 мг (0,001 ммоля) НОВТ смесь нагревали до КТ, перемешивали в течение 6 ч и разделяли между Et2O и насыщенным водным раствором NH4Cl. Объединенные органические фазы высушивали Na2SO4 и упаривали. Колоночная хроматография на силикагеле с помощью EtOAc приводила к получению 17 мг (75%) 3-[4-({этил-[4-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-трифторметилэтил)фенил]амино}метил)-5-метилоксазол-2-ил]-N-метилбензамида, бесцветное смолистое вещество, MS: 516
(МН+).
Пример 35
3-[4-({Этил-[4-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-трифторметилэтил)фенил]амино}метил)-5-метилоксазол-2-ил]-N,N-диметилбензамид
Аналогично примеру 34, из 3-[4-({этил-[4-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-трифторметилэтил)фенил]амино}метил)-5-метилоксазол-2-ил]бензойной кислоты и гидрохлорида диметиламина получали 3-[4-({этил-[4-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-трифторметилэтил)фенил]амино}метил)-5-метилоксазол-2-ил]-N,N-диметилбензамид, бесцветное смолистое вещество, MS: 530, (МН+).
Пример 36
3-[4-({Этил-[4-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-трифторметилэтил)фенил]амино}метил)-5-метилоксазол-2-ил]бензамид
Аналогично примеру 34, из 3-[4-({этил-[4-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-трифторметилэтил)фенил]амино}метил)-5-метилоксазол-2-ил]бензойной кислоты и хлорида аммония получали 3-[4-({этил-[4-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-трифторметилэтил)фенил]амино}метил)-5-метилоксазол-2-ил]бензамид, бесцветное смолистое вещество, MS: 502 (МН+).
Пример 37
4-[4-({Этил-[4-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-трифторметилэтил)фенил]амино}метил)-5-метилоксазол-2-ил]-N-метилбензамид
Аналогично примеру 34, из 4-[4-({этил-[4-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-трифторметилэтил)фенил]амино}метил)-5-метилоксазол-2-ил]бензойной кислоты (пример 33) и гидрохлорида метиламина получали 4-[4-({этил-[4-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-трифторметилэтил)фенил]амино}метил)-5-метилоксазол-2-ил]-N-метилбензамид, белое твердое вещество, MS: 516 (МН+).
Пример 38
4-[4-({Этил-[4-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-трифторметилэтил)фенил]амино}метил)-5-метилоксазол-2-ил]-N,N-диметилбензамид
Аналогично примеру 34, из 4-[4-({этил-[4-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-трифторметилэтил)фенил]амино}метил)-5-метилоксазол-2-ил]бензойной кислоты (пример 33) и гидрохлорида диметиламина получали 4-[4-({этил-[4-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-трифторметилэтил)фенил]амино}метил)-5-метилоксазол-2-ил]-N,N-диметилбензамид, белое твердое вещество, MS:530 (MH+).
Пример 39
4-[4-({Этил-[4-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-трифторметилэтил)фенил]амино}метил)-5-метилоксазол-2-ил]бензамид
Аналогично примеру 34, из 3-[4-({этил-[4-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-трифторметилэтил)фенил]амино}метил)-5-метилоксазол-2-ил]бензойной кислоты (пример 33) и хлорида аммония получали 4-[4-({этил-[4-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-трифторметилэтил)фенил]амино}метил)-5-метилоксазол-2-ил]бензамид, белое твердое вещество, MS: 502 (МН+).
Пример 40
2-{4-[(2-Бензил-5-метилоксазол-4-илметил)этиламино]фенил}-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол
40,1
2-Бензил-4-хлорметил-5-метилоксазол получали из фенилацетальдегида аналогично методике, описанной Binggeli и др. (WO 02/092084).
40,2
Аналогично примеру 24,2, из 2-(4-этиламинофенил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ола и 2-бензил-4-хлорметил-5-метилоксазола и 2-бензил-4-хлорметил-5-метилоксазола получали 2-{4-[(2-бензил-5-метилоксазол-4-илметил)этиламино]фенил}-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол, темно-коричневое масло, MS: 473 (МН+).
Пример 41
2-{4-[Этил-(5-метил-2-((Е)-стирил)оксазол-4-илметил)амино]фенил}-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол
41,1
4-Хлорметил-5-метил-2-((Е)-стирил)оксазол получали из (Е)-3-фенилпропеналя аналогично методике, описанной Binggeli и др. (WO 02/092084).
41,2
Аналогично примеру 24,2, из 2-(4-этиламинофенил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ола и 4-хлорметил-5-метил-2-((Е)-стирилоксазола и 4-хлорметил-5-метил-2-стирилоксазола получали 2-{4-[этил-(5-метил-2-((Е)-стирил)оксазол-4-илметил)амино]фенил}-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол, светло-желтое твердое вещество, MS: 485 (МН+).
Пример 42
2-{4-[Этил-(5-метил-2-фенэтилоксазол-4-илметил)амино]фенил}-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол
Раствор 40 мг (0,08 ммоля) 2-{4-[(2-бензил-5-метилоксазол-4-илметил)этиламино]фенил}-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ола в 1 мл МеОН обрабатывали 20 мг Pd/C (10%) и гидрировали при атмосферном давлении в течение 20 ч. Фильтрование и упаривание приводили к получению 25 мг (62%) 2-{4-[этил-(5-метил-2-фенэтилоксазол-4-илметил)амино]фенил}-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ола, светло-желтое масло, MS: 487 (МН+).
Пример А
Покрытые пленкой таблетки, содержащие следующие ингредиенты, могут быть получены обычным способом:
Активный ингредиент просеивали и смешивали с микрокристаллической целлюлозой и смесь гранулировали с раствором поливинилпирролидона в воде. Гранулят смешивали с натрийгликолированным крахмалом и стеаратом магния и спрессовывали с получением ядер весом 120 или 350 мг соответственно. Ядра покрывали водным раствором / суспензией указанного выше пленочного покрытия.
Пример Б
Капсулы, содержащие следующие ингредиенты, могут быть получены обычным способом:
Компоненты просеивали и смешивали и наполняли в капсулы размера 2.
Пример В
Инъекционные растворы могут иметь следующий состав:
Активный ингредиент растворяли в смеси полиэтиленгликоля 400 и воды для инъекций (часть). Значение рН доводили до 5,0 уксусной кислотой. Объем доводили до 1,0 мл добавлением оставшегося количества воды. Раствор отфильтровывали, наполняли в сосуды с помощью подходящего оборудования и стерилизовали.
Пример Г
Мягкие желатиновые капсулы, содержащие следующие ингредиенты, могут быть получены обычным способом:
Активный ингредиент растворяли в горячем расплаве других ингредиентов и смесь наполняли в мягкие желатиновые капсулы подходящего размера. Наполненные мягкие желатиновые капсулы обрабатывали в соответствии с обычными методиками.
Пример Д
Саше, содержащие следующие ингредиенты, могут быть получены обычным способом:
Активный ингредиент смешивали с лактозой, микрокристаллической целлюлозой и натрийкарбоксиметилцеллюлозой и гранулировали со смесью поливинилпирролидона в воде. Гранулят смешивали со стеаратом магния и отдушками и наполняли в саше.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| ГЕКСАФТОРИЗОПРОПАНОЛ-ЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ПРОСТЫХ ЭФИРОВ | 2005 |
|
RU2383524C2 |
| ИНДОЛИЛПРОИЗВОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ ПЕЧЕНОЧНОГО Х-РЕЦЕПТОРА | 2005 |
|
RU2368612C2 |
| НОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ЦИКЛОГЕКСАНА | 2005 |
|
RU2382029C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ ДИГИДРООКСАЗОЛ-2-АМИНА | 2011 |
|
RU2587512C2 |
| СПИРО-КОНДЕНСИРОВАННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ЦИКЛОГЕКСАНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ HSL, ПОЛЕЗНЫЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ДИАБЕТА | 2010 |
|
RU2607080C2 |
| НОВЫЕ АЗАЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ | 2011 |
|
RU2603263C2 |
| ИНГИБИТОРЫ КАТЕПСИН-ЦИСТЕИНПРОТЕАЗЫ | 2003 |
|
RU2312861C2 |
| N-ПИРИДИН-3-ИЛ ИЛИ N-ПИРАЗИН-2-ИЛ КАРБОКСАМИДЫ В КАЧЕСТВЕ АГЕНТОВ, ПОВЫШАЮЩИХ УРОВЕНЬ ХОЛЕСТЕРИНА ЛПВП | 2011 |
|
RU2540069C2 |
| МОДУЛЯТОРЫ ROR ГАММА (RORγ) | 2016 |
|
RU2733406C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ ИЗОХИНОЛИНА, СТИМУЛИРУЮЩИЕ НЕЙРОГЕНЕЗ | 2014 |
|
RU2673549C2 |
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям и сложным эфирам. Соединения изобретения обладают свойствами агониста LXR-альфа и/или LXR-бета. В формуле (I)
R1 представляет собой водород, галоген; R2 представляет собой низший алкил, фтор-низший алкил; R3 представляет собой водород, фенил;
R4 представляет собой водород, гидрокси; R5 представляет собой водород, фенил; R6 представляет собой фенил, 5-6-членный гетероарил, содержащий один или два гетероатома, выбранных из азота и серы, 9-членный бициклический гетероарил, содержащий атом серы в качестве гетероатома, которые могут быть необязательно замещены галогеном, или R6 представляет собой
;
R7 представляет собой низший алкил; R8 представляет собой фенил, который необязательно замещен 1 заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, фтор-низшего алкила, R9-О-С(О)-, R10R11NC(O)-, фенил-низшего алкокси; R9, R10, R11 независимо друг от друга представляют собой водород или низший алкил; L представляет собой простую связь, низший алкилен или низший алкенилен; m имеет значение от 0 до 3; n имеет значение 0 или 1. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим в качестве активного ингредиента соединение изобретения, к их применению для изготовления лекарственных средств для терапевтического и/или профилактического лечения заболеваний. 4 н. и 19 з.п. ф-лы.
1. Соединения формулы (I):
где R1 представляет собой водород, галоген;
R2 представляет собой низший алкил, фтор-низший алкил;
R3 представляет собой водород, фенил;
R4 представляет собой водород, гидрокси;
R5 представляет собой водород, фенил;
R6 представляет собой фенил, 5-6 членный гетероарил, содержащий один или два гетероатома, выбранных из азота и серы, 9-членный бициклический гетероарил, содержащий атом серы в качестве гетероатома, которые могут быть необязательно замещены галогеном,
или R6 представляет собой
;
R7 представляет собой низший алкил;
R8 представляет собой фенил, который необязательно замещен 1 заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, фтор-низшего алкила, R9-O-C(O)-,
R10R11NC(O)-, фенил-низшего алкокси;
R9, R10, R11 независимо друг от друга представляют собой водород или низший алкил;
L представляет собой простую связь, низший алкилен или низший алкенилен;
m имеет значение от 0 до 3;
n имеет значение 0 или 1;
и их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры.
2. Соединения по п.1, где R1 представляет собой водород или хлор.
3. Соединения по п.1, где R2 представляет собой этил или 2,2,2-трифторэтил.
4. Соединения по п.1, где R3 представляет собой водород.
5. Соединения по п.1, где R5 представляет собой водород.
6. Соединения по п.1, где R6 представляет собой фенил, пиридинил, тиазолил или бензо[b]тиофенил, которые необязательно замещены галогеном.
7. Соединения по п.1, где R6 представляет собой фенил, хлорфенил, пиридинил, тиазолил или хлорбензо[b]тиофенил.
8. Соединения по п.1, где R6 представляет собой фенил.
9. Соединения по п.1, где R6 представляет собой
где R7 представляет собой низший алкил;
R8 представляет собой фенил, который необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, фтор-низшего алкила, R9-O-C(O)-,
R10R11NC(O)- и фенил-низшего алкокси;
R9 представляет собой водород или низший алкил;
R10 и R11 независимо друг от друга представляют собой водород или низший алкил;
L представляет собой простую связь, низший алкилен или низший алкенилен.
10. Соединения по п.9, где R7 представляет собой метил.
11. Соединения по п.9, где R8 представляет собой фенил, замещенный фтор-низшим алкилом, галогеном, карбокси или (низший алкил)2NC(O)-.
12. Соединения по п.9, где R8 представляет собой 3-трифторметилфенил, 3-хлорфенил, 4-карбоксифенил или 4-(СН3)2NC(O)фенил.
13. Соединения по п.9, где L представляет собой простую связь.
14. Соединения по п.1, где m имеет значение от 0 до 2.
15. Соединения по п.1, где m обозначает 0.
16. Соединения по п.1, где n обозначает 0.
17. Соединения но п.1, выбранные из группы, состоящей из следующих соединений:
2-[4-(бензилэтиламино)фенил]-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол,
2-{4-[(2-хлорбензил)этиламино]фенил}-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол,
2-{4-[(3-хлорбензил)этиламино]фенил}-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол,
2-{4-[(4-хлорбензил)этиламино]фенил}-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол,
2-[4-(этилфенэтиламино)фенил]-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол,
2-[4-(бензгидрилэтиламино)фенил]-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол,
2-{4-[этил-(тиазол-4-илметил)амино]фенил}-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол,
2-{4-[этил-(пиридин-2-илметил)амино]фенил}-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол,
2-{4-[этил-(пиридин-3-илметил)амино]фенил}-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол,
2-{4-[этил-(пиридин-4-илметил)амино]фенил}-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол,
2-{4-[бензил-(2,2,2-трифторэтил)амино]фенил}-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол,
2-{4-[(5-хлорбензо[b]тиофен-2-илметил)-(2,2,2-трифторэтил)амино]фенил}-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол,
2-{4-[этил-(2-гидрокси-2-фенилэтил)амино]фенил}-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол,
(R) 2-{4-[этил-(2-гидрокси-2-фенилэтил)амино]фенил}-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол,
(S) 2-{4-[этил-(2-гидрокси-2-фенилэтил)амино]фенил}-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол,
(R) 2-(4-{[2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]этиламино}фенил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол,
2-[4-(бензилэтиламино)-3-хлорфенил]-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол,
2-{3-хлор-4-[этил-(тиазол-4-илметил)амино]фенил}-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол,
2-{4-[бензил-(2,2,2-трифторэтил)амино]-3-хлорфенил}-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол,
2-{3-хлор-4-[этил-(3-фенилпропил)амино]фенил}-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол,
2-[3-хлор-4-(этилфенэтиламино)фенил]-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол,
1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-{4-[[5-метил-2-(3-трифторметилфенил)оксазол-4-илметил]-(2,2,2-трифторэтил)амино]фенил}пропан-2-ол,
2-{4-[[2-(3-хлорфенил)-5-метилоксазол-4-илметил]-(2,2,2-трифторэтил)амино]фенил}-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол,
2-(4-{этил-[5-метил-2-(3-трифторметилфенил)оксазол-4-илметил]амино}фенил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол,
2-(4-{[2-(3-хлорфенил)-5-метилоксазол-4-илметил]этиламино}фенил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол,
2-(3-хлор-4-{этил-[5-метил-2-(3-трифторметилфенил)оксазол-4-илметил]амино}фенил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол,
2-(3-хлор-4-{[2-(3-хлорфенил)-5-метилоксазол-4-илметил]этиламино}фенил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол,
2-(4-{[2-(3-бензилоксифенил)-5-метилоксазол-4-илметил]этиламино}фенил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол,
2-(4-{[2-(4-бензилоксифенил)-5-метилоксазол-4-илметил]этиламино}фенил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол,
метиловый эфир 3-[4-({этил-[4-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-трифторметилэтил)фенил]амино}метил)-5-метилоксазол-2-ил]бензойной кислоты,
метиловый эфир 4-[4-({этил-[4-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-трифторметилэтил)фенил]амино}метил)-5-метилоксазол-2-ил]бензойной кислоты,
3-[4-({этил-[4-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-трифторметилэтил)фенил]амино}метил)-5-метилоксазол-2-ил]бензойная кислота,
4-[4-({этил-[4-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-трифторметилэтил)фенил]амино}метил)-5-метилоксазол-2-ил]бензойная кислота,
3-[4-({этил-[4-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-трифторметилэтил)фенил]амино}метил)-5-метилоксазол-2-ил]-N-метилбензамид,
3-[4-({этил-[4-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-трифторметилэтил)фенил]амино}метил)-5-метилоксазол-2-ил]-N,N-диметилбензамид,
3-[4-({этил-[4-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-трифторметилэтил)фенил]амино}метил)-5-метилоксазол-2-ил]бензамид,
4-[4-({этил-[4-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-трифторметилэтил)фенил]амино}метил)-5-метилоксазол-2-ил]-N-метилбензамид,
4-[4-({этил-[4-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-трифторметилэтил)фенил]амино}метил)-5-метилоксазол-2-ил]-N,N-диметилбензамид,
4-[4-({этил-[4-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-трифторметилэтил)фенил]амино}метил)-5-метилоксазол-2-ил]бензамид,
2-{4-[(2-бензил-5-метилоксазол-4-илметил)этиламино]фенил}-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол,
2-(4-{этил-[5-метил-2-((Е)-стирил)оксазол-4-илметил]амино}фенил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол и
2-{4-[этил-(5-метил-2-фенэтилоксазол-4-илметил)амино]фенил}-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол,
и их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры.
18. Соединения по п.1, выбранные из группы, состоящей из следующих соединений:
2-[4-(бензилэтиламино)-3-хлорфенил]-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол,
2-{4-[бензил-(2,2,2-трифторэтил)амино]-3-хлорфенил}-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол,
2-(4-{этил-[5-метил-2-(3-трифторметилфенил)оксазол-4-илметил]амино}фенил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол,
2-(4-{[2-(3-хлорфенил)-5-метилоксазол-4-илметил]этиламино}фенил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол,
4-[4-({этил-[4-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-трифторметилэтил)фенил]амино}метил)-5-метилоксазол-2-ил]бензойная кислота, и
4-[4-({этил-[4-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-трифторметилэтил)фенил]амино}метил)-5-метилоксазол-2-ил]-N,N-диметилбензамид,
и их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры.
19. Фармацевтические композиции, обладающие свойствами агониста LXR-альфа и/или LXR-бета, содержащие в качестве активного ингредиента соединение по любому из пп.1-18 и фармацевтически приемлемый носитель и/или адъювант.
20. Соединения по любому из пп.1-18, обладающие свойствами агониста LXR-альфа и/или LXR-бета.
21. Соединения по любому из пп.1-18 в качестве активного вещества для получения лекарственного средства, обладающего свойствами агониста LXR-альфа и/или LXR-бета.
22. Применение соединений по любому из пп.1-18 для изготовления лекарственных средств для терапевтического и/или профилактического лечения заболеваний, которые модулируются LXR-альфа и/или LXR-бета агонистами.
23. Применение соединений по любому из пп.1-18 для изготовления лекарственных средств, предназначенных для терапевтического и/или профилактического лечения повышенных уровней липидов, повышенных уровней холестерина, низкого HDL-холестерина, высокого LDL-холестерина, атеросклеротических заболеваний, диабетов, инсулиннезависимого сахарного диабета, метаболического синдрома, дислипидемии, сепсиса, воспалительных заболеваний, кожных заболеваний, колита, панкреатита, холестаза печени, фиброза печени, дистрофии желтого пятна и/или болезни Альцгеймера.
| Способ получения 2-анилинооксазолинов или их солей | 1975 |
|
SU655311A3 |
| WO 03099769 A1, 04.12.2003 | |||
| WO 03090732 A1, 06.11.2003. | |||
