Настоящее изобретение относится к новым спиропроизводным, полезным в качестве ингибиторов HSL.
Настоящее изобретение в частности относится к соединениям формулы (I):
R1 представляет собой алкил, фенил, фенилалкил, пиридинил, пиридинилалкил, пиридазинил, пиридазинилалкил, пиразолил, пиразолилалкил, имидазолил, имидазолилалкил, триазолил, триазолилалкил, 2,2-дифторбензо[1,3]диоксолил, замещенный фенил, замещенный фенилалкил, замещенный пиридинил, замещенный пиридинилалкил, замещенный пиридазинил, замещенный пиридазинилалкил, замещенный пиразолил, замещенный пиразолилалкил, замещенный имидазолил, замещенный имидазолилалкил, замещенный триазолил или замещенный триазолилалкил, где замещенный фенил, замещенный фенилалкил, замещенный пиридинил, замещенный пиридинилалкил, замещенный пиридазинил, замещенный пиридазинилалкил, замещенный пиразолил, замещенный пиразолилалкил, замещенный имидазолил, замещенный имидазолилалкил, замещенный триазолил и замещенный триазолилалкил замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, алкила, галогеналкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, алкилциклоалкила, алкилциклоалкилалкила, галогенциклоалкила, галогенциклоалкилалкила, гидроксигруппы, гидроксиалкила, гидроксигалогеналкила, алкоксигруппы, галогеналкоксигруппы, алкоксиалкила, алкоксиалкоксигруппы, алкоксиалкоксиалкила, алкоксигалогеналкила, галогеналкоксиалкила, алкенила, алкилсульфонила, циклоалкилсульфонила, циклоалкилсульфонилоксигруппы и алкилсульфонилоксигруппы;
R2 представляет собой водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкилалкоксиалкил, оксетанилалкоксилалкил, алкилоксетанилалкоксилалкил, гидроксиалкил, гидроксигалогеналкил, дигидроксигалогеналкил, алкоксиалкил, алкоксиалкоксиалкил, галогеналкил, галогеналкоксиалкил, галогеналкилалкоксиалкил, алкилсульфинилалкил, алкилсульфанилалкил, алкилсульфонилалкил, алкилкарбонил, алкенил, гидроксиалкенил, алкоксиалкенил, алкинил, гидроксиалкинил, алкоксиалкинил, карбоксиалкил, алкоксикарбонилалкил, диалкиламинокарбонилалкил, алкиламинокарбонилалкил, оксопирролидинилалкил, оксопиперидинилалкил, триазолил, пиразолил, изоксазолил, тиофенил, феноксиалкил, пиридинилоксиалкил, оксопиридинилалкил, (гидрокси)(пиразолил)алкил, пиразолилалкил, бензилоксиалкил, фенил, фенилалкил, замещенный циклоалкил, замещенный циклоалкилалкил, замещенный фенил или замещенный фенилалкил, где замещенный циклоалкил, замещенный циклоалкилалкил, замещенный триазолил, замещенный пиразолил, замещенный изоксазолил, замещенный тиофенил, замещенный феноксиалкил, замещенный пиридинилоксиалкил, замещенный оксопиридинилалкил, замещенный пиразолилалкил, замещенный фенил и замещенный фенилалкил замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, алкила, галогеналкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, алкилциклоалкила, алкилциклоалкилалкила, галогенциклоалкила, галогенциклоалкилалкила, гидроксигруппы, гидроксиалкила, гидроксигалогеналкила, алкоксигруппы, галогеналкоксигруппы, алкоксиалкила, алкоксиалкоксигруппы, алкоксиалкоксиалкила, алкоксигалогеналкила, галогеналкоксиалкила, алкенила, алкилсульфонила, циклоалкилсульфонила, циклоалкилсульфонилоксигруппы и алкилсульфонилоксигруппы;
R3 представляет собой R4-A-, где когда связь между атомом углерода Ca и атомом углерода Cb представляет собой двойную связь углерод-углерод, тогда R3 отсутствует;
или R2 и R3 вместе с атомом углерода Ca, к которому они присоединены, образуют карбонильную группу формулы -Ca(О)-, и связь между атомом углерода Ca и атомом углерода Cb представляет собой простую связь углерод-углерод;
А представляет собой простую связь, -O-, -NR5-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2O- или -NR6C(O)O-;
R4 представляет собой водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, алкенил, фенил, фенилалкил, пиридинил, пиридинилалкил, пиридазинил, пиридазинилалкил, пиримидинил, пиримидинилалкил, пиразинил, пиразинилалкил, пиразолил, пиразолилалкил, имидазолил, имидазолилалкил, триазолил, триазолилалкил, замещенный циклоалкил, замещенный циклоалкилалкил, замещенный фенил, замещенный фенилалкил, замещенный пиридинил, замещенный пиридинилалкил, замещенный пиридазинил, замещенный пиридазинилалкил, замещенный пиримидинил, замещенный пиримидинилалкил, замещенный пиразинил, замещенный пиразинилалкил, замещенный пиразолил, замещенный пиразолилалкил, замещенный имидазолил, замещенный имидазолилалкил, замещенный триазолил или замещенный триазолилалкил, где замещенный циклоалкил, замещенный циклоалкилалкил, замещенный фенил, замещенный фенилалкил, замещенный пиридинил, замещенный пиридинилалкил, замещенный пиридазинил, замещенный пиридазинилалкил, замещенный пиримидинил, замещенный пиримидинилалкил, замещенный пиразинил, замещенный пиразинилалкил, замещенный пиразолил, замещенный пиразолилалкил, замещенный имидазолил, замещенный имидазолилалкил, замещенный триазолил и замещенный триазолилалкил замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, алкила, галогеналкила, алкоксигруппы, галогеналкоксигруппы, циклоалкила, циклоалкилалкила, гидроксигруппы, алкоксиалкила, галогеналкоксиалкила и гидроксиалкила;
R5 представляет собой водород, алкил или циклоалкил;
R6 представляет собой водород, алкил или циклоалкил;
связь между атомом углерода Ca и атомом углерода Cb представляет собой простую связь углерод-углерод или двойную связь углерод-углерод, где когда R1 представляет собой алкил, тогда связь между атомом углерода Ca и атомом углерода Cb представляет собой простую связь углерод-углерод;
и их фармацевтически приемлемым солям.
Основная физиологическая роль белой жировой ткани (WAT) заключается в поставке энергии другим тканям, когда это необходимо. У млекопитающих белая жировая ткань является основным местом хранения энергии, накопления запасов топлива в виде триглицеридов (TAG) в период избытка энергии (статьи Wang М. и др., Chem Biol, 2006, 13, сс.1019-1027; Gregoire F.M. и др., Physiol. Rev., 1998, 78, сс.783-809). Однако, в отличие от синтеза TAG, который также происходит на высоком уровне в печени для продуцирования липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), липолиз для обеспечения жирных кислот в качестве источника энергии для использования в других органах является уникальным для адипоцитов. Высвобождение свободных жирных кислот (СЖК) из TAG происходит упорядочение и регулируется способом (статьи Unger R.H, Annu. Rev. Med., 2002, 53, сс.319-336; Duncan R.E. и др., 2007, Annu Rev Nutr, 27, cc.79-101; Jaworski К. и др., 2007, Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, 293, cc. G1-4), стимулируемым катехоламинами, и регулируется гормонами, такими как инсулин, глюкагон и адреналин.
Наиболее важным ферментом в WAT, который, как полагают, является ответственным за гормон-регулируемый гидролиз триглицеридов, является гормоночувствительная липаза (HSL). Этот фермент также присутствует в печени, скелетных мышцах, поджелудочной железе и надпочечниках. В базовом состоянии он имеет минимальную активность в отношении его субстрата. Стимулирование адипоцитов гормонами активирует протеинкиназу А, что приводит к фосфорилированию HSL и покрытию липидными частицами белка перилипина. Фосфорилирование перилипина приводит к его удалению из липидных частиц и миграции фосфорилированного HSL из цитозоля в липидные частицы, где он катализирует гидролиз триглицеридов (статья Wang M. и др., Chem. Biol., 2006, 13, сс.1019-1027).
Нарушение регуляции липолиза адипоцитов, приводящее к повышенной циркуляции неэтерифицированных жирных кислот (NEFA), связано с ожирением и сопутствующими заболеваниями, включая развитие диабета 2 типа (статья Unger R.H, Annu. Rev. Med., 2002, 53, сс.319-336). Пациенты с ожирением или инсулинорезистентностью имеют повышенное содержание висцеральной жировой ткани. Эти содержания содержат повышенные уровни белка HSL (статья Large V. и др., 1998, J. Lipid. Res., 39, сс.1688-1695) и обладают повышенной липолитической активностью, поскольку они резистентны к инсулин-опосредованному подавлению липолиза. Это приводит к увеличению концентрации свободных жирных кислот в плазме крови, что еще больше усугубляет резистентность к инсулину за счет накопления триглицеридов в тканях, отличных от WAT, таких как печень, поджелудочная железа и мышцы. Эктопические накопления триглицеридов приводят к патологическим эффектам, таким как увеличение продуцирования глюкозы в печени, снижение секреции инсулина поджелудочной железой и уменьшение поглощения глюкозы и окисление жирных кислот в скелетных мышцах. Таким образом, повышенные концентрации свободных жирных кислот в плазме крови в связи с увеличением HSL активности способствует и ухудшает инсулинорезистентность у людей с ожирением и диабетом 2 типа. Кроме того, повышенные СЖК связаны с повышением продуцирования воспалительного цитокина TNF-альфа в жировой ткани (статья Hotamisigil G.S., 1995, J. Clin. Invest., 95, сс.2409-2415). TNF-альфа затем нарушает передачу сигнала инсулина путем активации серинкиназы, такой как JNK-1, которая фосфорилирует IRS-1, который подавляет инсулин (статья Gao Z. и др., Моl Endocrinol, 2004, 18, сс.2024-2034). Таким образом, восстановление повышенного уровня СЖК в плазме и триглицеридов путем ингибирования HSL снизит накопление триглицеридов в тканях, отличных от WAT, таких как печень, мышцы и поджелудочная железа, что приведет к снижению продуцирования глюкозы печенью, повышению окисления мышечных жирных кислот и улучшению β-клеточной функции. Продуцирование воспалительных цитокинов также бы уменьшилось, что привело бы к дальнейшему снижению продуцирования FFA и улучшению передачи сигнала инсулина. Повышенные FFA также связаны с повышенным сердечно-сосудистым риском, включая атеросклероз и дисфункцию миокарда (статьи Lopaschuk и др., Physiol Rev, 2005, 85, сс.1093-129; Oliver, MF, QJM 2006, 99, сс.701-9). Также было показано, что постоянная инфузия липидов в низких дозах у здоровых пациентов индуцирует маркеры эндотелиальной активации независимо от их метаболических эффектов (статья Cusi и др., J. Cardiometab. Syndr., 2009, 3, сс.141-6). Было показано, что умеренная инфузия липидов повышает маркеры эндотелиальной активации - ЕТ-1, ICAM-1, VCAM-1. Кроме того, высокая липолитическая активность и повышенные FFA приводят к повышению резистентности к инсулину и гипертонии у гипертензивных крыс (статья Mauriege и др., J Physiol Biochem., 2009, 65, сс.33-41).
Поскольку HSL является одним из основных гормонов для регулирования липазы, известно, что во время инсулинорезистентных состояний способность инсулина подавлять липолиз снижается, и способствует увеличению FFA, то есть липотоксичности. Эти жирные кислоты накапливаются в печени и приводят к увеличению продуцирования TAG, которые укладываются в ЛОНП, которые секретируются. Существует также накопление липидов в печени, что приводит к фенотипу жирной печени. Липолиз повышается при диабете и ожирении, что способствует этому фенотипу. Следовательно, снижение активности HSL будет снижать высвобождение СЖК в кровь, тем самым ограничивая поставку жирных кислот в печень для синтеза TAG. Таким образом, ингибиторы HSL могут оказывать положительное действие при лечении НАЖБП (неалкогольной жировой болезни печени) и НАСГ (неалкогольного стеатогепатита) (Jeffry R. Lewis и др. Dig Dis Sci, 2010, 55, сс.560-578).
Объектами настоящего изобретения являются соединения формулы (I) и их описанные выше соли и сложные эфиры, и их применение в качестве терапевтически активных веществ, способ получения указанных соединений, промежуточные соединения, фармацевтические композиции, лекарственные средства, содержащие указанные соединения, их фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры, применение указанных соединений, солей или сложных эфиров для лечения или профилактики заболеваний, особенно для лечения или профилактики диабета, метаболического синдрома, дислипидемии, атеросклероза, ожирения, сердечно-сосудистых заболеваний, дисфункции миокарда, воспаления, неалкогольного ожирения печени или неалкогольного стеатогепатита, и применение указанных соединений, солей или сложных эфиров для изготовления лекарственных средств для лечения или профилактики диабета, метаболического синдрома, дислипидемии, атеросклероза, ожирения, сердечно-сосудистых заболеваний, дисфункции миокарда, воспаления, неалкогольного ожирения печени или неалкогольного стеатогепатита.
Термин "алкил", отдельно или в комбинации, обозначает линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 8 атомов углерода, предпочтительно линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, и особенно предпочтительно линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода. Примерами являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, изомеры пентила, изомеры гексила, изомеры гептила и изомеры октила, предпочтительно метил, этил, пропил, изопропил, бутил и изобутил. Особенно предпочтительный алкил представляет собой метил, этил, пропил, изопропил и бутил.
Термин "галогеналкил", отдельно или в комбинации, обозначает алкильную группу как определено выше, где один или несколько атомов водорода замещены атомом галогена. Примерами галогеналкила являются фторметил, дифторметил, трифторметил, трифторэтил, трифторметилэтил или пентафторэтил. Предпочтительный галогеналкил представляет собой трифторэтил.
Термин "циклоалкил", отдельно или в комбинации, обозначает циклоалкильное кольцо, содержащее от 3 до 8 атомов углерода, и предпочтительно циклоалкильное кольцо, содержащее от 3 до 6 атомов углерода. Примерами являются циклопропил, метилциклопропил, диметилциклопропил, циклобутил, метилциклобутил, циклопентил, метилциклопентил, циклогексил, метилциклогексил, диметилциклогексил, циклогептил и циклооктил. Предпочтительный циклоалкил представляет собой циклопропил.
Термин "циклоалкилалкил", отдельно или в комбинации, обозначает алкил, где один или несколько атомов водорода замещены циклоалкилом. Примерами являются циклопропилметил, циклопропилэтил, циклобутилметил, циклобутилэтил, циклопентилметил, циклопентилэтил, циклогексилметил, циклогексилэтил, циклогептилметил, циклогептилэтил, циклооктилметил и циклооктилэтил. Предпочтительными примерами являются циклопропилметил, циклопропилэтил, циклобутилметил и циклобутилэтил.
Термин "алкилциклоалкил", отдельно или в комбинации, обозначает циклоалкил, где один или несколько атомов водорода замещены алкилом. Примерами являются метилциклопропил, диметилциклопропил, метилциклобутил, диметилциклобутил, метилциклопентил, диметилциклопентил, метилциклогексил и диметилциклогексил. Конкретными примерами являются метилциклопропил и диметилциклопропил.
Термин "алкилциклоалкилалкил", отдельно или в комбинации, обозначает алкил, где один или несколько атомов водорода замещены алкилциклоалкилом. Примерами являются метилциклопропилметил, диметилциклопропилметил, метилциклопропилэтил, диметилциклопропилэтил, метилциклобутилметил, диметилциклобутилметил, метилциклобутилэтил, диметилциклобутилэтил, метилциклопентилметил, диметилциклопентилметил, метилциклопентилэтил, диметилциклопентилэтил, метилциклогексилметил, диметилциклогексилметил, метилциклогексилэтил, диметилциклогексилэтил, метилциклогептилметил, диметилциклогептилметил, метилциклогептилэтил, диметилциклогептилэтил, метилциклооктилметил, диметилциклооктилметил, метилциклооктилэтил и диметилциклооктилэтил.
Термин "галогенциклоалкил", отдельно или в комбинации, обозначает циклоалкил как определено выше, где один или несколько атомов водорода замещены галогеном, в частности фтором. Примерами галогенциклоалкила являются фторциклопропил, дифторциклопропил, фторциклобутил или дифторциклобутил.
Термин "галогенциклоалкилалкил", отдельно или в комбинации, обозначает алкил как определено выше, где один или несколько атомов водорода замещены галогенциклоалкилом. Примерами галогенциклоалкила являются фторциклопропилметил, фторциклопропилэтил, дифторциклопропилметил, дифторциклопропилэтил, фторциклобутилметил, фторциклобутилэтил, дифторциклобутилметил или дифторциклобутилэтил.
Термин "гидроксигруппа", отдельно или в комбинации, обозначает -ОН группу.
Термин "гидроксиалкил", отдельно или в комбинации, обозначает алкильную группу как определено выше, где один или несколько атомов водорода замещены гидроксигруппой. Примерами гидроксиалкила являются гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил, гидроксиметилпропил и дигидроксипропил. Предпочтительным гидроксиалкилом являются гидроксиэтил и гидроксиметилпропил.
Термин "гидроксигалогеналкил", отдельно или в комбинации, обозначает алкил как определено выше, где один атом водорода в алкиле замещен гидроксигруппой, и где один или несколько атомов водорода в алкиле замещены атомом галогена, где термины гидроксигруппа и галоген имеют приведенные выше значения. Примерами гидроксигалогеналкила являются гидрокситрифторэтил, гидрокситрифторпропил, гидроксигексафторпропил.
Термин "дигидроксигалогеналкил", отдельно или в комбинации, обозначает алкил как определено выше, где два атома водорода в алкиле замещены гидроксигруппами, и где один или несколько атомов водорода алкила замещены атомом галогена, где термины гидроксигруппа и галоген имеют приведенные выше значения. Примерами гидроксигалогеналкила являются гидрокситрифторэтил, гидрокситрифторпропил, гидроксигексафторпропил.
Термин "алкоксигруппа", отдельно или в комбинации, обозначает группу формулы алкил-O-, где термин "алкил" имеет приведенное выше значение, такую как метоксигруппа, этоксигруппа, н-пропоксигруппа, изопропоксигруппа, н-бутоксигруппа, изобутоксигруппа, втор-бутоксигруппа и трет-бутоксигруппа, предпочтительно метоксигруппа и этоксигруппа. Особенно предпочтительной алкоксигруппой является метоксигруппа.
Термин "циклоалкилалкоксиалкил", отдельно или в комбинации, обозначает алкил, где один или несколько атомов водорода замещены циклоалкилалкоксигруппой. Примерами являются циклопропилметоксиметил, циклопропилметоксиэтил, циклобутилметоксиметил, циклобутилметоксиэтил, циклопентилметоксиэтил, циклопентилметоксиэтил, циклогексилметоксиметил циклогексилметоксиэтил, циклогептилметоксиметил, циклогептилметоксиэтил, циклооктилметоксиметил и циклооктилметоксиэтил.
Термин "галоген", отдельно или в комбинации, обозначает фтор, хлор, бром или йод, и предпочтительно фтор или хлор.
Термин "галогеналкил", отдельно или в комбинации, обозначает алкильную группу как определено выше, где один или несколько атомов водорода замещены атомом галогена. Примерами галогеналкила являются фторметил, дифторметил, трифторметил, трифторэтил, трифторметилэтил или пентафторэтил. Предпочтительным галогеналкилом является трифторэтил.
Термин "галогеналкоксигруппа", отдельно или в комбинации, обозначает алкоксигруппу как определено выше, где один или несколько атомов водорода замещены атомом галогена. Примерами галогеналкила являются фторметоксигруппа, дифторметоксигруппа, трифторметоксигруппа, трифторэтоксигруппа, трифторметилэтоксигруппа, трифтордиметилэтоксигруппа или пентафторэтоксигруппа. Предпочтительной галогеналкоксигруппой является трифторметоксигруппа и трифторэтоксигруппа.
Термин "алкоксиалкил", отдельно или в комбинации, обозначает алкил как определено выше, где один или несколько атомов водорода замещены алкоксигруппой. Примерами являются метоксиметил, этоксиметил, метоксиметил, этоксиэтил, метоксипропил и этоксипропил.
Термин "алкоксиалкоксигруппа", отдельно или в комбинации, обозначает алкоксигруппу как определено выше, где один или несколько атомов водорода замещены алкоксигруппой. Примерами являются метоксиметоксигруппа, этоксиметоксигруппа, метоксиметоксигруппа, этоксиэтоксигруппа, метоксипропоксигруппа и этоксипропоксигруппа.
Термин "алкоксиалкоксиалкил", отдельно или в комбинации, обозначает алкил как определено выше, где один или несколько атомов водорода замещены алкоксиалкоксигруппой. Примерами являются метоксиметоксиметил, этоксиметоксиметил, метоксиэтоксиметил, этоксиэтоксиметил, метоксипропоксиметил, этоксипропоксиметил, метоксиметоксиэтил, этоксиметоксиэтил, метоксиэтоксиэтил, этоксиэтоксиэтил, метоксипропоксиэтил и этоксипропоксиэтил.
Термин "алкоксигалогеналкил", отдельно или в комбинации, обозначает алкил как определено выше, где один или несколько атомов водорода в алкиле замещены алкоксигруппой, и где один или несколько атомов водорода в алкиле замещены галогеном, где термины алкоксигруппа и галоген имеют приведенные выше значения. Примерами гидроксигалогеналкила являются метокситрифторэтил, метокситрифторпропил, метоксигексафторпропил.
Термин "галогеналкоксиалкил", отдельно или в комбинации, обозначает алкил как определено выше, где один или несколько атомов водорода замещены галогеналкоксигруппой. Примерами галогеналкоксиалкила являются фторметоксиметил, фторметоксиэтил, дифторметоксиметил, дифторметоксиэтил, трифторметоксиметил, трифторметоксиэтил, трифторэтоксиметил, трифторэтоксиэтил, трифторметилэтоксиметил, трифторметилэтоксиэтил, трифтордиметилэтоксиметил, трифтордиметилэтоксиэтил, пентафторэтоксиметил или пентафторэтоксиметил.
Термин "алкилсульфонил", отдельно или в комбинации, обозначает группу формулы алкил-S(O)2, в которой термин "алкил" имеет приведенное выше значение, такую как метансульфонил, этансульфонил, н-пропансульфонил, изопропансульфонил, н-бутансульфонил, изобутансульфонил, втор-бутансульфонил и трет-бутансульфонил.
Термин "циклоалкилсульфонил", отдельно или в комбинации, обозначает группу формулы циклоалкил-S(O)2-, в которой термин "циклоалкил" имеет приведенное выше значение, такую как циклопропансульфонил, циклобутансульфонил, циклопентансульфонил и циклогексансульфонил.
Термин "алкилсульфонилоксигруппа", отдельно или в комбинации, обозначает группу формулы алкил-S(O)2O-, в которой термин "алкил" имеет приведенное выше значение, такую как метансульфонилоксигруппа, этансульфонилоксигруппа, н-пропансульфонилоксигруппа, изопропансульфонилоксигруппа, н-бутансульфонилоксигруппа, изобутансульфонилоксигруппа, втор-бутансульфонилоксигруппа и трет-бутансульфонилоксигруппа.
Термин "циклоалкилсульфонил", отдельно или в комбинации, обозначает группу формулы циклоалкил-S(O)2O-, в которой термин "циклоалкил" имеет приведенное выше значение, такую как циклопропансульфонилоксигруппа, циклобутансульфонилоксигруппа, циклопентансульфонилоксигруппа и циклогексансульфонилоксигруппа.
Термин "алкенил", отдельно или в комбинации, обозначает алкильную группу как определено выше, где одна или несколько простых связей углерод-углерод заменены на двойную связь углерод-углерод. Примерами алкенила являются этенил, пропенил, н-бутенил или изобутенил. Предпочтительным алкенилом является бутенил.
Термин "алкинил", отдельно или в комбинации, обозначает алкильную группу как определено выше, где одна или несколько простых связей углерод-углерод заменены на тройную связь углерод-углерод. Примерами алкенила являются этинил, пропинил, н-бутинил или изобутинил. Предпочтительным алкенилом является пропинил.
Термин "карбонил", отдельно или в комбинации, обозначает группу -С(O)-.
Термин "карбоксигруппа", отдельно или в комбинации, обозначает группу -СООН.
Термин "аминогруппа", отдельно или в комбинации, обозначает группу -NH2.
Термин "сульфанил", отдельно или в комбинации, обозначает группу -S-.
Термин "сульфинил", отдельно или в комбинации, обозначает группу -S(O)-.
Термин "сульфонил", отдельно или в комбинации, обозначает группу -S(O)2-.
Термин "сульфонилоксигруппа", отдельно или в комбинации, обозначает группу -S(O)2O-.
Термин "фармацевтически приемлемые соли" обозначает соли, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных оснований или свободных кислот, которые не являются биологически или иным образом нежелательными. Соли получают с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и им подобные, предпочтительно хлористоводородная кислота, и органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота, N-ацетилцистеин и им подобные. Кроме того, эти соли могут быть получены путем добавления неорганического основания или органического основания к свободной кислоте. Соли, полученные с неорганическими основаниями, включают, но не ограничиваются ими, соли натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния и им подобные. Соли, полученные с органическими основаниями, включают, но не ограничиваются ими, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая природные замещенные амины, циклические амины и основные ионообменные смолы, такие как изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, этаноламин, лизин, аргинин, N-этилпиперидин, пиперидин, полииминовые смолы и им подобные. Особенно предпочтительными фармацевтически приемлемыми солями соединений формулы (I) являются гидрохлориды, соли метансульфоновой кислоты и соли лимонной кислоты.
Соединения формулы (I) также могут быть сольватированы, например гидратированы. Сольватация может осуществляться в ходе способа получения, или может происходить, например как следствие гигроскопичных свойств изначально безводного соединения формулы (I) (гидратация). Термин фармацевтически приемлемые соли также включает физиологически приемлемые сольваты.
"Фармацевтически приемлемые сложные эфиры" обозначает, что соединения общей формулы (I) могут быть дериватизированы по функциональным группам с получением производных, которые способны превращаться обратно в исходные соединения in vivo. Примеры таких соединений включают физиологически приемлемые и метаболически лабильные сложноэфирные производные, такие как метоксиметиловые эфиры, метилтиометиловые эфиры и пивалоилоксиметиловые эфиры. Дополнительно, любые физиологически приемлемые эквиваленты соединений общей формулы (I), аналогичные метаболически лабильным сложным эфирам, которые способны давать исходные соединения общей формулы (I) in vivo, входят в объем настоящего изобретения. Предпочтительными фармацевтически приемлемыми сложными эфирами соединений формулы (I) являются метиловые и этиловые эфиры.
Соединения формулы (I) могут содержать несколько асимметричных центров, и могут присутствовать в форме оптически чистых энантиомеров, смесей энантиомеров, таких как, например, рацематы, оптически чистых диастереоизомеров, смесей диастереоизомеров, диастереоизомерных рацематов или смесей диастереоизомерных рацематов.
В соответствии с правилом Кана-Ингольда-Прелога асимметричный атом углерода может находиться в "R-" или "S-"конфигурации.
Предпочтительными являются соединения формулы (I) как описано выше и их фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры.
Другими предпочтительными соединениями являются соединения формулы (I) как описано выше и их фармацевтически приемлемые соли, особенно соединения формулы (I) как описано выше.
Также предпочтительным вариантом осуществления являются соединения формулы (I), где
R1 представляет собой алкил, фенил, фенилалкил, пиридинил, пиридинилалкил, пиридазинил, пиридазинилалкил, пиразолил, пиразолилалкил, имидазолил, имидазолилалкил, триазолил, триазолилалкил, 2,2-дифторбензо[1,3]диоксолил, замещенный фенил, замещенный фенилалкил, замещенный пиридинил, замещенный пиридинилалкил, замещенный пиридазинил, замещенный пиридазинилалкил, замещенный пиразолил, замещенный пиразолилалкил, замещенный имидазолил, замещенный имидазолилалкил, замещенный триазолил или замещенный триазолилалкил, где замещенный фенил, замещенный фенилалкил, замещенный пиридинил, замещенный пиридинилалкил, замещенный пиридазинил, замещенный пиридазинилалкил, замещенный пиразолил, замещенный пиразолилалкил, замещенный имидазолил, замещенный имидазолилалкил, замещенный триазолил и замещенный триазолилалкил замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, алкила, галогеналкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, алкилциклоалкила, алкилциклоалкилалкила, галогенциклоалкила, галогенциклоалкилалкила, гидроксигруппы, гидроксиалкила, гидроксигалогеналкила, алкоксигруппы, галогеналкоксигруппы, алкоксиалкила, алкоксиалкоксигруппы, алкоксиалкоксиалкила, алкоксигалогеналкила, галогеналкоксиалкила, алкенила, алкилсульфонила, циклоалкилсульфонила, циклоалкилсульфонилоксигруппы и алкилсульфонилоксигруппы;
R2 представляет собой водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкилалкоксиалкил,оксетанилалкоксилалкил, алкилоксетанилалкоксилалкил, гидроксиалкил, гидроксигалогеналкил, дигидроксигалогеналкил, алкоксиалкил, алкоксиалкоксиалкил, галогеналкил, галогеналкоксиалкил, галогеналкилалкоксиалкил, алкилсульфинилалкил, алкилсульфанилалкил, алкилсульфонилалкил, алкилкарбонил, алкенил, гидроксиалкенил, алкоксиалкенил, алкинил, гидроксиалкинил, алкоксиалкинил, карбоксиалкил, алкоксикарбонилалкил, диалкиламинокарбонилалкил, алкиламинокарбонилалкил, оксопирролидинилалкил, оксопиперидинилалкил, триазолил, пиразолил, изоксазолил, тиофенил, феноксиалкил, пиридинилоксиалкил, оксопиридинилалкил, (гидрокси)(пиразолил)алкил, пиразолилалкил, бензилоксиалкил, фенил, фенилалкил, замещенный циклоалкил, замещенный циклоалкилалкил, замещенный фенил или замещенный фенилалкил, где замещенный циклоалкил, замещенный циклоалкилалкил, замещенный триазолил, замещенный пиразолил, замещенный изоксазолил, замещенный тиофенил, замещенный феноксиалкил, замещенный пиридинилоксиалкил, замещенный оксопиридинилалкил, замещенный пиразолилалкил, замещенный фенил и замещенный фенилалкил замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, алкила, галогеналкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, алкилциклоалкила, алкилциклоалкилалкила, галогенциклоалкила, галогенциклоалкилалкила, гидроксигруппы, гидроксиалкила, гидроксигалогеналкила, алкоксигруппы, галогеналкоксигруппы, алкоксиалкила, алкоксиалкоксигруппы, алкоксиалкоксиалкила, алкоксигалогеналкила, галогеналкоксиалкила, алкенила, алкилсульфонила, циклоалкилсульфонила, циклоалкилсульфонилоксигруппы и алкилсульфонилоксигруппы;
R3 представляет собой R4-А-, где когда связь между атомом углерода Ca и атомом углерода Cb представляет собой двойную связь углерод-углерод, тогда R3 отсутствует;
или R2 и R3 вместе с атомом углерода Ca к которому они присоединены, образуют карбонильную группу формулы -Ca(O)-, и связь между атомом углерода Ca и атомом углерода Cb представляет собой простую связь углерод-углерод;
А представляет собой простую связь, -O-, -NR5-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2O- или -NR6C(O)O-, где когда А представляет собой -S-, -S(O)- или -S(O)2-, тогда R представляет собой водород;
R4 представляет собой водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, алкенил, фенил, фенилалкил, пиридинил, пиридинилалкил, пиридазинил, пиридазинилалкил, пиримидинил, пиримидинилалкил, пиразинил, пиразинилалкил, пиразолил, пиразолилалкил, имидазолил, имидазолилалкил, триазолил, триазолилалкил, замещенный циклоалкил, замещенный циклоалкилалкил, замещенный фенил, замещенный фенилалкил, замещенный пиридинил, замещенный пиридинилалкил, замещенный пиридазинил, замещенный пиридазинилалкил, замещенный пиримидинил, замещенный пиримидинилалкил, замещенный пиразинил, замещенный пиразинилалкил, замещенный пиразолил, замещенный пиразолилалкил, замещенный имидазолил, замещенный имидазолилалкил, замещенный триазолил или замещенный триазолилалкил, где замещенный циклоалкил, замещенный циклоалкилалкил, замещенный фенил, замещенный фенилалкил, замещенный пиридинил, замещенный пиридинилалкил, замещенный пиридазинил, замещенный пиридазинилалкил, замещенный пиримидинил, замещенный пиримидинилалкил, замещенный пиразинил, замещенный пиразинилалкил, замещенный пиразолил, замещенный пиразолилалкил, замещенный имидазолил, замещенный имидазолилалкил, замещенный триазолил и замещенный триазолилалкил замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, алкила, галогеналкила, алкоксигруппы, галогеналкоксигруппы, циклоалкила, циклоалкилалкила, гидроксигруппы, алкоксиалкила, галогеналкоксиалкила и гидроксиалкила;
R5 представляет собой водород, алкил или циклоалкил;
R6 представляет собой водород, алкил или циклоалкил;
связь между атомом углерода Ca и атомом углерода Cb представляет собой простую связь углерод-углерод или двойную связь углерод-углерод, где когда R1 представляет собой алкил, тогда связь между атомом углерода Ca и атомом углерода Cb представляет собой простую связь углерод-углерод;
и их фармацевтически приемлемые соли.
Также вариантом осуществления настоящего изобретения являются соединения формулы (I), где
R1 представляет собой алкил, фенил, фенилалкил, пиридинил, пиридинилалкил, пиридазинил, пиридазинилалкил, пиразолил, пиразолилалкил, имидазолил, имидазолилалкил, триазолил, триазолилалкил, замещенный фенил, замещенный фенилалкил, замещенный пиридинил, замещенный пиридинилалкил, замещенный пиридазинил, замещенный пиридазинилалкил, замещенный пиразолил, замещенный пиразолилалкил, замещенный имидазолил, замещенный имидазолилалкил, замещенный триазолил или замещенный триазолилалкил, где замещенный фенил, замещенный фенилалкил, замещенный пиридинил, замещенный пиридинилалкил, замещенный пиридазинил, замещенный пиридазинилалкил, замещенный пиразолил, замещенный пиразолилалкил, замещенный имидазолил, замещенный имидазолилалкил, замещенный триазолил и замещенный триазолилалкил замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, алкила, галогеналкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, алкилциклоалкила, гидроксигруппы, гидроксиалкила, алкоксигруппы, галогеналкоксигруппы, алкоксиалкила, галогеналкоксиалкила, алкилсульфонила и алкилсульфонилоксигруппы;
R2 представляет собой водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, алкенил, гидроксиалкенил, алкоксиалкенил, алкинил, гидроксиалкинил, алкоксиалкинил, фенил, фенилалкил, замещенный циклоалкил, замещенный циклоалкилалкил, замещенный фенил или замещенный фенилалкил, где замещенный циклоалкил, замещенный циклоалкилалкил, замещенный фенил и замещенный фенилалкил замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, алкила, галогеналкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, алкилциклоалкила, гидроксигруппы, гидроксиалкила, алкоксигруппы, галогеналкоксигруппы, алкоксиалкила, галогеналкоксиалкила, алкилсульфонила и алкилсульфонилоксигруппы;
R3 представляет собой R4-A-, где когда связь между атомом углерода Ca и атомом углерода Cb представляет собой двойную связь углерод-углерод, тогда R3 отсутствует;
или R2 и R3 вместе с атомом углерода Ca, к которому они присоединены, образуют карбонильную группу формулы -Ca(O)-, и связь между атомом углерода Ca и атомом углерода Cb представляет собой простую связь углерод-углерод;
А представляет собой -O-, -NR5-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2O- или -NR6C(O)O-;
R4 представляет собой водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, алкенил, фенил, фенилалкил, пиридинил, пиридинилалкил, пиридазинил, пиридазинилалкил, пиримидинил, пиримидинилалкил, пиразинил, пиразинилалкил, пиразолил, пиразолилалкил, имидазолил, имидазолилалкил, триазолил, триазолилалкил, замещенный циклоалкил, замещенный циклоалкилалкил, замещенный фенил, замещенный фенилалкил, замещенный пиридинил, замещенный пиридинилалкил, замещенный пиридазинил, замещенный пиридазинилалкил, замещенный пиримидинил, замещенный пиримидинилалкил, замещенный пиразинил, замещенный пиразинилалкил, замещенный пиразолил, замещенный пиразолилалкил, замещенный имидазолил, замещенный имидазолилалкил, замещенный триазолил или замещенный триазолилалкил, где замещенный циклоалкил, замещенный циклоалкилалкил, замещенный фенил, замещенный фенилалкил, замещенный пиридинил, замещенный пиридинилалкил, замещенный пиридазинил, замещенный пиридазинилалкил, замещенный пиримидинил, замещенный пиримидинилалкил, замещенный пиразинил, замещенный пиразинилалкил, замещенный пиразолил, замещенный пиразолилалкил, замещенный имидазолил, замещенный имидазолилалкил, замещенный триазолил и замещенный триазолилалкил замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, алкила, галогеналкила, алкоксигруппы, галогеналкоксигруппы, циклоалкила, циклоалкилалкила, гидроксигруппы, алкоксиалкила, галогеналкоксиалкила и гидроксиалкила;
R5 представляет собой водород, алкил или циклоалкил;
R6 представляет собой водород, алкил или циклоалкил;
связь между атомом углерода Ca и атомом углерода Cb представляет собой простую связь углерод-углерод или двойную связь углерод-углерод, где когда R1 представляет собой алкил, тогда связь между атомом углерода Ca и атомом углерода Cb представляет собой простую связь углерод-углерод;
и их фармацевтически приемлемые соли.
Также предпочтительными являются соединения формулы (I) как описано выше, где R1 представляет собой 2,2-дифторбензо[1,3]диоксолил, замещенный фенил, замещенный фенилалкил, замещенный пиридинил, где замещенный фенил, замещенный фенилалкил, замещенный пиридинил замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, алкила, галогеналкила, циклоалкила, галогенциклоалкила, гидроксигалогеналкила, алкоксигруппы, галогеналкоксигруппы, алкоксиалкила, алкоксиалкоксигруппы, алкоксигалогеналкила, алкилсульфонила, циклоалкилсульфонилоксигруппы и алкилсульфонилоксигруппы.
Также другими предпочтительными соединениями являются соединения формулы (I) как описано выше, где R1 представляет собой замещенный фенил, замещенный фенилалкил или замещенный пиридинил, где замещенный фенил, замещенный фенил алкил и замещенный пиридинил замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из алкила, галогеналкила, циклоалкила, гидроксигалогеналкила, алкоксигруппы и галогеналкоксигруппы.
Также другими предпочтительными соединениями являются соединения формулы (I) как описано выше, где R1 представляет собой алкил, замещенный фенил или замещенный фенилалкил, где замещенный фенил и замещенный фенилалкил замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, алкила, галогеналкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, алкоксигруппы, галогеналкоксигруппы и алкоксиалкила.
Кроме того, предпочтительными являются соединения формулы (I) как описано выше, где R1 представляет собой замещенный фенил или замещенный фенилалкил, где замещенный фенил и замещенный фенилалкил замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, алкила, галогеналкила, циклоалкила, алкоксигруппы и галогеналкоксигруппы.
Кроме того, предпочтительными являются соединения формулы (I) как описано выше, где R1 представляет собой замещенный фенил, где замещенный фенил замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из алкила, галогеналкила, циклоалкила и галогеналкоксигруппы.
Особенно предпочтительными являются соединения формулы (I) как
описано выше, где R1 представляет собой замещенный фенил, где замещенный фенил замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из пропила, 2,2,2-трифторэтила, циклопропила и трифторметоксигруппы.
Другим предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения являются соединения формулы (I) как описано выше, где R2 представляет собой водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкоксиалкил, оксетанилалкоксилалкил, алкилоксетанилалкоксилалкил, гидроксиалкил, гидроксигалогеналкил, дигидроксигалогеналкил, алкоксиалкил, алкоксиалкоксиалкил, галогеналкил, галогеналкоксиалкил, галогеналкилалкоксиалкил, алкилсульфинилалкил, алкилсульфанилалкил, алкилсульфонилалкил,алкенил,алкинил,алкоксиалкинил,алкилкарбонил, алкоксикарбонилалкил, диалкиламинокарбонилалкил, алкиламинокарбонилалкил, оксопирролидинилалкил, оксопиперидинилалкил, триазолил, тиофенил, феноксиалкил, пиридинилоксиалкил, оксопиридинилалкил, (гидрокси)(пиразолил)алкил, пиразолилалкил, бензилоксиалкил, фенил, фенилалкил, замещенный триазолил, замещенный пиразолил, замещенный изоксазолил или замещенный феноксиалкил, где замещенный триазолил, замещенный пиразолил, замещенный изоксазолил и замещенный феноксиалкил замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, алкила и алкенила.
Другими предпочтительными соединениями являются соединения формулы (I) как описано выше, где R2 представляет собой водород, алкил, гидроксигалогеналкил, алкоксиалкил, галогеналкил, галогеналкоксиалкил, алкилсульфонилалкил, алкоксиалкинил, оксопирролидинилалкил, оксопиридинилалкил или замещенный пиразолил, где замещенный пиразолил замещен 1-3 алкилами.
Другим предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения являются соединения формулы (I) как описано выше, где R2 представляет собой водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, алкоксиалкил, алкенил, алкоксиалкинил или фенилалкил.
Другими предпочтительными соединениями являются соединения формулы (I) как описано выше, где R2 представляет собой водород, алкил, циклоалкил, алкоксиалкил, алкенил, алкоксиалкинил или фенилалкил.
Более предпочтительными являются соединения формулы (I) как описано выше, где R2 представляет собой водород, алкил, алкоксиалкил или алкоксиалкинил.
Особенно предпочтительными являются соединения формулы (I) как описано выше, где R2 представляет собой водород, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, метоксипропил или метоксипропинил.
Другим предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения являются соединения формулы (I) как описано выше, где А представляет собой простую связь, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2O- или -NR6C(O)O-.
Предпочтительными являются соединения формулы (I) как описано выше, где А представляет собой простую связь, -O-, -NR5-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2O- или -NR6C(O)O-, где когда А представляет собой -S-, -S(O)- или -S(O)2-, тогда R2 представляет собой водород;
Предпочтительными являются соединения формулы (I) как описано выше, где А представляет собой -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2O- или -NR6C(O)O-.
Также предпочтительными являются соединения формулы (I) как описано выше, где А представляет собой -S-, -S(O)-, -S(O)2- и R2 представляет собой водород.
Также предпочтительными являются соединения формулы (I) как описано выше, где А представляет собой простую связь, -О- или -NR6C(O)O-.
Другими предпочтительными являются соединения формулы (I) как описано выше, где А представляет собой -О- или -NR6C(O)O-.
Также другими предпочтительными являются соединения формулы (I) как описано выше, где А представляет собой -O-.
Также другими предпочтительными являются соединения формулы (I) как описано выше, где А представляет собой -NR6C(O)O-.
Также другими предпочтительными являются соединения формулы (I) как описано выше, где А представляет собой простую связь.
Другим предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения являются соединения формулы (I) как описано выше, где R4 представляет собой водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, фенил, фенилалкил, пиримидинил, пиразинил, пиразинилалкил, замещенный фенилалкил, замещенный пиридинилалкил, замещенный пиридазинил или замещенный пиразинилалкил, где замещенный фенилалкил, замещенный пиридинилалкил, замещенный пиридазинил и замещенный пиразинилалкил замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, алкила и алкоксигруппы.
Другими предпочтительными являются соединения формулы (I) как описано выше, где R4 представляет собой водород, алкил, алкоксиалкил или пиримидинил.
Кроме того, предпочтительными являются соединения формулы (I) как описано выше, где R4 представляет собой водород, алкил, метоксиэтил или пиримидинил.
Особенно предпочтительными являются соединения формулы (I) как описано выше, где R4 представляет собой водород.
Также предпочтительными являются соединения формулы (I) как описано выше, где связь между атомом углерода Ca и атомом углерода Cb представляет собой двойную связь углерод-углерод, и где эти соединения имеют формулу (Ia).
Другими предпочтительными являются соединения формулы (I) как описано выше, где связь между атомом углерода Ca и атомом углерода Cb представляет собой простую связь углерод-углерод, и где эти соединения имеют формулу (Ib).
Другим предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения являются соединения формулы (I) как описано выше, где R6 представляет собой водород.
Также предпочтительными являются соединения формулы (I) как описано выше формулы (Ic).
Также предпочтительными являются соединения формулы (I) как описано выше формулы (Id).
Также предпочтительными являются соединения формулы (I) как описано выше, где R2 и R3 вместе с атомом углерода Ca, к которому они присоединены, образуют карбонильную группу формулы -Ca(О)-, и связь между атомом углерода Ca и атомом углерода Cb представляет собой простую связь углерод-углерод, и где эти соединения имеют формулу (Ie).
Примеры предпочтительных соединений формулы (I) выбраны из следующих соединений:
(5α,8β)-8-гидрокси-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8β)-8-бензилокси-2-(4-метоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8β)-8-бензилокси-2-(4-этилфенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8β)-2-(4-этилфенил)-8-гидрокси-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
[(5α,8β)-2-(4-этилфенил)-1-оксо-2-азаспиро[4.5]дец-8-иловый] эфир пропилкарбаминовой кислоты;
[(5α,8β)-2-(4-этилфенил)-1-оксо-2-азаспиро[4.5]дец-8-иловый] эфир (3-фторбензил)карбаминовой кислоты;
[(5α,8β)-2-(4-этилфенил)-1-оксо-2-азаспиро[4.5]дец-8-иловый] эфир фенилкарбаминовой кислоты;
(5α,8β)-8-бензилокси-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
[(5α,8β)-1-оксо-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]дец-8-иловый] эфир (3-фторбензил)карбаминовой кислоты;
[(5α,8β)-1-оксо-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]дец-8-иловый] эфир пропилкарбаминовой кислоты;
[(5α,8β)-1-оксо-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]дец-8-иловый] эфир (3-метоксибензил)карбаминовой кислоты;
[(5α,8β)-1-оксо-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]дец-8-иловый] эфир (4-метоксибензил)карбаминовой кислоты;
[(5α,8β)-1-оксо-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]дец-8-иловый] эфир (2-фторбензил)карбаминовой кислоты;
[(5α,8β)-1-оксо-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]дец-8-иловый] эфир (4-фторбензил)карбаминовой кислоты;
(5α,8β)-8-(6-метилпиридин-2-илметокси)-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
[(5α,8β)-1-оксо-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]дец-8-иловый] эфир метилкарбаминовой кислоты;
[(5α,8β)-1-оксо-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]дец-8-иловый] эфир фенэтилкарбаминовой кислоты;
(5α,8β)-8-(пиразин-2-илокси)-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8β)-8-(пиримидин-2-илокси)-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8β)-8-(6-метилпиридазин-3-илокси)-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
[(5α,8β)-1-оксо-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]дец-8-иловый] эфир (циклопропилметил)карбаминовой кислоты;
(5α,8β)-8-(2-метоксиэтокси)-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8β)-8-этокси-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
[(5α,8β)-1-оксо-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]дец-8-иловый] эфир (5-метилпиразин-2-илметил)карбаминовой кислоты;
[(5α,8β)-1-оксо-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]дец-8-иловый] эфир (2-гидрокси-2-метилпропил)карбаминовой кислоты;
[(5α,8β)-1-оксо-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]дец-8-иловый] эфир (2-гидроксиэтил)карбаминовой кислоты;
[(5α,8β)-1-оксо-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]дец-8-иловый] эфир (пиразин-2-илметил)карбаминовой кислоты;
[(5α,8β)-1-оксо-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]дец-8-иловый] эфир циклопропилкарбаминовой кислоты;
[(5α,8β)-1-оксо-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]дец-8-иловый] эфир карбаминовой кислоты;
(5α,8α)-8-гидрокси-2-(4-метоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-2-(4-этилфенил)-8-гидрокси-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-2-[2-(4-фторфенил)этил]-8-гидрокси-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-2-[2-(4-этилфенил)этил]-8-гидрокси-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-2-[2-(4-метоксифенил)этил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-2-(3-хлорбензил)-8-гидрокси-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-2-(4-пропилфенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-2-(4-изопропилфенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-2-(4-циклопропилфенил)-8-гидрокси-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-бензилокси-2-(4-метоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-этокси-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-пропокси-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-бензилокси-2-(4-этилфенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
[(5α,8α)-2-(4-этилфенил)-1-оксо-2-азаспиро[4.5]дец-8-иловый] эфир пропилкарбаминовой кислоты;
[(5α,8α)-2-(4-этилфенил)-1-оксо-2-азаспиро[4.5]дец-8-иловый] эфир (3-фторбензил)карбаминовой кислоты;
(5α,8α)-2-(4-метоксифенил)-8-фенокси-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
2-(4-метоксифенил)-2-азаспиро[4.5]дец-7-ен-1-он;
(5α,8β)-2-(4-метоксифенил)-8-фенокси-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
[(5α,8α)-1-оксо-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]дец-8-иловый] эфир метансульфоновой кислоты;
2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]дец-7-ен-1-он;
(5α,8β)-8-бензолсульфинил-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-фенилсульфанил-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8β)-8-бензолсульфонил-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-дион;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-пропил-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1 -он;
(5α,8β)-8-гидрокси-8-пропил-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1 -он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-метил-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8β)-8-гидрокси-8-метил-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
8-метил-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]дец-7-ен-1-он;
(5α,8α)-8-этил-8-гидрокси-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8β)-8-этил-8-гидрокси-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-бензил-8-гидрокси-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8β)-8-бензил-8-гидрокси-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-Бут-3-енил-8-гидрокси-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8β)-8-бут-3-енил-8-гидрокси-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-бутил-8-гидрокси-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8β)-8-бутил-8-гидрокси-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-изопропил-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8β)-8-гидрокси-8-изопропил-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-циклопропил-8-гидрокси-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-(3-метоксипроп-1-инил)-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8β)-8-гидрокси-8-(3-метоксипроп-1-инил)-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-2-(4-циклопропилфенил)-8-гидрокси-8-метил-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8β)-2-(4-циклопропилфенил)-8-гидрокси-8-метил-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-2-(4-циклопропилфенил)-8-гидрокси-8-пропил-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8β)-2-(4-циклопропилфенил)-8-гидрокси-8-пропил-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-метил-2-[4-(2,2,2-трифторэтил)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8β)-8-гидрокси-8-метил-2-[4-(2,2,2-трифторэтил)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-этил-8-гидрокси-2-[4-(2,2,2-трифторэтил)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8β)-8-этил-8-гидрокси-2-[4-(2,2,2-трифторэтил)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-пропил-2-[4-(2,2,2-трифторэтил)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8β)-8-гидрокси-8-пропил-2-[4-(2,2,2-трифторэтил)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-этил-8-гидрокси-2-(4-пропилфенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8β)-8-этил-8-гидрокси-2-(4-пропилфенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8β)-8-гидрокси-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-метил-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8β)-8-гидрокси-8-метил-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-этил-8-гидрокси-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8β)-8-этил-8-гидрокси-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-(3-метоксипропил)-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он и
(5α,8β)-8-гидрокси-8-(3-метоксипропил)-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он.
Также предпочтительные примеры соединений формулы (I) выбраны из следующих соединений:
(5α,8α)-8-гидрокси-8-(3-метоксипроп-1-инил)-2-[4-(2,2,2-трифторэтил)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-(3-метоксипропил)-2-[4-(2,2,2-трифторэтил)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-2-[4-(3-метоксипропокси)фенил]-8-пропил-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-2-[4-(2-метоксиэтокси)фенил]-8-пропил-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-бутил-8-гидрокси-2-[4-(2-метоксиэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8β)-8-бутил-8-гидрокси-2-[4-(2-метоксиэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8β)-8-гидрокси-2-[4-(3,3,3-трифторпропокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-пропил-2-[4-(3,3,3-трифторпропокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8β)-8-гидрокси-8-пропил-2-[4-(3,3,3-трифторпропокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-2-(6-изопропилпиридин-3-ил)-8-пропил-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-изопропил-2-(6-изопропилпиридин-3-ил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-изопропил-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
8-гидрокси-8-пропил-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-(проп-1-ен-2-ил)-2-(4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8β)-8-гидрокси-8-(проп-1-ен-2-ил)-2-(4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8β)-8-гидрокси-8-изопропил-2-(4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1 -он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-изопропил-2-(6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8β)-8-гидрокси-8-изопропил-2-(6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-(метоксиметил)-2-(6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-проп-1-инил-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-2-(4-трифторметоксифенил)-8-трифторметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8β)-8-гидрокси-2-(4-трифторметоксифенил)-8-трифторметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-метоксиметил-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8β)-8-гидрокси-8-метоксиметил-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
этиловый эфир [(5α,8α)-8-гидрокси-1-оксо-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]дец-8-ил]уксусной кислоты;
(5α,8α)-8-этоксиметил-8-гидрокси-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-(2-гидроксиэтил)-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-(2-метоксиэтил)-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-метокси-8-(2-метоксиэтил)-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-метоксиметил-2-(4-трифторметилфенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-2-[4-(2-метоксиэтил)фенил]-8-пропил-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-2-[4-(2-метоксиэтил)фенил]-8-трифторметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-изобутил-2-[4-(2-метоксиэтил)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8β)-8-гидрокси-8-изобутил-2-[4-(2-метоксиэтил)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-(2,2-диметилпропил)-8-гидрокси-2-[4-(2-метоксиэтил)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-изопропенил-2-[4-(2-метоксиэтил)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-изопропил-2-[4-(2-метоксиэтил)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-бутил-8-гидрокси-2-[4-(2-метоксиэтил)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-изопропил-2-(4-(3-метоксипропил)фенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-этил-8-гидрокси-2-[4-(2-метокси-1,1-диметилэтил)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-2-[4-(2-метокси-1,1-диметилэтил)фенил]-8-пропил-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-пропил-2-(4-(2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)фенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-пропил-2-[4-((S)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-пропил-2-[4-((R)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1 -он;
(5α,8β)-8-гидрокси-8-пропил-2-(4-(2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)фенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1 -он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-изопропил-2-[4-((R)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8β)-8-гидрокси-8-изопропил-2-(4-((R)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)фенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-изопропил-2-(4-((R)-2,2,2-трифтор-1-метоксиэтил)фенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1 -он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-(метоксиметил)-2-(4-((R)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)фенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-(метоксиметил)-2-(4-((R)-2,2,2-трифтор-1-метоксиэтил)фенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-2-(4-((R)-1-этокси-2,2,2-трифторэтил)фенил)-8-гидрокси-8-(метоксиметил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-(метоксиметил)-2-(4-((R)-2,2,2-трифтор-1-пропоксиэтил)фенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-аллил-8-гидрокси-2-[4-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8β)-8-аллил-8-гидрокси-2-[4-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-бензилоксиметил-8-гидрокси-2-[4-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-гидроксиметил-2-[4-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1 -он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-метоксиметил-2-[4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-метоксиметил-2-[4-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-изопропил-2-[6-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8β)-8-гидрокси-8-изопропил-2-[6-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-изопропил-2-[6-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8β)-8-гидрокси-8-изопропил-2-[6-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-метоксиметил-2-[6-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-метоксиметил-2-[6-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-метоксиметил-2-[4-(2,2,2-трифторэтил)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-(2,2,2-трифторэтоксиметил)-2-[4-((R)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
2-[(5α,8α)-8-гидрокси-1-оксо-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]дец-8-ил]-N,N-диметилацетамид;
2-((5α,8α)-8-гидрокси-1-оксо-2-(4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)-2-азаспиро[4.5]декан-8-ил)-N,N-диметилацетамид;
2-((5α,8α)-8-гидрокси-1-оксо-2-(4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)-2-азаспиро[4.5]декан-8-ил)-N-метилацетамид;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-изопропоксиметил-2-[4-((R)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-(2,2-дифторэтоксиметил)-8-гидрокси-2-[4-((R)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-2-(4-этилфенэтил)-8-гидрокси-8-изопропил-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
8-гидрокси-2-[4-(2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8β)-8-гидрокси-8-пропил-2-[4-(2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-пропил-2-[4-(2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1 -он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-пропил-2-[4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-пропил-2-[4-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-этил-8-гидрокси-2-[4-(2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-этил-8-гидрокси-2-[4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-этил-8-гидрокси-2-[4-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-2-[6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил]-8-(3,3,3-трифторпропил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-пропил-2-[6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-этил-8-гидрокси-2-[6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-этил-8-гидрокси-2-[4-(3,3,3-трифторпропил)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-пропил-2-[4-(3,3,3-трифторпропил)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1 -он;
(5α,8α)-8-этил-8-гидрокси-2-[6-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-пропил-2-[6-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-трифторметил-2-[6-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-трифторметил-2-[6-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-этил-8-гидрокси-2-[6-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-пропил-2-[6-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-трифторметил-2-[4-(2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-трифторметил-2-[4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-трифторметил-2-[4-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он,
(5α,8α)-8-гидрокси-2-[6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил]-8-трифторметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-циклопропил-8-гидрокси-2-[6-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-циклопропил-8-гидрокси-2-[6-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-циклопропил-8-гидрокси-2-[4-(2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-циклопропил-8-гидрокси-2-[4-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
4-((5α,8α)-8-гидрокси-1 -оксо-8-пропил-2-азаспиро[4.5]декан-2-ил)фенилциклопропансульфонат;
4-((5α,8α)-8-этил-8-гидрокси-1-оксо-2-азаспиро[4.5]декан-2-ил)фенилциклопропансульфонат;
(5α,8α)-8-гидрокси-2-(4-изопропоксифенил)-8-пропил-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
4-((5α,8β))-8-гидрокси-1-оксо-8-пропил-2-азаспиро[4.5]декан-2-ил)фенилметансульфонат;
(5α,8α)-8-этил-8-гидрокси-2-(4-изопропоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-2-(4-этансульфонилфенил)-8-гидрокси-8-пропил-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-пропил-2-(4-(трифторметокси)бензил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
4-((5α,8α)-8-гидрокси-1-оксо-8-(трифторметил)-2-азаспиро[4.5]декан-2-ил)фенилциклопропансульфонат;
(5α,8α)-8-бутил-8-гидрокси-2-(4-((R)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)фенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-2-(4-(2,2-дифтор-1-гидроксипропил)фенил)-8-гидрокси-8-изопропил-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-2-(4-(2,2-дифтор-1-гидроксипропил)фенил)-8-гидрокси-8-пропил-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-2-(4-(2,2-дифтор-1-гидроксипропил)фенил)-8-гидрокси-8-(3,3,3-трифторпропил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-2-(4-((R)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)фенил)-8-(3,3,3-трифторпропил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-2-(4-(2,2-дифтор-1-гидроксиэтил)фенил)-8-гидрокси-8-пропил-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-2-(4-изопропоксифенил)-8-изопропил-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-циклопропил-8-гидрокси-2-(4-изопропоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-циклопентил-8-гидрокси-2-(4-изопропоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-изобутил-2-(4-изопропоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-циклобутил-8-гидрокси-2-(4-((R)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)фенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-циклопропил-8-гидрокси-2-(4-((R)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)фенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1 -он;
(5α,8α)-8-циклопентил-8-гидрокси-2-(4-((К-)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)фенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-изопропил-2-(4-изопропилфенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-2-(4-изопропилфенил)-8-пропил-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-2-(4-изопропилфенил)-8-фенил-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-2-(4-изопропоксифенил)-8-фенил-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-2-(4-(2,2-дифтор-1-гидроксиэтил)фенил)-8-гидрокси-8-изопропил-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-пропил-2-(4-(трифторметил)фенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-изопропил-2-(4-(трифторметил)фенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-2-(4-изопропоксифенил)-8-(метоксиметил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-2-(4-изопропоксифенил)-8-(тиофен-3-ил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-(5-бром-3-метил-3Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-8-гидрокси-2-(4-изопропоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-2-(4-изопропоксифенил)-8-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-(5-бром-3-метил-ЗН-[1,2,3]триазол-4-ил)-8-гидрокси-2-(4-трифторметилфенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-(3-метил-3Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-2-(4-трифторметилфенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-2-(4-изопропилфенил)-8-((2,2,2-трифторэтокси)метил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-2-(4-изопропоксифенил)-8-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-2-(4-изопропилфенил)-8-(метоксиметил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-((2,2,2-трифторэтокси)метил)-2-(4-(трифторметил)фенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-2-(4-изопропоксифенил)-8-((5-метилизоксазол-3-ил)метил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8β)-8-гидрокси-2-(4-изопропоксифенил)-8-((5-метилизоксазол-3-ил)метил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-2-(4-изопропоксифенил)-8-(1-метил-4-винил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-2-(4-циклопропилфенил)-8-гидрокси-8-метоксиметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-2-(4-этилфенил)-8-гидрокси-8-метоксиметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-этоксиметил-2-(4-этилфенил)-8-гидрокси-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-2-(4-этилфенил)-8-гидрокси-8-пропоксиметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8β)-2-(4-этилфенил)-8-гидрокси-8-феноксиметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-2-(4-этилфенил)-8-гидрокси-8-феноксиметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-2-(4-этилфенил)-8-гидрокси-8-(2-метоксиэтоксиметил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8β)-2-(4-этилфенил)-8-гидрокси-8-(2,2,2-трифторэтоксиметил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-2-(4-этилфенил)-8-гидрокси-8-(2,2,2-трифторэтоксиметил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8β)-8-гидрокси-8-(2,2,2-трифторэтоксиметил)-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-(2,2,2-трифторэтоксиметил)-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-этоксиметил-8-гидрокси-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8β)-8-гидрокси-8-пропоксиметил-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-пропоксиметил-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он,
(5α,8β)-8-бутоксиметил-8-гидрокси-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он,
(5α,8α)-8-бутоксиметил-8-гидрокси-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8β)-8-гидрокси-8-феноксиметил-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-феноксиметил-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8β)-8-бензилоксиметил-8-гидрокси-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он,
(5α,8α)-8-бензилоксиметил-8-гидрокси-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он,
(5α,8β)-8-(2,2-дифторэтоксиметил)-8-гидрокси-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он,
(5α,8α)-8-(2,2-дифторэтоксиметил)-8-гидрокси-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он,
(5α,8β)-8-гидрокси-8-изобутоксиметил-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-изобутоксиметил-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-этоксиметил-8-гидрокси-2-[6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8β)-8-этоксиметил-8-гидрокси-2-[6-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он,
(5α,8α)-8-этоксиметил-8-гидрокси-2-[6-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8β)-8-этоксиметил-8-гидрокси-2-[4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-этоксиметил-8-гидрокси-2-[4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8β)-8-этоксиметил-8-гидрокси-2-[4-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-этоксиметил-8-гидрокси-2-[4-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8β)-8-[(циклобутилметокси)метил]-8-гидрокси-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-[(циклобутилметокси)метил]-8-гидрокси-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8β)-8-[(циклопропилметокси)метил]-8-гидрокси-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-[(циклопропилметокси)метил]-8-гидрокси-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-метоксиметил-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-(оксетан-2-илметоксиметил)-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1 -он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-(3-метил-оксетан-3-илметоксиметил)-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-этилсульфанилметил-8-гидрокси-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-(3-фторфеноксиметил)-8-гидрокси-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-(4-фторфеноксиметил)-8-гидрокси-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1 -он;
(5α,8β)-8-(2,2-дифторэтоксиметил)-2-(4-этилфенил)-8-гидрокси-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-(2,2-дифторэтоксиметил)-2-(4-этилфенил)-8-гидрокси-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8β)-8-гидрокси-8-пропоксиметил-2-[6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-пропоксиметил-2-[6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1 -он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-пропоксиметил-2-[6-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-пропоксиметил-2-[4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-пропоксиметил-2-[4-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-2-(4-циклопропилфенил)-8-этоксиметил-8-гидрокси-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-2-(4-циклопропилфенил)-8-гидрокси-8-пропоксиметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-[(циклопентилметокси)метил]-8-гидрокси-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-(2,2-диметилпропоксиметил)-8-гидрокси-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-этансульфонилметил-8-гидрокси-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-изопропоксиметил-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-8-(3,3,3-трифторпропоксиметил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8β)-8-гидрокси-8-(пиридин-2-илоксиметил)-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-(2,2,2-трифторэтоксиметил)-2-[6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8β)-8-гидрокси-8-(2,2,2-трифторэтоксиметил)-2-[6-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-(2,2,2-трифторэтоксиметил)-2-[6-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8β)-8-гидрокси-8-(2,2,2-трифторэтоксиметил)-2-[4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-(2,2,2-трифторэтоксиметил)-2-[4-((5)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8β)-8-гидрокси-8-(2,2,2-трифторэтоксиметил)-2-[4-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-(2,2,2-трифторэтоксиметил)-2-[4-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8β)-8-гидрокси-8-(2,2,2-трифторэтоксиметил)-2-[4-(2,2,2-трифторэтил)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-(2,2,2-трифторэтоксиметил)-2-[4-(2,2,2-трифторэтил)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8β)-2-(4-циклопропилфенил)-8-гидрокси-8-(2,2,2-трифторэтоксиметил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-2-(4-циклопропилфенил)-8-гидрокси-8-(2,2,2-трифторэтоксиметил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-(2-циклопропилэтоксиметил)-8-гидрокси-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-(3-метил-бутоксиметил)-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-8-(2,2,2-трифтор-1-метилэтоксиметил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-метилсульфанилметил-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-пропилсульфанилметил-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-(2,2-дифторэтоксиметил)-8-гидрокси-2-[6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8β)-8-(2,2-дифторэтоксиметил)-8-гидрокси-2-[6-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-(2,2-дифторэтоксиметил)-8-гидрокси-2-[6-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8β)-8-(2,2-дифторэтоксиметил)-8-гидрокси-2-[4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-(2,2-дифторэтоксиметил)-8-гидрокси-2-[4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8β)-8-(2,2-дифторэтоксиметил)-8-гидрокси-2-[4-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-(2,2-дифторэтоксиметил)-8-гидрокси-2-[4-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8β)-8-(2,2-дифторэтоксиметил)-8-гидрокси-2-[4-(2,2,2-трифторэтил)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-(2,2-дифторэтоксиметил)-8-гидрокси-2-[4-(2,2,2-трифторэтил)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-метансульфонилметил-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-(пропан-1-сульфонилметил)-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-изопропилсульфанилметил-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8β)-8-гидрокси-8-изопропоксиметил-2-[4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-изопропоксиметил-2-[4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-изопропоксиметил-2-[6-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-изопропоксиметил-2-[4-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-этоксиметил-8-гидрокси-2-[6-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-пропоксиметил-2-[6-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8β)-8-(2,2-дифторэтоксиметил)-8-гидрокси-2-[6-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-(2,2-дифторэтоксиметил)-8-гидрокси-2-[6-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8β)-8-гидрокси-8-изопропоксиметил-2-[6-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-изопропоксиметил-2-[6-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-(пропан-2-сульфинилметил)-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-(пропан-2-сульфонилметил)-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-трет-бутилсульфанилметил-8-гидрокси-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-изопропилсульфанилметил-2-[6-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-изопропилсульфанилметил-2-[6-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-(2-метилпропан-2-сульфонилметил)-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-(пропан-2-сульфонилметил)-2-[6-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-(пропан-2-сульфонилметил)-2-[6-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-(2-метилпропан-2-сульфонилметил)-2-[6-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-(2-метилпропан-2-сульфонилметил)-2-[6-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-(2,2,2-трифторэтоксиметил)-2-[6-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-(1-этилпропоксиметил)-8-гидрокси-2-[6-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-2-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-8-метоксиметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-этоксиметил-8-гидрокси-2-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-2-(4-трет-бутилфенил)-8-гидрокси-8-(пропан-1-сульфонилметил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-2-(4-трет-бутилфенил)-8-гидрокси-8-(2-метилпропан-1-сульфонилметил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-2-(4-трет-бутилфенил)-8-гидрокси-8-(пропан-2-сульфонилметил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-2-(4-трет-бутилфенил)-8-гидрокси-8-(2-метилпропан-2-сульфонилметил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-2-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-8-(пропан-1-сульфонилметил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-2-(2,2-дифторбензо[1,3]диоксол-5-ил)-8-гидрокси-8-трифторметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-2-(2,2-дифторбензо[1,3]диоксол-5-ил)-8-этил-8-гидрокси-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-ацетил-8-гидрокси-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-2-[4-(3,3-дифторциклобутил)фенил]-8-гидрокси-8-трифторметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8β)-2-[4-(3,3-дифторциклобутил)фенил]-8-гидрокси-8-трифторметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-2-[4-(3,3-дифторциклобутил)фенил]-8-гидрокси-8-метоксиметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-2-(4-трет-бутилфенил)-8-гидрокси-8-пропил-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-2-(4-трет-бутилфенил)-8-гидрокси-8-изопропил-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-2-(4-трет-бутилфенил)-8-гидрокси-8-трифторметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-2-(4-трет-бутилфенил)-8-гидрокси-8-метоксиметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-2-(4-трет-бутилфенил)-8-гидрокси-8-(2,2,2-трифторэтоксиметил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-2-(4-трет-бутилфенил)-8-этоксиметил-8-гидрокси-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-2-(4-трет-бутилфенил)-8-гидрокси-8-изопропоксиметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-2-(4-трет-бутилфенил)-8-гидрокси-8-(2-оксопирролидин-1-илметил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-2-(4-трет-бутилфенил)-8-гидрокси-8-(2-оксопиперидин-1-илметил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-2-(4-трет-бутилфенил)-8-гидрокси-8-(пиридин-2-илоксиметил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-2-(4-трет-бутилфенил)-8-гидрокси-8-(2-оксо-2Н-пиридин-1-илметил)-2-азаспиро[4.5]декан-1 -он;
(5α,8α)-2-(4-трет-бутилфенил)-8-гидрокси-8-(пиридин-3-илоксиметил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8β)-2-(4-трет-бутилфенил)-8-(1-гидрокси-2-метилпропил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α))-2-(4-трет-бутилфенил)-8-(1-гидрокси-2-метилпропил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8β)-2-(4-трет-бутилфенил)-8-(1-гидроксиэтил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-2-(4-трет-бутилфенил)-8-(1-гидроксиэтил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8β)-2-(4-трет-бутилфенил)-8-(1-гидроксипропил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8β)-2-(4-трет-бутилфенил)-8-(2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-2-(4-трет-бутилфенил)-8-(2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
2-(4-трет-бутилфенил)-8-(2,2,2-трифтор-1,1-дигидроксиэтил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8β)-2-(4-трет-бутилфенил)-8-[гидрокси-(2Н-пиразол-3-ил)метил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8β)-2-(4-трет-бутилфенил)-8-(2Н-пиразол-3-илметил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8β)-8-(1-гидроксипропил)-2-[4-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-(1-гидроксипропил)-2-[4-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-(2-оксопирролидин-1-илметил)-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-(2-оксопиперидин-1-илметил)-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-(2-оксо-2Н-пиридин-1-илметил)-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8β)-8-гидрокси-8-(2-оксо-2Н-пиридин-1-илметил)-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-(пиридин-2-илоксиметил)-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-(2,2,2-трифторэтоксиметил)-2-[4-((R)-2,2,2-трифтор-1-метоксиэтил)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-2-[2-(4-этилфенил)этил]-8-гидрокси-8-метоксиметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-2-(4-изопропоксифенил)-8-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он и
(5α,8α)-2-[2-(4-этилфенил)этил]-8-гидрокси-8-изопропоксиметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-он.
Другие предпочтительные примеры соединений формулы (I) выбраны из следующих соединений:
[(5α,8β)-1-оксо-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]дец-8-иловый] эфир пропилкарбаминовой кислоты;
[(5а,8β)-1-оксо-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]дец-8-иловый] эфир метилкарбаминовой кислоты;
(5α,8β)-8-(пиримидин-2-илокси)-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8β)-8-(2-метоксиэтокси)-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-пропил-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-метил-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-этил-8-гидрокси-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-бутил-8-гидрокси-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-изопропил-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-(3-метоксипроп-1-инил)-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-2-(4-циклопропилфенил)-8-гидрокси-8-пропил-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-метил-2-[4-(2,2,2-трифторэтил)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-этил-8-гидрокси-2-[4-(2,2,2-трифторэтил)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-этил-8-гидрокси-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он и
(5α,8α)-8-гидрокси-8-(3-метоксипропил)-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он.
Также другие предпочтительные примеры соединений формулы (I) выбраны из следующих соединений:
(5α,8α)-8-гидрокси-8-изопропил-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1 -он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-изопропил-2-(6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридйн-3-ил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-изопропил-2-(4-((R)-2,2,2-трифтор-1-метоксиэтил)фенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-метоксиметил-2-[4-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-пропил-2-[4-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-2-[6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил]-8-(3,3,3-трифторпропил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-трифторметил-2-[4-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-2-(4-изопропоксифенил)-8-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-(2,2-дифторэтоксиметил)-8-гидрокси-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-(2,2,2-трифторэтоксиметил)-2-[6-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-(2-метилпропан-2-сульфонилметил)-2-[6-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-2-(4-трет-бутилфенил)-8-гидрокси-8-(2-оксо-2Н-пиридин-1-илметил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8β)-2-(4-трет-бутилфенил)-8-(2Н-пиразол-3-илметил)-2-азаспиро[4.5]декан-1 -он;
(5α,8β)-8-(1-гидроксипропил)-2-[4-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он и
(5α,8α)-8-гидрокси-8-(2-оксопирролидин-1-илметил)-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он.
Способ получения соединений формулы (I) является объектом изобретения.
Получение соединений формулы (I) настоящего изобретения может осуществляться последовательными или сходящимися путями синтеза. Синтезы по изобретению показаны на следующих общих схемах. Навыки, необходимые для осуществления реакций и очистки полученных продуктов, известны специалистам в данной области техники. Когда смесь энантиомеров или диастереоизомеров получают в ходе реакции, эти энантиомеры или диастереоизомеры могут быть разделены описанными здесь способами или способами, известными специалисту в данной области техники, такими как, например хиральная хроматография или кристаллизация. Заместители и показатели, используемые в следующем описании способов, имеют приведенное здесь значение. Относительная конфигурация [5α,8α] 2-азаспиро[4.5]декан-1-оновой основе соответствует цис-конфигурации в циклогексановом кольце, тогда как относительная конфигурация [5α,8β] соответствует трансконфигурации в циклогексановом кольце соединений формулы (I), как описано выше.
На схеме 1 описан синтез промежуточных соединений, используемых в описанных здесь реакциях.
Схема 1
Коммерчески доступный кетон А1 может быть защищен, например как кеталь (стадия (а)), с получением соединения А2 в соответствии со способами, известными в уровне техники. Кеталь А2 затем алкилируют в подходящем положении обработкой подходящим основанием, таким как литийдиизопропиламид, гексаметилдисилазан лития или натрия, трет-бутилат калия или им подобные, в подходящем растворителе, таком как ТГФ, DMF, диэтиловый эфир или им подобные, с последующим добавлением подходящего электрофила, такого как 1-бром-2-метоксиэтан, с получением соединения A3 (стадия (b)). Соединение A3 при необходимости может быть выделено, или кетальная группа может быть удалена (стадия (с)) в ходе проведения реакционной стадии (b). Обработка сырого соединения A3 сильной водной минеральной кислотой, такой как HCl, H2SO4, HBr или им подобными, при различных температурах в диапазоне от -15°С до 100°С до окончания гидролиза кетальной защитной группы (стадия (с)) с получением соединения А4.
Из соединения А4 смеси цис- и транс-спиртов А5 и А6, соответственно, могут быть получены восстановлением карбонильной группы (стадия (d)) с помощью различных восстанавливающих агентов, таких как, например NaBH4, LiBH4, SMEAH, L-селектрид или аналогичные, в подходящем растворителе, таком как МеОН, EtOH, ТГФ, диэтиловый эфир и им подобные, и при различных температурах в диапазоне от -78°С до 100°С.
Смесь спиртов А5 и А6 может быть обработана основанием, таким как гидрид натрия, гидроксид натрия, трет-бутоксид, калия или им подобные, и затем алкилирующим агентом, например замещенным или незамещенным фенилалкилгалогенидом или алкилгалогенидом, в подходящем растворителе, таком как DMF, ТГФ, ДМСО или аналогичном, при различных температурах с получением разделяемой смеси лактона А7 и замещенного транс-спирта А9, где R4 представляет собой замещенный или незамещенный фенилалкил или алкил (стадия (е)), как показано на схеме 2.
Схема 2
Последующее образование 2-азаспиро[4.5]декан-1-оновой основы может осуществляться, как показано на схеме 3, стадия (f), обработкой соединений А6, А7 или А9 подходящим соединением формулы R1-NH2 и подходящим металлорганическим реагентом, таким как (СН3)2AlCl или Al(СН3)3, в подходящем растворителе, таком как толуол, бензол, хлороформ, диоксан или им подобные, при подходящей температуре в диапазоне от 0 до 150°С с получением соединений формулы А8 или А10, где R4 представляет собой водород, замещенный или незамещенный фенилалкил или алкил, как показано на схеме 3.
Кроме того, соединения А5 и А6 могут использоваться в виде смеси (например 1:1) на стадии (f), с получением смеси соединений А8 и А10, соответственно.
Схема 3
На схеме 4 показано получение производных свободных спироциклических спиртов А8 и А10, соответственно. Соединения А8 или А10 могут быть обработаны подходящим основанием, таким как гидрид натрия, трет-бутоксид, калия, гидроксид натрия, оксид серебра или им подобные, в подходящем растворителе, таком как DMF, ТГФ, метанол, ДМСО или им подобные, при различных температурах, с последующей обработкой подходящим ацилирующим агентом (например формулы R4-NCO), алкилирующим или арилирующим агентом формулы R4-X с получением соединения А11 или А12, где А представляет собой -О- или -NR6C(O)O-. В качестве альтернативы, ацилирование соединения А8 или А10 может осуществляться способом в 2 стадии обработкой фосгеновым производным, таким как дифосген или трифосген, затем подходящим амином R4-NH2 в подходящем растворителе при различных температурах.
Кроме того, также возможно осуществлять описанные превращения в смеси соединений А8 и А10 (например, 1:1) и разделяя продукты А11 и А12, например хроматографическими способами.
Схема 4
Другой способ получения производных спиртов А8 и А10 показан на схеме 5. Окисление соединений А8 или А10 (стадия (h)) различными окисляющими агентами, такими как оксалилхлорид/ДМСО/аминовое основание, TEMPO/NaOCl2, TPAP/NMO, реагент Джонса или многие другие, в подходящих условиях и температурах, приводит к получению кетона А13. Промежуточное соединение А13 позволяет добавлять углеродные нуклеофилы к карбонильной группе (стадия (i)). Подходящими углеродными нуклеофилами являются, например, реагенты Гриньяра формулы R2MgX, литиевые алкильные или арильные производные формулы R2Li, реагенты цинка или металлизированные алкиниды. Реакции осуществляют в подходящих растворителях в подходящих условиях, которые зависят от нуклеофильного реагента, используемого для реакционной стадии (i), и известны специалисту в данной области техники. [5α,8α] изомер А14 и [5α,8β] изомер соединения А15 может быть отделен способами, известными специалисту в данной области техники, такими как хроматография, хиральная хроматография или кристаллизация.
Аналогично, смеси соединений А8 и А10 (например 1:1) могут использоваться для получения промежуточного соединения А13, как описано выше.
Схема 5
Свободный спирт А14 и А15 может быть функционализирован, как показано на схеме 6, в соответствии со способами, описанными выше, с получением соединений формулы А16 и А17, где А представляет собой -О- или NR6C(O)O-.
Схема 6
Другой способ получения производных спиртов А8 или А10 показан на схеме 7. Гидроксигруппа соединений А8 или А10 может быть превращена в уходящую группу, например превращением, например в мезилат, тозилат или галоген (стадия (k)). Уходящая группа соединения А18 может быть заменена, например тиолатом, с помощью нуклеофильного замещения (стадия (l)) с получением тиоэфира А20. Соединение А19 также может быть выделено из такой реакции, в виде побочного продукта или в виде основного продукта. Последующее окисление тиоэфира А20 различными реагентами, такими как mCPBA, Н2О2 или другими, приводит к получению сульфоксидов А21 или сульфонов А22.
Схема 7
Аналогично, исходя из [5α,8β] изомера А10, соответствующий диастереомерный тиоэфир А24, сульфоксид А25 и сульфон А26 с [5α,8α] конфигурацией может быть получен, как показано на схеме 8.
Схема 8
Альтернативный способ получения производных заключается в использовании реакции Мицунобу, с помощью которой происходит превращение, например спирта А8 в соединение А27, где А представляет собой -О- или -S-, в соответствии со способом, известным специалисту в данной области техники, или как описано в уровне техники, как показано на схеме 9. Снова, продукт расщепления А19 может быть выделен из такой реакции. Аналогичным способом, соединение А10 может быть превращено в соединение А28, где А представляет собой -О- или -S-, с [5α,8α] конфигурацией в спироциклической 2-азаспиро[4.5]декан-1-оновой основе, как показано на схеме 9.
Схема 9
Соединения А13, где R1 представляет собой фенил или замещенный фенил, могут быть получены, как показано на схеме 10. Исходный материал А2 алкилируют α-галогенацетонитрилом в присутствии подходящего основания, такого как LDA, LiHMDS, NaH или им подобные, в подходящем растворителе, таком как ТГФ, диэтиловый эфир или аналогичные, с получением соединения А29 (стадия (r)). Для получения соединения А31 нитрильную группу восстанавливают до первичного амина (промежуточное соединение А30), например каталитическим гидрированием в присутствии подходящего катализатора, такого как PtO2 или им подобные (стадия (s)) в присутствии или в отсутствии подходящих добавок, таких как кислоты или основания. Необязательно выделенное промежуточное соединение А30 можно легко циклизовать (стадия (t)), и таким образом пактам A31 может быть выделен немедленно, например, после основной обработки. Медь- или палладий-катализируемые реакции конденсации соединений A31 с соединениями формулы R1-X, где Х галоген и R1 представляет собой фенил или замещенный фенил, приводят к получению промежуточных соединений А33. Примером такого превращения является реакция Гольдберга (см., например статью Buchwald и др., JACS 2002, 124, с.7421). Подходящими условиями для таких реакций являются, например: CuI и, например N,N'-диметилэтилендиамин в качестве лиганда и К3РО4 в качестве основания в растворителе, таком как DMF или ацетат палладия(II) в качестве катализатора, и, например бис(дифенилфосфино)ферроцен (DPPF) в качестве лиганда, трет-бутоксид натрия в качестве основания, в растворителе, таком как толуол. Затем промежуточное соединение АЗЗ может быть превращено в соединения А 13, где R1 представляет собой фенил или замещенный фенил, кислотным гидролизом; например обработкой водной минеральной кислотой, такой как HCl, H2SO4 или им подобные (стадия (v)).
Схема 10
Соединения общей формулы (I) доступны модификацией подходящим образом функционализированных боковых цепей соединений общей формулы (I) способами, известными специалисту в данной области техники.
Например, тройная связь в соединениях А14 и А15, где R2 представляет собой алкинил, гидроксиалкинил или алкоксиалкинил, может быть восстановлена методиками восстановления, известными специалисту в данной области техники, например, гидрированием в присутствии различных катализаторов (например, Pd/C) и растворителей.
Соединения А14 и А15, где R2 представляет собой алкоксикарбонилалкил, может подвергаться гидролизу с получением соединений формулы (I), где А представляет собой О, R4 представляет собой водород и R2 представляет собой карбоксиалкил. Такие соединения затем могут использоваться для получения соединений формулы (I), где А представляет собой О, R4 представляет собой водород и R2 представляет собой алкиламинокарбонилалкил или диалкиламинокарбонилалкил, используя способы, известные специалисту в данной области техники, и например обработкой карбоновой кислоты множеством подходящих активирующих агентов карбоновой кислоты, таких как SOCl3, PCl3, карбонилдиимидазол, ацетилхлорид, оксалилхлорид или им подобные, а также многочисленными другими реагентами, обычно используемыми для пептидного синтеза, такими как ВОР, EDC, РуВОР или TBTU.
Соединения формулы (I), где А представляет собой О, R4 представляет собой водород и R2 представляет собой карбоксиалкил или алкоксикарбонилалкил, могут быть восстановлены в соединения формулы (I), где А представляет собой О, R4 представляет собой водород и R2 представляет собой гидроксиалкил, используя подходящие восстанавливающие агенты, такие как DIBAL, NaBH4, LiBH4 или другие агенты (например, боран для карбоновых кислот) в подходящих растворителях. Многочисленные различные условия для этих превращений описаны в литературе и известны специалисту в данной области техники. Затем такие первичные спирты могут быть далее модифицированы, например алкилированием подходящими алкилгалоненидами, такими как алкилхлориды, бромиды или йодиды, в присутствии подходящего основания, такого как NaH, Cs2CO3, Ag2O, K2СО3 или им подобные, с получением соединений формулы (I), где А представляет собой О, R4 представляет собой водород и R2 представляет собой алкоксиалкил.
Другой способ получения производных соединений А13 осуществляется через эпоксидное промежуточное соединение А33 (схема 11). Такие эпоксиды могут быть получены непосредственно из соединений А13, например обработкой йодидом триметилсульфоксония или аналогичным реагентом в присутствии основания, такого как KOtBu, NaH или им подобные, в подходящем растворителе, таком как ДМСО (стадия (w)).
Схема 11
Соединения А33 затем легко подвергают реакции с подходящими нуклеофильными реагентами, например алкоголятом, тиолатом или купратами (стадия (х)), с получением соединения формулы (I), используя способы и условия, известные специалисту в данной области техники.
Альтернативный способ получения соединения А33 осуществляют последовательностью стадий (y), (z), (aa) и (ab), как описано на схеме 12:
Схема 12
Стадия (y): Циклогексановые производные А1 являются коммерчески доступными и могут быть превращены в соединение А34, например реакцией Виттига или Тебба.
Стадия (z): Метиленовые производные А34 могут быть депротонированы подходящими основаниями, такими как LDA, HMDS и им подобные, и подвергаться реакции с 2-бромэтилметиловым эфиром с получением алкилированных циклогексановых производных А35.
Стадия (аа): Циклогексановые производные A35 могут циклизоваться с помощью подходящих соединений формулы R1-NH2 как показано выше на схеме 3 в присутствии металлорганического реагента, такого как AlMe2Cl и им подобные, с получением соответствующего спироцикла А36 с экзо-метиленовой группой.
Стадия (ab): Спироцикл А36 может быть эпоксидирован, например м-хлорпербензойной кислотой с получением эпоксида А33.
Другие возможные модификации показаны на схеме 13 далее. Промежуточный кетон А13 может быть превращен в альдегид A38 двухстадийным способом: используя методику алкенирования для промежуточного соединения А13 с получением енольного эфира A37 (стадия (af)), который затем превращают в соответствующий альдегид A38 (стадия (ag)). На стадии (af) кетон А13 обрабатывают подходящим реагентом Виттига, таким как (метоксиметил)трифенилфосфонийхлорид, в присутствии подходящего основания, такого как трет-бугоксид калия, в подходящем растворителе, таком как ТГФ, диэтиловый эфир или им подобные. Затем на стадии (ag) с промежуточного соединения А37 могут быть сняты защитные группы в кислотных условиях, таких как водный 2N раствор HCl или водные растворы других минеральных кислот, с получением соответствующего альдегидного промежуточного соединения А38.
Промежуточное соединение А38 позволяет осуществить добавление различных углеродных нуклеофилов (Nu) к карбонильной группе альдегида (стадия (ah)) с получением соединений формулы (I). Подходящими углеродными нуклеофилами являются, например, реагенты Гриньяра, производные лития, реагенты цинка или металлизированные алкиниды. Реакции осуществляют в подходящих растворителях в подходящих условиях, которые зависят от нуклеофильного реагента, используемого в реакционных стадиях, и которые известны специалисту в данной области техники. Изомеры, полученные в ходе реакции, могут быть разделены способами, известными специалисту в данной области техники, такими как хроматография, хиральная хроматография или кристаллизация.
Схема 13
R представляет собой защитную группу, например метоксиметильную группу (MOM)
Соединения формулы (I), где R2 представляет собой, например гидроксиалкил или гидроксигалогеналкил (A39 и/или А40, в чистой форме или в виде смеси), могут быть далее превращены в соответствующие дезоксигенированные аналоги А41 и А42, соответственно, например через ксантановые промежуточные соединения, полученные is situ, с помощью хорошо известной методики Бартона-Маккомби (стадия (ai)) (см., например, статью W.Hartwig, Tetrahedron, 1983, 39, с.2609), как показано на схеме 14.
Схема 14
Соединения формулы (I), где А представляет собой простую связь и R представляет собой водород, могут быть получены аналогично, как описано выше. Изомеры [5α,8α] и [5α,8β] (A14 и А15, соответственно) могут выступать в качестве исходного материала в этом превращении, в чистой форме или в виде смеси. Дезоксигенирование соединений A14 и/или А15 с получением соединения А45 может осуществляться, например способом Бартона-Маккомби, как показано на схеме 14 выше, или, альтернативно, например когда R представляет собой, например фенил, восстановлением силаном, таким как триэтилсилан или им подобные, в присутствии кислоты Льюиса, такой как BF3OEt2 или аналогичной, или подходящей органической кислоты, такой как трифторуксусная кислота или аналогичные. Должны подбираться подходящие растворители, которые зависят от используемой методики.
Альтернативно, возможно использование способа отщепления/гидрирования с получением соединения структуры А45 исходя из соединений формулы (I), где А представляет собой О и R4 представляет собой Н, как показано на схеме 15. Третичная гидроксигруппа, присутствующая в соединении A14 и А15, может отщепляться в различных условиях. Примером является обработка сильной минеральной кислотой, такой как HCl, HBr, H3PO4, HClO4 или им подобные, или сильными органическими кислотами, такими как п-толуолсульфоновая кислота или трифторуксусная кислота и аналогичные. Может потребоваться нагревание, и способ может включать или не включать промежуточные соединения, такие как галогениды, в зависимости от используемой кислоты или реагентов. Альтернативно, возможно осуществлять отщепление превращением третичной гидроксигруппы соединения A14 и А15 в другую уходящую группу (например ацетат, мезилат или другие), затем обработкой основанием, таким как пиридин, ДМАП, DBU, триэтиламин и многие другие. Другие условия и реагенты, которые могут использоваться для осуществления этого превращения, описаны в уровне техники или известны специалисту в данной области техники.
Ненасыщенные промежуточные соединения, полученные на стадии отщепления, могут быть восстановлены, например каталитическим гидрированием с получением соединения А45. Могут использоваться многочисленные различные катализаторы и растворители, и реакция может осуществляться при различных температурах и давлении.
Схема 15
Предпочтительным является способ получения соединения формулы (I) как определено выше:
включающий
а) реакцию соединения формулы (II) в присутствии соединения формулы (VI);
предпочтительно в присутствии основания, в частности триэтиламина, в растворителе, в частности в толуоле, и при температуре от КТ до температуры кипения растворителя, в частности от 60°С до температуры кипения растворителя, где R1, R2 и R4 являются такими, как определено выше, R3 представляет собой R4-A-, А представляет собой -NR6C(O)O-, R6 представляет собой водород, и связь между атомом углерода Ca и атомом углерода Cb представляет собой простую связь углерод-углерод;
b) реакцию соединения формулы (III) в присутствии соединения формулы (VII);
предпочтительно в растворителе, в частности диэтиловом эфире, и при температуре от -78°С до температуры кипения растворителя, в частности от -10°С до температуры кипения растворителя, где R1 является таким, как определено выше, R3 представляет собой R4-А-, А представляет собой -O-, R4 представляет собой водород, R2 является таким, как определено выше, при условии, что R2 не представляет собой водород, и связь между атомом углерода Ca и атомом углерода Cb представляет собой простую связь углерод-углерод, М представляет собой Li или MgX и Х представляет собой галоген, в частности бром или хлор;
c) реакцию соединения формулы (II) в присутствии соединения формулы (VIII);
предпочтительно в присутствии основания, в частности гидрида натрия, в растворителе, в частности DMF или ТГФ, и при температуре от -20°С до температуры кипения растворителя, в частности от -10°С до 70°С, где R1 и R2 являются такими, как определено выше, R3 представляет собой R4-A-, A представляет собой -O-, R4 является таким, как определено выше, при условии, что R4 не представляет собой водород, и связь между атомом углерода Ca и атомом углерода Cb представляет собой простую связь углерод-углерод, и Х представляет собой галоген, в частности бром или хлор;
d) реакцию соединения формулы (IV) в присутствии соединения формулы (IX);
предпочтительно в присутствии кислоты Льюиса, в частности диметилалюмохлорида, в растворителе, в частности в толуоле, и при температуре от -10°С до температуры кипения растворителя, в частности при температуре кипения растворителя, где R1 и R4 являются такими, как определено выше, R3 представляет собой R4-А-, А представляет собой -O-, R2 представляет собой водород, и связь между атомом углерода Ca и атомом углерода Cb представляет собой простую связь углерод-углерод;
e) реакцию соединения формулы (V) в присутствии соединения формулы (IX);
предпочтительно в присутствии кислоты Льюиса, в частности диметилалюмохлорида, в растворителе, в частности в толуоле, и при температуре от -10°С до температуры кипения растворителя, в частности при температуре кипения растворителя, где R1 является таким, как определено выше, R3 представляет собой R4-А-, А представляет собой -O-, R4 представляет собой водород, R2 представляет собой водород, и связь между атомом углерода Ca и атомом углерода Cb представляет собой простую связь углерод-углерод;
или
f) реакцию соединения формулы (II) в присутствии соединения формулы (X);
предпочтительно в присутствии трифенилфосфина и азодикарбоксилатных соединений, в частности диэтилазодикарбоксилата, в растворителе, в частности в ТГФ, и при температуре от -10°С до температуры кипения растворителя, в частности при температуре кипения растворителя, где R1 является таким, как определено выше, R2 представляет собой водород, R3 представляет собой R4-А-, А представляет собой - О- или -S-, R4 является таким, как определено выше, при условии, что R4 не представляет собой водород, и связь между атомом углерода Ca и атомом углерода Cb представляет собой простую связь углерод-углерод.
Предпочтительные промежуточные соединения выбраны из следующих соединений:
этиловый эфир 1-(2-метоксиэтил)-4-оксоциклогексанкарбоновой кислоты;
этиловый эфир транс-4-гидрокси-1-(2-метоксиэтил)пиклогексанкарбоновой кислоты;
этиловый эфир 4-гидрокси-1-(2-метоксиэтил)циклогексанкарбоновой кислоты;
4-(2-метоксиэтил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-3-он;
этиловый эфир транс-4-бензилокси-1-(2-метоксиэтил)циклогексанкарбоновой кислоты;
[(5α,8β)-1-оксо-2-(4-(трифторметокси)фенил)-2-азаспиро[4.5]декан-8-ил]карбонохлоридат;
цис-этил 1-(2-метоксиэтил)-4-феноксициклогексанкарбоксилат;
транс-этил 1-(2-метоксиэтил)-4-феноксициклогексанкарбоксилат;
[(5α,8β)-1-оксо-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]дец-8-иловый] эфир метансульфоновой кислоты;
(5α,8β)-8-фенилсульфанил-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
4-(2-метоксиэтил)-1-метил-2-оксабицикло[2.2.2]октан-3-он;
(5α,8β)-2-(4-циклопропилфенил)-8-гидрокси-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
2-(4-циклопропилфенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-дион;
(5α,8β)-8-гидрокси-2-[4-(2,2,2-трифторэтил)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
2-[4-(2,2,2-трифторэтил)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-дион;
2-(4-пропилфенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-дион и
2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-дион.
Другим объектом изобретения являются соединения формулы (I) как описано выше для применения в качестве активного вещества.
Аналогично объектом настоящего изобретения являются фармацевтические композиции, включающие соединение формулы (I) как описано выше и терапевтически инертный носитель.
Также объектом настоящего изобретения являются соединения формулы (I) как описано выше для изготовления лекарственного средства для лечения или профилактики заболеваний, которые вызваны нарушениями, связанными, например с ферментом гормоночувствительной липазы.
Другим предпочтительным объектом являются соединения формулы (I) как описано выше для изготовления лекарственного средства для лечения или профилактики диабета, метаболического синдрома, дислипидемии, атеросклероза или ожирения.
Также другими предпочтительными являются соединения формулы (I) как описано выше для изготовления лекарственного средства для лечения или профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, дисфункции миокарда или воспаления.
Особенно предпочтительными являются соединения формулы (I) как описано выше для изготовления лекарственных средств для лечения или профилактики диабета.
Более предпочтительными являются соединения формулы (I) как описано выше для изготовления лекарственных средств для лечения или профилактики диабета II типа.
Другим предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения является применение соединения формулы (I) как описано выше для изготовления лекарственного средства для лечения или профилактики диабета, метаболического синдрома, дислипидемии, атеросклероза или ожирения.
Также другим предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения является применение соединения формулы (I) как описано выше для изготовления лекарственного средства для лечения или профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, дисфункции миокарда или воспаления.
Особенно предпочтительным является применение соединения формулы (I) как описано выше для изготовления лекарственных средств для лечения или профилактики диабета.
Кроме того, предпочтительным является применение соединения формулы (I) как описано выше для изготовления лекарственных средств для лечения или профилактики диабета II типа.
Другой объект настоящего изобретения включает соединение формулы (I) как описано выше, полученный в соответствии с любым одним из описанных способов.
Также объектом изобретения является способ лечения или профилактики диабета, метаболического синдрома, дислипидемии, атеросклероза или ожирения, который включает введение соединения формулы (I) как описано выше в эффективном количестве.
Также предпочтительным является способ лечения или профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, дисфункции миокарда или воспаления, который включает введение соединения формулы (I) как описано выше в эффективном количестве.
Особенно предпочтительным является способ лечения или профилактики диабета, который включает введение соединения формулы (I) как описано выше в эффективном количестве.
Кроме того, предпочтительным является способ лечения или профилактики диабета II типа, который включает введение эффективного количества соединения формулы (I) как описано выше.
Также вариантом осуществления настоящего изобретения является применение соединения формулы (I) как описано выше для лечения или профилактики неалкогольного ожирения печени или неалкогольного стеатогепатита.
Также вариантом осуществления настоящего изобретения является применение соединения формулы (I) как описано выше для изготовления лекарственного средства для лечения или профилактики неалкогольного ожирения печени или неалкогольного стеатогепатита.
Также конкретным вариантом осуществления настоящего изобретения является соединение формулы (I) как описано выше для лечения или профилактики неалкогольного ожирения печени или неалкогольного стеатогепатита.
Также вариантом осуществления настоящего изобретения является способ лечения или профилактики неалкогольного ожирения печени или неалкогольного стеатогепатита, который включает введение соединения формулы (I) как описано выше в эффективном количестве.
Методики анализа
Продуцирование полной гормон-чувствительной липазы-His6 человека:
1) Клонирование: кДНК получали из коммерческой полиА + РНК мозга человека, и использовали в качестве шаблона в перекрывающихся ПЦР с получением полной человеческой HSL ORF с 3'-His6 тегами. Эту полную вставку клонировали в вектор pFast-BAC, и верифицировали ДНК-последовательность отдельных клонов. ДНК из правильного полного клона 3'His6 тега использовали для трансформации штамма E.coli DH10BAC. Полученную бакмидную ДНК использовали для получения оттитрованного бакуловирусного раствора для выработки белка. Последовательность кодированных HSL подтверждали SwissProt Q05469, с дополнительными С-концевыми His6-тегами.
2) Очистка белка: Культура: 5,5 л, максимум 5 клеток, экспрессирующих человеческий полный HSL-His6, 48 ч, содержащий 25 мкМ Е-64. Количество клеток: 1,78×1010 клеток/мл, 90% жизнеспособность.
Клетки оттаивали. На льду клетки суспендировали в базовом буфере, содержащем 10% глицерина, 25 мМ Tris-Cl, 300 мМ NaCl, 10 мМ имидазола, 10 мМ 2-меркаптоэтанола, 2 мкг пепстатина/мл, 2 мкг леупептина/мл, 2 мкг противоболевого средства/мл, рН 8,0 при температуре 4°С, в конечном объеме 475 мл с 3,75×107 клеток/мл. Обработку ультразвуком проводили 3×30 сек., добавляли Lubrol PX до конечной концентрации 0,2%, затем перемешивали в течение 15 мин при 4°С и центрифугировали при 25к × г, 60 мин, 4°С. Растворенные белки смешивали с 60 мл предварительно промытой и уравновешенной Ni-NTA агарозой (Qiagen 30210), затем клали конец к концу, 45 мин, 4°С, центрифугировали при 1000 оборотов в минуту в течение 5 мин и давали смоле устояться в течение 5 мин. Супернатант удаляли, смолу промывали в центрифужном сосуде, используя 5 объемов базового буфера, содержащего 0,2% Lubrol PX. Центрифугирование осуществляли еще раз, затем супернатант удаляли. Смолу выливали на мембраны 0,8 мкм в одноразовые фильтры (Nalge 450-0080), и промывали 5 объемами базового буфера, содержащего 0,2% Lubrol PX. Затем промывали 30 объемами базового буфера, содержащего 60 мМ имидазола, рН 7,5 при 4°С. Белок элюировали 5 объемами 25 мМ Tris-Cl, 300 мМ NaCl, 200 мМ имидазола, 10 мМ 2-меркаптоэтанола, рН 7,5 при 4°С раскручивая смолу с буфером конец-к-концу, 30 мин, 4°С. Смолу извлекали в мембранные одноразовые фильтры 0,2 мкм (Millipore SCGP U02 RE), и элюат собирали в емкость. Элюат концентрировали с помощью центробежного фильтровального устройства 30k MWCO (Sartorius Vivascience Vivacell 100, VC1022) до 20 мл. Затем подвергали диализу в течение ночи при температуре 4°С, два раза по 2 л 10% глицерина, 25 мМ Tris-Cl, 300 мМ NaCl, 0,2 мМ ЭДТА, 0,2 мМ DTT, рН 7,5 при 4°С. Белок отфильтровывали с помощью одноразовых фильтров 0,22 мкм (Millipore SCGP00525). Концентрацию белка рассчитывали из поглощения при 280 нм, используя 280=0,67 см-1 мг-1. Общий выход составлял 235 мг. Белок хранили при температуре -80°С.
Анализ на ингибирование фермента гормон-чувствительной липазы (HSL) человека:
Ферментную активность в отношении HSL измеряли колориметрическим методом с использованием трибутирата 2,3-димеркапто-1-пропанола (Aldrich, St. Louis, МО) в качестве субстрата. Обычно 1,5 мМ трибутирата 2,3-димеркапто-1-пропанола (DMPT) в 100 мМ MOPS, рН 7,2, 0,2 мг/мл BSA без жирных кислот получали с помощью ультразвука при 4°С с получением однородной суспензии. Тестируемые соединения (2 мМ раствора в ДМСО) разбавляли в 3 раза серийно в ДМСО. Растворы соединения разбавляли в 24 раза в 1,5 мМ раствора, содержащего DMPT, и 18 мкл добавляли в каждую лунку 384-луночных планшетов (Corning Costar). Добавляли двенадцать мкл на лунку HSL человека (15 мкг/мл), и реакционную смесь инкубировали при 37°С в течение 20 минут. Добавляли шесть мкл 12 мМ дитио-бис-(2-нитробензойной кислоты) (DTNB) в ДМСО плюс 1,2% SDS и 0,6% Triton X-100, и смесь инкубировали при комнатной температуре в течение 15 минут. За продуцированием продукта наблюдали измерением оптической плотности при 405 нм на Envision Reader (PerkinElmer Life and Analytical Sciences, Shelton, CT).
Клеточный анализ:
Следующий тест использовали для измерения действия соединений в отношении ингибирования липолиза в интактных клетках (адипоциты).
Пре-адипоцитные клетки 3T3-L1 высевали в 96-луночные планшеты с плотностью 20,000 клеток/лунка в 200 мкл среды для роста (DMEM/ 10% телячьей сыворотки/1×противогрибковый антибиотик) до слияния. Через 48 часов после слияния среду удаляли, и клетки дифференцировали в адипоциты с дифференциальной средой (DMEM/10% FBS/1×противогрибковый антибиотик, плюс: 1 мкМ IBMX (3-изобутил-1-метилксантин) ингибитор фосфодиэстеразы, 1 мкМ дексаметазона, 1 мкМ росиглитазона, 10 мкг/мл инсулина). Клетки инкубировали в указанной среде в течение 3 дней, и затем среду меняли на постдифференциальную среду (DMEM/10% FBS плюс: 10 мкг/мл инсулина), и инкубировали еще в течение 3 дней. Среду затем меняли для поддержания среды (DMEM/10% FBS). Клетки подпитывали каждые 3 дня для поддержания среды до использования. Анализ липолиза может быть осуществлен на 9-14 день после начала дифференциации в 96-луночных планшетах.
Анализ липолиза осуществляли следующим образом: адипоциты промывали 2 раза 200 мкл бикарбонатного буфера Кребса-Рингера Hepes (KRBH)/3% BSA. Тестируемые соединения присутствовали в 10 мМ в ДМСО, и были первоначально разбавлено до 5 мМ в ДМСО. Затем их серийно разбавляли в 5 раз ДМСО (5 мМ до 320 пМ). Каждое соединение затем разбавляли в 200 раз в KRBH/3% BSA (0,5% ДМСО конечный). Получали растворы в окончательном диапазоне от 25 мкМ до 1,6 мкМ. Сто пятьдесят мкл разбавленных соединений добавляли в каждую лунку (в трех экземплярах), и клетки предварительно инкубировали в течение 30 мин при температуре 37°С Добавляли форсколин (50 мкМ конечный) в лунки, и клетки инкубировали в течение 120 минут при 37°С.
Сто мкл собирали в новую 96-луночную планшету для анализа глицерина. Количество полученного глицерина определяли с помощью набора для определения глицерина (Sigma).
Соединения как описано выше имеют значения IC50 от 0,005 мкМ до 1000 мкМ, предпочтительные соединения имеют значения IC50 от 0,01 мкМ до 50 мкМ, в частности, предпочтительные соединения имеют значения IC50 от 0,01 мкМ до 0,5 мкМ. Эти результаты были получены с помощью вышеизложенного анализа на ингибирование фермента HSL (мкМ обозначает мкМ).
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли могут использоваться в качестве лекарственных средств (например в форме фармацевтических препаратов). Фармацевтические препараты могут вводиться внутрь, например перорально (например в форме таблеток, покрытых оболочкой таблеток, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий), назально (например в виде назальных спреев) или ректально (например в виде суппозиторий). Однако, введение также может осуществляться парентерально, например внутримышечно или внутривенно (например в виде инъекционных растворов).
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли могут быть обработаны фармацевтически инертными, неорганическими или органическими адъювантами для получения таблеток, покрытых оболочкой таблеток, драже и твердых желатиновых капсул. Могут использоваться лактоза, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновая кислота или ее соли и т.д., например, такие, как адъюванты для таблеток, драже и твердых желатиновых капсул.
Подходящими адъювантами для мягких желатиновых капсул являются, например, растительные масла, воски, жиры, полутвердые вещества и жидкие полиолы и т.д.
Подходящими адъювантами для получения растворов и сиропов являются, например, вода, полиолы, сахароза, инвертный сахар, глюкоза и др.
Подходящими адъювантами для инъекционных растворов являются, например, вода, спирты, полиолы, глицерин, растительные масла и т.д.
Подходящими адъювантами для суппозиториев являются, например, природные или отвержденные масла, воски, жиры, полутвердые или жидкие полиолы и т.д.
Кроме того, фармацевтические препараты могут содержать консерванты, растворители, повышающие вязкость вещества, стабилизаторы, увлажняющие вещества, эмульгаторы, подсластители, красители, ароматизаторы, соли для изменения осмотического давления, буферы, маскирующие агенты или антиоксиданты. Они могут также содержать еще другие терапевтически ценные вещества.
В соответствии с изобретением, соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли могут использоваться для лечения или профилактики диабета, метаболического синдрома, дислипидемии, атеросклероза и ожирения. Дозировка может варьироваться в широких пределах и, конечно, зависит от индивидуальных требований в каждом конкретном случае. Обычно, в случае перорального введения подходит суточная доза от около 0,1 мг до 20 мг на кг массы тела, предпочтительно от около 0,5 мг до 4 мг на кг массы тела (например 300 мг на человека), разделенная предпочтительно на 1-3 разовые дозы, которые могут содержать, например, одинаковое количество. Однако следует понимать, что приведенный выше верхний предел может быть превышен при необходимости.
Изобретение далее иллюстрируется примерами, которые не имеют ограничивающего характера.
Для примеров получения смеси энантиомеров чистые энантиомеры могут быть выделены описанными здесь методами или способами, известными специалисту в данной области, такими как, например хиральная хроматография или кристаллизация.
Примеры
Пример 1
(5α,8β)-8-Гидрокси-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Стадия 1: Этиловый эфир 1.4-диоксаспиро[4.5]декан-8-карбоновой кислоты
Этилциклогексанон-4-карбоксилат (54,8 г) растворяли в толуоле (120 мл). Затем к реакционной смеси добавляли этиленгликоль (24,8 мл) и моногидрат толуол-4-сульфоновой кислоты (612 мг). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи, и воду удаляли азеотропно с помощью насадки Дина-Старка. Реакционную смесь охлаждали, выливали в смесь лед/вода и подщелачивали 2М водным раствором NaOH до значения рН 9. Водный слой экстрагировали два раза этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили Na2SO4, отфильтровывали, и растворитель упаривали. Остаток очищали ускоренной хроматографией (силикагель, градиент гептан в этилацетате) с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтой жидкости (39,5 г, 57%). MS (m/e)=215,3 [MH+].
Стадия 2: Этиловый эфир 1-(2-метоксиэтил)-4-оксоциклогексанкарбоновой кислоты
Раствор этилового эфира 1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-карбоновой кислоты (39,5 г) в ТГФ (200 мл) добавляли по каплям в течение 45 минут при -5°С (баня лед/метанол) к раствору литийдиизопропиламида (2М в ТГФ, 184,3 мл) в ТГФ (300 мл). Перемешивание продолжали в течение 2,5 часов при 0°С. Реакционную смесь охлаждали до -5°С, и по каплям добавляли 2-бромэтилметиловый эфир (34,6 мл) в течение 30 минут. Перемешивание продолжали в течение 12 часов при КТ. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, и по каплям добавляли водный раствор HCl (25%, 300 мл) в течение 45 минут до значения рН 1. Перемешивание продолжали в течение 2 часов при КТ. Реакционную смесь выливали в смесь лед/вода, и два раза экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили Na2SO4, отфильтровывали, и растворитель упаривали. Остаток очищали ускоренной хроматографией (силикагель, градиент гептан в этилацетате) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтой жидкости (25,2 г, 60%). MS (EI)=288,0 [M+].
Стадия 3: Этиловый эфир транс-4-гидрокси-1-(2-метоксиэтил)циклогексанкарбоновой кислоты
Этиловый эфир 1-(2-метоксиэтил)-4-оксоциклогексанкарбоновой кислоты (14 г) растворяли в ТГФ (200 мл). Смесь охлаждали до -78°С в бане сухой лед/ацетон, и по каплям добавляли LS-селектрид (1М в ТГФ, 49 мл) в течение 30 минут. Перемешивание продолжали в течение 3 часов при -78°С. По каплям добавляли дополнительно LS-селектрид (1М в ТГФ, 49 мл) в течение 30 минут при -78°С. Перемешивание продолжали в течение 3 часов при -78°С. Реакционную смесь нагревали до 0°С, и добавляли 1М водный раствор HCl (100 мл). Перемешивание продолжали в течение 1 часа при 0°С. Реакционную смесь выливали в смесь лед/вода, и экстрагировали два раза этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили Na2SO4, отфильтровывали, и растворитель упаривали. Остаток очищали ускоренной хроматографией (силикагель, градиент гептан в этилацетате) с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтой жидкости (9,55 г, 68%). MS (m/e)=231,2 [MH+].
Стадия 4: (5α,8β)-8-Гидрокси-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
4-(Трифторметокси)анилин (3,05 мл, [CAS Reg. No. 461-82-5]) добавляли к раствору этилового эфира транс-4-гидрокси-1-(2-метоксиэтил)циклогексанкарбоновой кислоты (3,49 г) в толуоле (80 мл). Смесь перемешивали в течение 10 минут при КТ. Затем по каплям добавляли диметилалюмохлорид (1М в гексане, 30,3 мл) в течение 20 минут. Реакционную смесь перемешивали при кипении с обратным холодильником в течение 4,5 часов. Смесь охлаждали, выливали в смесь лед/вода и экстрагировали два раза этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили Na2SO4, отфильтровывали, и растворитель упаривали. Остаток очищали ускоренной хроматографией (силикагель, градиент гептан в этилацетате) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (3,96 г, 79%). MS (m/e)=330,1 [MH+].
Пример 2
(5α,8α)-8-Гидрокси-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Стадия 1: Этиловый эфир 1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-карбоновой кислоты Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 1, стадия 1, из этилциклогексанон-4-карбоксилата. MS (m/e)=215,3 [МН+].
Стадия 2: Этиловый эфир 1-(2-метоксиэтил)-4-оксоциклогексанкарбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 1, стадия 2, из этилового эфира 1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-карбоновой кислоты (полученного в примере 2, стадия 1). MS (EI)=288,0 [M+].
Стадия 3: Этиловый эфир 4-гидрокси-1-(2-метоксиэтил)циклогексанкарбоновой кислоты
Этиловый эфир 1-(2-метоксиэтил)-4-оксоциклогексанкарбоновой кислоты (1,60 г) растворяли в 2-пропаноле (25 мл). Смесь охлаждали до 0°С и добавляли боргидрид натрия (331 мг) 3 порциями в течение 10 минут. Перемешивание продолжали в течение 2 часов при 0°С. Реакционную смесь выливали в смесь лед/вода, и два раза экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили Na2S04, отфильтровывали, и растворитель упаривали. Указанное в заголовке соединение получали в виде неразделяемой смеси цис- и транс-диастереомеров (соотношение: 3/1) в виде светло-желтой жидкости (1,58 г, 98%). Эту смесь использовали без дополнительной очистки. MS (EI)=230,0 [М+].
Стадия 4: 4-(2-Метоксиэтил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-3-он
Смесь этилового эфира цис- и транс-4-гидрокси-1-(2-метоксиэтил)циклогексанкарбоновой кислоты (1,58 г) растворяли в DMF (25 мл). Раствор охлаждали до 0°С и добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 549 мг) четырьмя порциями в течение 15 минут к холодному раствору. Смесь перемешивали в течение 1 часа при 0°С. Затем к реакционной смеси по каплям добавляли бензилбромид (1,22 мл) в течение 10 минут. Перемешивание продолжали в течение 10 минут при 0°С, и затем в течение 3 часов при КТ. Реакционную смесь выливали в смесь лед/вода, и экстрагировали два раза этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили Na2SO4, отфильтровывали, и растворитель упаривали. Остаток очищали ускоренной хроматографией (силикагель, градиент гептан в этилацетате) с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтой жидкости (757 мг, 60%). MS (m/e)=185,1 [MH+].
Из этой реакции этиловый эфир транс-4-бензилокси-1-(2-метоксиэтил)циклогексанкарбоновой кислоты также выделяли (исходящего из бензилирования этилового эфира транс-4-гидрокси-1-(2-метоксиэтил)циклогексанкарбоновой кислоты; см. пример 3, стадия 1).
Стадия 5: (5α,8α)-8-Гидрокси-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 1, стадия 4, из 4-(2-метоксиэтил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-3-она (полученного в примере 2, стадия 4) с 4-(трифторметокси)анилином [CAS Reg. No. 461-82-5]. MS (m/e)=330,3 [MH+].
Пример 3
(5α,8β)-8-Бензилокси-2-(4-метоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Стадия 1: Этиловый эфир транс-4-бензилокси-1-(2-метоксиэтил)циклогексанкарбоновой кислоты
Смесь этилового эфира цис- и транс-4-гидрокси-1-(2-метоксиэтил)циклогексанкарбоновой кислоты (500 мг, полученный в примере 2, стадия 3) растворяли в DMF (10 мл). Смесь охлаждали до 0°С и добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 174 мг) двумя порциями в течение 5 минут с получением холодного раствора. Смесь перемешивали в течение 1 часа при 0°С. Затем к реакционной смеси по каплям добавляли бензилбромид (0,387 мл) в течение 10 минут. Перемешивание продолжали в течение 10 минут при 0°С и затем в течение 3 часов при КТ. Реакционную смесь выливали в смесь лед/вода и экстрагировали два раза этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили Na2SO4, отфильтровывали, и растворитель упаривали. Остаток очищали ускоренной хроматографией (силикагель, градиент гептан в этилацетате) с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтой жидкости (135 мг, 20%). MS (m/e)=321,3 [MH+].
Из этой реакции также выделяли 4-(2-метоксиэтил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-3-он (полученного лактонизацией этилового эфира цис-4-гидрокси-1-(2-метоксиэтил)циклогексанкарбоновой кислоты; см. пример 2, стадия 4).
Стадия 2: (5α,8β)-8-Бензилокси-2-(4-метоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 1, стадия 4, из этилового эфира транс-4-бензилокси-1-(2-метоксиэтил)циклогексанкарбоновой кислоты (полученного в примере 3, стадия 1) и 4-анизидина [CAS Reg. No. 104-94-9]. MS (m/e)=366,2 [MH+].
Пример 4
(5α,8β)-8-Бензилокси-2-(4-этилфенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 1, стадия 4, из этилового эфира транс-4-бензилокси-1-(2-метоксиэтил)циклогексанкарбоновой кислоты (полученного в примере 3, стадия 1) и 4-этиланилина [CAS Reg. No. 589-16-2]. MS (m/e)=364,4 [MH+].
Пример 5
(5α,8β)-2-(4-Этилфенил)-8-гидрокси-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
(5α,8β)-8-Бензилокси-2-(4-этилфенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он (262 мг, полученный в примере 4) растворяли в этаноле (15 мл). Добавляли палладий на активированном угле (77 мг, 10% Pd), и атмосферу водорода вводили при КГ. Смесь перемешивали в атмосфере водорода при кипении с обратным холодильником в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждали и отфильтровывали через дикалит speed plus (Acros Organics), и растворитель упаривали. Остаток очищали ускоренной хроматографией (силикагель, градиент гептан в этилацетате) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветной пены (192 мг, 82%). MS (m/e)=274,4 [MH+].
Пример 6
[(5α,8β)-2-(4-Этилфенил)-1-оксо-2-азаспиро[4.5]дец-8-иловый] эфир пропилкарбаминовой кислоты
(5α,8β)-2-(4-Этилфенил)-8-гидрокси-2-азаспиро[4.5]декан-1-он (55 мг, полученный в примере 5), н-пропилизоцианат (0,06 мл, [CAS Reg. No. 110-78-1]) и триэтиламин (0,03 мл) растворяли в толуоле (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 12 часов. Реакционную смесь охлаждали, выливали в смеси лед/вода и экстрагировали два раза этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили Na2SO4, отфильтровывали, и растворитель упаривали. Остаток очищали ускоренной хроматографией (силикагель, градиент гептана в этилацетате) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветной пены (65 мг, 90%). MS (m/e)=359,5 [MH+].
Пример 7
[(5α,8β)-2-(4-Этилфенил)-1-оксо-2-азаспиро[4.5]дец-8-иловый] эфир (3-фторбензил)карбаминовой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 6 из (5α,8β)-2-(4-этилфенил)-8-гидрокси-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (полученного в примере 5) и 3-фторбензилизоцианат [CAS Reg. No. 102422-56-0]. MS (m/e)=425,2 [MH+].
Пример 8
[(5α,8β)-2-(4-Этилфенил)-1-оксо-2-азаспиро[4.5]дец-8-иловый] эфир фенилкарбаминовой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 6 из (5α,8β)-2-(4-этилфенил)-8-гидрокси-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (полученного в примере 5) и фенилизоцианата [CAS Reg. No. 103-71-9]. MS (m/e)=415,2 [MNa+].
Пример 9
(5α,8β)-8-Бензилокси-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
(5α,8β)-8-Гидрокси-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он (33 мг, полученный в примере 1, стадия 4) растворяли в ТГФ (3 мл). Смесь охлаждали до 0°С и к холодному раствору добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 18 мг). Смесь перемешивали в течение 1 часа при КТ. Затем к реакционной смеси по каплям добавляли бензилбромид (0,052 мл) в течение 2 минут. Смесь перемешивали в течение 12 часов при КТ, и затем нагревали при 45°С в течение 2 часов. Реакционную смесь выливали в смесь лед/вода и экстрагировали два раза этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили Na2SO4, отфильтровывали, и растворитель упаривали. Остаток очищали ускоренной хроматографией (силикагель, градиент гептан в этилацетате) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветной пены (15 мг, 36%). MS (m/e)=420,2 [МН+].
Пример 10
[(5α,8β)-1-Оксо-2-(4-триФторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]дец-8-иловый] эфир (3-фторбензил)карбаминовой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 6 из (5α,8β)-8-гидрокси-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (полученного в примере 1, стадия 4) и 3-фторбензилизоцианата [CAS Reg. No. 102422-56-0]. MS (m/e)=503,2 [MNa+].
Пример 11
[(5α,8β)-1-Оксо-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]дец-8-иловый] эфир пропилкарбаминовой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 6 из (5α,8β)-8-гидрокси-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (полученного в примере 1, стадия 4) и н-пропилизоцианата [CAS Reg. No. 110-78-1]. MS (m/e)=415,2 [MH+].
Пример 12
[(5α,8β)-1-Оксо-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]дец-8-иловый] эфир (3-метоксибензил)карбаминовой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 6 из (5α,8β)-8-гидрокси-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (полученного в примере 1, стадия 4) и 3-метоксибензилизоцианата [CAS Reg. No. 57198-56-8]. MS (m/e)=515,2 [MNa+].
Пример 13
[(5α,8β)-1-Оксо-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]дец-8-иловый] эфир (4-метоксибензил)карбаминовой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 6 из (5α,8β)-8-гидрокси-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (полученного в примере 1, стадия 4) и 4-метоксибензилизоцианата [CAS Reg. No. 56651-60-6]. MS (m/e)=515,2 [MNa+].
Пример 14
[(5α,8β)-1-Оксо-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]дец-8-иловый] эфир (2-фторбензил)карбаминовой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 6 из (5α,8β)-8-гидрокси-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (полученного в примере 1, стадия 4) и 2-фторбензилизоцианата [CAS Reg. No. 132740-44-4]. MS (m/e)=503,2 [MNa+].
Пример 15
[(5α,8β)-1-Оксо-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]дец-8-иловый] эфир (4-фторбензил)карбаминовой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 6 из (5α,8β)-8-гидрокси-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (полученного в примере 1, стадия 4) и 4-фторбензилизоцианата [CAS Reg. No. 132740-43-3]. MS (m/e)=503,2 [MNa+].
Пример 16
(5α,8β)-8-(6-Метилпиридин-2-илметокси)-2-(4-трифторметоксиФенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
(5α,8β)-8-Гидрокси-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он (75 мг, полученный в примере 1, стадия 4) растворяли в ТГФ (4,5 мл). Смесь охлаждали до 0°С, и к холодному раствору добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 46 мг). Смесь перемешивали в течение 1 часа при КТ. Затем к реакционной смеси добавляли 2-(бромметил)-6-метилпиридин (212 мг, [CAS Reg. No. 68470-59-7]). Смесь перемешивали в течение 2 часов при КТ, и затем нагревали при 50°С в течение 12 часов. Реакционную смесь охлаждали, выливали в смесь лед/вода и экстрагировали два раза этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили Na2SO4, отфильтровывали, и растворитель упаривали. Остаток очищали ускоренной хроматографией (силикагель, градиент гептан в этилацетате) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветной пены (71 мг, 72%). MS (m/e)=435,3 [MH+].
Пример 17
[(5α,8β)-1-Оксо-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]дец-8-иловый] эфир метилкарбаминовой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 6 из (5α,8β)-8-гидрокси-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (полученного в примере 1, стадия 4) и метилизоцианата [CAS Reg. No. 624-83-9]. MS (m/e)=409,1 [MNa+].
Пример 18
[(5α,8β)-1-Оксо-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]дец-8-иловый] эфир фенэтилкарбаминовой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 6 из (5α,8β)-8-гидрокси-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (полученного в примере 1, стадия 4) и фенэтилизоцианата [CAS Reg. No. 1943-82-4]. MS (m/e)=499,2 [MNa+].
Пример 19
(5α,8β)-8-(Пиразин-2-илокси)-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 16 из (5α,8β)-8-гидрокси-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (полученного в примере 1, стадия 4) и 2-йодпиразина [CAS Reg. No. 32111-21-0]. MS (m/e)=408,3 [MH+].
Пример 20
(5α,8β)-8-(Пиримидин-2-илокси)-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 16 из (5α,8β)-8-гидрокси-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (полученного в примере 1, стадия 4) и 2-бромпиримидина [CAS Reg. No. 4595-60-2]. MS (m/e)=408,2 [MH+].
Пример 21
(5α,8β)-8-(6-Метилпиридазин-3-илокси)-2-(4-триФторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 16 из (5α,8β)-8-гидрокси-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (полученного в примере 1, стадия 4) и 3-хлор-6-метилпиридазина [CAS Reg. No. 1121-79-5] со следующей модификацией: реакционную смесь перемешивали при кипении с обратным холодильником в течение 12 часов (вместо 50°С). MS (m/e)=444,1 [MNa+].
Пример 22
[(5α,8β)-1-Оксо-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]дец-8-иловый] эфир (циклопропилметил)карбаминовой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 6 из (5α,8β)-8-гидрокси-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (полученного в примере 1, стадия 4) и циклопропилметилизоцианата [CAS Reg. No. 25694-89-7, который получали в соответствии с методикой, описанной в статье Journal of Medicinal Chemistry, 1996, Т.39, No. 5, 1157-1163]. MS (m/e) 449,2 [MNa+].
Пример 23
(5α,8β)-8-(2-Метоксиэтокси)-2-(4-трифторметоксиФенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 16 из (5α,8β)-8-гидрокси-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (полученного в примере 1, стадия 4) и 2-бромэтилметилового эфира [CAS Reg. No. 6482-24-2] со следующей модификацией: реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 4 часов (вместо 50°С в течение 12 часов). MS (m/e)=388,2 [МН+].
Пример 24
(5α,8β)-8-Этокси-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 16 из (5α,8β)-8-гидрокси-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (полученного в примере 1, стадия 4) алкилированием с йодэтаном. MS (m/e): 358,3 [МН+].
Пример 25
[(5α,8β)-1-Оксо-2-(4-триФторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]дец-8-иловый] эфир (5-метилпиразин-2-илметил)карбаминовой кислоты
Стадия 1: [(5α,8β)-1-Оксо-2-(4-(трифторметокси)фенил)-2-азаспиро[4.5]декан-8-ил]карбонохлоридат
(5α,8β)-8-Гидрокси-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он (500 мг, полученный в примере 1, стадия 4) растворяли в дихлорметане (9 мл) и охлаждали до -10°С в бане лед/метанол. По каплям добавляли раствор трифосгена (180 мг) и пиридина (0,147 мл) в дихлорметане (9 мл) в течение 5 минут к холодной реакционной смеси. Перемешивание продолжали при 0°С в течение 2 часов. Реакционную смесь выливали в смесь лед/вода, и экстрагировали два раза этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили Na2SO4, отфильтровывали, и растворитель упаривали. Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-коричневой жидкости (547 мг, 64%), и использовали без дополнительной очистки. MS (m/e)=392,2 [МН+].
Стадия 2: [(5α,8β)-1-Оксо-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]дец-8-иловый] эфир (5-метилпиразин-2-илметил)карбаминовой кислоты
[(5α,8β)-1-Оксо-2-(4-(трифторметокси)фенил)-2-азаспиро[4.5]декан-8-ил]карбонохлоридат (142 мг, полученный в примере 25, стадия 1) растворяли в ТГФ (5 мл). Затем к реакционной смеси добавляли N-этилдиизопропиламин (0,12 мл) и 2-(аминометил)-5-метилпиразин (54 мг, [CAS Reg. No. 132664-85-8]). Перемешивание продолжали при КТ в течение 1,5 часов. Реакционную смесь выливали в смесь лед/вода и подкисляли насыщ. раствором NH4Cl. Водную фазу затем экстрагировали два раза этилацетатом, и органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили Na2SO4, отфильтровывали, и растворитель упаривали. Остаток очищали ускоренной хроматографией (силикагель, градиент гептан в этилацетате) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (68 мг, 39%). MS (m/e)=479,2 [МН+].
Пример 26
[(5α,8β)-1-Оксо-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]дец-8-иловый] эфир (2-гидрокси-2-метилпропил)карбаминовой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 25, стадия 2, из [(5α,8β)-1-оксо-2-(4-(трифторметокси)фенил)-2-азаспиро[4.5]декан-8-ил]карбонохлоридата (полученного в примере 25, стадия 1) и 1-амино-2-метил-2-пропанола [CAS Reg. No. 2854-16-2]. MS (m/e)=445,2 [MH+].
Пример 27
[(5α,8β)-1-Оксо-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]дец-8-иловый] эфир (2-гидроксиэтил)карбаминовой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 25, стадия 2, из [(5α,8β)-1-оксо-2-(4-(трифторметокси)фенил)-2-азаспиро[4.5]декан-8-ил]карбонохлоридата (полученного в примере 25, стадия 1) и этаноламина [CAS Reg. No. 141-43-5]. MS (m/e)=417,3 [MH+].
Пример 28
[(5α,8β)-1-Оксо-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]дец-8-иловый] эфир (пиразин-2-илметил)карбаминовой кислоты
Раствор [(5α,8β)-1-оксо-2-(4-(трифторметокси)фенил)-2-азаспиро[4.5]декан-8-ил]карбонохлоридата (135 мг, полученный в примере 25, стадия 1) в DMF (3 мл) добавляли по каплям в течение 5 минут к суспензии N-этилдиизопропиламина (0,70 мл) и гидрохлорида 2-аминометилпиразина (100 мг, [CAS Reg. No. 39204-49-4]) в DMF (5 мл). Перемешивание продолжали при КТ в течение 2 часов. Реакционную смесь выливали в смесь лед/вода и подкисляли насыщенным раствором NH4Cl. Водную фазу затем экстрагировали два раза этилацетатом, и органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили Na2SO4, отфильтровывали, и растворитель упаривали. Остаток очищали ускоренной хроматографией (силикагель, градиент дихлорметан в ацетонитриле) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (26 мг, 16%). MS (m/e)=465,3 [MH+].
Пример 29
[(5α,8β)-1-Оксо-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]дец-8-иловый] эфир циклопропилкарбаминовой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 25, стадия 2, из [(5α,8β)-1-оксо-2-(4-(трифторметокси)фенил)-2-азаспиро[4.5]декан-8-ил]карбонохлоридата (полученного в примере 25, стадия 1) и циклопропиламина [CAS Reg. No. 765-30-0]. MS (m/e)=435,2 [MNa+].
Пример 30
[(5α,8β)-1-Оксо-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]деп-8-иловый] эфир карбаминовой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 25, стадия 2, из [(5α,8β)-1-оксо-2-(4-(трифторметокси)фенил)-2-азаспиро[4.5]декан-8-ил]карбонохлоридата (полученного в примере 25, стадия 1) и раствор гидроксида аммония (25%). MS (m/e)=395,1 [MNa+].
Пример 31
(5α,8α)-8-Гидрокси-2-(4-метоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
4-Анизидин (50 мг, [CAS Reg. No. 104-94-9]) добавляли к раствору 4-(2-метоксиэтил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-3-она (50 мг, полученный в примере 2, стадия 4) в толуоле (5 мл). Смесь перемешивали в течение 10 минут при КТ. Затем по каплям добавляли диметилалюмохлорид (1М в гексане, 0,54 мл) в течение 2 минут. Реакционную смесь перемешивали при кипении с обратным холодильником в течение 4 часов. Смесь охлаждали, выливали в смесь лед/вода и экстрагировали два раза этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили Na2SO4, отфильтровывали, и растворитель упаривали. Остаток очищали ускоренной хроматографией (силикагель, градиент гептан в этилацетате) с получением указанного в заголовке соединения в виде беловатой пены (74 мг, 99%). MS (m/e)=276,4 [MH+].
Пример 32
(5α,8α)-2-(4-Этилфенил)-8-гидрокси-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 31 из 4-(2-метоксиэтил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-3-она (полученного в примере 2, стадия 4) и 4-этиланилина [CAS Reg. No. 589-16-2]. MS (m/e)=274,3 [MH+].
Пример 33
(5α,8α)-2-[2-(4-Фторфенил)этил]-8-гидрокси-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 31 из 4-(2-метоксиэтил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-3-она (полученного в примере 2, стадия 4) и 4-фторфенэтиламина [CAS Reg. No. 1583-88-6]. MS (m/e)=292,3 [MH+].
Пример 34
(5α,8α)-2-[2-(4-Этилфенил)этил]-8-гидрокси-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 31 из 4-(2-метоксиэтил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-3-она (полученного в примере 2, стадия 4) и 4-этилфенэтиламина [CAS Reg. No. 64353-29-3]. MS (m/e)=302,5 [МН+].
Пример 35
(5α,8α)-8-Гидрокси-2-[2-(4-метоксифенил)этил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 31 из 4-(2-метоксиэтил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-3-она (полученного в примере 2, стадия 4) и 2-(4-метоксифенил)этиламина [CAS Reg. No. 55-81-2]. MS (m/e)=304,3 [MH+].
Пример 36
(5α,8α)-2-(3-Хлорбензил)-8-гидрокси-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 31 из 4-(2-метоксиэтил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-3-она (полученного в примере 2, стадия 4) и 3-хлорбензиламина [CAS Reg. No. 4152-90-3]. MS (m/e)=294,2 [MH+].
Пример 37
(5α,8α)-8-Гидрокси-2-(4-пропилфенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 31 из 4-(2-метоксиэтил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-3-она (полученного в примере 2, стадия 4) и 4-пропиланилина [CAS Reg. No. 2696-84-6]. MS (m/e)=288,3 [MH+].
Пример 38
(5α,8α)-8-Гидрокси-2-(4-изопропилфенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 31 из 4-(2-метоксиэтил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-3-она (полученного в примере 2, стадия 4) и 4-изопропиланилина [CAS Reg. No. 99-88-7]. MS (m/e)=288,1 [MH+].
Пример 39
(5α,8α)-2-(4-Циклопропилфенил)-8-гидрокси-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 31 из 4-(2-метоксиэтил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-3-она (полученного в примере 2, стадия 4) и 4-циклопропиланилина [CAS Reg. No. 315 8-71-2]. MS (m/e)=286,3 [MH+].
Пример 40
(5α,8α)-8-Бензилокси-2-(4-метоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
(5α,8α)-8-Гидрокси-2-(4-метоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он (54 мг, полученный в примере 31) растворяли в DMF (3 мл). Смесь охлаждали до 0°С, и к холодному раствору добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 16 мг). Смесь перемешивали в течение 1 часа при КТ. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и по каплям добавляли бензилбромид (0,035 мл) в течение 2 минут. Смесь перемешивали при КТ в течение 2 часов, и затем нагревали при 50°С в течение 12 часов. Реакционную смесь охлаждали, выливали в смесь лед/вода и экстрагировали два раза этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили Na2SO4, отфильтровывали, и растворитель упаривали. Остаток очищали ускоренной хроматографией (силикагель, градиент гептан в этилацетате) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветной пены с низким выходом (4 мг, 5%). MS (m/e)=366,3 [MH+].
Пример 41
(5α,8α)-8-Этокси-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Гидрид натрия (60% в минеральном масле, 46 мг) добавляли к раствору (5α,8α)-8-гидрокси-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1 -она (70 мг, полученный в примере 2, стадия 5) в ТГФ (4 мл). Перемешивание продолжали в течение 1 часа при КТ. Затем к реакционной смеси по каплям добавляли этилйодид (0,074 мл) в течение 2 минут. Смесь перемешивали при КТ в течение 12 часов, и затем нагревали при 45°С в течение 5 часов. Реакционную смесь охлаждали, выливали в смесь лед/вода и экстрагировали два раза этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили Nа2SO4, отфильтровывали, и растворитель упаривали. Остаток очищали ускоренной хроматографией (силикагель, градиент гептан в этилацетате) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветной пены (60 мг, 79%). MS (m/e)=358,2 [MH+].
Пример 42
(5α,8α)-8-Пропокси-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 41 из (5α,8α)-8-гидрокси-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (полученного в примере 2, стадия 5) и пропилйодида. MS (m/e)=372,2 [МН+].
Пример 43
(5α,8α)-8-Бензилокси-2-(4-этилфенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 41 из (5α,8α)-2-(4-этилфенил)-8-гидрокси-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (полученного в примере 32) и бензилбромида. MS (m/e)=364,3 [МН+].
Пример 44
[(5α,8α)-2-(4-Этилфенил)-1-оксо-2-азаспиро[4.5]дец-8-иловый] эфир пропилкарбаминовой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 6 из (5α,8α)-2-(4-этилфенил)-8-гидрокси-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (полученного в примере 32) и н-пропилизоцианата [CAS Reg. No. 110-78-1]. MS (m/e)=359,3 [MH+].
Пример 45
[(5α,8α)-2-(4-Этилфенил)-1-оксо-2-азаспиро[4.5]дец-8-иловый] эфир (3-фторбензил)карбаминовой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 6 из (5α,8α)-2-(4-этилфенил)-8-гидрокси-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (полученного в примере 32) и 3-фторбензилизоцианата [CAS Reg. No. 102422-56-0]. MS (m/e)=425,2 [MH+].
Пример 46
(5α,8α)-2-(4-Метоксифенил)-8-фенокси-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Стадия 1: цис-Этил 1-(2-метоксиэтил)-4-феноксициклогексанкарбоксилат
Фенол (123 мг), трифенилфосфин (581 мг) и диэтилазодикарбоксилат (40% в толуоле, 1,0 мл) добавляли к раствору смеси 3:1 этилового эфира цис- и транс-4-гидрокси-1-(2-метоксиэтил)циклогексанкарбоновой кислоты (300 мг, полученный в примере 2, стадия 3) в ТГФ (8 мл). Смесь перемешивали при КТ в течение 30 минут, и затем нагревали при 50°С в течение 12 часов. Реакционную смесь охлаждали до КТ и добавляли дополнительное количество трифенилфосфина (171 мг) и диэтилазодикарбоксилата (40% в толуоле, 0,30 мл). Смесь повторно нагревали при 70°С в течение 12 часов. Реакционную смесь охлаждали, выливали в смесь лед/вода и экстрагировали два раза этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили Na2SO4, отфильтровывали, и растворитель упаривали. Остаток очищали ускоренной хроматографией (силикагель, градиент гептан в этилацетате) с получением указанного в заголовке соединения с цис-конфигурацией в виде желтой жидкости (53 мг, 13%). Указанное в заголовке соединение использовали без дополнительного анализа.
Вместе с целевым соединением транс-этил 1-(2-метоксиэтил)-4-феноксициклогексанкарбоксилат, полученный из этилового эфира цис-4-гидрокси-1-(2-метоксиэтил)циклогексанкарбоновой кислоты, также выделяли на стадии очистки (см. пример 48).
Стадия 2: (5α,8α)-2-(4-Метоксифенил)-8-фенокси-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 1, стадия 4, из цис-этил 1-(2-метоксиэтил)-4-феноксициклогексанкарбоксилата (полученного в примере 46, стадия 1) и 4-анизидина [CAS Reg. No. 104-94-9]. MS (m/e)=352,2 [MH+].
Пример 47
2-(4-Метоксифенил)-2-азаспиро[4.5]дец-7-ен-1-он
Этот материал получали при попытке применить условия реакции Мицунобук(5α,8α)-8-гидрокси-2-(4-метоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-оновой системе (полученной в примере 31) аналогично примеру 46, стадия 1. Однако эти реакционные условия приводили к расщеплению, и 2-(4-метоксифенил)-2-азаспиро[4.5]дец-7-ен-1-он получали с выходом 61%. MS (m/e)=258,3 [MH+].
Пример 48
(5α,8β)-2-(4-Метоксифенил)-8-фенокси-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Стадия 1: транс-Этил 1-(2-метоксиэтил)-4-феноксициклогексанкарбоксилат Указанное в заголовке соединение получали как описано в примере 46, стадия 1, из смеси этилового эфира цис- и транс-4-гидрокси-1-(2-метоксиэтил)циклогексанкарбоновой кислоты (полученной в примере 2, стадия 3) обработкой фенолом в условиях Мицунобу. Указанное в заголовке соединение (178 мг, 42%) использовали без дополнительного анализа.
Стадия 2: (5α,8β)-2-(4-Метоксифенил)-8-фенокси-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 1, стадия 4, из транс-этил 1-(2-метоксиэтил)-4-феноксициклогексанкарбоксилата (полученного в примере 48, стадия 1) и 4-анизидина [CAS Reg. No. 104-94-9]. MS (m/e)=352,4 [MH+].
Пример 49
[(5α,8β)-1-Оксо-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]дец-8-иловый] эфир метансульфоновой кислоты
Триэтиламин (0,273 мл) добавляли к раствору (5α,8α)-8-гидрокси-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (60 мг, полученный в примере 2, стадия 5) в дихлорметане (6 мл). Смесь охлаждали до 0°С, и по каплям добавляли метилсульфонилхлорид (0,021 мл) в течение 1 минуты. Перемешивание продолжали в течение 3 часов при 0°С. Реакционную смесь выливали в смесь лед/вода и экстрагировали два раза этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили Na2SO4, отфильтровывали, и растворитель упаривали. Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного твердого вещества (74 мг, 100%) и использовали без дополнительной очистки. MS (m/e): 408,2 [МН+].
Пример 50
2-(4-Трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]дец-7-ен-1-он
Указанное в заголовке соединение выделяли в качестве основного продукта из реакционной смеси, в которой пытались провести обмен мезилата исходного материала [(5α,8α)-1-оксо-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]дец-8-илового] эфира метансульфоновой кислоты на тиолятный ион: Тиофенолят натрия (17 мг) добавляли к раствору [(5α,8α)-1-оксо-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]дец-8-илового] эфира метансульфоновой кислоты (35 мг, полученный в примере 49) в DMF (5 мл). Смесь нагревали при 100°С в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали, выливали в смесь лед/вода и экстрагировали два раза этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили Na2SO4, отфильтровывали, и растворитель упаривали. Остаток очищали ускоренной хроматографией (силикагель, градиент гептан в этилацетате) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного аморфного твердого вещества (15 мг, 56%). MS (m/e)=312,3 [МН+].
Пример 51
(5α,8β)-8-Бензолсульфинил-2-[4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение выделяли в виде побочного продукта из реакционной смеси, описанной в примере 50, в которой пытались осуществить обмен мезилата исходного материала [(5α,8α)-1-оксо-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]дец-8-илового] эфира метансульфоновой кислоты (полученного в примере 49) на тиолятный ион. Из этой реакционной смеси выделяли (5α,8β)-8-бензолсульфинил-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он с низким выходом 13%. MS (m/e)=438,3 [MH+].
Пример 52
(5α,8α)-8-Фенилсульфанил-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Стадия 1: [(5α,8β)-1-Оксо-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]дец-8-иловый] эфир метансульфоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 49 из (5α,8β)-8-гидрокси-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (полученного в примере 1, стадия 4) обработкой метансульфонилхлоридом. MS (m/e)=408,2 [МН+].
Стадия 2: (5α,8α)-8-Фенилсульфанил-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали в аналогичных реакционных условиях, как описано в примере 50 для диастереоизомерного соединения: [(5α,8β)-1-оксо-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]дец-8-иловый] эфир метансульфоновой кислоты (42 мг, полученный в примере 52, стадия 1) растворяли в DMF (5 мл). К этому раствору добавляли тиофенолят натрия (29 мг), и смесь нагревали при 100°С в течение 16 часов. Смесь охлаждали, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили Na2SO4 и упаривали. Остаток очищали ускоренной хроматографией (силикагель, градиент гептан/этилацетат 1:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (28 мг, 62%) MS (m/e)=422,1 [MH+].
Пример 53
(5α,8β)-8-Бензолсульфонил-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Стадия 1: (5α,8β)-8-Фенилсульфанил-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Тиофенолят натрия (22 мг) добавляли к раствору [(5α,8α)-1-оксо-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]дец-8-илового] эфира метансульфоновой кислоты (34 мг, полученный в примере 49) в DMF (5 мл). Смесь нагревали при 100°С в течение 12 часов. Реакционную смесь охлаждали, выливали в смесь лед/вода и экстрагировали два раза этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили Nа2SO4, отфильтровывали, и растворитель упаривали. Указанное в заголовке соединение (5α,8β)-8-фенилсульфанил-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он получали в виде неразделяемой смеси вместе с 2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]дец-7-ен-1-оном (соотношение около 1/1) в виде светло-желтого твердого вещества (15 мг, 22%). Эту смесь использовали без дополнительной очистки и анализа.
Стадия 2: (5α,8β)-8-Бензолсульфонил-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Смесь, содержащую (5α,8β)-8-фенилсульфанил-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он (15 мг, полученный в примере 53, стадия 1), растворяли в дихлорметане (2 мл). Смесь охлаждали до 0°С, и к холодному раствору добавляли 3-хлорпербензойную кислоту (7 мг). Смесь перемешивали при 0°С в течение 90 минут. Реакционную смесь выливали в смесь лед/вода и экстрагировали два раза этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили Na2SO4, отфильтровывали, и растворитель упаривали. Остаток очищали ускоренной хроматографией (силикагель, гептан/этилацетат=6:4) с получением (5α,8β)-8-бензолсульфонил-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-она в виде бесцветного твердого вещества (4,3 мг, 53%). MS (m/e)=454,2 [MH+].
Пример 54
2-(4-Трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-дион
К раствору (5α,8β)-8-гидрокси-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (1,29 г, полученный в примере 1, стадия 4) и 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-оксила (102 мг) в дихлорметане (80 мл) добавляли раствор бромида калия (75 мг) в воде (13 мл). К реакционной смеси добавляли гипохлорит натрия (8,99 мл) и бикарбонат натрия (990 мг). Смесь перемешивали в течение 1 часа при КТ. Реакционную смесь выливали в смесь лед/вода и экстрагировали три раза СН2Сl2. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили Na2SO4, отфильтровывали, и растворитель упаривали. Остаток очищали ускоренной хроматографией (силикагель, градиент гептан в этилацетате) с получением указанного в заголовке соединения в виде беловатого твердого вещества (1,25 г, 97%). MS (m/e)=328,2 [MH+].
Пример 55
(5α,8α)-8-Гидрокси-8-пропил-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Безводный хлорид железа (III) (565 мг) в ТГФ (12 мл) охлаждали до 0°С, и к холодной суспензии по каплям добавляли пропилмагнийхлорид (2,0М в диэтиловом эфире, 1,15 мл) в течение 5 минут. Смесь перемешивали при 0°С в течение 90 минут. Затем к реакционной смеси добавляли 2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-дион (250 мг, полученный в примере 54) двумя порциями в течение 5 минут. Перемешивание продолжали при 0°С в течение 2 часов. Реакционную смесь выливали в смесь лед/вода и подкисляли уксусной кислотой (1 мл). Водную фазу затем экстрагировали два раза этилацетатом, и органические слои промывали насыщенным раствором NaHCO3 и насыщенным раствором хлорида натрия, сушили Na2SO4 и отфильтровывали. Растворитель упаривали, и остаток очищали ускоренной хроматографией (силикагель, градиент гептан в этилацетате) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (94 мг, 33%). MS (m/e)=394,2 [MNa+].
На стадии хроматографической очистки также выделяли транс-соединение (5α,8β)-8-гидрокси-8-пропил-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (116 мг, 41%) (см. пример 56).
Пример 56
(5α,8β)-8-Гидрокси-8-пропил-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение выделяли из реакционной смеси примера 55 в виде бесцветного твердого вещества (116 мг, 41%). MS (m/e) 372,2 [MH+].
Пример 57
(5α,8α)-8-Гидрокси-8-метил-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 55 из 2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-диона (полученного в примере 54) реакцией с метилмагнийбромидом (3М в диэтиловом эфире). MS (m/e)=344,3 [МН+].
Пример 58
(5α,8β)-8-Гидрокси-8-метил-2-(4-трифторметоксиФенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 56, из 2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-диона (полученного в примере 54) реакцией с метилмагнийбромидом (3М в диэтиловом эфире). MS (m/e)=344,3 [МН+].
Пример 59
8-Метил-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]дец-7-ен-1-он
Стадия 1: 4-(2-Метоксиэтил)-1-метил-2-оксабицикло[2.2.2]октан-3-он
Метилмагнийбромид (3,0М в диэтиловом эфире, 1,22 мл) растворяли в ТГФ (5 мл). Смесь охлаждали до 0°С, и по каплям добавляли раствор этилового эфира 1-(2-метоксиэтил)-4-оксоциклогексанкарбоновой кислоты (350 мг, полученный в примере 1, стадия 2) в ТГФ (5 мл) в течение 5 минут. Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 3 часов. Реакционную смесь выливали в смесь лед/вода и подкисляли насыщ. раствором NH4Cl. Водную фазу два раза экстрагировали этилацетатом, и органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили Na2SO4, отфильтровывали, и растворитель упаривали. Остаток очищали ускоренной хроматографией (силикагель, градиент гептан в этилацетате) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветной жидкости (67 мг, 22%). 1Н-ЯМР (е, CDCl3): 3,55 (t, 2H); 3,31 (s, 3H); 1,86 (t, 2H); 1,84-1,73 (m, 8H); 1,39 (s, 3H).
Стадия 2: 8-Метил-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]дец-7-ен-1-он
4-(Трифторметокси)анилин (0,065 мл, [CAS Reg. No. 461-82-5]) добавляли к раствору 4-(2-метоксиэтил)-1-метил-2-оксабицикло[2.2.2]октан-3-она (64 мг, полученный в примере 59, стадия 1) в толуоле (5 мл). Смесь перемешивали в течение 10 минут при КТ. Затем по каплям добавляли диметилалюмохлорид (1М в гексане, 0,65 мл) в течение 5 минут. Реакционную смесь перемешивали при кипении с обратным холодильником в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали, выливали в смесь лед/вода и экстрагировали два раза этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили Na2SO4, отфильтровывали, и растворитель упаривали. Остаток очищали ускоренной хроматографией (силикагель, градиент гептан в этилацетате) с получением 8-метил-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]дец-7-ен-1-она в виде светло-желтого твердого вещества в качестве основного продукта (81 мг, 77%). MS (m/e)=326,4 [MH+].
Из этой реакционной смеси также выделяли небольшое количество (5α,8α)-8-гидрокси-8-метил-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (см. пример 57) (6 мг, 5%).
Пример 60
(5α,8α)-8-Этил-8-гидрокси-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 55 из 2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-диона (полученного в примере 54) реакцией с этилмагнийбромидом (3М в диэтиловом эфире). MS (m/e)=358,2 [МН+].
Пример 61
(5α,8β)-8-Этил-8-гидрокси-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 56, из 2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-диона (полученного в примере 54) реакцией с этилмагнийбромидом (3М в диэтиловом эфире). MS (m/e)=358,2 [МН+].
Пример 62
(5α,8α)-8-Бензил-8-гидрокси-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 55 из 2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-диона (полученного в примере 54) реакцией с бензилмагнийбромидом (1М в ТГФ). MS (m/e)=420,2 [МН+].
Пример 63
(5α,8β)-8-Бензил-8-гидрокси-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 56, из 2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-диона (полученного в примере 54) реакцией с бензилмагнийбромидом (1М в ТГФ). MS (m/e)=420,2 [МН+].
Пример 64
(5α,8α)-8-Бут-3-енил-8-гидрокси-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Магниевую стружку (44 мг) добавляли в ТГФ (10 мл), затем пять капель раствора бромметилциклопропана (0,20 мл, [CAS Reg. No. 7051-34-5]) в ТГФ (5 мл). К полученному красному раствору добавляли три кристалла йода, и по каплям добавляли остаток раствора бромметилциклопропана в ТГФ в течение 5 минут. Смесь нагревали до 60°С, и смесь становилась бесцветной. Перемешивание продолжали в течение 1 часа при 45°С. Смесь охлаждали до 0°С и добавляли безводный хлорид железа (III) (271 мг). Смесь перемешивали при 0°С в течение 90 минут. Затем к холодной реакционной смеси по каплям добавляли раствор 2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-диона (90 мг, полученный в примере 54) в ТГФ (3 мл) в течение 5 минут. Смесь перемешивали в течение 1 часа при 0°С и затем в течение 45 минут при КТ. Реакционную смесь выливали в смесь лед/вода и подкисляли уксусной кислотой (0,30 мл). Водную фазу затем экстрагировали два раза этилацетатом, и органические слои промывали насыщ. раствором NаНСО3 и насыщенным раствором хлорида натрия, сушили Na2SO4, отфильтровывали, и растворитель упаривали. Остаток очищали ускоренной хроматографией (силикагель, градиент гептан в этилацетате). Вместо предполагаемого соединения (5α,8α)-8-циклопропилметил-8-гидрокси-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-она выделяли (5α,8α)-8-бут-3-енил-8-гидрокси-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он в качестве основного продукта в виде бесцветного твердого вещества (34 мг, 32%). MS (m/e)=384,1 [MH+].
На стадии хроматографической очистки также выделяли транс-соединение (5α,8β)-8-бут-3-енил-8-гидрокси-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (11 мг, 10%) (см. пример 65).
Пример 65
(5α,8β)-8-Бут-3-енил-8-гидрокси-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение выделяли из реакционной смеси примера 64, где 2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-дион (полученного в примере 54) обрабатывали циклопропилметилмагнийбромидом. (5α,8β)-8-Бут-3-енил-8-гидрокси-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он получали в форме бесцветного твердого вещества (11 мг, 10%). MS (m/e)=384,1 [MH+].
Пример 66
(5α,8α)-8-Бутил-8-гидрокси-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 55 из 2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-диона (полученного в примере 54) и бутилмагнийхлорида (2М в смеси ТГФ/толуол). MS (m/e)=386,4 [МН+].
Пример 67
(5α,8β)-8-Бутил-8-гидрокси-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 56, из 2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-диона (полученного в примере 54) реакцией с бутилмагнийхлоридом (2М в смеси ТГФ/толуол). MS (m/e)=386,4 [МН+].
Пример 68
(5α,8α)-8-Гидрокси-8-изопропил-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 55 из 2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-диона (полученного в примере 54) реакцией с изопропилмагнийбромидом (1М в ТГФ). MS (m/e)=372,2 [МН+].
Пример 69
(5α,8β)-8-Гидрокси-8-изопропил-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 56, из 2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-диона (полученного в примере 54) реакцией с изопропилмагнийбромидом (1М в ТГФ). MS (m/e)=372,2 [МН+].
Пример 70
(5α,8α)-8-Циклопропил-8-гидрокси-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 55 из 2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-диона (полученного в примере 54) реакцией с циклопропилмагнийбромидом (0,5М в ТГФ) с очень низким выходом. MS (m/e)=370,4 [МН+].
Пример 71
(5α,8α)-8-Гидрокси-8-(3-метоксипроп-1-инил)-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Метилпропаргиловый эфир (0,041 мл) растворяли в диэтиловом эфире (10 мл). Смесь охлаждали до 0°С, и по каплям добавляли метиллитий (1,6М в диэтиловом эфире, 0,51 мл) в течение 5 минут. Перемешивание продолжали при 0°С в течение 10 минут. По каплям добавляли раствор 2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-диона (200 мг, полученный в примере 54) в диэтиловом эфире (7 мл) в течение 10 минут. Смесь затем перемешивали при кипении с обратным холодильником в течение 18 часов. Реакционную смесь охлаждали, выливали в смесь лед/вода и подкисляли насыщенным раствором NH4Cl. Водную фазу экстрагировали два раза диэтиловым эфиром, и органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили Na2SO4, отфильтровывали, и растворитель упаривали. Остаток очищали ускоренной хроматографией (силикагель, дихлорметан/ацетонитрил=95/5) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (29 мг, 12%). MS (m/e)=398,2 [MH+].
На стадии хроматографической очистки также выделяли транс-соединение (5α,8β)-8-гидрокси-8-(3-метоксипроп-1-инил)-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (32 мг, 13%) (см. пример 72).
Пример 72
(5α,8β)-8-Гидрокси-8-(3-метоксипроп-1-инил)-2-(4-трифторметоксиФенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение выделяли из реакционной смеси примера 71 (обработка 2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-диона (полученного в примере 54) 3-метоксипроп-1-ин-1-иллитием). Этот материал получали в виде беловатого твердого вещества.(32 мг, 13%). MS (m/e) =398,2 [MH+].
Пример 73
(5α,8α)-2-(4-Циклопропилфенил)-8-гидрокси-8-метил-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Стадия 1: (5α,8β)-2-(4-Циклопропилфенил)-8-гидрокси-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 1, стадия 4, из этилового эфира транс-4-гидрокси-1-(2-метоксиэтил)циклогексанкарбоновой кислоты (полученного в примере 1, стадия 3) обработкой 4-циклопропиланилином [CAS Reg. No. 3158-71-2]. MS (m/e)=286,4 [MH+].
Стадия 2: 2-(4-Циклопропилфенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-дион
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 54 окислением (5а,8р)-2-(4-циклопропилфенил)-8-гидрокси-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (полученного в примере 73, стадия 1). MS (m/e)=284,2 [MH+].
Стадия 3: (5α,8α)-2-(4-Циклопропилфенил)-8-гидрокси-8-метил-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 55 из 2-(4-циклопропилфенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-диона (полученного в примере 73, стадия 2) обработкой метилмагнийбромидом (3М в диэтиловом эфире). MS (m/e)=300,1 [МН+].
Пример 74
(5α,8β)-2-(4-Циклопропилфенил)-8-гидрокси-8-метил-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 56, из 2-(4-циклопропилфенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-диона (полученного в примере 73, стадия 2) обработкой метилмагнийбромидом (3М в диэтиловом эфире). MS (m/e)=300,1 [МН+].
Пример 75
(5α,8α)-2-(4-Циклопропилфенил)-8-гидрокси-8-пропил-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 55 из 2-(4-циклопропилфенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-диона (полученного в примере 73, стадия 2) и пропилмагнийхлорида (2М в диэтиловом эфире). MS (m/e)=328,2 [МН+].
Пример 76
(5α,8β)-2-(4-Циклопропилфенил)-8-гидрокси-8-пропил-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 56, из 2-(4-циклопропилфенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-диона (полученного в примере 73, стадия 2) обработкой пропилмагнийхлоридом (2М в диэтиловом эфире). MS (m/e)=328,2 [МН+].
Пример 77
(5α,8β)-8-Гидрокси-8-метил-2-[4-(2,2,2-трифторэтил)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Стадия 1: (5α,8β)-8-Гидрокси-2-[4-(2,2,2-трифторэтил)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 1, стадия 4, из этилового эфира транс-4-гидрокси-1-(2-метоксиэтил)циклогексанкарбоновой кислоты (полученного в примере 1, стадия 3) обработкой 4-(2,2,2-трифторметил)анилином [CAS Reg. No. 131395-17-0]. MS (m/e)=328,3 [MH+].
Стадия 2: 2-[4-(2,2,2-Трифторэтил)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-дион
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 54 окислением (5α,8β)-8-гидрокси-2-[4-(2,2,2-трифторэтил)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (полученного в примере 77, стадия 1). MS (m/e)=326,2 [MH+].
Стадия 3: (5α,8α)-8-Гидрокси-8-метил-2-[4-(2,2,2-трифторэтил)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 55 из 2-[4-(2,2,2-трифторэтил)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-диона (полученного в примере 77, стадия 2) обработкой метилмагнийбромидом (3М в диэтиловом эфире). MS (m/e)=342,1 [МН+].
Пример 78
(5α,8β)-8-Гидрокси-8-метил-2-[4-(2,2,2-трифторэтил)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 56, из 2-[4-(2,2,2-трифторэтил)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-диона (полученного в примере 77, стадия 2) обработкой метилмагнийбромидом (3М в диэтиловом эфире). MS (m/e)=342,1 [МН+].
Пример 79
(5α,8α)-8-Этил-8-гидрокси-2-[4-(2,2,2-трифторэтил)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 55 из 2-[4-(2,2,2-трифторэтил)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-диона (полученного в примере 77, стадия 2) обработкой этилмагнийбромидом (3М в диэтиловом эфире). MS (m/e)=356,4 [МН+].
Пример 80
(5α,8β)-8-Этил-8-гидрокси-2-[4-(2,2,2-трифторэтил)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 56, из 2-[4-(2,2,2-трифторэтил)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-диона (полученного в примере 77, стадия 2) обработкой этилмагнийбромидом (3М в диэтиловом эфире). MS (m/e)=356,4 [МН+].
Пример 81
(5α,8α)-8-Гидрокси-8-пропил-2-[4-(2,2,2-трифторэтил)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 55 из 2-[4-(2,2,2-трифторэтил)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-диона (полученного в примере 77, стадия 2) обработкой пропилмагнийхлоридом (2М в диэтиловом эфире). MS (m/e)=370,1 [МН+].
Пример 82
(5α,8β)-8-Гидрокси-8-пропил-2-[4-(2,2,2-трифторэтил)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 56, из 2-[4-(2,2,2-трифторэтил)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-диона (полученного в примере 77, стадия 2) обработкой пропилмагнийхлоридом (2М в диэтиловом эфире). MS (m/e)=370,1 [МН+].
Пример 83
(5α,8α)-8-Этил-8-гидрокси-2-(4-пропилфенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Стадия 1: 2-(4-Пропилфенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-дион
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 54 окислением (5α,8α)-8-гидрокси-2-(4-пропилфенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (полученного в примере 37). MS (m/e)=286,2 [MH+].
Стадия 2: (5α,8α)-8-Этил-8-гидрокси-2-(4-пропилфенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 55 из 2-(4-пропилфенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-диона (полученного в примере 83, стадия 1) обработкой этилмагнийбромидом (3М в диэтиловом эфире). MS (m/e)=298,5 [(M-H2O)H+].
Пример 84
(5α,8β)-8-Этил-8-гидрокси-2-(4-пропилфенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 56, из 2-(4-пропилфенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-диона (полученного в примере 83, стадия 1) обработкой этилмагнийбромидом (3М в диэтиловом эфире). MS (m/e)=316,3 [МН+].
Пример 85
(5α,8β)-8-Гидрокси-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 1, стадия 4 из этилового эфира транс-4-гидрокси-1-(2-метоксиэтил)циклогексанкарбоновой кислоты (полученного в примере 1, стадия 3) обработкой 4-(2,2,2-трифторэтокси)анилином [CAS Reg. No. 57946-61-9]. MS (m/e)=344,4 [MH+].
Пример 86
(5α,8α)-8-Гидрокси-8-метил-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Стадия 1: 2-[4-(2,2,2-Трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-дион
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 54 окислением (5α,8β)-8-гидрокси-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (полученного в примере 85). MS (m/e)=342,1 [MH+].
Стадия 2: (5α,8α)-8-Гидрокси-8-метил-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 55 из 2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-диона (полученного в примере 86, стадия 1) обработкой метилмагнийбромидом (3М в диэтиловом эфире). MS (m/e)=340,2 [(M-H2O)H+].
Пример 87
(5α,8β)-8-Гидрокси-8-метил-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 56, из 2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-диона (полученного в примере 86, стадия 1) обработкой метилмагнийбромидом (3М в диэтиловом эфире). MS (m/e)=358,3 [МН+].
Пример 88
(5α,8α)-8-Этил-8-гидрокси-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 55 из 2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-диона (полученного в примере 86, стадия 1) обработкой этилмагнийбромидом (3М в диэтиловом эфире). MS (m/e)=372,2 [МН+].
Пример 89
(5α,8β)-8-Этил-8-гидрокси-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 56, из 2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-диона (полученного в примере 86, стадия 1) обработкой этилмагнийбромидом (3М в диэтиловом эфире). MS (m/e)=372,2 [МН+].
Пример 90
(5α,8α)-8-Гидрокси-8-(3-метоксипропил)-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
(5α,8α)-8-Гидрокси-8-(3-метоксипроп-1-инил)-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он (29 мг, полученный в примере 71) растворяли в этаноле (5 мл). Добавляли палладий на активированном угле (10 мг, 10% Pd), и атмосферу водорода поддерживали при КТ. Смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 3 часов при КТ. Реакционную смесь отфильтровывали через дикалит speed plus (Acros Organics), и растворитель упаривали. Остаток очищали ускоренной хроматографией (силикагель, градиент гептан в этилацетате) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (12 мг, 41%). MS (m/e)=402,4 [МН+].
Пример 91
(5α,8β)-8-Гидрокси-8-(3-метоксипропил)-2-(4-триФторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 90 из (5α,8β)-8-гидрокси-8-(3-метоксипроп-1-инил)-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (полученного в примере 72) гидрированием. MS (m/e)=402,4 [МН+].
Пример 92
(5α,8α)-8-Гидрокси-8-(3-метоксипроп-1-инил)-2-[4-(2,2,2-трифторэтил)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Литийдиизопропиламид (2М в смеси ТГФ/гептан/этилбензол, 0,42 мл) растворяли в ТГФ (13 мл) и охлаждали до -78°С в бане ацетон/СО2. К холодной смеси по каплям добавляли раствор метилпропаргилового эфира (42 мкл) в ТГФ (3 мл) в течение 2 минут. Перемешивание продолжали в течение 10 минут при -78°С. Затем по каплям добавляли раствор 2-[4-(2,2,2-трифторэтил)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-диона (250 мг, полученного в примере 77, стадия 2) в ТГФ (4 мл) в течение 5 минут при -78°С. Смесь нагревали до -30°С, и перемешивание продолжали в течение 45 минут при этой температуре. Реакционную смесь выливали в смесь лед/вода и подкисляли насыщенным раствором NH4Cl. Водную фазу затем экстрагировали три раза этилацетатом, и органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили Nа2SO4, отфильтровывали, и растворитель упаривали. Остаток очищали ускоренной хроматографией (силикагель, градиент дихлорметан в ацетонитриле) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (67 мг, 22%). MS (m/e): 396,2 [MH+].
На стадии хроматографической очистки транс-соединение (5α,8β)-8-гидрокси-8-(3-метоксипроп-1-инил)-2-[4-(2,2,2-трифторэтил)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он также выделяли в виде бесцветного твердого вещества (53 мг, 18%). MS (m/e): 396,2 [MH+].
Пример 93
(5α,8α)-8-Гидрокси-8-(3-метоксипропил)-2-[4-(2,2,2-трифторэтил)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 90 из (5α,8α)-8-гидрокси-8-(3-метоксипроп-1-инил)-2-[4-(2,2,2-трифторэтил)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (полученного в примере 92) гидрированием. MS (m/e): 400,3 [МН+].
Пример 94
(5α,8α)-8-Гидрокси-2-[4-(3-метоксипропокси)фенил]-8-пропил-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Стадия 1: 8-Гидрокси-2-[4-(3-метоксипропокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 1, стадия 4, из этилового эфира транс-4-гидрокси-1-(2-метоксиэтил)пиклогексанкарбоновой кислоты (полученного в примере 1, стадия 3) обработкой 4-(3-метоксипропокси)фениламином (CAS Reg. No. 100131-95-1; см., например, статью: Collins и др., British Journal of Pharmacology and Chemotherapy, 1958, 13, сс.238-43). MS (m/e): 334,3 [MH+].
Стадия 2: 2-[4-(3-Метоксипропокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-дион
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 54 окислением 8-гидрокси-2-[4-(3-метоксипропокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (полученного в примере 94, стадия 1). MS (m/e): 332,2 [MH+].
Стадия 3: (5α,8α)-8-Гидрокси-2-[4-(3-метоксипропокси)фенил]-8-пропил-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 55 из 2-[4-(3-метоксипропокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-диона (полученного в примере 94, стадия 2) реакцией с пропилмагнийхлоридом (2М в диэтиловом эфире). MS (m/e): 358,4 [(M-H2O)H+].
Пример 95
(5α,8α)-8-Гидрокси-2-[4-(2-метоксиэтокси)фенил]-8-пропил-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Стадия 1: 8-Гидрокси-2-[4-(2-метоксиэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 1, стадия 4, из этилового эфира транс-4-гидрокси-1-(2-метоксиэтил)циклогексанкарбоновой кислоты (полученного в примере 1, стадия 3) обработкой 4-(2-метоксиэтокси)фениламином (CAS Reg. No. 33311-29-4, коммерчески доступный). MS (m/e): 320,2 [MH+].
Стадия 2: 2-[4-(2-Метоксиэтокси)фенил1-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-дион
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 54 окислением 8-гидрокси-2-[4-(2-метоксиэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (полученного в примере 95, стадия 1). MS (m/e): 318,3 [MH+].
Стадия 3: (5α,8α)-8-Гидрокси-2-[4-(2-метоксиэтокси)фенил]-8-пропил-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 55 из 2-[4-(2-метоксиэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-диона (полученного в примере 95, стадия 2) реакцией с пропилмагнийхлоридом (2М в диэтиловом эфире). MS (m/e): 362,3 [МН+].
Пример 96
(5α,8α)-8-Бутил-8-гидрокси-2-[4-(2-метоксиэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 55 из 2-[4-(2-метоксиэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-диона (полученного в примере 95, стадия 2) реакцией с бутилмагнийхлоридом (2М в смеси ТГФ/толуол). MS (m/e): 376,4 [МН+].
Пример 97
(5α,8β)-8-Бутил-8-гидрокси-2-[4-(2-метоксиэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 56, из 2-[4-(2-метоксиэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-диона (полученного в примере 95, стадия 2) реакцией с бутилмагнийхлоридом (2М в смеси ТГФ/толуол). MS (m/e): 376,4 [МН+].
Пример 98
(5α,8β)-8-Гидрокси-2-[4-(3,3,3-триФторпропокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Стадия 1: 1-Нитро-4-(3.3.3-триФторпропокси)бензол
К раствору 3,3,3-трифторпропан-1-ола (6,22 г) в ацетонитриле (200 мл) при КТ в атмосфере аргона добавляли 1-фтор-4-нитробензол (10,1 г) и Сs2СО3 (28,7 г), и смесь нагревали при 100°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ, и разделяли между AcOEt и ледяной водой. Слои разделяли, сушили Na2SO4 и растворитель упаривали. Остаток очищали ускоренной хроматографией (силикагель; элюент: AcOEt/гептан: градиент от 3 до 5%) с получением 1-нитро-4-(3,3,3-трифторпропокси)бензола в виде светло-желтой жидкости (3,5 г). MS (EI, m/e): 235,0 (М+).
Стадия 2: 4-(3,3,3-Трифторпропокси)фениламин
1-Нитро-4-(3,3,3-трифторпропокси)бензол (1,4 г) в метаноле (50 мл) гидрировали над Pd/C при КТ и атмосферном давлении в течение 12 ч. Катализатор отфильтровывали, и растворитель удаляли в вакууме с получением целевого 4-(3,3,3-трифторпропокси)фениламина (0,45 г) в виде светло-коричневого твердого вещества. MS (ESI, m/e): 206,1 (МН+).
Стадия 3: (5α,8β)-8-Гидрокси-2-[4-(3,3,3-трифторпропокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 1, стадия 4, из этилового эфира транс-4-гидрокси-1-(2-метоксиэтил)циклогексанкарбоновой кислоты (полученного в примере 1, стадия 3) обработкой 4-(3,3,3-трифторпропокси)фениламином. MS (m/e): 358,2 [МН+].
Пример 99
(5α,8α)-8-Гидрокси-8-пропил-2-[4-(3,3,3-трифторпропокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Стадия 1: 2-[4-(3,3,3-Трифторпропокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-дион
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 54 окислением (5а,8р)-8-гидрокси-2-[4-(3,3,3-трифторпропокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (полученного в примере 98, стадия 3). MS (m/e): 356,1 [MH+].
Стадия 2: (5α,8α)-8-Гидрокси-8-пропил-2-[4-(3,3,3-трифторпропокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 55 из 2-[4-(3,3,3-трифторпропокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-диона (полученного в примере 99, стадия 1) реакцией с пропилмагнийхлоридом (2М в диэтиловом эфире). MS (m/e): 400,3 [МН+].
Пример 100
(5α,8β)-8-Гидрокси-8-пропил-2-[4-(3,3,3-трифторпропокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 56, из 2-[4-(3,3,3-трифторпропокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-диона (полученного в примере 99, стадия 1) реакцией с пропилмагнийхлоридом (2М в диэтиловом эфире). MS (m/e): 400,2 [МН+].
Пример 101
(5α,8α)-8-Гидрокси-2-(6-изопропилпиридин-3-ил)-8-пропил-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Стадия 1: 8-Гидрокси-2-(6-изопропилпиридин-3-ил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 1, стадия 4, из этилового эфира 4-гидрокси-1-(2-метоксиэтил)циклогексанкарбоновой кислоты (полученного в примере 2, стадия 3) обработкой 6-изопропилпиридин-3-амином [CAS Reg. No. 405103-02-8]. MS (m/e): 289,1 [MH+].
Стадия 2: 2-(6-Изопропилпиридин-3-ил)-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-дион
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 54 окислением 8-гидрокси-2-(6-изопропилпиридин-3-ил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (полученного в примере 101, стадия 1). MS (m/e): 287,1 [MH+].
Стадия 3: (5α,8α)-8-Гидрокси-2-(6-изопропилпиридин-3-ил)-8-пропил-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Безводный хлорид церия (III) (310 мг) в тетрагидрофуране (8,0 мл) перемешивали в течение 1 часа при КТ. Затем к реакционной смеси добавляли 2-(6-изопропилпиридин-3-ил)-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-дион (200 мг, полученный в примере 101, стадия 2), и перемешивание продолжали в течение 1 часа. Затем по каплям добавляли пропилмагнийхлорид (2М в диэтиловом эфире, 0,63 мл) в течение 5 минут. Перемешивание продолжали в течение 1 часа при КТ. К реакционной смеси дополнительно добавляли пропилмагнийхлорид (2М в диэтиловом эфире, 0,17 мл) по каплям в течение 5 минут, и перемешивание продолжали в течение 20 часов при КТ. Реакционную смесь выливали в смесь лед/вода, и затем подкисляли насыщенным раствором NH4Cl. Водную фазу экстрагировали два раза этилацетатом, и органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили Na2SO4 и отфильтровывали. Растворитель упаривали, и остаток очищали ускоренной хроматографией (силикагель, градиент гептан в этилацетате) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (48 мг, 21%). MS (m/e):331,3 [МН+].
На стадии хроматографической очистки также выделяли транс-соединение (5α,8β)-8-гидрокси-2-(6-изопропилпиридин-3-ил)-8-пропил-2-азаспиро[4.5]декан-1-он в виде светло-желтого масла (45 мг, 19%). MS (m/e): 331,3 [MH+].
Пример 102
(5α,8α)-8-Гидрокси-8-изопропил-2-(6-изопропилпиридин-3-ил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 101, стадия 3, из 2-(6-изопропилпиридин-3-ил)-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-диона (полученного в примере 101, стадия 2) реакцией с изопропилмагнийхлоридом (2М в ТГФ). MS (m/e): 331,2 [МН+].
Пример 103
(5α,8α)-8-Гидрокси-8-изопропил-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Безводный хлорид церия (III) (260 мг, [CAS Reg. No. 7790-86-5]) в тетрагидрофуране (9 мл) перемешивали в течение 60 минут при КТ. Затем к реакционной смеси добавляли 2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-дион (200 мг, полученный в примере 86, стадия 1), и перемешивание продолжали в течение 90 минут. К реакционной смеси по каплям добавляли изопропилмагнийхлорид (2,ОМ в ТГФ, 0,53 мл) в течение 5 минут, и перемешивание продолжали в течение 2 часов. Реакционную смесь выливали в смесь лед/вода и подкисляли насыщенным раствором NH4Cl. Водную фазу затем экстрагировали два раза этилацетатом, и органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили Nа2SO4 и отфильтровывали. Растворитель упаривали, и остаток очищали ускоренной хроматографией (силикагель, градиент дихлорметан в ацетонитриле) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (137 мг, 59%). MS (m/e): 368,2 [(М-Н2О)H+].
На стадии хроматографической очистки также выделяли транс-соединение (5α,8β)-8-гидрокси-8-изопропил-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он (71 мг, 31%) (см. пример 107).
Пример 104
8-Гидрокси-8-пропил-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 55 из 2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-диона (полученного в примере 86, стадия 1) реакцией с пропилмагнийхлоридом (2М в диэтиловом эфире). MS (m/e): 368,2 [(M-H2O)H+].
Пример 105
(5α,8α)-8-Гидрокси-8-(проп-1-ен-2-ил)-2-(4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 103 из 2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-диона (полученного в примере 86, стадия 1) со следующей модификацией: добавление изопропенилмагнийбромида (0,5М в ТГФ) проводили при -78°С (баня ацетон/СO2). MS (m/e): 366,2 [(M-H2O)H+].
На стадии хроматографической очистки также выделяли транс-соединение (5α,8β)-8-гидрокси-8-(проп-1-ен-2-ил)-2-(4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он (см. пример 106).
Пример 106
(5α,8β)-8-Гидрокси-8-(проп-1-ен-2-ил)-2-(4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение выделяли из реакционной смеси примера 105 (обработка 2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-диона (полученного в примере 86, стадия 1) изопропенилмагнийбромидом). MS (m/e): 384,2 [МН+].
Пример 107
(5α,8β)-8-Гидрокси-8-изопропил-2-(4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение выделяли из реакционной смеси примера (обработка 2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-диона (полученного в примере 86, стадия 1) изопропилмагнийхлоридом) в виде бесцветного твердого вещества (71 мг, 31%). MS (m/e): 386,2 [MH+].
Пример 108
(5α,8α)-8-Гидрокси-8-изопропил-2-(6-(2,2,2-триФторэтокси)пиридин-3-ил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Стадия 1: 5-Нитро-2-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин
В четырехгорлой колбе объемом 250 мл гидрида натрия (60% в минеральном масле, 4,16 г) объединяли с DMF (60 мл). Суспензию охлаждали до 0°С, и к холодной суспензии по каплям добавляли 2,2,2-трифторэтанол (10,4 г, [CAS Reg. No. 75-89-8]) в течение 20 минут. Смесь перемешивали в течение 1 часа при 0°С. Затем к холодной реакционной смеси по каплям добавляли раствор 2-хлор-5-нитропиридина (15 г, [CAS Reg. No. 4548-45-2]) в DMF (70 мл) в течение 20 минут. Перемешивание продолжали в течение 10 минут при 0°С и в течение 2 часов при КТ. Реакционную смесь выливали в смесь лед/вода, и затем два раза экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили Na2SO4 и отфильтровывали. Растворитель упаривали, и остаток очищали ускоренной хроматографией (силикагель, градиент гептан в этилацетате) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (20,52 г, 93%). MS (EI, m/e): 222,0 [M+].
Стадия 2: 6-(2,2,2-Трифторэтокси)пиридин-3-иламин
5-Нитро-2-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин (20,5 г, полученный в примере 108, стадия 1) растворяли в метаноле (160 мл). Добавляли палладий на активированном угле (1,96 г, 10% Pd), и устанавливали атмосферу водорода при КТ. Смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 72 часов. Реакционную смесь отфильтровывали через дикалит speed plus (Acros Organics), промывали этилацетатом, и растворитель упаривали. Остаток очищали ускоренной хроматографией (силикагель, градиент гептан в этилацетате) с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневой жидкости (16,49 г, 91%). MS (m/e): 193,1 [MH+].
Стадия 3: 8-Гидрокси-2-[6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
6-(2,2,2-Трифторэтокси)пиридин-3-иламин (5,11 г, полученный в примере 108, стадия 2) добавляли к раствору этилового эфира 4-гидрокси-1-(2-метоксиэтил)циклогексанкарбоновой кислоты (5,10 г, полученный в примере 2, стадия 3) в толуоле (160 мл). Смесь перемешивали в течение 10 минут при КТ. Затем по каплям добавляли диметилалюмохлорид (1М в гексане, 66,4 мл) в течение 30 минут. Реакционную смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 2 часов и затем при 95°С в течение 16 часов. Смесь охлаждали, выливали в смесь лед/вода и экстрагировали два раза этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили Na2SO4, отфильтровывали, и растворитель упаривали.
Указанное в заголовке соединение получали в виде неразделимой смеси цис- и транс-диастереомеров в виде коричневого масла (9,56 г, 100%). Эту смесь использовали без дополнительной очистки. MS (m/e): 345,1 [МН+].
Стадия 4: 2-[6-(2,2,2-Трифторэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-дион
ДМСО (5,19 мл) добавляли по каплям в течение 5 минут к раствору 8-гидрокси-2-[6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (9,53 г, полученный в примере 108, стадия 3) в дихлорметане (100 мл), который охлаждали до -78°С в бане СО2/ацетон. Через 5 минут по каплям добавляли оксалилхлорид (3,04 мл) в течение 10 минут, и перемешивание продолжали в течение 30 минут при -78°С. Затем к реакционной смеси по каплям добавляли триэтиламин (17 мл) в течение 10 минут, и через 5 минут смесь оставляли нагреваться до 20°С. Реакционную смесь выливали в смесь лед/вода и подкисляли 2М водным раствором HCl (150 мл) до значения рН 3. Водную фазу экстрагировали два раза дихлорметаном, и объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили Na2SO4 и отфильтровывали. Растворитель упаривали, и остаток очищали ускоренной хроматографией (силикагель, градиент дихлорметан в ацетонитриле) с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (6,19 г, 80%). MS (m/e): 343,2 [МН+].
Стадия 5: (5α,8α)-8-Гидрокси-8-изопропил-2-(6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 55 из 2-[6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-диона (полученного в примере 108, стадия 4) реакцией с изопропилмагнийбромидом (1М в ТГФ). MS (m/e): 369,2 [(M-H2O)H+].
Пример 109
(5α,8β)-8-Гидрокси-8-изопропил-2-(6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 56, из 2-[6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-диона (полученного в примере 108, стадия 4) реакцией с изопропилмагнийбромидом (1М в ТГФ). MS (m/e): 387,3 [МН+].
Пример 110
(5α,8α)-8-Гидрокси-8-(метоксиметил)-2-(6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Стадия 1: (3α,6α)-8-[6-(2,2,2-Трифторэтокси)пиридин-3-ил]-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-он
2-[6-(2,2,2-Трифторэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-дион (250 мг, полученный в примере 108, стадия 4) и триметилсульфоксониййодид (249 мг) растворяли в ДМСО (6,0 мл). По каплям добавляли раствор трет-бутоксида калия (127 мг) в ДМСО (6,0 мл) в течение 5 минут, и смесь перемешивали при КТ в течение 4 часов. Реакционную смесь выливали в смесь лед/вода и экстрагировали два раза этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили Na2SO4 и отфильтровывали. Растворитель упаривали, и остаток очищали ускоренной хроматографией (силикагель, градиент гептан в этилацетате) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (200 мг, 76%). MS (m/e): 357,2 [MH+].
На стадии хроматографической очистки также выделяли транс-соединение (3α,6β)-8-[6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил]-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-он в виде бесцветного твердого вещества (28 мг, 11%). MS (m/e): 357,2 [MH+].
Стадия 2: (5α,8α)-8-Гидрокси-8-(метоксиметил)-2-(6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
(3α,6α)-8-[6-(2,2,2-Трифторэтокси)пиридин-3-ил]-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-он (196 мг, полученный в примере 110, стадия 1) растворяли в ТГФ (10 мл). Затем по каплям добавляли метилат натрия (5,4М в метаноле, 1,53 мл) в течение 5 минут. Смесь перемешивали при кипении с обратным холодильником в течение 1,5 часов. Реакционную смесь охлаждали, выливали в смесь лед/вода и экстрагировали два раза этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили Na2SO4, отфильтровывали, и растворитель упаривали. Остаток очищали ускоренной хроматографией (силикагель, градиент гептан в этилацетате) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (197 мг, 91%). MS (m/e): 389,3 [MH+].
Пример 111
(5α,8α)-8-Гидрокси-8-проп-1-инил-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Трехгорлую колбу объемом 25 мл охлаждали до -78°С (в бане ацетон/СО2), и пропин (избыток) конденсировали в колбу. Затем добавляли холодный ТГФ (10 мл). При -78°С к холодной смеси по каплям добавляли литийдиизопропиламид (2,0М в смеси ТГФ/гептан/этилбензол, 0,29 мл) в течение 5 минут, и перемешивание продолжали в течение 10 минут. По каплям добавляли раствор 2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-диона (100 мг, полученный в примере 86, стадия 1) в ТГФ (4 мл) в течение 5 минут. Перемешивание продолжали при -70°С в течение часа, и затем смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 16 часов. Реакционную смесь выливали в смесь лед/вода и подкисляли насыщенным раствором NH4Cl. Водную фазу экстрагировали два раза этилацетатом, и органические слои промывали насыщенным раствором NaHCO3 и насыщенным раствором хлорида натрия, сушили Na2SO4 и отфильтровывали. Растворитель упаривали, и остаток очищали ускоренной хроматографией (силикагель, градиент дихлорметан в ацетонитриле) с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (30 мг, 27%). MS (m/e): 364,1 [MH+].
Пример 112
(5α,8α)-8-Гидрокси-2-(4-триФторметоксифенил)-8-трифторметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
(Трифторметил)триметилсилан (2М в ТГФ, 0,67 мл) добавляли по каплям в течение 10 минут к раствору 2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-диона (200 мг, полученный в примере 54) в ТГФ (26 мл) при 0°С. Затем к холодной смеси добавляли тригидрат тетрабутиламмонийфторида (231 мг), и перемешивание продолжали при 0°С в течение 30 минут, и затем при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь выливали в смесь лед/вода, и экстрагировали два раза этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили Na2SO4 и отфильтровывали. Растворитель упаривали, и остаток очищали ускоренной хроматографией (силикагель, градиент гептан в этилацетате) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (92 мг, 38%). MS (m/e): 398,2 [MH+].
На стадии хроматографической очистки также выделяли транс-соединение (5α,8β)-8-гидрокси-2-(4-трифторметоксифенил)-8-трифторметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-он (31 мг, 13%) (см. пример 113).
Пример 113
(5α,8β)-8-Гидрокси-2-(4-трифторметоксифенил)-8-трифторметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение выделяли из реакционной смеси примера 112 (обработка 2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-диона (полученного в примере 54) (трифторметил)триметилсиланом) в виде бесцветного твердого вещества (31 мг, 13%). MS (m/e): 398,2 [MH+].
Пример 114
(5α,8α)-8-Гидрокси-8-метоксиметил-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Стадия 1: (3α,6α)-8-(4-Трифторметоксифенил)-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 110, стадия 1, из 2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-диона (полученного в примере 54). MS (m/e): 342,1 [MH+].
Стадия 2: (5α,8α)-8-Гидрокси-8-метоксиметил-2-[4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 110, стадия 2, из (3α,6α)-8-(4-трифторметоксифенил)-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-она (полученного в примере 114, стадия 1) обработкой метилатом натрия. MS (m/e): 374,2 [МН+].
Пример 115
(5α,8β)-8-Гидрокси-8-метоксиметил-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Стадия 1: (3α,6β)-8-(4-Трифторметоксифенил)-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-он
Указанное в заголовке соединение может быть получено из реакционной смеси, описанной в примере 110, стадия 1, из 2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-диона (полученного в примере 54) в качестве побочного продукта. MS (m/e): 342,1 [МН+].
Стадия 2: (5α,8β)-8-Гидрокси-8-метоксиметил-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 110, стадия 2, из (3α,6β)-8-(4-трифторметоксифенил)-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-она (полученного в примере 115, стадия 1). MS (m/e): 374,2 [MH+].
Пример 116
Этиловый эфир [(5α,8α)-8-гидрокси-1-оксо-2-(4-триФторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]дец-8-ил]уксусной кислоты
Этилбромацетат (0,11 мл, [CAS Reg. No. 105-36-2]) добавляли по каплям в течение 5 минут к раствору трис-(трифенилфосфин)-рутений-(II)-хлорида (44 мг) в ТГФ (30 мл) при 0°С. Затем к холодной смеси добавляли 2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-дион (300 мг, полученный в примере 54), и перемешивание продолжали в течение 10 минут. Затем по каплям добавляли диэтилцинк (1М в гексане, 2,0 мл) в течение 10 минут. Перемешивание продолжали в течение 30 минут при 0°С и затем в течение 5 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в смесь лед/вода и подщелачивали насыщенным раствором NaHCO3. Водный слой экстрагировали два раза этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили Na2SO4, отфильтровывали, и растворитель упаривали. Остаток очищали ускоренной хроматографией (силикагель, градиент дихлорметан в ацетонитриле) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (106 мг, 28%). MS (m/e): 416,3 [MH+].
На стадии хроматографической очистки также выделяли транс-соединение этиловый эфир [(5α,8β)-8-гидрокси-1-оксо-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]дец-8-ил]уксусной кислоты в виде бесцветного твердого вещества (122 мг, 32%). MS (m/e): 416,3 [MH+].
Пример 117
(5α,8α)-8-Этоксиметил-8-гидрокси-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 110, стадия 2, из (3α,6α)-8-(4-трифторметоксифенил)-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-она (полученного в примере 114, стадия 1) реакцией с этилатом натрия (3М в этаноле). MS (m/e): 388,3 [МН+].
Пример 118
(5α,8α)-8-Гидрокси-8-(2-гидроксиэтил)-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Этиловый эфир [(5α,8α)-8-гидрокси-1-оксо-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]дец-8-ил]уксусной кислоты (207 мг, полученный в примере 116) растворяли в ТГФ (10 мл). Смесь охлаждали до 0°С и добавляли литийборгидрид (22 мг). Перемешивание продолжали в течение 10 минут при 0°С и затем в течение 3 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в смесь лед/вода и экстрагировали два раза этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили Na2SO4, отфильтровывали, и растворитель упаривали. Остаток очищали ускоренной хроматографией (силикагель, градиент гептан в этилацетате) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (139 мг, 75%). MS (m/e): 374,2 [MH+].
Пример 119
(5α,8α)-8-Гидрокси-8-(2-метоксиэтил)-2-(4-трифторметоксиФенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Гидрид натрия (60% в минеральном масле, 32 мг) добавляли к раствору (5α,8α)-8-гидрокси-8-(2-гидроксиэтил)-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (100 мг, полученный в примере 118) в DMF (5 мл) при 0°С, и смесь перемешивали в течение 45 минут. Затем по каплям добавляли йодметан (18 мкл) в течение 1 минуты, и перемешивание продолжали в течение 90 минут при 0°С. Реакционную смесь выливали в смесь лед/вода, и затем экстрагировали два раза этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили Na2SO4 и отфильтровывали. Растворитель упаривали, и остаток очищали ускоренной хроматографией (силикагель, градиент гептан в этилацетате) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (65 мг, 63%). MS (m/e): 388,2 [MH+].
На стадии хроматографической очистки также выделяли "диметилированное соединение" (5α,8α)-8-метокси-8-(2-метоксиэтил)-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он (36 мг, 33%) (см. пример 120).
Пример 120
(5α,8α)-8-Метокси-8-(2-метоксиэтил)-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение выделяли из реакционной смеси примера 119 (из (5α,8α)-8-гидрокси-8-(2-гидроксиэтил)-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (полученного в примере 118) алкилированием йодметаном) в виде бесцветного твердого вещества (36 мг, 33%). MS (m/e): 402,3 [MH+].
Пример 121
(5α,8α)-8-Гидрокси-8-метоксиметил-2-(4-трифторметилфенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Стадия 1: Этиловый эфир 1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 1, стадия 1, из этилциклогексанон-4-карбоксилата [CAS Reg. No. 17159-79-4]. MS (m/e): 215,3 [MH+].
Стадия 2: Этиловый эфир 8-цианометил-1.4-диоксаспиро[4.5]декан-8-карбоновой кислоты
Раствор этилового эфира 1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-карбоновой кислоты (1,0 г, полученный в примере 121, стадия 1) в ТГФ (8 мл) добавляли по каплям в течение 10 минут при -5°С (баня лед/метанол) к раствору литийдиизопропиламида (2М в смеси ТГФ/гептан/этил бензол, 4,67 мл) в ТГФ (12 мл), и смесь перемешивали в течение 1 часа при 0°С. Реакционную смесь повторно охлаждали до -5°С, и по каплям добавляли раствор бромацетонитрила (0,65 мл, [CAS Reg. No. 590-17-0]) в ТГФ (4 мл) в течение 10 минут. Смесь оставляли нагреваться до КТ, и перемешивание продолжали в течение 16 часов. Реакционную смесь выливали в смесь лед/вода и подкисляли 1М водным раствором НСl (50 мл). Водный слой экстрагировали два раза этилацетатом, и объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили Na2SO4 и отфильтровывали. Растворитель упаривали, и остаток очищали ускоренной хроматографией (силикагель, градиент гептан в этилацетате) с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневой жидкости (528 мг, 45%). MS (m/e): 254,2 [MH+].
Стадия 3: 1,4-Диокса-10-азадиспиро[4.2.4.2]тетрадекан-9-он Этиловый эфир 8-цианометил-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-карбоновой кислоты (525 мг, полученный в примере 121, стадия 2) растворяли в метаноле (10 мл) и уксусной кислоте (5 мл). Добавляли оксид платины(IV) (235 мг), и устанавливали атмосферу водорода при КТ. Смесь перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь отфильтровывали через дикалит speed plus (Acros Organics), и растворитель упаривали. Остаток выливали в смесь лед/вода и подщелачивали 2М водным раствором NaOH. Водный слой два раза экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили Na2SO4, отфильтровывали, и растворитель упаривали. Остаток очищали ускоренной хроматографией (силикагель, градиент гептан в этилацетате) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (169 мг, 39%). MS (m/e): 212,2 [MH+].
Стадия 4: 2-(4-Трифторметилфенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-дион
1,4-Диокса-10-азадиспиро[4.2.4.2]тетрадекан-9-он (60 мг, полученный в примере 121, стадия 3) растворяли в DMF (5 мл) при КТ. Затем к реакционной смеси добавляли 4-йодбензотрифторид (155 мг, [CAS Reg. No. 455-13-0]), N,N'-диметилэтилендиамин (sym) (50 мг), йодид меди (81 мг) и K3PO4 (181 мг). Смесь нагревали при 70°С в течение 16 часов и при кипении с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали, выливали в смесь лед/вода, и к смеси добавляли HCl (2М, 50 мл). Перемешивание продолжали в течение 1 часа при комнатной температуре. Смесь затем два раза экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили Na2SO4, отфильтровывали, и растворитель упаривали. Остаток очищали ускоренной хроматографией (силикагель, градиент гептан в этилацетате) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (51 мг, 58%). MS (m/e):312,3 [MH+].
Стадия 5: (3α,6α)-8-(4-Трифторметилфенил)-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 110, стадия 1, из 2-(4-трифторметилфенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-диона (полученного в примере 121, стадия 4). MS (m/e): 326,2 [MH+].
Стадия 6: (5α,8α)-8-Гидрокси-8-метоксиметил-2-(4-трифторметилфенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 110, стадия 2, из (3α,6α)-8-(4-трифторметилфенил)-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-она (полученного в примере 121, стадия 5) обработкой метилатом натрия. MS (m/e): 358,2 [МН+].
Пример 122
(5α,8α)-8-Гидрокси-2-[4-(2-метоксиэтил)фенил]-8-пропил-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Стадия 1: 8-Гидрокси-2-[4-(2-метоксиэтил)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 1, стадия 4, из этилового эфира транс-4-гидрокси-1-(2-метоксиэтил)циклогексанкарбоновой кислоты (полученного в примере 1, стадия 3) обработкой 4-(2-метоксиэтил)анилином [CAS Reg. No. 84803-56-5, коммерчески доступный]. MS (m/e): 304,3 [MH+].
Стадия 2: 2-[4-(2-Метоксиэтил)фенил1-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-дион
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 54 окислением 8-гидрокси-2-[4-(2-метоксиэтил)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (полученного в примере 122, стадия 1). MS (m/e): 302,4 [MH+].
Стадия 3: (5α,8α)-8-Гидрокси-2-[4-(2-метоксиэтил)фенил]-8-пропил-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 55 из 2-[4-(2-метоксиэтил)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-диона (полученного в примере 122, стадия 2) реакцией с пропилмагнийхлоридом (2М в диэтиловом эфире). MS (m/e): 346,2 [МН+].
Пример 123
(5α,8α)-8-Гидрокси-2-[4-(2-метоксиэтил)фенил]-8-трифторметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Стадия 1: 8-Гидрокси-2-[4-(2-метоксиэтил)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 1, стадия 4, из этилового эфира транс-4-гидрокси-1-(2-метоксиэтил)циклогексанкарбоновой кислоты (полученного в примере 1, стадия 3) обработкой 4-(2-метоксиэтил)анилином [CAS Reg. No. 84803-56-5]. MS (m/e): 304,3 [MH+].
Стадия 2: 2-[4-(2-Метоксиэтил)фенил1-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-дион
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 54 окислением 8-гидрокси-2-[4-(2-метоксиэтил)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (полученного в примере 123, стадия 1). MS (m/e): 302,2 [MH+].
Стадия 3: (5α,8α)-8-Гидрокси-2-[4-(2-метоксиэтил)фенил]-8-трифторметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
(Трифторметил)триметилсилан (2М в ТГФ, 1,04 мл) добавляли по каплям в течение 5 минут к раствору 2-[4-(2-метоксиэтил)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-диона (250 мг, полученный в примере 123, стадия 2) в ТГФ (12 мл) при 0°С. Затем к холодной смеси добавляли тригидрат тетрабутиламмонийфторида (262 мг). Перемешивание продолжали при 0°С в течение 30 минут, и затем при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь выливали в смесь лед/вода, и экстрагировали два раза этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили Na2SO4, отфильтровывали, и растворитель упаривали. Остаток очищали ускоренной хроматографией (силикагель, градиент дихлорметан в ацетонитриле) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (140 мг, 45%). MS (m/e): 372,2 [MH+].
На стадии хроматографической очистки также выделяли транс-соединение (5α,8β)-8-гидрокси-2-[4-(2-метоксиэтил)фенил]-8-трифторметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-он в виде бесцветного твердого вещества (147 мг, 48%). MS (m/e): 372,2 [MH+].
Пример 124
(5α,8α)-8-Гидрокси-8-изобутил-2-[4-(2-метоксиэтил)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали с низким выходом (9%) аналогично примеру 55 из 2-[4-(2-метоксиэтил)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-диона (полученного в примере 123, стадия 2) реакцией с изобутилмагнийхлоридом (2М в диэтиловом эфире). MS (m/e): 360,4 [MH+].
Пример 125
(5α,8β)-8-Гидрокси-8-изобутил-2-[4-(2-метоксиэтил)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали с низким выходом (6%) как описано в примере 56 из 2-[4-(2-метоксиэтил)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-диона (полученного в примере 123, стадия 2) реакцией с изобутилмагнийхлоридом (2М в диэтиловом эфире). MS (m/e): 360,4 [МН+].
Пример 126
(5α,8α)-8-(2,2-Диметилпропил)-8-гидрокси-2-[4-(2-метоксиэтил)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали с низким выходом (6%) аналогично примеру 55 из 2-[4-(2-метоксиэтил)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-диона (полученного в примере 123, стадия 2) реакцией с неопентилмагнийхлоридом (1М в диэтиловом эфире). MS (m/e): 374,3 [МН+].
Пример 127
(5α,8α)-8-Гидрокси-8-изопропенил-2-[4-(2-метоксиэтил)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 55 из 2-[4-(2-метоксиэтил)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-диона (полученного в примере 123, стадия 2) реакцией с изопропенилмагнийбромидом (0,5М в ТГФ). MS (m/e): 344,4 [МН+].
Пример 128
(5α,8α)-8-Гидрокси-8-изопропил-2-[4-(2-метоксиэтил)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
(5α,8α)-8-Гидрокси-8-изопропенил-2-[4-(2-метоксиэтил)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он (100 мг, полученный в примере 127) растворяли в этаноле (18 мл). Добавляли палладий на активированном угле (38 мг, 10% Pd), и устанавливали атмосферу водорода при КТ. Смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 2 часов. Реакционную смесь затем отфильтровывали через дикалит speed plus (Acros Organics), и растворитель упаривали. Остаток очищали ускоренной хроматографией (силикагель, градиент дихлорметан в ацетонитриле) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветной пены (18 мг, 18%). MS (m/e): 346,2 [MH+].
Пример 129
(5α,8α)-8-Бутил-8-гидрокси-2-[4-(2-метоксиэтил)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 55 из 2-[4-(2-метоксиэтил)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-диона (полученного в примере 123, стадия 2) реакцией с н-бутилмагнийхлоридом (20 вес.% в смеси ТГФ/толуол). MS (m/e): 342,3 [(М-Н2О]H+].
Пример 130
(5α,8α)-8-Гидрокси-8-изопропил-2-(4-(3-метоксипропил)фенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Стадия 1: 3-(4-Бромфенил)пропан-1-ол
К суспензии 3-(4-бромфенил)пропионовой кислоты (3,0 г, [CAS Reg. No. 1643-30-7]) в диэтиловом эфире (50 мл) тремя порциями добавляли литийалюмогидрид (746 мг). Смесь затем нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 16 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры, и по каплям добавляли насыщенный раствор сульфата натрия (3 мл) в течение 5 минут. Перемешивание продолжали в течение 30 минут при КТ. Получали белый осадок. Твердое вещество отфильтровывали, промывали диэтиловым эфиром, и фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветной жидкости (2,62 г, 93%), которое использовали без дополнительной очистки. MS (EI): 215,0 [М+].
Стадия 2: 1-Бром-4-(3-метоксипропил)бензол
3-(4-Бромфенил)пропан-1-ол (2,60 г, полученный в примере 130, стадия 1) растворяли в ТГФ (35 мл). Смесь охлаждали до 0°С, и к холодной смеси четырьмя порциями добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 967 мг). Перемешивание продолжали при 0°С в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси по каплям добавляли йодметан (1,13 мл) в течение 15 минут. Смесь нагревали до комнатной температуры в течение 1 часа. Реакционную смесь выливали в смесь лед/вода, и два раза экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили Na2SO4, отфильтровывали, и растворитель упаривали. Остаток очищали ускоренной хроматографией (силикагель, градиент гептан в этилацетате) с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтой жидкости (2,61 г, 94%). MS (EI): 229,0 [M+].
Стадия 3: 10-[4-(3-Метоксипропил)фенил]-1,4-диокса-10-азадиспиро[4.2.4.2]тетрадекан-9-он
1,4-Диокса-10-азадиспиро[4.2.4.2]тетрадекан-9-он (276 мг, полученный в примере 121, стадия 3) растворяли в DMF (18 мл) при КТ. Затем к реакционной смеси добавляли 1-бром-4-(3-метоксипропил)бензол (599 мг, полученный в примере 130, стадия 2), N,N’-диметилэтилендиамин (sym) (230 мг), йодид меди (373 мг) и K3PO4 (832 мг), и смесь нагревали при 80°С в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали, выливали в смесь лед/вода, и экстрагировали два раза этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили Na2SO4, отфильтровывали, и растворитель упаривали. Указанное в заголовке соединение получали в виде желтой жидкости (460 мг, 93%) и использовали без дополнительной очистки. MS (m/e): 360,2. [MH+].
Стадия 4: 2-[4-(3-Метоксипропил)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-дион
10-[4-(3-Метоксипропил)фенил]-1,4-диокса-10-азадиспиро[4.2.4.2]тетрадекан-9-он (460 мг, полученный в примере 130, стадия 3) растворяли в тетрагидрофуране (12 мл). Затем по каплям добавляли хлористоводородную кислоту (2М, 6,40 мл) в течение 10 минут, и смесь перемешивали в течение 3 часов при КТ. Реакционную смесь выливали в смесь лед/вода, и два раза экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили Na2SO4, отфильтровывали, и растворитель упаривали. Остаток очищали ускоренной хроматографией (силикагель, градиент гептан в этилацетате) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (128 мг, 32%). MS (m/e): 316,2 [MH+].
Стадия 5: (5α,8α)-8-Гидрокси-8-изопропил-2-(4-(3-метоксипропил)фенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 55 из 2-[4-(3-метоксипропил)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-диона (полученного в примере 130, стадия 4) реакцией с изопропилмагнийбромидом (1М в ТГФ). MS (m/e): 342,3 [(М-H2O)H+].
Пример 131
(5α,8α)-8-Этил-8-гидрокси-2-[4-(2-метокси-1,1-диметилэтил)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Стадия 1: 8-Гидрокси-2-[4-(2-метокси-1,1-диметилэтил)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 1, стадия 4, из этилового эфира транс-4-гидрокси-1-(2-метоксиэтил)циклогексанкарбоновой кислоты (полученного в примере 1, стадия 3) обработкой 4-(2-метокси-1,1-диметилэтил)фениламином [CAS Reg. No. 1021439-70-2; для синтеза см. международные заявки на патент: Tegley и др., WO 2005021532 или Bonnet и др., WO 2008117175 А2]. MS (m/e): 332,4 [MH+].
Стадия 2: 2-[4-(2-Метокси-Ц-диметилэтил)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-дион
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 54 окислением 8-гидрокси-2-[4-(2-метокси-1,1-диметилэтил)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (полученного в примере 131, стадия 1). MS (m/e): 330,2 [MH+].
Стадия 3: (5α,8α)-8-Этил-8-гидрокси-2-[4-(2-метокси-1,1-диметилэтил)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 55 из 2-[4-(2-метокси-1,1-диметилэтил)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-диона (полученного в примере 131, стадия 2) реакцией с этилмагнийбромидом (3М в диэтиловом эфире). MS (m/e): 342,3 [(М-Н2О]H+].
Пример 132
(5α,8α)-8-Гидрокси-2-[4-(2-метокси-1,1-диметилэтил)фенил]-8-пропил-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 55 из 2-[4-(2-метокси-1,1-диметилэтил)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-диона (полученного в примере 131, стадия 2) реакцией с пропилмагнийхлоридом (2М в диэтиловом эфире). MS (m/e): 356,4 [(М-H2O)Н+].
Пример 133
(5α,8α)-8-Гидрокси-8-пропил-2-[4-(2,2,2-триФтор-1-гидроксиэтил)фенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Стадия 1: Этиловый эфир 1.4-диоксаспиро[4.5]декан-8-карбоновой кислоты Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 1, стадия 1, из этилциклогексанон-4-карбоксилата [CAS Reg. No. 17159-79-4]. MS (m/e): 215,3 [MH+].
Стадия 2: Этиловый эфир 8-цианометил-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-карбоновой кислоты
Раствор этилового эфира 1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-карбоновой кислоты (1,0 г, полученного в примере 133, стадия 1) в ТГФ (8 мл) по каплям добавляли в течение 10 минут к раствору литийдиизопропиламида (2М в смеси ТГФ/гептан/этилбензол, 4,67 мл) в ТГФ (12 мл) выдерживали при -5°С (баня лед/метанол). Перемешивание продолжали в течение 1 часа при 0°С. Реакционную смесь повторно охлаждали до -5°С, и по каплям добавляли раствор бромацетонитрила (0,65 мл, [CAS Reg. No. 590-17-0]) в ТГФ (4 мл) в течение 10 минут. Перемешивание затем продолжали в течение 16 часов при КТ. Реакционную смесь выливали в смесь лед/вода и подкисляли 1М водным раствором HCl (50 мл). Водный слой два раза экстрагировали этилацетатом, и объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили Na2SO4 и отфильтровывали. Растворитель упаривали, и остаток очищали ускоренной хроматографией (силикагель, градиент гептан в этилацетате) с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневой жидкости (528 мг, 45%). MS (m/e): 254,2 [MH+].
Стадия 3: 1.4-Диокса-10-азадиспиро[4.2.4.2]тетрадекан-9-он
Этиловый эфир 8-цианометил-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-карбоновой кислоты (525 мг, полученный в примере 133, стадия 2) растворяли в метаноле (10 мл) и уксусной кислоте (5 мл). Добавляли оксид платины(IV) (235 мг), и устанавливали атмосферу водорода при КТ. Смесь перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь отфильтровывали через дикалит speed plus (Acros Organics), и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток выливали в смесь лед/вода и подщелачивали 2М водным раствором NaOH. Водный слой экстрагировали два раза этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили Na2SO4, отфильтровывали, и растворитель упаривали. Остаток очищали ускоренной хроматографией (силикагель, градиент гептан в этилацетате) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (169 мг, 39%). MS (m/e): 212,2 [MH+].
Стадия 4: 10-[4-(2,2,2-Трифтор-1-гидроксиэтил)фенил]-1,4-диокса-10-азадиспиро[4.2.4.2]тетрадекан-9-он
1,4-Диокса-10-азадиспиро[4.2.4.2]тетрадекан-9-он (352 мг, полученный в примере 133, стадия 3) растворяли в DMF (22 мл) при КТ. Затем к реакционной смеси добавляли 2,2,2-трифтор-1-(4-йодфенил)этанол (755 мг, [CAS Reg. No. 857521-44-9; для синтеза см. международную заявку на патент: Beyer и др., WO 2005061497 А1], N,N'-диметилэтилендиамин (sym) (294 мг), йодид меди (476 мг) и K3РО4 (1,06 г). Смесь нагревали при 80°С в течение 4,5 часов. Реакционную смесь охлаждали до 30°С, и добавляли дополнительно 2,2,2-трифтор-1-(4-йодфенил)этанол (252 мг). Смесь повторно нагревали при 80°С в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали, выливали в смесь лед/вода и экстрагировали два раза этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили Na2SO4, отфильтровывали, и растворитель упаривали. Остаток очищали ускоренной хроматографией (силикагель, градиент гептан в этилацетате) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (415 мг, 62%). MS (m/e): 386,4 [MH+].
Стадия 5: 2-[4-(2,2,2-Трифтор-1-гидроксиэтил)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-дион
10-[4-(2,2,2-Трифтор-1-гидроксиэтил)фенил]-1,4-диокса-10-азадиспиро[4.2.4.2]тетрадекан-9-он (402 мг, полученный в примере 133, стадия 4) растворяли в тетрагидрофуране (10 мл). Затем к реакционной смеси по каплям добавляли хлористоводородную кислоту (2М, 5,22 мл) в течение 10 минут. Смесь перемешивали в течение 3 часов при КТ. Реакционную смесь выливали в смесь лед/вода, и экстрагировали два раза этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили Na2SO4, отфильтровывали, и растворитель упаривали. Остаток очищали ускоренной хроматографией (силикагель, градиент гептан в этилацетате) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветной пены (265 мг, 73%). MS (m/e): 342,1 [MH+].
Стадия 6: (5α,8α)-8-Гидрокси-8-пропил-2-(4-(2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)фенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 55 из 2-[4-(2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-диона (полученного в примере 133, стадия 5) реакцией с пропилмагнийхлоридом (2М в диэтиловом эфире). MS (m/e): 368,2 [(М-Н2О)H+].
Пример 133а
(5α,8α)-8-Гидрокси-8-пропил-2-[4-((S)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Рацемическую смесь (5α,8α)-8-гидрокси-8-пропил-2-(4-(2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)фенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (57 мг, полученный в примере 133, стадия 6) разделяли хиральной преп. ВЭЖХ (Chiralpack AD, 40% этанола в гептане) с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-коричневого твердого вещества (23 мг, 40%).
Альтернативно, это соединение может быть получено методикой, приведенной в примере 133, стадии 1-6, в которой подходящий энантиомерно чистый 2,2,2-трифтор-1-(4-йодфенил)этанол (для синтеза см. статью: J. Org. Chem., 2009, 74, сс.1605-1610) использовали на стадии 4. MS (m/e): 386,2 [MH+].
Пример 133b
(5α,8α)-8-Гидрокси-8-пропил-2-[4-((R)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Рацемическую смесь (5α,8α)-8-гидрокси-8-пропил-2-(4-(2,2,2-трифтор-1 -гидроксиэтил)фенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (57 мг, полученный в примере 133, стадия 6) разделяли хиральной преп. ВЭЖХ (Chiralpack AD, 40% этанола в гептане) с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-коричневого твердого вещества (22 мг, 35%).
Альтернативно, это соединение может быть получено методикой, приведенной в примере 133, стадии 1-6, в которой подходящий энантиомерно чистый 2,2,2-трифтор-1-(4-йодфенил)этанол (для синтеза см. статью: J. Org. Chem., 2009, 74, сс.1605-1610) использовали на стадии 4. MS (m/e): 386,2 [MH+].
Пример 134
(5α,8β)-8-Гидрокси-8-пропил-2-(4-(2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)фенил)-2-азаспиро [4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 56, из 2-[4-(2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-диона (полученного в примере 133, стадия 5) реакцией с пропилмагнийхлоридом (2М в диэтиловом эфире). MS (m/e): 386,4 [МН+].
Пример 135
(5α,8α)-8-Гидрокси-8-изопропил-2-[4-((R)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Стадия 1: 10-[4-((R)-2,2,2-Трифтор-1-гидроксиэтил)фенил]-1,4-диокса-10-азадиспиро[4.2.4.2]тетрадекан-9-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 133, стадия 4, из 1,4-диокса-10-азадиспиро[4.2.4.2]тетрадекан-9-она (5,01 г) (описанный в примере 133, стадия 3) и (1R)-1-(4-бромфенил)-2,2,2-трифторэтанола (9,07 г) (синтез описан в статье J. Org. Chem., 2009, 74, сс.1605-1610) в виде белого твердого вещества (4,9 г). MS (m/e): 386,1 [МН+].
Стадия 2: 2-(4-((R)-2,2,2-триФтор-1-гидроксиэтил)фенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-дион
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 133, стадия 5, из 10-[4-((R)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)фенил]-1,4-диокса-10-азадиспиро[4.2.4.2]тетрадекан-9-она (4,09 г) обработкой 2М раствором HCl (64 мл) в ТГФ (127 мл) в виде белого твердого вещества. (4,06 г). MS (m/e): 342,130 [MH+].
Стадия 3: (5α,8α)-8-Гидрокси-8-изопропил-2-[4-((R)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 103 из 2-[4-((R)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-диона реакцией с изопропилмагнийхлоридом (2М в ТГФ). MS (m/e): 368,2 [(М-H2O]H+].
На стадии хроматографической очистки также выделяли транс-соединение (5α,8β)-8-гидрокси-8-изопропил-2-(4-((R)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)фенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он (см. пример 136).
Пример 136
(5α,8β)-8-Гидрокси-8-изопропил-2-(4-((R)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)Фенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение выделяли из конечной реакционной смеси примера 135 (обработка 2-[4-((R)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-диона (полученного в примере 135, стадия 2) изопропилмагнийхлоридом). MS (m/e): 386,2 [МН+].
Пример 137
(5α,8α)-8-Гидрокси-8-изопропил-2-(4-((R)-2,2,2-трифтор-1-метоксиэтил)фенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Гидрид натрия (60% в минеральном масле, 7 мг) добавляли к раствору (5α,8α)-8-гидрокси-8-изопропил-2-[4-((R)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (45 мг, полученный в примере 135) в DMF (3,0 мл), и смесь перемешивали в течение 40 минут при КТ. Затем по каплям добавляли йодметан (8,0 мкл) в течение 1 минуты, и перемешивание продолжали в течение 1 часа. Реакционную смесь выливали в смесь лед/вода, и два раза экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили Na2SO4, отфильтровывали, и растворитель упаривали. Остаток очищали ускоренной хроматографией (силикагель, градиент гептан в этилацетате) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (38 мг, 82%). MS (m/e): 382,2 [MH+].
Пример 138
(5α,8α)-8-Гидрокси-8-(метоксиметил)-2-(4-((R)-2,2,2-триФтор-1-гидроксиэтил)фенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Стадия 1: (3α,6α)-8-[4-((R)-2,2,2-Трифтор-1-гидроксиэтил)фенил]-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 110, стадия 1, из 2-[4-((R)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-диона (полученного в примере 135, стадия 2). MS (m/e): 338,4 [(М-H2O)H+].
Стадия 2: (5α,8α)-8-Гидрокси-8-(метоксиметил)-2-(4-((R)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)фенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 110, стадия 2, из (3α,6α)-8-[4-((R)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)фенил]-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-она (полученного в примере 138, стадия 1) обработкой метилатом натрия. MS (m/e): 388,3 [МН+].
Пример 139
(5α,8α)-8-Гидрокси-8-(метоксиметил)-2-(4-((R)-2,2,2-трифтор-1-метоксиэтил)фенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 137 из (5α,8α)-8-гидрокси-8-(метоксиметил)-2-(4-((R)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)фенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (полученного в примере 138, стадия 2) алкилированием йодметаном [CAS Reg. No. 74-88-4]. MS (m/e): 402,4 [MH+].
Пример 140
(5α,8α)-2-(4-((R)-1-Этокси-2,2,2-трифторэтил)фенил)-8-гидрокси-8-(метоксиметил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 137 из (5α,8α)-8-гидрокси-8-(метоксиметил)-2-(4-((R)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)фенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (полученного в примере 138, стадия 2) алкилированием 1-йодэтаном [CAS Reg. No. 75-03-6]. MS (m/e): 416,4 [MH+].
Пример 141
(5α,8α)-8-Гидрокси-8-(метоксиметил)-2-(4-((R)-2,2,2-трифтор-1-пропоксиэтил)фенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 137 из (5α,8α)-8-гидрокси-8-(метоксиметил)-2-(4-((R)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)фенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (полученного в примере 138, стадия 2) алкилированием 1-йодпропаном [CAS Reg. No. 107-08-4]. MS (m/e): 430,4 [MH+].
Пример 142
(5α,8α)-8-Аллил-8-гидрокси-2-[4-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Стадия 1: 4-((R)-2,2,2-Трифтор-1-метилэтокси)фениламин
Гидрид натрия (55%, 3,22 г) добавляли к DMF (20 мл), и смесь охлаждали до 0°С. Затем добавляли (R)-1,1,1-трифтор-2-пропанол (8,5 г) [CAS 17628-73-8] в течение 1 часа, и перемешивание продолжали в течение 30 минут при 0°С. Добавляли раствор 1-фтор-4-нитробензола [CAS 350-46-9] (10 г) в DMF (15 мл) в течение 1,5 часов, поддерживая внутреннюю температуру от 5 до 15°С. После добавления смесь оставляли нагреваться до КТ, и перемешивание продолжали в течение 12 часов. Реакционную смесь подкисляли и разделяли этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, сушили Na2SO4 и упаривали досуха. Остаток растворяли в метаноле (150 мл) и добавляли Pd на угле (10% Pd, 1 г). Смесь затем гидрировали при КТ в течение 12 часов. Катализатор удаляли фильтрацией, и фильтрат концентрировали в вакууме с получением сырого 4-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фениламина в виде темной жидкости (14,5 г). MS (m/e): 206,1 (МН+].
Стадия 2: 8-Гидрокси-2-[4-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он (смесь цис- и транс-диастереомеров)
4-((R)-2,2,2-Трифтор-1-метилэтокси)фениламин (7,57 г) добавляли к раствору этилового эфира 4-гидрокси-1-(2-метоксиэтил)циклогексанкарбоновой кислоты (5,0 г, полученный в примере 2, стадия 3) в толуоле (150 мл). Смесь перемешивали в течение 10 минут при КТ. Затем по каплям добавляли диметилалюмохлорид (1М в гексане, 65,1 мл) в течение 45 минут. Реакционную смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 2 часов, и затем выдерживали при 95°С в течение 16 часов. Смесь охлаждали, выливали в смесь лед/вода и экстрагировали два раза этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили Na2SO4, отфильтровывали, и растворитель упаривали. Указанное в заголовке соединение получали в виде неразделяемой смеси цис- и транс-диастереомеров в виде светло-коричневого твердого вещества (5,79 г). Эту смесь использовали без дополнительной очистки. MS (m/e): 358,3 [МН+].
Стадия 3: 2-[4-((R)-2,2,2-Трифтор-1-метилэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-дион
К раствору 8-гидрокси-2-[4-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (5,79 г) и 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-оксильного радикала (TEMPO) (506 мг) в CH2Cl2 (85 мл) добавляли раствор бромида калия (482 мг) в воде (16 мл). Затем по каплям добавляли гипохлорита натрия (13%, 42,5 мл) в течение 10 минут, затем бикарбонат натрия (NaHCO3) (4,08 г). Смесь перемешивали в течение 1,5 часов при КТ. ТСХ показала остаток исходного материала. К реакционной смеси добавляли еще TEMPO (125 мг) и раствор гипохлорита натрия (10 мл), и смесь перемешивали в течение 2 часов при КТ. Реакционную смесь выливали в смесь лед/вода и экстрагировали три раза CH2Cl2. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили Na2SO4, отфильтровывали, и растворитель упаривали. Сырой материал очищали ускоренной хроматографией (силикагель, градиент гептан в этилацетате) с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-коричневого твердого вещества (5,47 г). MS (m/e): 356,1 (МН+).
Стадия 4: (5α,8α)-8-Аллил-8-гидрокси-2-[4-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Безводный хлорид церия (III) (166 мг) в ТГФ (7,0 мл) охлаждали до 0°С в ледяной бане, и смесь перемешивали при 0°С в течение 40 минут. К холодной реакционной смеси по каплям добавляли раствор 2-[4-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-диона (150 мг) в ТГФ (3,0 мл) в течение 5 минут, и перемешивание продолжали в течение 35 минут. Реакционную смесь затем охлаждали до -78°С в бане ацетон/СО2, и по каплям добавляли аллилмагнийбромид (1,ОМ в диэтиловом эфире, 0,68 мл) в течение 5 минут. Перемешивание продолжали при -78°С в течение 30 минут. Реакционную смесь нагревали до 0°С, выливали в смесь лед/вода и подкисляли насыщенным раствором NH4Cl. Водную фазу затем экстрагировали два раза этилацетатом, и органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили Na2SO4 и отфильтровывали. Растворитель упаривали, и остаток очищали ускоренной хроматографией (силикагель, градиент дихлорметан в ацетонитриле) с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (66 мг, 39%). MS (m/e): 380,3 [(M-H2O)H+].
На стадии хроматографической очистки также выделяли транс-соединение (5α,8β)-8-аллил-8-гидрокси-2-[4-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он (см. пример 143).
Пример 143
(5α,8β)-8-Аллил-8-гидрокси-2-[4-((R)-2,2,2-триФтор-1-метилэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение выделяли из конечной реакционной смеси стадии примера 142 (обработка 2-[4-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-диона (полученного в примере 142, стадия 3) аллилмагнийбромидом) в виде светло-коричневого твердого вещества (66 мг, 32%). MS (m/e): 398,2 [MH+].
Пример 144
(5α,8α)-8-(Бензилоксиметил)-8-гидрокси-2-[4-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Стадия 1: (3α,6α)-8-[4-((R)-2,2,2-Трифтор-1-метилэтокси)фенил]-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 110, стадия 1, из 2-[4-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-диона (полученного в примере 142, стадия 3). MS (m/e): 370,2 [MH+].
Стадия 2: (5α,8α)-8-(Бензилоксиметил)-8-гидрокси-2-[4-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 110, стадия 2, из (3α,6α)-8-[4-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-она (полученного в примере 144, стадия 1) реакцией с фенилметанолятом натрия (1,0М в бензиловом спирте). MS (m/e): 478,3 [МН+].
Пример 145
(5α,8α)-8-Гидрокси-8-(гидроксиметил)-2-[4-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 5 из (5α,8α)-8-(бензилоксиметил)-8-гидрокси-2-[4-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (полученного в примере 144, стадия 2) гидрированием. MS (m/e): 388,3 [МН+].
Пример 146
(5α,8α)-8-Гидрокси-8-метоксиметил-2-[4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Стадия 1: 4-((S)-2,2,2-Трифтор-1-метилэтокси)фениламин
Этот материал получали аналогично примеру 142, стадия 1, из (S)-1,1,1-трифтор-2-пропанола [CAS 17628-73-8] и 1-фтор-4-нитробензола [CAS 350-46-9]. MS (m/e): 206,1 (MH+).
Стадия 2: 8-Гидрокси-2-[4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он (смесь цис- и транс-диастереомеров)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 142, стадия 2, и использовали сырым без дополнительного анализа на следующей стадии реакции.
Стадия 3: 2-[4-((S)-2,2,2-Трифтор-1-метилэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-дион
К раствору 8-гидрокси-2-[4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (5,79 г) и 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-оксильного радикала (TEMPO) (506 мг) в CH2Cl2 (85 мл) добавляли раствор бромида калия (482 мг) в воде (16 мл). Затем по каплям добавляли гипохлорит натрия (13%, 42,5 мл) в течение 10 минут, затем бикарбонат натрия (NaHCO3) (4,08 г). Смесь перемешивали в течение 1,5 часов при КТ. ТСХ показала остаток исходного материала. Добавляли дополнительно TEMPO (125 мг) и раствор гипохлорита натрия (10 мл), и смесь перемешивали в течение 2 часов при КТ. Реакционную смесь выливали в смесь лед/вода и экстрагировали три раза CH2Cl2. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили Na2SO4 и отфильтровывали. Растворитель упаривали, и сырой материал очищали ускоренной хроматографией (силикагель, градиент гептан в этилацетате) с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-коричневого твердого вещества (5,47 г). MS (m/e): 356,1 (MH+).
Стадия 4: (3α,6α)-8-[4-((S)-2,2,2-Трифтор-1-метилэтокси)фенил]-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 110, стадия 1, из 2-[4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-диона. MS (m/e): 352,3 [(М-Н2О)H+].
Стадия 5: (5α,8α)-8-Гидрокси-8-метоксиметил-2-[4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 110, стадия 2, из (3α,6α)-8-[4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-она (полученного в примере 146, стадия 4) обработкой метилатом натрия. MS (m/e): 402,3 [МН+].
Пример 147
(5α,8α)-8-Гидрокси-8-(метоксиметил)-2-[4-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 110, стадия 2, из (3α,6α)-8-[4-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-она (полученного в примере 144, стадия 1) обработкой метилатом натрия. MS (m/e): 402,4 [МН+].
Пример 148
(5α,8α)-8-Гидрокси-8-изопропил-2-[6-((S)-2,2,2-триФтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Стадия 1: 5-Нитро-2-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин
В 4-горлой колбе коммерчески доступный 2-хлор-5-нитропиридин (71,9 г) и (S)-1,1,1-трифторпропан-2-ол (54,3 г) растворяли в DMF (610 мл) и добавляли гидрид натрия (20 г, 55%) при температуре от 16 до 18°С (охлаждение льдом). После добавления смесь оставляли перемешиваться в течение 1 часа. Смесь выливали в лед и оставляли протекать гидролизу. Суспензию нагревали при КТ в течение 12 часов, и твердое вещество отфильтровывали и промывали дополнительным количеством воды, и затем небольшим количеством гексана (50 мл). Коричневое твердое вещество затем сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения. (81,9 г). 1Н-ЯМР (δ, CDCl3): 9,06 (m, 1H), 8,43 (dd, 1H), 6,93 (d, 1H), 5,87 (m, 1H); 1.54 (m, 3Н).
Стадия 2: 6-((S)-2,2,2-Трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-иламин 5-Нитро-2-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин (81,9 г) и палладий на угле (10% Pd, 0,0065 мол. эквив.) добавляли к МеОН, и смесь гидрировали до прекращения потребления водорода. Катализатор удаляли фильтрацией, и фильтрат концентрировали и затем сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде темного масла. MS (m/e): 207,0 (МН+).
Стадия 3: 8-Гидрокси-2-[6-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Этот материал получали аналогично примеру 108, стадия 3, из 6-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-иламина (23,3 г) и этилового эфира 4-гидрокси-1-(2-метоксиэтил)циклогексанкарбоновой кислоты (20 г, полученный в примере 2, стадия 3) в виде коричневого масла (39,3 г). MS (m/e): 359,3 (МН+).
Стадия 4: 2-[6-((S)-2,2,2-Трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил1-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-дион
Этот материал получали аналогично примеру 108, стадия 4, из 8-гидрокси-2-[6-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (39,3 г) окислением Шверна в виде беловатого твердого вещества (27,4 г). MS (m/e): 357,2 (МН+).
Стадия 5: (5α,8α)-8-Гидрокси-8-изопропил-2-[6-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 55 из 2-[6-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-диона реакцией с изопропилмагнийхлоридом (2М в ТГФ). MS (m/e): 383,2 [(М-Н2О)H+].
Пример 149
(5α,8β)-8-Гидрокси-8-изопропил-2-[6-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 56, из 2-[6-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-диона (полученного в примере 148, стадия 4) реакцией с изопропилмагнийхлоридом (2М в ТГФ). MS (m/e): 401,3 [МН+].
Пример 150
(5α,8α)-8-Гидрокси-8-изопропил-2-[6-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Стадия 1: 6-((R)-2,2,2-Трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-иламин Этот материал получали аналогично примеру 148, стадии 1 и 2, из 2-хлор-5-нитропиридина и (R)-1,1,1-трифторпропан-2-ола в виде темного масла. Rf: 0,43 (диэтиловый эфир/гептан 2:1).
Стадия 2: 8-Гидрокси-2-[6-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Этот материал получали аналогично примеру 108, стадия 3, из 6-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-иламина и этилового эфира 4-гидрокси-1-(2-метоксиэтил)циклогексанкарбоновой кислоты (полученного в примере 2, стадия 3), и использовали сырым без дополнительного анализа.
Стадия 3: 2-[6-((R)-2,2,2-Трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-дион
Этот материал получали аналогично примеру 108, стадия 4, из 8-гидрокси-2-[6-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (39,3 г) окислением Шверна в виде беловатого твердого вещества (27,4 г). MS (m/e): 357,1 (МН+).
Стадия 4: (5α,8α)-8-Гидрокси-8-изопропил-2-[6-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 55 из 2-[6-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-диона реакцией с изопропилмагнийхлоридом (2М в ТГФ). MS (m/e): 383,2 [(М-Н2О)H+].
Пример 151
(5α,8β)-8-Гидрокси-8-изопропил-2-[6-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали как описано в примере 56 из 2-[6-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-диона (полученного в примере 150, стадия 3) реакцией с изопропилмагнийхлоридом (2М в ТГФ). MS (m/e): 401,3 [МН+].
Пример 152
(5α,8α)-8-Гидрокси-8-метоксиметил-2-[6-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Стадия 1: (3α,6α)-8-[6-((R)-2,2.2-Трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-1 окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 110, стадия 1, из 2-[6-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-диона (полученного в примере 150, стадия 3). MS (m/e): 371,1 [MH+].
Стадия 2: (5α,8α)-8-Гидрокси-8-метоксиметил-2-[6-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 110, стадия 2, из (3α,6α)-8-[6-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-она (полученного в примере 152, стадия 1) обработкой метилатом натрия. MS (m/e): 403,4 [МН+].
Пример 153
(5α,8α)-8-Гидрокси-8-метоксиметил-2-[6-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Стадия 1: (3α,6α)-8-[6-((S)-2,2,2-Трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 110, стадия 1, из 2-[6-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-диона (полученного в примере 148, стадия 4). MS (m/e): 371,1 [MH+].
Стадия 2: (5α,8α)-8-Гидрокси-8-метоксиметил-2-[6-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 110, стадия 2, из (3α,6α)-8-[6-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-она (полученного в примере 153, стадия 1) обработкой метилатом натрия. MS (m/e): 403,4 [МН+].
Пример 154
(5α,8α)-8-Гидрокси-8-метоксиметил-2-[4-(2,2,2-трифторэтил)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Стадия 1: (3α,6α)-8-[4-(2,2,2-Трифторэтил)фенил]-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 110, стадия 1, из 2-[4-(2,2,2-трифторэтил)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-диона (полученного в примере 77, стадия 2). MS (m/e): 340,1 [MH+].
Стадия 2: (5α,8α)-8-Гидрокси-8-метоксиметил-2-[4-(2,2,2-трифторэтил)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 110, стадия 2, из (3α,6α)-8-[4-(2,2,2-трифторэтил)фенил]-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-она (полученного в примере 154, стадия 1) обработкой метилатом натрия. MS (m/e): 372,2 [MH+].
Пример 155
(5α,8α)-8-Гидрокси-8-(2,2,2-трифторэтоксиметил)-2-[4-((R)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
DMF (5 мл) добавляли к гидриду натрия (60% в минеральном масле, 49,5 мг). Суспензию охлаждали до 0°С, и к холодной смеси по каплям добавляли 2,2,2-трифторэтанол (0,082 мл) в течение 2 минут. Перемешивание продолжали в течение 30 минут при 0°С. Затем к реакционной смеси добавляли (3α,6α)-8-[4-((R)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)фенил]-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-он (80 мг, полученный в примере 138, стадия 1). Перемешивание продолжали в течение 10 минут при 0°С, и затем реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 20 часов. Смесь выливали в смесь лед/вода, и экстрагировали два раза этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили Na2SO4 и отфильтровывали. Растворитель упаривали, и остаток очищали ускоренной хроматографией (силикагель, градиент гептан в этилацетате) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (34 мг, 33%). MS (m/e): 456,3 [MH+].
Пример 156
2-[(5α,8α)-8-Гидрокси-1-оксо-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]дец-8-ил]-N,N-диметилацетамид
Стадия 1: [(5α,8α)-8-Гидрокси-1-оксо-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]дец-8-ил]уксусная кислота
Гидроксид лития (15 мг) добавляли к раствору этилового эфира [(5α,8α)-8-гидрокси-1-оксо-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]дец-8-ил]уксусной кислоты (130 мг, полученный в примере 116) в метаноле (13 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в смесь лед/вода, и подкисляли 1М водным раствором HCl до значения рН 1. Водный слой экстрагировали два раза этилацетатом, и объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили Na2SO4 и отфильтровывали. Растворитель упаривали, и остаток очищали ускоренной хроматографией (силикагель, градиент гептан в этилацетате) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (90 мг, 74%). MS (m/e): 388,2 [MH+].
Стадия 2: 2-[(5α,8α)-8-Гидрокси-1-оксо-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]дец-8-ил]-N,N-диметилацетамид
[(5α,8α)-8-Гидрокси-1-оксо-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]дец-8-ил]уксусную кислоту (80 мг, полученный в примере 156, стадия 1) растворяли в ТГФ (6 мл). Затем к реакционной смеси добавляли диизопропилэтиламин (0,14 мл), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (79 мг), 1-гидрокси-7-азабензотриазол (56 мг) и гидрохлорид диметиламина (35 мг), и перемешивание продолжали в течение 40 минут при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в смесь лед/вода и подкисляли 1М водным раствором HCl. Водную фазу затем экстрагировали два раза этилацетатом, и органические слои промывали 1М водным раствором NaOH и насыщенным раствором хлорида натрия, сушили Na2SO4 и отфильтровывали. Растворитель упаривали, и остаток очищали ускоренной хроматографией (силикагель, этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (46 мг, 54%). MS (m/e): 415,2 [MH+].
Пример 157
2-((5α,8α)-8-Гидрокси-1-оксо-2-(4-(2,2,2-триФторэтокси)фенил)-2-азаспиро[4.5]декан-8-ил)-N,N-диметилацетамид
Стадия 1: Этиловый эфир {(5α,8α)-8-гидрокси-1-оксо-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]дец-8-ил}уксусной кислоты
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 116 из 2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-диона (полученного в примере 86, стадия 1). MS (m/e): 430,3 [МН+].
Стадия 2: {(5α,8α)-8-Гидрокси-1-оксо-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]дец-8-ил}уксусная кислота
Гидроксид лития (35 мг) добавляли к раствору этилового эфира {(5α,8α)-8-гидрокси-1-оксо-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]дец-8-ил}уксусной кислоты (300 мг, полученный в примере 157, стадия 1 [или соответствующий "метиловый эфир"]) в ТГФ (5 мл) и воды (5 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Смесь выливали в смесь лед/вода и подкисляли 1М водным раствором HCl до значения рН 1. Водный слой экстрагировали два раза этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили Na2SO4 и отфильтровывали. Растворитель упаривали, и остаток очищали ускоренной хроматографией (силикагель, градиент гептан в этилацетате) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (274 мг, 94%). MS (m/e): 402,3 [MH+].
Стадия 3: 2-((5α,8α)-8-Гидрокси-1-оксо-2-(4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)-2-азаспиро[4.5]декан-8-ил)-N,N-диметилацетамид
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 156, стадия 2, из {(5α,8α)-8-гидрокси-1-оксо-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]дец-8-ил}уксусной кислоты (полученной в примере 157, стадия 2) конденсацией с диметиламином. MS (m/e): 429,3 [MH+].
Пример 158
2-((5α,8α)-8-Гидрокси-1-оксо-2-(4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)-2-азаспиро[4.5]декан-8-ил)-N-метилацетамид
{(5α,8α)-8-Гидрокси-1-оксо-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]дец-8-ил}уксусную кислоту(135 мг, полученную в примере 157, стадия 2) растворяли в ТГФ (9 мл). Затем к реакционной смеси добавляли диизопропилэтиламин (0,23 мл), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (129 мг), 1-гидрокси-7-азабензотриазол (92 мг) и гидрохлорид метиламина (57 мг), и реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. Смесь выливали в смесь лед/вода и подкисляли 1М водным раствором HCl. Водную фазу затем экстрагировали два раза этилацетатом, и объединенные органические слои промывали 1М водным раствором NaOH и насыщенным раствором хлорида натрия, сушили Na2SO4 и отфильтровывали. Растворитель упаривали, и остаток очищали ускоренной хроматографией (силикагель, градиент этилацетат в метаноле) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (72 мг, 52%). MS (m/e): 415,3 [MH+].
Пример 159
(5α,8α)-8-Гидрокси-8-изопропоксиметил-2-[4-((R)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 110, стадия 2, из (3α,6α)-8-[4-((R)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)фенил]-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-она (полученного в примере 138, стадия 1) реакцией с изопропоксидом натрия [CAS Reg. No. 683-60-3]. MS (m/e): 416,4 [MH+].
Пример 160
(5α,8α)-8-(2,2-Дифторэтоксиметил)-8-гидрокси-2-[4-((R)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 155 из (3α,6α)-8-[4-((R)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)фенил]-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-она (полученного в примере 138, стадия 1) реакцией с 2,2-дифторэтоксидом натрия. MS (m/e): 438,3 [MH+].
Пример 161
(5α,8α)-2-(4-Этилфенэтил)-8-гидрокси-8-изопропил-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Стадия 1: 2-[2-(4-Этилфенил)этил1-8-гидрокси-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 1, стадия 4, из этилового эфира 4-гидрокси-1-(2-метоксиэтил)пиклогексанкарбоновой кислоты (полученного в примере 2, стадия 3) обработкой 2-(4-этилфенил)этиламином [CAS Reg. No. 64353-29-3]. MS (m/e): 302,3 [MH+].
Стадия 2: 2-[2-(4-Этилфенил)этил]-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-дион
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 54 окислением 2-[2-(4-этилфенил)этил]-8-гидрокси-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (полученного в примере 161, стадия 1). MS (m/e): 300,3 [MH+].
Стадия 3: (5α,8α)-2-(4-Этилфенэтил)-8-гидрокси-8-изопропил-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали с низким выходом (6%) аналогично примеру 103 из 2-[2-(4-этилфенил)этил]-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-диона (полученного в примере 161, стадия 2) реакцией с изопропилмагнийхлоридом (2М в ТГФ). MS (m/e): 344,2 [МН+].
Пример 162
8-Гидрокси-2-[4-(2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Стадия 1: 1-Нитро-4-(2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)бензол
Смесь 1-фтор-4-нитробензола (4,24 г, CAS Reg. No. 350-46-9), 1,1,1-трифторпропан-2-ола (4,56 r, CAS Reg. No. 374-01-6) и карбоната цезия (13,04 г) в CH3CN (50 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 10 часов. Затем реакционную смесь охлаждали, подкисляли конц. HCl, и затем распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия, и упаривали с получением указанного в заголовке соединения (6,74 г), которое использовали без дополнительной очистки. Rf: 0,38 (силикагель, диэтиловый эфир/гептан 1:4).
Стадия 2: 4-(2,2,2-Трифтор-1-метилэтокси)фениламин
1-Нитро-4-(2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)бензол (6,74 г) растворяли в МеОН (70 мл). Добавляли Pd на угле (10% Pd, 500 мг), и смесь гидрировали при КТ в течение 12 часов. Суспензию отфильтровывали, и фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневой жидкости (5,8 г). Rf: 0,38 (силикагель, диэтиловый эфир/гептан 1:1). MS (m/e): 206,1 (МН+).
Стадия 3: 8-Гидрокси-2-[4-(2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Этот материал получали аналогично примеру 1, стадия 4, из этилового эфира 4-гидрокси-1-(2-метоксиэтил)циклогексанкарбоновой кислоты (210 мг, полученный в примере 2, стадия 3) и 4-(2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фениламина (308 мг) в виде смеси цис- и транс-диастереомеров (230 мг). MS (m/e): 358,2 (МН+).
Пример 163
(5α,8β)-8-Гидрокси-8-пропил-2-[4-(2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Стадия 1: 2-[4-(2,2,2-Трифтор-1-метилэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-дион
Этот материал получали аналогично примеру 108, стадия 4, окислением Шверна 8-гидрокси-2-[4-(2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (230 мг, полученного в примере 162, стадия 3) в виде бесцветного твердого вещества (230 мг). Rf: 0,3 (силикагель, диэтиловый эфир/гептан 1:1).
Стадия 2: (5α,8β)-8-Гидрокси-8-пропил-2-[4-(2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 55 из 2-[4-(2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-диона (230 мг) обработкой пропилмагнийхлоридом в виде бесцветного твердого вещества (66 мг): MS (m/e): 400,2 (NH+).
Пример 164
(5α,8α)-8-Гидрокси-8-пропил-2-[4-(2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Этот материал выделяли из реакционной смеси примера 163, стадия 2, в виде бесцветного твердого вещества (77 мг). MS (m/e): 400,2 (NH+).
Пример 164а
(5α,8α)-8-Гидрокси-8-пропил-2-[4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение (5α,8α)-8-гидрокси-8-пропил-2-[4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он получали аналогично примеру 55 из 2-[4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-диона (полученного в примере 146, стадия 3) обработкой пропилмагнийхлоридом. MS (m/e): 400,2 (МН+).
Пример 164b
(5α,8α)-8-Гидрокси-8-пропил-2-[4-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение (5α,8α)-8-гидрокси-8-пропил-2-[4-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он получали аналогично примеру 55 из 2-[4-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-диона (полученного в примере 142, стадия 3) обработкой пропилмагнийхлоридом. MS (m/e): 400,2 (МН+).
Пример 165
(5α,8α)-8-Этил-8-гидрокси-2-[4-(2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 55 из 2-[4-(2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-диона (200 мг, полученный в примере 163, стадия 1) обработкой этилмагнийбромидом в виде бесцветного твердого вещества (57 мг): MS (m/e): 386,2 (МН+).
Пример 165а
(5α,8α)-8-Этил-8-гидрокси-2-[4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение (5α,8α)-8-этил-8-гидрокси-2-[4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он может быть получен аналогично примеру 55 из 2-[4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-диона (полученного в примере 146, стадия 3) обработкой этилмагнийбромидом. MS (m/e): 386,4 (МН+).
Пример 165b
(5α,8α)-8-Этил-8-гидрокси-2-[4-((R)-2,2,2-триФтор-1-метилэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение (5α,8α)-8-этил-8-гидрокси-2-[4-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он может быть получен аналогично примеру 55 из 2-[4-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-диона (полученного в примере 142, стадия 3) обработкой этилмагнийбромидом. MS (m/e): 386,4 (МН+).
Пример 166
(5α,8α)-8-Гидрокси-2-[6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил]-8-(3,3,3-трифторпропил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Стадия 1: Раствор (3,3,3-трифторпропил)магниййодида
Магниевую стружку (57 мг) добавляли в 2-горлую круглодонную колбу. Колбу нагревали и вакуумировали, и затем насыщали аргоном. Добавляли сухой ТГФ (1 мл) и затем добавляли 1/10-ую раствора 1,1,1-трифтор-3-йодпропана в ТГФ (всего 525 мг 1,1,1-трифтор-3-йодпропана в 0,5 мл ТГФ). Реакцию инициировали нагреванием тепловой пушкой. После инициирования по каплям добавляли остаток раствора галогенида, и нагревание продолжали в течение одного часа.
Раствор Гриньяра декантировали из полученного твердого вещества и использовали немедленно на следующей стадии реакции.
Стадия 2: (5α,8α)-8-Гидрокси-2-[6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил]-8-(3,3,3-трифторпропил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 55 из 2-[6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-диона (полученного в примере 108, стадия 4) и свежеприготовленного раствора (3,3,3-трифторпропил)магниййодида. MS (m/e): 441,3 (MH+).
Пример 167
(5α,8α)-8-Гидрокси-8-пропил-2-[6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 55 из 2-[6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-диона (полученного в примере 108, стадия 4, и коммерческого раствора н-пропилмагнийхлорида. MS (m/e): 387,3 (МН+).
Пример 168
(5α,8α)-8-Этил-8-гидрокси-2-[6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 55 из 2-[6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-диона (полученного в примере 108, стадия 4) и коммерческого раствора этилмагнийбромида. MS (m/e): 373,1 (МН+).
Пример 169
(5α,8α)-8-Этил-8-гидрокси-2-[4-(3,3,3-трифторпропил)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Стадия 1: 8-Гидрокси-2-[4-(3,3,3-трифторпропил)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Этот материал получали аналогично примеру 1, стадия 4, из этилового эфира 4-гидрокси-1-(2-метоксиэтил)циклогексанкарбоновой кислоты (1,58 г, полученного в примере 2, стадия 3) и 4-(3,3,3-трифторпропил)фениламина (1,71 г, доступного в соответствии с методиками, описанными в статье: Meazza G. и др., Pestic. Sci., 1992, 35, сс.137-144). 8-Гидрокси-2-[4-(3,3,3-трифторпропил)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он использовали без дополнительной характеристики.
Стадия 2: 2-[4-(3,3,3-Трифторпропил)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-дион
Окисление сырого 8-гидрокси-2-[4-(3,3,3-трифторпропил)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-она осуществляли, как описано в примере 108, стадия 4, с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (1,77 г с 2 стадий). Rf: 0,23 (силикагель, диэтиловый эфир/дихлорметан 1:19).
Стадия 3: (5α,8α)-8-Этил-8-гидрокси-2-[4-(3,3,3-трифторпропил)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 55 из 2-[4-(3,3,3-трифторпропил)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-диона (200 мг) и коммерческого раствора этилмагнийбромида (0,65 мл, 3М в диэтиловом эфире) в виде бесцветного твердого вещества (60 мг). MS (m/e): 370,2 (МН+).
Пример 170
(5α,8α)-8-Гидрокси-8-пропил-2-[4-(3,3,3-трифторпропил)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 55 из 2-[4-(3,3,3-трифторпропил)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-диона (200 мг, полученный в примере 169, стадия 2) и коммерческого раствора пропилмагнийхлорида (0,65 мл, 2М в диэтиловом эфире) в виде бесцветного твердого вещества (50 мг). MS (m/e): 384,3 (MH+).
Пример 171
(5α,8α)-8-Этил-8-гидрокси-2-[6-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Этот материал получали аналогично примеру 55 из 2-[6-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-диона (250 мг, полученный в примере 148, стадия 4) обработкой раствором этилмагнийбромида (1,4 мл, 3М в диэтиловом эфире) в виде твердого вещества (87 мг). MS (m/e): 387,3 (МН+).
Пример 172
(5α,8α)-8-Гидрокси-8-пропил-2-[6-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Этот материал получали аналогично примеру 55 из 2-[6-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-диона (250 мг, полученный в примере 148, стадия 4) обработкой раствором пропилмагнийхлорида (1,4 мл; 2М в диэтиловом эфире) в виде твердого вещества (92 мг). MS (m/e): 401,3 (МН+).
Пример 173
(5α,8α)-8-Гидрокси-8-трифторметил-2-[6-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Этот материал получали аналогично примеру 112 из 2-[6-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-диона (250 мг, полученный в примере 148, стадия 4) обработкой (трифторметил)триметилсиланом и тетрабутиламмонийфторидом в виде твердого вещества (130 мг). MS (m/e): 427,2 (МН+).
Пример 174
(5α,8α)-8-Гидрокси-8-трифторметил-2-[6-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Этот материал получали аналогично примеру 112 из 2-[6-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-диона (250 мг, полученный в примере 150, стадия 3) обработкой (трифторметил)триметилсиланом и тетрабутиламмонийфторидом в виде твердого вещества (110 мг). MS (m/e): 427,2 (МН+).
Пример 175
(5α,8α)-8-Этил-8-гидрокси-2-[6-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Этот материал получали аналогично примеру 55 из 2-[6-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-диона (250 мг, полученный в примере 150, стадия 3) обработкой раствором этилмагнийбромида (1,4 мл, 3М в диэтиловом эфире) в виде твердого вещества (128 мг). MS (m/e): 387,2 (МН+).
Пример 176
(5α,8α)-8-Гидрокси-8-пропил-2-[6-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Этот материал получали аналогично примеру 55 из 2-[6-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-диона (250 мг, полученный в примере 150, стадия 3) обработкой раствором пропилмагнийхлорида (0,7 мл, 2М, в диэтиловом эфире) в виде твердого вещества (68 мг). MS (m/e): 401,3 (MH+).
Пример 177
(5α,8α)-8-Гидрокси-8-трифторметил-2-[4-(2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Этот материал получали аналогично примеру 112 из 2-[4-(2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-диона (200 мг, полученный в примере 163, стадия 1) обработкой (трифторметил)триметилсиланом и тетрабутиламмонийфторидом в виде твердого вещества (36 мг). MS (m/e): 426,2 (МН+).
Пример 177а
(5α,8α)-8-Гидрокси-8-трифторметил-2-[4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Этот материал получали аналогично примеру 112 из 2-[4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-диона (200 мг, полученный в примере 146, стадия 3) обработкой (трифторметил)триметилсиланом и тетрабутиламмонийфторидом в виде твердого вещества (93 мг). MS (m/e): 426,2 (МН+).
Пример 177b
(5α,8α)-8-Гидрокси-8-трифторметил-2-[4-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Этот материал получали аналогично примеру 112 из 2-[4-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-диона (200 мг, полученный в примере 142, стадия 3) обработкой (трифторметил)триметилсиланом и тетрабутиламмонийфторидом в виде твердого вещества (74 мг). MS (m/e): 426,2 (МН+).
Пример 178
(5α,8α)-8-Гидрокси-2-[6-(2,2,2-триФторэтокси)пиридин-3-ил]-8-трифторметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Этот материал получали аналогично примеру 112 из 2-[6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-диона (110 мг, полученный в примере 108, стадия 4) обработкой (трифторметил)триметилсиланом и тетрабутиламмонийфторидом в виде твердого вещества (25 мг). MS (m/e): 413,2 (МН+).
Пример 179
(5α,8α)-8-Циклопропил-8-гидрокси-2-[6-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Этот материал получали аналогично примеру 55 из 2-[6-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-диона (200 мг, полученный в примере 150, стадия 3) обработкой раствором циклопропилмагнийбромида (0,7 мл, 0,5М в ТГФ) в виде твердого вещества (113 мг). MS (m/e): 399,1 (МН+).
Пример 180
(5α,8α)-8-Циклопропил-8-гидрокси-2-[6-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Этот материал получали аналогично примеру 55 из 2-[6-((8)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-диона(200 мг, полученный в примере 148, стадия 4) обработкой раствором циклопропилмагнийбромида (0,7 мл, 0,5 М в ТГФ) в виде твердого вещества (68 мг). MS (m/e): 399,1 (МН+).
Пример 181
(5α,8α)-8-Циклопропил-8-гидрокси-2-[4-(2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Этот материал получали аналогично примеру 55 из 2-[4-(2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-диона (235 мг, полученный в примере 163, стадия 1) обработкой раствором этилмагнийбромида (0,8 мл, 3М в диэтиловом эфире) в виде твердого вещества (51 мг). MS (m/e): 398,3 (МН+).
Пример 181а
(5α,8α)-8-Циклопропил-8-гидрокси-2-[4-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение (5α,8α)-8-циклопропил-8-гидрокси-2-[4-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он может быть получен аналогично примеру 55 из 2-[4-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-диона (полученного в примере 142, стадия 3) обработкой циклопропилмагнийбромидом. MS (m/e): 398,2 (MH+).
Пример 182
4-((5α,8α)-8-Гидрокси-1-оксо-8-пропил-2-азаспиро[4.5]декан-2-ил)фенилциклопропансульфонат
Стадия 1: 4-Аминофениловый эфир циклопропансульфоновой кислоты
Этот материал получали из 4-нитрофенилового эфира циклопропансульфоновой кислоты (статья J.F.King и др.; Phosphorus, Sulfur and Silicon and the Related Elements; 1-4; 1993; с.445) (1,096 г) гидрировали над 10% Pd/C в качестве катализатора, в смеси этанол/AcOEt в качестве растворителя (10 мл/15 мл) в течение 16 ч, и при атмосферном давлении и КТ. Желтое масло (0,55 г). MS (m/e): 214,2 [МН+].
Стадия 2: 4-(8-Гидрокси-1-оксо-2-азаспиро[4.5]дец-2-ил)фениловый эфир циклопропансульфоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 108, стадия 3, из этилового эфира 4-гидрокси-1-(2-метоксиэтил)циклогексанкарбоновой кислоты (полученного в примере 2, стадия 3) обработкой 4-аминофениловым эфиром циклопропансульфоновой кислоты в виде смеси цис- и транс-диастереомеров. MS (m/e): 366,137 [МН+].
Стадия 3: 4-(1,8-Диоксо-2-азаспиро[4.5]декан-2-ил)фенилциклопропансульфонат
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 54 окислением 4-(8-гидрокси-1-оксо-2-азаспиро[4.5]дец-2-ил)фенилового эфира циклопропансульфоновой кислоты (полученного в примере 182, стадия 2) в виде беловатого твердого вещества. MS (m/e): 364,121 [МН+].
Стадия 4: 4-((5α,8α)-8-Гидрокси-1-оксо-8-пропил-2-азаспиро[4.5]декан-2-ил)фенилциклопропансульфонат
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 55 из 4-(1,8-диоксо-2-азаспиро[4.5]декан-2-ил)фенилциклопропансульфоната реакцией с пропилмагнийхлоридом (2М в диэтиловом эфире), но без использования безводного хлорида церия (III) в реакции, в виде белого твердого вещества. MS (m/e): 408,184 [МН+].
Пример 183
4-((5α,8α)-8-Этил-8-гидрокси-1-оксо-2-азаспиро[4.5]декан-2-ил)фенилциклопропансульфонат
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 55 из 4-(1,8-диоксо-2-азаспиро[4.5]декан-2-ил)фенилциклопропансульфоната (полученного в примере 182, стадия 3) реакцией с этилмагнийхлоридом (3М в диэтиловом эфире), но без использования безводного хлорида церия (III) в реакции, в виде белого твердого вещества.
Пример 184
(5α,8α)-8-Гидрокси-2-(4-изопропоксифенил)-8-пропил-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Стадия 1: 8-Гидрокси-2-(4-изопропоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 108, стадия 3, из этилового эфира 4-гидрокси-1-(2-метоксиэтил)циклогексанкарбоновой кислоты (полученного в примере 2, стадия 3) обработкой 4-изопропоксифениламином в виде смеси цис- и транс-диастереомеров. Белое твердое вещество. MS (m/e): 304,190 [МН+].
Стадия 2: 2-(4-Изопропоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-дион
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 54 окислением 8-гидрокси-2-(4-изопропоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-она в виде беловатого твердого вещества. MS (m/e): 302,174 [МН+].
Стадия 3: (5α,8α)-8-Гидрокси-2-(4-изопропоксифенил)-8-пропил-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 55 из 2-(4-изопропоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-диона реакцией с пропилмагнийхлоридом (2М в диэтиловом эфире), но без использования безводного хлорида церия (III) в реакции, в виде белого твердого вещества. MS (m/e): 346,238 [(МН+].
Пример 185
4-((5α,8β))-8-Гидрокси-1-оксо-8-пропил-2-азаспиро[4.5]декан-2-ил)фенилметансульфонат
Стадия 1: 4-(8-Гидрокси-1-оксо-2-азаспиро[4.5]дец-2-ил)фениловый эфир метансульфоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 108, стадия 3, из этилового эфира 4-гидрокси-1-(2-метоксиэтил)циклогексанкарбоновой кислоты (полученного в примере 2, стадия 3) обработкой 4-аминофениловым эфиром метансульфоновой кислоты (синтез: статья S.Kobayashi и др.; Synlett., 2000, с.883) в виде смеси цис- и транс-диастереомеров. MS (m/e): 340,121 [МН+].
Стадия 2: 4-(1,8-Диоксо-2-азаспиро[4.5]дец-2-ил)фениловый эфир метансульфоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 54 окислением 4-(8-гидрокси-1-оксо-2-азаспиро[4.5]дец-2-ил)фенилового эфира метансульфоновой кислоты в виде светло-коричневого твердого вещества. MS (m/e):338,105 [MH+].
Стадия 3: 4-((5α,8β))-8-Гидрокси-1-оксо-8-пропил-2-азаспиро[4.5]декан-2-ил)фенилметансульфонат
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 55 из 4-(1,8-диоксо-2-азаспиро[4.5]дец-2-ил)фенилового эфира метансульфоновой кислоты реакцией с пропилмагнийхлоридом (2М в диэтиловом эфире), но без использования безводного хлорида церия (III) в реакции, и выделяли из реакционной смеси в виде белого твердого вещества. Rf: 0,6 (тонкослойная пластина, силикагель; метиленхлорид/ацетонитрил 4/1 в качестве элюента).
Пример 186
(5α,8α)-8-Этил-8-гидрокси-2-(4-изопропоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 55 из 2-(4-изопропоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-диона (полученного в примере 184, стадия 2) реакцией с этилмагнийхлоридом (3М в диэтиловом эфире), но без использования безводного хлорида церия (III) в реакции, в виде белого твердого вещества. MS (m/e): 332,222 [МН+].
Пример 187
(5α,8α)-2-(4-Этансульфонилфенил)-8-гидрокси-8-пропил-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Стадия 1: 10-(4-Этансульфонилфенил)-1,4-диокса-10-азадиспиро[4.2.4.2]тетрадекан-9-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 133, стадия 4, из 1,4-диокса-10-азадиспиро[4.2.4.2]тетрадекан-9-она (описанного в примере 133, стадия 3) и 1-бром-4-этилсульфонилбензола в виде светло-желтого твердого вещества. MS (m/e): 380,153 [МН+].
Стадия 2: 2-(4-Этансульфонилфенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-дион
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 133, стадия 5, из 10-(4-этансульфонилфенил)-1,4-диокса-10-азадиспиро[4.2.4.2]тетрадекан-9-она в виде беловатого кристаллического твердого вещества. MS (m/e): 336,126 [MH+].
Стадия 3: (5α,8α)-2-(4-Этансульфонилфенил)-8-гидрокси-8-пропил-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 55 из 2-(4-этансульфонилфенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-диона реакцией с пропилмагнийхлоридом (2М в диэтиловом эфире), но без использования безводного хлорида церия (III) в реакции, в виде беловатого твердого вещества. MS (m/e): 380,187 [МН+].
Пример 188
(5α,8α)-8-Гидрокси-8-пропил-2-(4-(трифторметокси)бензил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Стадия 1: 8-Гидрокси-2-(4-трифторметоксибензил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 108, стадия 3, из этилового эфира 4-гидрокси-1-(2-метоксиэтил)циклогексанкарбоновой кислоты (полученного в примере 2, стадия 3) обработкой 4-трифторметоксибензиламином в виде смеси цис- и транс-диастереомеров.
Светло-желтое вязкого масла. MS (m/e): 344,147 [МН+].
Стадия2: 2-(4-Трифторметоксибензил)-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-дион
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 54 окислением 8-гидрокси-2-(4-трифторметоксибензил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-она в виде светло-коричневого вязкого масла. MS (m/e): 342,131 [(МН+].
Стадия 3: (5α,α)-8-Аллил-8-гидрокси-2-(4-(трифторметокси)бензил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 55 из 2-(4-трифторметоксибензил)-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-диона реакцией с аллилмагнийбромидом (1М в диэтиловом эфире), но без использования безводного хлорида церия (III) в реакции, в виде светло-желтого смолистого вещества. MS (m/e): 384,176 [МН+].
Стадия 4: (5α,8α)-8-Гидрокси-8-пропил-2-(4-(трифторметокси)бензил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
(5α,8α)-8-Аллил-8-гидрокси-2-(4-(трифторметокси)бензил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он (100 мг) в метаноле (10 мл) гидрировали над Pd на угле (10 мг, 10% Pd)) при КТ и атмосферном давлении в течение 2 ч до окончания реакции. Катализатор отфильтровывали, и растворитель удаляли в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (87 мг) в виде смолистого вещества. MS (m/e): 386,2 [МН+].
Пример 189
4-((5α,8α)-8-Гидрокси-1-оксо-8-(трифторметил)-2-азаспиро[4.5]декан-2-ил)фенилциклопропансульфонат
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 112 из 4-(1,8-диоксо-2-азаспиро[4.5]декан-2-ил)фенилциклопропансульфоната (полученного в примере 182 стадия 3) и (трифторметил)триметилсилана в виде белого твердого вещества. MS (m/e): 434,124 [МН+].
Пример 190
(5α,8α)-8-Бутил-8-гидрокси-2-(4-((R-2,2,2-триФтор-1-гидроксиэтил)фенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 55 из (R)-2-(4-(2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)фенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-диона (продукт примера 135, стадия 2) реакцией с бутилмагнийхлоридом (2М в ТГФ) в виде белого твердого вещества. MS (m/e): 401,212 [МН+].
Пример 191
(5α,8α)-2-(4-[2,2-Дифтор-1-гидроксипропил)фенил)-8-гидрокси-8-изопропил-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Стадия 1: 10-[4-(2,2-ДиФтор-1-гидроксипропил)фенил]-1,4-диокса-10-азадиспиро[4.2.4.2]тетрадекан-9-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 133, стадия 4, из 1,4-диокса- 10-азадиспиро[4.2.4.2]тетрадекан-9-она (0,8 г) (описанного в примере 133, стадия 3) и 1-(4-бромфенил)-2,2-дифторпропан-1-ола (1,14 г) (синтез: статья R.Mogi и др. Journal of Fluorine Chemistry; 10; 2007; с.1098), и сырой продукт непосредственно использовали на следующей стадии.
Стадия 2: 2-(4-(2,2-Дифтор-1-гидроксипропил)фенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-дион
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 133, стадия 5, из 10-[4-(2,2-дифтор-1-гидроксипропил)фенил]-1,4-диокса-10-азадиспиро[4.2.4.2]тетрадекан-9-она в виде белого твердого вещества. MS (m/e): 338,156 [МН+].
Стадия 3: (5α,8α)-)-2-(4-(2,2-Дифтор-1-гидроксипропил)фенил)-8-гидрокси-8-(проп-1-ен-2-ил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 55 из (2-(4-(2,2-дифтор-1-гидроксипропил)фенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-диона реакцией с изопропенилмагнийбромидом (0,5 М в ТГФ) в виде белого твердого вещества. MS (m/e): 379 [M+].
Стадия 4: (5α,8α)-2-(4-(2,2-Дифтор-1-гидроксипропил)фенил)-8-гидрокси-8-изопропил-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 188, стадия 4, гидрированием (5α,8α)-2-(4-(2,2-дифтор-1-гидроксипропил)фенил)-8-гидрокси-8-(проп-1-ен-2-ил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-она в виде белого твердого вещества. MS (m/e): 382,218 [МН+].
Пример 192
(5α,8α)-2-(4-(2,2-Дифтор-1-гидроксипропил)фенил)-8-гидрокси-8-пропил-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Стадия 1: (5α,8α)-8-Аллил-2-(4-(2,2-дифтор-1-гидроксипропил)фенил)-8-гидрокси-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 55 из 2-(4-(2,2-дифтор-1-гидроксипропил)фенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-диона (описанного в примере 191, стадия 2) реакцией с аллилмагнийхлоридом (2М в диэтиловом эфире) в виде белого твердого вещества. MS (m/e): 380,202 [МН+].
Стадия 2: (5α,8α)-2-(4-(2,2-Дифтор-1-гидроксипропил)фенил)-8-гидрокси-8-пропил-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 188, стадия 4, гидрированием (5α,8α)-8-аллил-2-(4-(2,2-дифтор-1-гидроксипропил)фенил)-8-гидрокси-2-азаспиро[4.5]декан-1-она в виде белого твердого вещества. MS (m/e): 382,218 [МН+].
Пример 193
(5α,8α)-2-(4-(2,2-Дифтор-1-гидроксипропил)фенил)-8-гидрокси-8-(3,3,3-трифторпропил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 55 из 2-(4-(2,2-дифтор-1-гидроксипропил)фенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-диона (описанного в примере 191, стадия 2) реакцией с (3,3,3-трифторпропил)магнийбромидом в виде белого твердого вещества. MS (m/e): 436,190 [МН+].
Пример 194
(5α,8α)-8-Гидрокси-2-(4-((R)-2,2,2-триФтор-1-гидроксиэтил)фенил)-8-(3,3,3-трифторпропил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 55 из (R)-2-(4-(2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)фенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-диона (описанного в примере 135, стадия 2) реакцией с (3,3,3-трифторпропил)магнийбромидом в виде белого твердого вещества. MS (m/e): 440,3 [МН+].
Пример 195
(5α,8α)-2-(4-(2,2-Дифтор-1-гидроксиэтил)фенил)-8-гидрокси-8-пропил-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Стадия 1: 1-(4-Бромфенил)-2,2-дифторэтанол
Указанное в заголовке соединение получали из 1-(4-бромфенил)-2,2-дифторэтанона (1,6 г) (синтез описан, например в статье: G.K.Prakash и др.; Journal of Fluorine Chemistry; 112; 2001; с.357) стандартным восстановлением NaBH4 (0,515 г) в ТГФ (20 мл) при КТ и в течение 2 ч в виде бесцветного масла (1,23 г). MS (m/e)=236 [МН+].
Стадия 2: 10-[4-(2,2-Дифтор-1-гидроксиэтил)фенил]-1,4-диокса-10-азадиспиро[4.2.4.2]тетрадекан-9-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 133, стадия 4, из 1,4-диокса- 10-азадиспиро[4.2.4.2]тетрадекан-9-она (описанного в примере 133, стадия 3) и 1-(4-бромфенил)-2,2-дифторэтанола в виде желтого твердого вещества. MS (m/e): 368,166 [МН+].
Стадия 3: 2-[4-(2,2-Дифтор-1-гидроксиэтил)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-дион
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 133, стадия 5, из 10-[4-(2,2-дифтор-1-гидроксиэтил)фенил]-1,4-диокса-10-азадиспиро[4.2.4.2]тетрадекан-9-она в виде светло-желтого масла. MS (m/e):324,140 [MH+].
Стадия 4: (5α,8α)-2-(4-(2,2-Дифтор-1-гидроксиэтил)фенил)-8-гидрокси-8-пропил-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 55 из (2-[4-(2,2-дифтор-1-гидроксиэтил)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-диона реакцией с пропилмагнийхлоридом (2М в диэтиловом эфире), но без использования безводного хлорида церия (III) в реакции, в виде белого твердого вещества. MS (m/e): 368,202 [МН+].
Пример 196
(5α,8α)-8-Гидрокси-2-(4-изопропоксифенил)-8-изопропил-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Стадия 1: (5α,8α)-8-Гидрокси-2-(4-изопропоксифенил)-8-(проп-1-ен-2-ил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 55 из 2-(4-изопропоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-диона (полученного в примере 184, стадия 2) реакцией с изопропенилмагнийбромидом (0,5 М в ТГФ) в виде белого твердого вещества. MS (m/e): 344,221 [МН+].
Стадия 2: (5α,8α)-8-Гидрокси-2-(4-изопропоксифенил)-8-изопропил-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 188, стадия 4, гидрированием (5α,8α)-8-гидрокси-2-(4-изопропоксифенил)-8-(проп-1-ен-2-ил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-она в виде белого твердого вещества. MS (m/e): 346,237 [МН+].
Пример 197
(5α,8α)-8-Циклопропил-8-гидрокси-2-(4-изопропоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 55 из 2-(4-изопропоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-диона (полученного в примере 184, стадия 2) реакцией с циклопропилмагнийбромидом (0,5 М в ТГФ) в виде белого твердого вещества. MS (m/e): 343 [М+].
Пример 198
(5α,8α)-8-Циклопентил-8-гидрокси-2-(4-изопропоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 55 из 2-(4-изопропоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-диона (полученного в примере 184, стадия 2) реакцией с циклопентилмагнийбромидом (2 М в ТГФ) в виде белого твердого вещества. MS (m/e): 372,25 [МН+].
Пример 199
(5α,8α)-8-Гидрокси-8-изобутил-2-(4-изопропоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 55 из 2-(4-изопропоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-диона (полученного в примере 184, стадия 2) реакцией с изобутилмагнийхлоридом (2 М в ТГФ) в виде белого твердого вещества. MS (m/e): 360,252 [МН+].
Пример 200
(5α,8α)-8-Циклобутил-8-гидрокси-2-(4-((R)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)фенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 55 из (R)-2-(4-(2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)фенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-диона (полученного в примере 135, стадия 2) реакцией с циклобутилмагнийхлоридом (1,6 М в ТГФ) в виде белого твердого вещества. MS (m/e): 398,194 [МН+].
Пример 201
(5α,8α)-8-Циклопропил-8-гидрокси-2-(4-((R)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)фенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 55 из (R)-2-(4-(2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)фенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-диона (полученного в примере 135 стадия 2) реакцией с циклопропилмагнийхлоридом (0,5 М в ТГФ) в виде белого твердого вещества. MS (m/e): 384,2 [МН+].
Пример 202
(5α,8α)-8-Циклопентил-8-гидрокси-2-(4-((R)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)фенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 55 из (R)-2-(4-(2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)фенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-диона (полученного в примере 135 стадия 2) реакцией с циклопентилмагнийхлоридом (2 М в ТГФ) в виде белого твердого вещества. MS (m/e): 411 [М+].
Пример 203
(5α,8α)-8-Гидрокси-8-изопропил-2-(4-изопропилфенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Стадия 1: 8-Гидрокси-2-(4-изопропилфенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 108, стадия 3, из этилового эфира 4-гидрокси-1-(2-метоксиэтил)циклогексанкарбоновой кислоты (полученного в примере 2, стадия 3) обработкой 4-изопропиланилином в виде смеси цис- и транс-диастереомеров. Светло-коричневое твердое вещество. MS (m/e): 288,1 [МН+].
Стадия 2: 2-(4-Изопропилфенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-дион
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 54 окислением 8-гидрокси-2-(4-изопропилфенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-она в виде светло-красного твердого вещества. MS (m/e): 286,18 [MH+].
Стадия 3: (5α,8α)-8-Гидрокси-2-(4-изопропилфенил)-8-(проп-1-ен-2-ил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 55 из 2-(4-изопропилфенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-диона реакцией с изопропенилмагнийбромидом (0,5 М в диэтиловом эфире) в виде белого твердого вещества. MS (m/e): 329,228 [MH+].
Стадия 4: (5α,8α)-8-Гидрокси-8-изопропил-2-(4-изопропилфенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 188, стадия 4, гидрированием (5α,8α 8-гидрокси-2-(4-изопропилфенил)-8-(проп-1-ен-2-ил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-она в виде белого твердого вещества. MS (m/e) 330,243 [МН+].
Пример 204
(5α,8α)-8-Гидрокси-2-(4-изопропилфенил)-8-пропил-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Стадия 1: (5α,8α)-8-Аллил-8-гидрокси-2-(4-изопропилфенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 55 из 2-(4-изопропилфенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-диона (продукт примера 203, стадия 2) реакцией с аллилмагнийбромидом (1 М в диэтиловом эфире), но без использования безводного хлорида церия (III) в реакции, в виде белого твердого вещества. MS (m/e): 328,227 [МН+].
Стадия 2: (5α,8α)-8-Гидрокси-2-(4-изопропилфенил)-8-пропил-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 188, стадия 4, гидрированием (5α,8α)-8-аллил-8-гидрокси-2-(4-изопропилфенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-она в виде белого твердого вещества. MS (m/e) 330,243 [МН+].
Пример 205
(5α,8α)-8-Гидрокси-2-(4-изопропилфенил)-8-фенил-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 55 из 2-(4-изопропилфенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-диона (продукт примера 203, стадия 2) реакцией с фенилмагнийбромидом (2,8 М в диэтиловом эфире), но без использования безводного хлорида церия (III) в реакции, в виде бесцветных кристаллов. MS (m/e): 346,215 [(М-Н2О)H+].
Пример 206
(5α,8α)-8-Гидрокси-2-(4-изопропоксифенил)-8-фенил-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 55 из 2-(4-изопропоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-диона (полученного в примере 184, стадия 2) реакцией с фенилмагнийбромидом (2,8 М в диэтиловом эфире), но без использования безводного хлорида церия (III) в реакции, в виде беловатого твердого вещества. MS (m/e): 379 [М+].
Пример 207
(5α,8α)-2-(4-(2,2-Дифтор-1-гидроксиэтил)фенил)-8-гидрокси-8-изопропил-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 55 из (R)-2-(4-(2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)фенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-диона (продукт примера 195, стадия 3) реакцией с изопропилмагнийхлоридом (2М в ТГФ) в виде белого твердого вещества. MS (m/e): 368,202 [(М-Н2О)H+].
Пример 208
(5α,8α)-8-Гидрокси-8-пропил-2-(4-(трифторметил)фенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Стадия 1: 10-(4-Трифторметилфенил)-1,4-диокса-10-азадиспиро[4.2.4.2]тетрадекан-9-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 133, стадия 4, из 1,4-диокса-10-азадиспиро[4.2.4.2]тетрадекан-9-она (описанного в примере 133, стадия 3) и 1-бром-4-(трифторметил)бензола в виде белого кристаллического твердого вещества. MS (m/e): 356,146 [(М-Н2О)Н+].
Стадия 2: 2-(4-Трифторметилфенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-дион
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 133, стадия 5, из 10-(4-трифторметилфенил)-1,4-диокса-10-азадиспиро[4.2.4.2]тетрадекан-9-она в виде белого твердого вещества. MS (m/e): 311 [М+].
Стадия 3: (5α,8α)-8-Аллил-8-гидрокси-2-(4-(трифторметил)фенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 55 из 2-(4-трифторметилфенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-диона реакцией с аллилмагнийбромидом (1 М в диэтиловом эфире), но без использования безводного хлорида церия (III) в реакции, в виде белого твердого вещества. MS (m/e): 354,168[MH+].
Стадия 4: (5α,8α)-8-Гидрокси-8-пропил-2-(4-(трифторметил)фенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 188, стадия 4, гидрированием (5α,8α)-8-аллил-8-гидрокси-2-(4-(трифторметил)фенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-она в виде белого твердого вещества. MS (m/e): 356,183 [МН+].
Пример 209
(5α,8α)-8-Гидрокси-8-изопропил-2-(4-(трифторметил)фенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Стадия 1: (5α,8α)-)-8-Гидрокси-8-(проп-1-ен-2-ил)-2-(4-(трифторметил)фенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 55 из 2-(4-трифторметилфенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-диона (продукт примера 208, стадия 2) реакцией с изопропенилмагнийбромидом (0,5 М в ТГФ), но без использования безводного хлорида церия (III) в реакции, в виде светло-желтого твердого вещества. MS (m/e): 353[M+].
Стадия 2 (5α,8α)-8-Гидрокси-8-изопропил-2-(4-(трифторметил)фенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 188, стадия 4, гидрированием (5α,8α)-8-гидрокси-8-(проп-1-ен-2-ил)-2-(4-(трифторметил)фенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-она в виде белого твердого вещества. MS (m/e): 356,188 [МН+].
Пример 210
(5α,8α)-8-Гидрокси-2-(4-изопропоксифенил)-8-(метоксиметил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Стадия 1: (3α,6α)-8-(4-Изопропоксифенил)-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 110, стадия 1, из 2-(4-изопропоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-диона (продукт примера 184, стадия 2) в виде белого твердого вещества. MS (m/e): 316,190 [МН+].
Стадия 2: (5α,8α)-8-Гидрокси-2-(4-изопропоксифенил)-8-(метоксиметил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 110, стадия 2, из (3α,6α)-8-(4-изопропоксифенил)-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-она и метилата натрия в виде белого твердого вещества. MS (m/e): 348,216 [МН+].
Пример 211
(5α,8α)-8-Гидрокси-2-(4-изопропоксифенил)-8-(тиофен-3-ил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 55 из 2-(4-изопропоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-диона (продукт примера 184, стадия 2) реакцией с 3-тиенилмагниййодидом (0,5 М в ТГФ), но без использования безводного хлорида церия (III) в реакции, в виде белого твердого вещества. MS (m/e): 385 [М+].
Пример 212
(5α,8α)-8-(5-Бром-3-метил-3Н-[1.2.3]триазол-4-ил)-8-гидрокси-2-(4-изопропоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Раствор 4-бром-1-метил-1Н-1,2,3-триазола (108 мг) в тетрагидрофуране (5 мл) охлаждали до -78°С в атмосфере аргона, и затем по каплям обрабатывали н-бутиллитием (415 мкл, 1,6 М в гексане) в течение 10 минут. Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин при -78°С, затем по каплям обрабатывали 2-(4-изопропоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-дионом (200 мг в 3 мл тетрагидрофурана, продукт примера 184, стадия 2). Смесь перемешивали в течение 1 ч при -78°С, затем нагревали медленно до КТ. Смесь затем разделяли между AcOEt и насыщенным водным раствором NH4Cl, слои разделяли, органический слой промывали 1М водным раствором HCl, затем насыщенным раствором хлорида натрия и сушили Na2SO4. Растворитель упаривали, остаток очищали ускоренной хроматографией (силикагель, градиент метиленхлорид и AcOEt) с получением указанного в заголовке соединения (102 мг, 31%) в виде белого твердого вещества. MS (m/e): 465,131 [МН+].
Пример 213
(5α,8α)-8-Гидрокси-2-(4-изопропоксифенил)-8-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали из (5α,8α)-8-(5-бром-3-метил-3Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-8-гидрокси-2-(4-изопропоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (продукт примера 212) гидрированием над Pd в качестве катализатора (10% на угле) в метаноле в качестве растворителя, при атмосферном давлении и КТ, в виде белого твердого вещества: MS (m/e): 385,223 [МН+].
Пример 214
(5α,8α)-8-(5-Бром-3-метил-3Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-8-гидрокси-2-(4-трифторметилфенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 212 из 2-(4-трифторметилфенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-диона (продукт примера 208, стадия 2) и 4-бром-1-метил-1Н-1,2,3-триазола в виде белого твердого вещества. MS (m/e): 475,078 [МН+].
Пример 215
(5α,8α)-8-Гидрокси-8-(3-метил-3Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-2-(4-трифторметилфенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 213 гидрированием (5α,8α)-8-(5-бром-3-метил-3Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-8-гидрокси-2-(4-трифторметилфенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (продукт примера 214) в виде белого твердого вещества. MS (m/e): 395,169 [МН+].
Пример 216
(5α,8α)-8-Гидрокси-2-(4-изопропилфенил)-8-((2,2,2-трифторэтокси)метил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Стадия 1: (3α,6α)-8-(4-Изопропилфенил)-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 110, стадия 1, из 2-(4-изопропилфенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-диона (продукт примера 203, стадия 2) в виде белого твердого вещества.
Стадия 2: (5α,8α)-8-Гидрокси-2-(4-изопропилфенил)-8-((2,2,2-трифторэтокси)метил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 155 из (3а,6а)-8-(4-изопропилфенил)-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-она и 2,2,2-трифторэтанола в виде белого твердого вещества. MS (m/e): 399 [М+].
Пример 217
(5α,8α)-8-Гидрокси-2-(4-изопропоксифенил)-8-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 212 из 2-(4-изопропоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-диона (продукт примера 184, стадия 2), 3-йод-1-метил-lH-пиразола и н-бутиллития, где йодно-литиевый обмен проводили в реакционных условиях, в виде белого твердого вещества. MS (m/e): 366,2 [(M-H2O)H+].
Пример 218
(5α,8α)-8-Гидрокси-2-(4-изопропилфенил)-8-(метоксиметил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 110, стадия 2, из (3α,6α)-8-(4-изопропилфенил)-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-она (продукт примера 216, стадия 1) и метилата натрия в виде белого твердого вещества. MS (m/e): 332,222 [МН+].
Пример 219
(5α,8α)-8-Гидрокси-8-((2,2,2-трифторэтокси)метил)-2-(4-(трифторметил)фенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он)
Стадия 1: (3α,6α)-8-(4-Трифторметилфенил)-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 110, стадия 1, из 2-(4-трифторметилфенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-диона (продукт примера 208, стадия 1) в виде белого твердого вещества. MS (m/e): 326,2 [МН+].
Стадия 2: (5α,8α)-8-Гидрокси-8-((2,2,2-трифторэтокси)метил)-2-(4-(трифторметил)фенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 155 из (3α,6α)-8-(4-трифторметилфенил)-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-она и 2,2,2-трифторэтанола в виде белого твердого вещества. MS (m/e): 426,149 [МН+].
Пример 220
(5α,8α)-8-Гидрокси-2-(4-изопропоксифенил)-8-((5-метилизоксазол-3-ил)метил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 212 из 2-(4-изопропоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-диона (80 мг) (продукт примера 184, стадия 2), 3,5-диметилизоксазола (103 мг) и н-бутиллития (332 мкл, 1,6 моль в гексане) селективным депротонированием в качестве основного продукта, выделяли ускоренной хроматографией на силикагеле, градиенты метиленхлорид и AcOEt. Светло-желтое твердое вещество (25 мг, 24%). MS (m/e): 399,228 [(MH+].
Пример 221
(5α,8β)-8-Гидрокси-2-(4-изопропоксифенил)-8-((5-метилизоксазол-3-ил)метил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение выделяли ускоренной хроматографией (силикагель, градиенты метиленхлорид и AcOEt) в качестве второго основного продукта из смеси продуктов, полученных в реакции, описанной в примере 220 (27 мг, 26%). Белый порошок. MS (m/e): 399,228 [(МН+].
Пример 222
(5α,8α)-8-Гидрокси-2-(4-изопропоксифенил)-8-(1-метил-4-винил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
(5α,8α)-8-(5-Бром-3-метил-3Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-8-гидрокси-2-(4-изопропоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он (20 мг, продукт примера 212) растворяли в смеси воды и диоксана (1:2, 6 мл), обрабатывали при КТ в атмосфере аргона последовательно 4,4,5,5-тетраметил-2-винил-1,3,2-диоксабороланом (6,65 мг), тетракис(трифенилфосфан)палладием (0,5 мг) и карбонатом калия (5,6 мг), и реакционную смесь затем нагревали при 100°С в течение 12 ч. Смесь затем охлаждали до КТ и разделяли между водой (5 мл) и AcOEt (10 мл). Слои отделяли, водный слой экстрагировали снова AcOEt (10 мл), объединенные органические слои сушили MgSO4, отфильтровывали и концентрировали в вакууме. Указанное в заголовке соединение выделяли ускоренной хроматографией (силикагель, градиенты метиленхлорид и AcOEt) в виде белого твердого вещества (4 мг, 23%). MS (m/e): 411,3 [MH+].
Пример 223
(5α,8α)-2-(4-Циклопропилфенил)-8-гидрокси-8-метоксиметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Стадия 1: Этиловый эфир 1-(2-метоксиэтил)-4-метиленциклогексанкарбоновой кислоты
Раствор 5 г (30 ммолей) этилового эфира 4-метиленциклогексанкарбоновой кислоты (коммерчески доступный) в 19 мл ТГФ добавляли к 59 ммолям LDA в 75 мл ТГФ при -5°С, и перемешивали в течение 3 ч. Добавляли 8,2 г (59 ммолей) 2-бромэтилметилового эфира в 10 мл ТГФ, и смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре, и перемешивали дополнительно в течение ночи. Добавляли воду и 2М водн. раствора Na2CO3, и смесь упаривали досуха. Остаток переносили в этилацетат, промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия, сушили MgSO4, отфильтровывали и упаривали. Остаток очищали ускоренной колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом, полученным из гексана и этилацетата, с получением после упаривания продукта, содержащего фракции 4,98 г (74%) указанного в заголовке соединения в виде желтой жидкости.
Стадия 2: 2-(4-Циклопропилфенил)-8-метилен-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Смесь 0,3 г (1,3 ммоля) этилового эфира 1-(2-метоксиэтил)-4-метиленциклогексанкарбоновой кислоты и 0,264 г (1,98 ммоля) 4-циклопропиланилина в 6 мл толуола обрабатывали 2,65 мл (2,65 ммоля) диметилалюмохлорида (1М в толуоле), и перемешивали в течение 4 ч при 100°С. После охлаждения до комнатной температуры осторожно добавляли воду и 1N водн. раствор HCl, и смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали водой, сушили MgSO4, отфильтровывали и упаривали досуха. Остаток очищали ускоренной колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом, полученным из гексана и этилацетата, с получением после упаривания продукта, содержащего фракции 0,264 г (71%) указанного в заголовке соединения в виде желтых кристаллов. MS (m/e): 282,4 [МН+].
Стадия 3: 8-(4-Циклопропилфенил)-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-он
Раствор 0,251 г (0,89 ммоля) 2-(4-циклопропилфенил)-8-метилен-2-азаспиро[4.5]декан-1-она в 3 мл ДХМ добавляли при 0°С к раствору 0,157 г (0,91 ммоля) м-хлорпербензойной кислоты и 0,098 мг (1,1 ммоля) NaHCO3 в 3 мл ДХМ, и оставляли перемешиваться при комнатной температуре, и продолжали перемешивать в течение часа при комнатной температуре. Смесь выливали в воду и экстрагировали ДХМ. Объединенные органические фазы сушили MgSO4, отфильтровывали и упаривали. Указанное в заголовке соединение (0,312 г) использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. MS (m/e): 298,8 [МН+].
Стадия 4: (5α,8α)-2-(4-Циклопропилфенил)-8-гидрокси-8-метоксиметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Раствор 0,265 г 8-(4-циклопропилфенил)-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-она (сырого) в 6 мл ТГФ обрабатывали 0,4 мл NaOMe (5,4 М в метаноле) и нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 8 ч, и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь отфильтровывали через силикагель и промывали ТГФ. Органическую фракцию упаривали досуха, и остаток очищали препаративной ВЭЖХ с обратной фазой, элюируя градиентом, полученным из ацетонитрила, воды и NEt3. Продукт, содержащий фракции, упаривали с получением 60 мг указанного в заголовке соединения в виде кристаллов. MS (m/e): 330,2 [МН+].
Пример 224
(5α,8α)-2-(4-Этилфенил)-8-гидрокси-8-метоксиметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Стадия 1: 2-(4-Этилфенил)-8-метилен-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Аналогично методике, описанной для синтеза 2-(4-циклопропилфенил)-8-метилен-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (пример 223, стадия 2), указанное в заголовке соединение получали из этилового эфира 1-(2-метоксиэтил)-4-метиленциклогексанкарбоновой кислоты и 4-этилфениламина. MS (m/e): 270,2 [МН+].
Стадия 2: 8-(4-Этилфенил)-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-он
Аналогично методике, описанной для синтеза 8-(4-циклопропилфенил)-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-она (пример 223, стадия 3), указанное в заголовке соединение получали из 2-(4-этилфенил)-8-метилен-2-азаспиро[4.5]декан-1-она и м-хлорпербензойной кислоты.
Стадия 3: (5α,8α)-2-(4-Этилфенил)-8-гидрокси-8-метоксиметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Аналогично методике, описанной для синтеза (5α,8α)-2-(4-циклопропилфенил)-8-гидрокси-8-метоксиметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (пример 223, стадия 4), указанное в заголовке соединение получали из 8-(4-этилфенил)-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-она и метанола. MS (m/e): 318,3 [МН+].
Пример 225
(5α,8α)-8-Этоксиметил-2-(4-этилфенил)-8-гидрокси-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Аналогично методике, описанной для синтеза (5α,8α)-2-(4-циклопропилфенил)-8-гидрокси-8-метоксиметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (пример 223, стадия 4), указанное в заголовке соединение получали из 8-(4-этилфенил)-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-она и этанола. MS (m/e): 332,4 [МН+].
Пример 226
(5α,8α)-2-(4-Этилфенил)-8-гидрокси-8-пропоксиметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Аналогично методике, описанной для синтеза (5α,8α)-2-(4-циклопропилфенил)-8-гидрокси-8-метоксиметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (пример 223, стадия 4), указанное в заголовке соединение получали из 8-(4-этилфенил)-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-она и пропанола. MS (m/e): 346,2 [МН+].
Пример 227
(5α,8β)-2-(4-Этилфенил)-8-гидрокси-8-феноксиметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Аналогично методике, описанной для синтеза (5α,8α)-2-(4-циклопропилфенил)-8-гидрокси-8-метоксиметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (пример 223, стадия 4), указанное в заголовке соединение получали из 8-(4-этилфенил)-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-она и фенола. MS (m/e): 380,4 [МН+].
Пример 228
(5α,8α)-2-(4-Этилфенил)-8-гидрокси-8-феноксиметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Аналогично методике, описанной для синтеза (5α,8α)-2-(4-циклопропилфенил)-8-гидрокси-8-метоксиметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (пример 223, стадия 4), указанное в заголовке соединение получали из 8-(4-этилфенил)-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-она и фенола. MS (m/e): 380,4 [МН+].
Пример 229
(5α,8α)-2-(4-Этилфенил)-8-гидрокси-8-(2-метоксиэтоксиметил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Аналогично методике, описанной для синтеза (5α,8α)-2-(4-циклопропилфенил)-8-гидрокси-8-метоксиметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (пример 223, стадия 4), указанное в заголовке соединение получали из 8-(4-этилфенил)-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-она и 2-метоксиэтанола. MS (m/e): 362,3 [МН+].
Пример 230
(5α,8β)-2-(4-Этилфенил)-8-гидрокси-8-(2,2,2-трифторэтоксиметил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Аналогично методике, описанной для синтеза (5α,8α)-2-(4-циклопропилфенил)-8-гидрокси-8-метоксиметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (пример 223, стадия 4), указанное в заголовке соединение получали из 8-(4-этилфенил)-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-она и 2,2,2-трифторэтанола. MS (m/e): 386,4 [МН+].
Пример 231
(5α,8α)-2-(4-Этилфенил)-8-гидрокси-8-(2,2,2-трифторэтоксиметил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Аналогично методике, описанной для синтеза (5α,8α)-2-(4-циклопропилфенил)-8-гидрокси-8-метоксиметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (пример 223, стадия 4), указанное в заголовке соединение получали из 8-(4-этилфенил)-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-она и 2,2,2-трифторэтанола. MS (m/e): 386,4 [МН+].
Пример 232
(5α,8β)-8-Гидрокси-8-(2,2,2-трифторэтоксиметил)-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Стадия 1: 8-Метилен-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Аналогично методике, описанной для синтеза 2-(4-циклопропилфенил)-8-метилен-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (пример 223, стадия 2), указанное в заголовке соединение получали из этилового эфира 1-(2-метоксиэтил)-4-метиленциклогексанкарбоновой кислоты и 4-(2,2,2-трифторэтокси)фениламина. MS (m/e): 340,2 [МН+].
Стадия 2: 8-[4-(2,2,2-Трифторэтокси)фенил]-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-он
Аналогично методике, описанной для синтеза 8-(4-циклопропилфенил)-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-она (пример 223, стадия 3), указанное в заголовке соединение получали из 8-метилен-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-она и м-хлорпербензойной кислоты. MS (m/e): 356,2 [MH+].
Стадия 3: (5α,8β)-8-Гидрокси-8-(2,2,2-трифторэтоксиметил)-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Аналогично методике, описанной для синтеза (5α,8α)-2-(4-циклопропилфенил)-8-гидрокси-8-метоксиметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (пример 223, стадия 4), указанное в заголовке соединение получали из 8-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-она и 2,2,2-трифторэтанола. MS (m/e): 456,2 [МН+].
Пример 233
(5α,8α)-8-Гидрокси-8-(2,2,2-трифторэтоксиметил)-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он)
Аналогично методике, описанной для синтеза (5α,8α)-2-(4-циклопропилфенил)-8-гидрокси-8-метоксиметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (пример 223, стадия 4), указанное в заголовке соединение получали из 8-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-она и 2,2,2-трифторэтанола. MS (m/e): 456,2 [MH+].
Пример 234
(5α,8α)-8-Этоксиметил-8-гидрокси-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Аналогично методике, описанной для синтеза (5α,8α)-2-(4-циклопропилфенил)-8-гидрокси-8-метоксиметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (пример 223, стадия 4), указанное в заголовке соединение получали из 8-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-она и этанола. MS (m/e): 402,3 [MH+].
Пример 235
(5α,8β)-8-Гидрокси-8-пропоксиметил-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Аналогично методике, описанной для синтеза (5α,8α)-2-(4-циклопропилфенил)-8-гидрокси-8-метоксиметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (пример 223, стадия 4), указанное в заголовке соединение получали из 8-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-она и пропанола. MS (m/e): 416,3 [МН+].
Пример 236
(5α,8α)-8-Гидрокси-8-пропоксиметил-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Аналогично методике, описанной для синтеза (5α,8α)-2-(4-циклопропилфенил)-8-гидрокси-8-метоксиметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (пример 223, стадия 4), указанное в заголовке соединение получали из 8-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-она и пропанола. MS (m/e): 416,3 [МН+].
Пример 237
(5α,8β)-8-Бутоксиметил-8-гидрокси-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Аналогично методике, описанной для синтеза (5α,8α)-2-(4-циклопропилфенил)-8-гидрокси-8-метоксиметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (пример 223, стадия 4), указанное в заголовке соединение получали из 8-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-она и бутанола. MS (m/e): 430,3 [МН+].
Пример 238
(5α,8α)-8-Бутоксиметил-8-гидрокси-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Аналогично методике, описанной для синтеза (5α,8α)-2-(4-циклопропилфенил)-8-гидрокси-8-метоксиметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (пример 223, стадия 4), указанное в заголовке соединение получали из 8-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-она и бутанола. MS (m/e): 488,3 ((М+59)-Н)-.
Пример 239
(5α,8β)-8-Гидрокси-8-феноксиметил-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Аналогично методике, описанной для синтеза (5α,8α)-2-(4-циклопропилфенил)-8-гидрокси-8-метоксиметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (пример 223, стадия 4), указанное в заголовке соединение получали из 8-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-она и фенола. MS (m/e): 450,2 [МН+].
Пример 240
(5α,8α)-8-Гидрокси-8-феноксиметил-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Аналогично методике, описанной для синтеза (5α,8α)-2-(4-циклопропилфенил)-8-гидрокси-8-метоксиметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (пример 223, стадия 4), указанное в заголовке соединение получали из 8-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-она и фенола. MS (m/e): 450,2 [МН+].
Пример 241
(5α,8β)-8-Бензилоксиметил-8-гидрокси-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Аналогично методике, описанной для синтеза (5α,8α)-2-(4-циклопропилфенил)-8-гидрокси-8-метоксиметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (пример 223, стадия 4), указанное в заголовке соединение получали из 8-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-она и фенилметанола. MS (m/e): 464,3 [МН+].
Пример 242
(5α,8α)-8-Бензилоксиметил-8-гидрокси-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Аналогично методике, описанной для синтеза (5α,8α)-2-(4-циклопропилфенил)-8-гидрокси-8-метоксиметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (пример 223, стадия 4), указанное в заголовке соединение получали из 8-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-она и фенилметанола. MS (m/e): 464,3 [МН+].
Пример 243
(5α,8β)-8-(2,2-Дифторэтоксиметил)-8-гидрокси-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Аналогично методике, описанной для синтеза (5α,8α)-2-(4-циклопропилфенил)-8-гидрокси-8-метоксиметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (пример 223, стадия 4), указанное в заголовке соединение получали из 8-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-она и 2,2-дифторэтанола. MS (m/e): 438,2 [МН+].
Пример 244
(5α,8α)-8-(2,2-Дифторэтоксиметил)-8-гидрокси-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Аналогично методике, описанной для синтеза (5α,8α)-2-(4-циклопропилфенил)-8-гидрокси-8-метоксиметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (пример 223, стадия 4), указанное в заголовке соединение получали из 8-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-она и 2,2-дифторэтанола. MS (m/e): 438,2 [МН+].
Пример 245
(5α,8β)-8-Гидрокси-8-изобутоксиметил-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Аналогично методике, описанной для синтеза (5α,8α)-2-(4-циклопропилфенил)-8-гидрокси-8-метоксиметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (пример 223, стадия 4), указанное в заголовке соединение получали из 8-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-она и 2-метилпропан-1-ола. MS (m/e): 430,3 [МН+].
Пример 246
(5α,8α)-8-Гидрокси-8-изобутоксиметил-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Аналогично методике, описанной для синтеза (5α,8α)-2-(4-циклопропилфенил)-8-гидрокси-8-метоксиметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (пример 223, стадия 4), указанное в заголовке соединение получали из 8-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-она и 2-метилпропан-1-ола. MS (m/e): 430,3 [МН+].
Пример 247
(5α,8α)-8-Этоксиметил-8-гидрокси-2-[6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Стадия 1: 8-Метилен-2-[6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Аналогично методике, описанной для синтеза 2-(4-циклопропилфенил)-8-метилен-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (пример 223, стадия 2), указанное в заголовке соединение получали из этилового эфира 1-(2-метоксиэтил)-4-метиленциклогексанкарбоновой кислоты и 6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-иламина (коммерчески доступный). MS (m/e): 341,1 [МН+].
Стадия 2: 8-[6-(2,2,2-Трифторэтокси)пиридин-3-ил]-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-он
Аналогично методике, описанной для синтеза 8-(4-циклопропилфенил)-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-она (пример 223, стадия 3), указанное в заголовке соединение получали из 8-метилен-2-[6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-она и м-хлорпербензойной кислоты. MS (m/e): 357,1 [MH+].
Стадия 3: (5α,8α)-8-Этоксиметил-8-гидрокси-2-[6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Аналогично методике, описанной для синтеза (5α,8α)-2-(4-циклопропилфенил)-8-гидрокси-8-метоксиметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (пример 223, стадия 4), указанное в заголовке соединение получали из 8-[6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил]-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-она и этанола. MS (m/e): 403,3 [МН+].
Пример 248
(5α,8β)-8-Этоксиметил-8-гидрокси-2-[6-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Стадия 1: 8-Метилен-2-[6-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Аналогично методике, описанной для синтеза 2-(4-циклопропилфенил)-8-метилен-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (пример 223, стадия 2), указанное в заголовке соединение получали из этилового эфира 1-(2-метоксиэтил)-4-метиленциклогексанкарбоновой кислоты и 6-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-иламина. MS (m/e): 355,2 [МН+].
Стадия 2: 8-[6-((S)-2,2,2-Трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-он
Аналогично методике, описанной для синтеза 8-(4-циклопропилфенил)-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-она (пример 223, стадия 3), указанное в заголовке соединение получали из 8-метилен-2-[6-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-она и м-хлорпербензойной кислоты. MS (m/e): 371,2 [МН+].
Стадия 3: (5α,8β)-8-Этоксиметил-8-гидрокси-2-[6-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Аналогично методике, описанной для синтеза (5α,8α)-2-(4-циклопропилфенил)-8-гидрокси-8-метоксиметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (пример 223, стадия 4), указанное в заголовке соединение получали из 8-[6-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-она и этанола. MS (m/e): 417.3 [МН+].
Пример 249
(5α,8α)-8-Этоксиметил-8-гидрокси-2-[6-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Аналогично методике, описанной для синтеза (5α,8α)-2-(4-циклопропилфенил)-8-гидрокси-8-метоксиметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (пример 223, стадия 4), указанное в заголовке соединение получали из 8-[6-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-она и этанола. MS (m/e): 417,3 [МН+].
Пример 250
(5α,8β)-8-Этоксиметил-8-гидрокси-2-[4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Стадия 1: 8-Метилен-2-[4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Аналогично методике, описанной для синтеза 2-(4-циклопропилфенил)-8-метилен-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (пример 223, стадия 2), указанное в заголовке соединение получали из этилового эфира 1-(2-метоксиэтил)-4-метиленциклогексанкарбоновой кислоты и 4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фениламина. MS (m/e): 354,2 [МН+].
Стадия 2: 8-[4-((S)-2,2,2-Трифтор-1-метилэтокси)фенил]-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-он
Аналогично методике, описанной для синтеза 8-(4-циклопропилфенил)-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-она (пример 223, стадия 3), указанное в заголовке соединение получали из 8-метилен-2-[4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-она и м-хлорпербензойной кислоты. MS (m/e): 370,2 [МН+].
Стадия 3: (5α,8β)-8-Этоксиметил-8-гидрокси-2-[4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Аналогично методике, описанной для синтеза (5α,8α)-2-(4-циклопропилфенил)-8-гидрокси-8-метоксиметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (пример 223, стадия 4), указанное в заголовке соединение получали из 8-[4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-она и этанола. MS (m/e): 416,3 [МН+].
Пример 251
(5α,8α)-8-Этоксиметил-8-гидрокси-2-[4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Аналогично методике, описанной для синтеза (5α,8α)-2-(4-циклопропилфенил)-8-гидрокси-8-метоксиметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (пример 223, стадия 4), указанное в заголовке соединение получали из 8-[4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-она и этанола. MS (m/e): 416,3 [МН+].
Пример 252
(5α,8β)-8-Этоксиметил-8-гидрокси-2-[4-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Стадия 1: 8-Метилен-2-[4-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Аналогично методике, описанной для синтеза 2-(4-циклопропилфенил)-8-метилен-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (пример 223, стадия 2), указанное в заголовке соединение получали из этилового эфира 1-(2-метоксиэтил)-4-метиленциклогексанкарбоновой кислоты и 4-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фениламина. MS (m/e): 354,2 [МН+].
Стадия 2: 8-[4-((R)-2,2,2-Трифтор-1-метилэтокси)фенил]-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-он
Аналогично методике, описанной для синтеза 8-(4-циклопропилфенил)-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-она (пример 223, стадия 3), указанное в заголовке соединение получали из 8-метилен-2-[4-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-она и м-хлорпербензойной кислоты. MS (m/e); 370,2 [МН+].
Стадия 3: (5α,8β)-8-Этоксиметил-8-гидрокси-2-[4-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Аналогично методике, описанной для синтеза (5α,8α)-2-(4-циклопропилфенил)-8-гидрокси-8-метоксиметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (пример 223, стадия 4), указанное в заголовке соединение получали из 8-[4-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-она и этанола. MS (m/e): 416,3 [МН+].
Пример 253
(5α,8β)-8-Этоксиметил-8-гидрокси-2-[4-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Аналогично методике, описанной для синтеза (5α,8α)-2-(4-циклопропилфенил)-8-гидрокси-8-метоксиметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (пример 223, стадия 4), указанное в заголовке соединение получали из 8-[4-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-она и этанола. MS (m/e): 416,3 [MH+].
Пример 254
(5α,8β)-8-[(Циклобутилметокси)метил]-8-гидрокси-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Аналогично методике, описанной для синтеза (5α,8α)-2-(4-циклопропилфенил)-8-гидрокси-8-метоксиметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (пример 223, стадия 4), указанное в заголовке соединение получали из 8-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-она и циклобутилметанола. MS (m/e): 442,2 [МН+].
Пример 255
(5α,8α)-8-[(Циклобутилметокси)метил]-8-гидрокси-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он)
Аналогично методике, описанной для синтеза (5α,8α)-2-(4-циклопропилфенил)-8-гидрокси-8-метоксиметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (пример 223, стадия 4), указанное в заголовке соединение получали из 8-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-она и циклобутилметанола. MS (m/e): 442,2 [MH+].
Пример 256
(5α,8β)-8-[(Циклопропилметокси)метил]-8-гидрокси-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Аналогично методике, описанной для синтеза (5α,8α)-2-(4-циклопропилфенил)-8-гидрокси-8-метоксиметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (пример 223, стадия 4), указанное в заголовке соединение получали из 8-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-она и циклопропилметанола. MS (m/e): 428,3 [МН+].
Пример 257
(5α,8α)-8-[(Циклопропилметокси)метил]-8-гидрокси-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Аналогично методике, описанной для синтеза (5α,8α)-2-(4-циклопропилфенил)-8-гидрокси-8-метоксиметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (пример 223, стадия 4), указанное в заголовке соединение получали из 8-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-она и циклопропилметанола. MS (m/e): 428,3 [МН+].
Пример 258
(5α,8α)-8-Гидрокси-8-метоксиметил-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Аналогично методике, описанной для синтеза (5α,8α)-2-(4-циклопропилфенил)-8-гидрокси-8-метоксиметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (пример 223, стадия 4), указанное в заголовке соединение получали из 8-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-она и метанола. MS (m/e): 388,2 [МН+].
Пример 259
(5α,8α)-8-Гидрокси-8-(оксетан-2-илметоксиметил)-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Аналогично методике, описанной для синтеза (5α,8α)-2-(4-циклопропилфенил)-8-гидрокси-8-метоксиметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (пример 223, стадия 4), указанное в заголовке соединение получали из 8-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-она и оксетан-2-илметанола. MS (m/e): 444,3 [МН+].
Пример 260
(5α,8α)-8-Гидрокси-8-(3-метилоксетан-3-илметоксиметил)-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Аналогично методике, описанной для синтеза (5α,8α)-2-(4-циклопропилфенил)-8-гидрокси-8-метоксиметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (пример 223, стадия 4), указанное в заголовке соединение получали из 8-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-она и (3-метилоксетан-3-ил)метанола. MS (m/e): 458,3 [МН+].
Пример 261
(5α,8α)-8-Этилсульфанилметил-8-гидрокси-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Аналогично методике, описанной для синтеза (5α,8α)-2-(4-циклопропилфенил)-8-гидрокси-8-метоксиметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (пример 223, стадия 4), указанное в заголовке соединение получали из 8-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-она и этантиола. MS (m/e): 418,3 [МН+].
Пример 262
(5α,8α)-8-(3-Фторфеноксиметил)-8-гидрокси-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Аналогично методике, описанной для синтеза (5α,8α)-2-(4-циклопропилфенил)-8-гидрокси-8-метоксиметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (пример 223, стадия 4), указанное в заголовке соединение получали из 8-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-она и 3-фторфенола. MS (m/e): 468,2 [МН+].
Пример 263
(5α,8α)-8-[4-Фторфеноксиметил)-8-гидрокси-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Аналогично методике, описанной для синтеза (5α,8α)-2-(4-циклопропилфенил)-8-гидрокси-8-метоксиметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (пример 223, стадия 4), указанное в заголовке соединение получали из 8-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-она и 3-фторфенола. MS (m/e): 468,2 [МН+].
Пример 264
(5α,8β)-8-(2,2-Дифторэтоксиметил)-2-(4-этилфенил)-8-гидрокси-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Аналогично методике, описанной для синтеза (5α,8α)-2-(4-циклопропилфенил)-8-гидрокси-8-метоксиметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (пример 223, стадия 4), указанное в заголовке соединение получали из 8-(4-этилфенил)-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-она и 2,2-дифторэтанола. MS (m/e): 368,3 [МН+].
Пример 265
(5α,8α)-8-(2,2-Дифторэтоксиметил)-2-(4-этилфенил)-8-гидрокси-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Аналогично методике, описанной для синтеза (5α,8α)-2-(4-циклопропилфенил)-8-гидрокси-8-метоксиметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (пример 223, стадия 4), указанное в заголовке соединение получали из 8-(4-этилфенил)-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-она и 2,2-дифторэтанола. MS (m/e): 368,3 [МН+].
Пример 266
(5α,8β)-8-Гидрокси-8-пропоксиметил-2-[6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Аналогично методике, описанной для синтеза (5α,8α)-2-(4-циклопропилфенил)-8-гидрокси-8-метоксиметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (пример 223, стадия 4), указанное в заголовке соединение получали из 8-[6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил]-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-она и пропанола. MS (m/e): 417,3 [МН+].
Пример 267
(5α,8α)-8-Гидрокси-8-пропоксиметил-2-[6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Аналогично методике, описанной для синтеза (5α,8α)-2-(4-циклопропилфенил)-8-гидрокси-8-метоксиметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (пример 223, стадия 4), указанное в заголовке соединение получали из 8-[6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил]-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-она и пропанола. MS (m/e): 417,3 [МН+].
Пример 268
(5α,8α)-8-Гидрокси-8-пропоксиметил-2-[6-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3 –ил] -2-азаспиро [4.5] декан-1-он
Аналогично методике, описанной для синтеза (5α,8α)-2-(4-циклопропилфенил)-8-гидрокси-8-метоксиметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (пример 223, стадия 4), указанное в заголовке соединение получали из 8-[6-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-она и пропанола. MS (m/e): 431,3 [МН+].
Пример 269
(5α,8α)-8-Гидрокси-8-пропоксиметил-2-[4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Аналогично методике, описанной для синтеза (5α,8α)-2-(4-циклопропилфенил)-8-гидрокси-8-метоксиметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (пример 223, стадия 4), указанное в заголовке соединение получали из 8-[4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-она и пропанола. MS (m/e): 430,3 [МН+].
Пример 270
(5α,8α)-8-Гидрокси-8-пропоксиметил-2-[4-((R)-2,2,2-триФтор-1-метилэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Аналогично методике, описанной для синтеза (5α,8α)-2-(4-циклопропилфенил)-8-гидрокси-8-метоксиметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (пример 223, стадия 4), указанное в заголовке соединение получали из 8-[4-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-она и пропанола. MS (m/e): 430,3 [МН+].
Пример 271
(5α,8α)-2-(4-Циклопропилфенил)-8-этоксиметил-8-гидрокси-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Аналогично методике, описанной для синтеза (5α,8α)-2-(4-циклопропилфенил)-8-гидрокси-8-метоксиметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (пример 223, стадия 4), указанное в заголовке соединение получали из 8-(4-циклопропилфенил)-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-она и этанола. MS (m/e): 344,3 [МН+].
Пример 272
(5α,8α)-2-(4-Циклопропилфенил)-8-гидрокси-8-пропоксиметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Аналогично методике, описанной для синтеза (5α,8α)-2-(4-циклопропилфенил)-8-гидрокси-8-метоксиметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (пример 223, стадия 4), указанное в заголовке соединение получали из 8-(4-циклопропилфенил)-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-она и пропанола. MS (m/e): 358,3 [МН+].
Пример 273
(5α,8β)-8-[(Циклопентилметокси)метил]-8-гидрокси-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Аналогично методике, описанной для синтеза (5α,8α)-2-(4-циклопропилфенил)-8-гидрокси-8-метоксиметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (пример 223, стадия 4), указанное в заголовке соединение получали из 8-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-она и циклопентилметанола. MS (m/e): 456,3 [МН+].
Пример 274
(5α,8α)-8-(2,2-Диметилпропоксиметил)-8-гидрокси-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Аналогично методике, описанной для синтеза (5α,8α)-2-(4-циклопропилфенил)-8-гидрокси-8-метоксиметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (пример 223, стадия 4), указанное в заголовке соединение получали из 8-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-она и 2,2-диметилпропан-1-ола. MS (m/e): 444,4 [МН+].
Пример 275
(5α,8α)-8-Этансульфонилметил-8-гидрокси-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Смесь 0,1 г (0,24 ммоля) (5α,8α)-8-этилсульфанилметил-8-гидрокси-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (полученного в примере 261) и 0,1 г (0,6 ммоля) м-хлорпербензойной кислоты в 3 мл ДХМ перемешивали в течение 45 мин при комнатной температуре. Добавляли водн. раствор NаНСО3, и смесь экстрагировали ДХМ, и объединенные органические фракции обрабатывали оксидом кремния и MgSO4, отфильтровывали и упаривали. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с обратной фазой, элюируя градиентом, полученным из ацетонитрила, воды и NEt3. Продукт, содержащий фракции, упаривали с получением 32,9 мг (30%) указанного в заголовке соединения. MS (m/e): 450,3 [МН+].
Пример 276
(5α,8α)-8-Гидрокси-8-изопропоксиметил-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Аналогично методике, описанной для синтеза (5α,8α)-2-(4-циклопропилфенил)-8-гидрокси-8-метоксиметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (пример 223, стадия 4), указанное в заголовке соединение получали из 8-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-она и изопропанола. MS (m/e): 416,1 [МН+].
Пример 277
(5α,8α)-8-Гидрокси-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-8-(33,3-трифторпропоксиметил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Аналогично методике, описанной для синтеза (5α,8α)-2-(4-циклопропилфенил)-8-гидрокси-8-метоксиметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (пример 223, стадия 4), указанное в заголовке соединение получали из 8-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-она и 3,3,3-трифторпропан-1-ола. MS (m/e): 470,1 [МН+].
Пример 278
(5α,8β)-8-Гидрокси-8-(пиридин-2-илоксиметил)-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Аналогично методике, описанной для синтеза (5α,8α)-2-(4-циклопропилфенил)-8-гидрокси-8-метоксиметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (пример 223, стадия 4), указанное в заголовке соединение получали из 8-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-1 -окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-она и пиридин-2-ола. MS (m/e): 451,2 [МН++].
Пример 279
(5α,8α)-8-Гидрокси-8-(2,2,2-трифторэтоксиметил)-2-[6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Аналогично методике, описанной для синтеза (5α,8α)-2-(4-циклопропилфенил)-8-гидрокси-8-метоксиметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (пример 223, стадия 4), указанное в заголовке соединение получали из 8-[6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил]-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-она и 2,2,2-трифторэтанола. MS (m/e): 457,3 [МН+].
Пример 280
(5α,8β)-8-Гидрокси-8-(2,2,2-трифторэтоксиметил)-2-[6-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Аналогично методике, описанной для синтеза (5α,8α)-2-(4-циклопропилфенил)-8-гидрокси-8-метоксиметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (пример 223, стадия 4), указанное в заголовке соединение получали из 8-[6-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-она и 2,2,2-трифторэтанола. MS (m/e): 471,3 [МН+].
Пример 281
(5α,8α)-8-Гидрокси-8-(2,2,2-трифторэтоксиметил)-2-[6-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Аналогично методике, описанной для синтеза (5α,8α)-2-(4-циклопропилфенил)-8-гидрокси-8-метоксиметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (пример 223, стадия 4), указанное в заголовке соединение получали из 8-[6-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3 -ил]-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-она и 2,2,2-трифторэтанола. MS (m/e): 471,3 [MH+].
Пример 282
(5α,8β)-8-Гидрокси-8-(2,2,2-трифторэтоксиметил)-2-[4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Аналогично методике, описанной для синтеза (5α,8α)-2-(4-циклопропилфенил)-8-гидрокси-8-метоксиметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (пример 223, стадия 4), указанное в заголовке соединение получали из 8-[4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-она и 2,2,2-трифторэтанола. MS (m/e): 470,3 [МН+].
Пример 283
(5α,8α)-8-Гидрокси-8-(2,2,2-триФторэтоксиметил)-2-[4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Аналогично методике, описанной для синтеза (5α,8α)-2-(4-циклопропилфенил)-8-гидрокси-8-метоксиметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (пример 223, стадия 4), указанное в заголовке соединение получали из 8-[4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-она и 2,2,2-трифторэтанола. MS (m/e): 470,3 [МН+].
Пример 284
(5α,8β)-8-Гидрокси-8-(2,2,2-трифторэтоксиметил)-2-[4-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Аналогично методике, описанной для синтеза (5α,8α)-2-(4-циклопропилфенил)-8-гидрокси-8-метоксиметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (пример 223, стадия 4), указанное в заголовке соединение получали из 8-[4-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-она и 2,2,2-трифторэтанола. MS (m/e): 470,3 [МН+].
Пример 285
(5α,8α)-8-Гидрокси-8-(2,2,2-трифторэтоксиметил)-2-[4-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Аналогично методике, описанной для синтеза (5α,8α)-2-(4-циклопропилфенил)-8-гидрокси-8-метоксиметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (пример 223, стадия 4), указанное в заголовке соединение получали из 8-[4-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-она и 2,2,2-трифторэтанола. MS (m/e): 470,3 [МН+].
Пример 286
(5α,8β)-8-Гидрокси-8-(2,2,2-трифторэтоксиметил)-2-[4-(2,2,2-трифторэтил)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Стадия 1: 8-Метилен-2-[4-(2,2,2-трифторэтил)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Аналогично методике, описанной для синтеза 2-(4-циклопропилфенил)-8-метилен-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (пример 223, стадия 2), указанное в заголовке соединение получали из этилового эфира 1-(2-метоксиэтил)-4-метиленциклогексанкарбоновой кислоты и 4-(2,2,2-трифторэтил)фениламина. MS (m/e): 324,2 [МН+].
Стадия 2: 8-[4-(2,2,2-Трифторэтил)фенил]-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-он
Аналогично методике, описанной для синтеза 8-(4-циклопропилфенил)-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-она (пример 223, стадия 3), указанное в заголовке соединение получали из 8-метилен-2-[4-(2,2,2-трифторэтил)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-она и м-хлорпербензойной кислоты. MS (m/e): 340,2 [МН+].
Стадия 3: (5α,8β)-8-Гидрокси-8-(2,2,2-трифторэтоксиметил)-2-[4-(2,2,2-трифторэтил)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Аналогично методике, описанной для синтеза (5α,8α)-2-(4-циклопропилфенил)-8-гидрокси-8-метоксиметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (пример 223, стадия 4), указанное в заголовке соединение получали из 8-[4-(2,2,2-трифторэтил)фенил]-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-она и 2,2,2-трифторэтанола. MS (m/e): 440,2 [МН+].
Пример 287
(5α,8α)-8-Гидрокси-8-(2,2,2-трифторэтоксиметил)-2-[4-(2,2,2-трифторэтил)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Аналогично методике, описанной для синтеза (5α,8α)-2-(4-циклопропилфенил)-8-гидрокси-8-метоксиметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (пример 223, стадия 4), указанное в заголовке соединение получали из 8-[4-(2,2,2-трифторэтил)фенил]-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-она и 2,2,2-трифторэтанола. MS (m/e): 440,2 [MH+].
Пример 288
(5α,8β)-2-(4-Циклопропилфенил)-8-гидрокси-8-(2,2,2-трифторэтоксиметил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Аналогично методике, описанной для синтеза (5α,8α)-2-(4-циклопропилфенил)-8-гидрокси-8-метоксиметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (пример 223, стадия 4), указанное в заголовке соединение получали из 8-(4-циклопропилфенил)-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-она и 2,2,2-трифторэтанола. MS (m/e): 398,3 [MH+].
Пример 289
(5α,8α)-2-(4-Циклопропилфенил)-8-гидрокси-8-(2,2,2-трифторэтоксиметил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Аналогично методике, описанной для синтеза (5α,8α)-2-(4-циклопропилфенил)-8-гидрокси-8-метоксиметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (пример 223, стадия 4), указанное в заголовке соединение получали из 8-(4-циклопропилфенил)-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-она и 2,2,2-трифторэтанола. MS (m/e): 398,3 [МН+].
Пример 290
(5α,8α)-8-(2-Циклопропилэтоксиметил)-8-гидрокси-2-[4-('2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Аналогично методике, описанной для синтеза (5α,8α)-2-(4-циклопропилфенил)-8-гидрокси-8-метоксиметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (пример 223, стадия 4), указанное в заголовке соединение получали из 8-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-она и 2-циклопропилэтанола. MS (m/e): 442,3 [МН+].
Пример 291
(5α,8α)-8-Гидрокси-8-(3-метил-бутоксиметил)-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Аналогично методике, описанной для синтеза (5α,8α)-2-(4-циклопропилфенил)-8-гидрокси-8-метоксиметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (пример 223, стадия 4), указанное в заголовке соединение получали из 8-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-она и 3-метилбутан-1-ола. MS (m/e): 444,3 [MH+].
Пример 292
(5α,8α)-8-Гидрокси-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-8-(2,2,2-трифтор-1-метилэтоксиметил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Аналогично методике, описанной для синтеза (5α,8α)-2-(4-циклопропилфенил)-8-гидрокси-8-метоксиметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (пример 223, стадия 4), указанное в заголовке соединение получали из 8-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-она и 1,1,1-трифторпропан-2-ола. MS (m/e): 470,3 [МН+].
Пример 293
(5α,8α)-8-Гидрокси-8-метилсульфанилметил-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Аналогично методике, описанной для синтеза (5α,8α)-2-(4-циклопропилфенил)-8-гидрокси-8-метоксиметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (пример 223, стадия 4), указанное в заголовке соединение получали из 8-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-она и метантиола. MS (m/e): 404,4 [МН+].
Пример 294
(5α,8α)-8-Гидрокси-8-пропилсульфанилметил-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Аналогично методике, описанной для синтеза (5α,8α)-2-(4-циклопропилфенил)-8-гидрокси-8-метоксиметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (пример 223, стадия 4), указанное в заголовке соединение получали из 8-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-она и пропантиола. MS (m/e): 432,3 [MH+].
Пример 295
(5α,8α)-8-(2,2-Дифторэтоксиметил)-8-гидрокси-2-[6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Аналогично методике, описанной для синтеза (5α,8α)-2-(4-циклопропилфенил)-8-гидрокси-8-метоксиметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (пример 223, стадия 4), указанное в заголовке соединение получали из 8-[6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил]-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-она и 2,2-дифторэтанола. MS (m/e): 439,3 [МН+].
Пример 296
(5α,8β)-8-(2,2-Дифторэтоксиметил)-8-гидрокси-2-[6-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Аналогично методике, описанной для синтеза (5α,8α)-2-(4-циклопропилфенил)-8-гидрокси-8-метоксиметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (пример 223, стадия 4), указанное в заголовке соединение получали из 8-[6-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-она и 2,2-дифторэтанола. MS (m/e): 453,3 [МН+].
Пример 297
(5α,8α)-8-(2,2-Дифторэтоксиметил)-8-гидрокси-2-[6-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он 
Аналогично методике, описанной для синтеза (5α,8α)-2-(4-циклопропилфенил)-8-гидрокси-8-метоксиметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (пример 223, стадия 4), указанное в заголовке соединение получали из 8-[6-((S)-2,2,2-трифтор-1 -метилэтокси)пиридин-3-ил]-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-она и 2,2-дифторэтанола. MS (m/e): 453,3 [МН+].
Пример 298
(5α,8β)-8-(2,2-Дифторэтоксиметил)-8-гидрокси-2-[4-((S)-2,2,2-триФтор-1-метилэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Аналогично методике, описанной для синтеза (5α,8α)-2-(4-циклопропилфенил)-8-гидрокси-8-метоксиметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (пример 223, стадия 4), указанное в заголовке соединение получали из 8-[4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-она и 2,2-дифторэтанола. MS (m/e): 452,3 [МН+].
Пример 299
(5α,8α)-8-(2,2-Дифторэтоксиметил)-8-гидрокси-2-[4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Аналогично методике, описанной для синтеза (5α,8α)-2-(4-циклопропилфенил)-8-гидрокси-8-метоксиметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (пример 223, стадия 4), указанное в заголовке соединение получали из 8-[4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-она и 2,2-дифторэтанола. MS (m/e): 452,3 [МН+].
Пример 300
(5α,8β)-8-(2,2-Дифторэтоксиметил)-8-гидрокси-2-[4-((R)-2,2,2-триФтор-1-метилэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Аналогично методике, описанной для синтеза (5α,8α)-2-(4-циклопропилфенил)-8-гидрокси-8-метоксиметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (пример 223, стадия 4), указанное в заголовке соединение получали из 8-[4-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-1 -окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-она и 2,2-дифторэтанола. MS (m/e): 452,3 [МН+].
Пример 301
(5α,8α)-8-(2,2-Дифторэтоксиметил)-8-гидрокси-2-[4-((Ю-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Аналогично методике, описанной для синтеза (5α,8α)-2-(4-циклопропилфенил)-8-гидрокси-8-метоксиметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (пример 223, стадия 4), указанное в заголовке соединение получали из 8-[4-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-она и 2,2-дифторэтанола. MS (m/e): 452,3 [МН+].
Пример 302
(5α,8β)-8-(2,2-Дифторэтоксиметил)-8-гидрокси-2-[4-(2,2,2-трифторэтил)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Аналогично методике, описанной для синтеза (5α,8α)-2-(4-циклопропилфенил)-8-гидрокси-8-метоксиметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (пример 223, стадия 4), указанное в заголовке соединение получали из 8-[4-(2,2,2-трифторэтил)фенил]-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-она и 2,2-дифторэтанола. MS (m/e): 422,3 [MH+].
Пример 303
(5α,8α)-8-(2,2-Дифторэтоксиметил)-8-гидрокси-2-[4-(2,2,2-трифторэтил)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Аналогично методике, описанной для синтеза (5α,8α)-2-(4-циклопропилфенил)-8-гидрокси-8-метоксиметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (пример 223, стадия 4), указанное в заголовке соединение получали из 8-[4-(2,2,2-трифторэтил)фенил]-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-она и 2,2-дифторэтанола. MS (m/e): 422,3 [МН+].
Пример 304
(5α,8α)-8-Гидрокси-8-метансульфонилметил-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Аналогично методике, описанной для синтеза (5α,8α)-8-этансульфонилметил-8-гидрокси-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (пример 275), указанное в заголовке соединение получали из (5α,8α)-8-гидрокси-8-метилсульфанилметил-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-она. MS (m/e): 436,2 [МН+].
Пример 305
(5α,8α)-8-Гидрокси-8-(пропан-1-сульфонилметил)-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Аналогично методике, описанной для синтеза (5α,8α)-8-этансульфонилметил-8-гидрокси-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (пример 275), указанное в заголовке соединение получали из (5α,8α)-8-гидрокси-8-пропилсульфанилметил-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-она. MS (m/e): 464,2 [МН+].
Пример 306
(5α,8α)-8-Гидрокси-8-изопропилсульфанилметил-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Аналогично методике, описанной для синтеза (5α,8α)-2-(4-циклопропилфенил)-8-гидрокси-8-метоксиметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (пример 223, стадия 4), указанное в заголовке соединение получали из 8-[4-(2,2,2-трифторэтил)фенил]-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-она и пропан-2-тиола. MS (m/e): 432,2 [МН+].
Пример 307
(5α,8β)-8-Гидрокси-8-изопропоксиметил-2-[4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Аналогично методике, описанной для синтеза (5α,8α)-2-(4-циклопропилфенил)-8-гидрокси-8-метоксиметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (пример 223, стадия 4), указанное в заголовке соединение получали из 8-[4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-она и пропан-2-ола. MS (m/e): 430,3 [МН+].
Пример 308
(5α,8α)-8-Гидрокси-8-изопропоксиметил-2-[4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Аналогично методике, описанной для синтеза (5α,8α)-2-(4-циклопропилфенил)-8-гидрокси-8-метоксиметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (пример 223, стадия 4), указанное в заголовке соединение получали из 8-[4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-она и пропан-2-ола. MS (m/e): 430,3 [МН+].
Пример 309
(5α,8α)-8-Гидрокси-8-изопропоксиметил-2-[6-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Аналогично методике, описанной для синтеза (5α,8α)-2-(4-циклопропилфенил)-8-гидрокси-8-метоксиметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (пример 223, стадия 4), указанное в заголовке соединение получали из 8-[6-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-она и пропан-2-ола. MS (m/e): 431,3 [MH+].
Пример 310
(5α,8α)-8-Гидрокси-8-изопропоксиметил-2-[4-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил1-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Аналогично методике, описанной для синтеза (5α,8α)-2-(4-циклопропилфенил)-8-гидрокси-8-метоксиметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (пример 223, стадия 4), указанное в заголовке соединение получали из 8-[4-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-она и пропан-2-ола. MS (m/e): 430,3 [MH+].
Пример 311
(5α,8α)-8-Этоксиметил-8-гидрокси-2-[6-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Стадия 1: 8-Метилен-2-[6-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Аналогично методике, описанной для синтеза 2-(4-циклопропилфенил)-8-метилен-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (пример 223, стадия 2), указанное в заголовке соединение получали из этилового эфира 1-(2-метоксиэтил)-4-метиленциклогексанкарбоновой кислоты и 6-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-иламина. MS (m/e): 355,2 [МН+].
Стадия 2: 8-[6-((R)-2,2,2-ТриФтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-он
Аналогично методике, описанной для синтеза 8-(4-циклопропилфенил)-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-она (пример 223, стадия 3), указанное в заголовке соединение получали из 8-метилен-2-[6-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-она и м-хлорпербензойной кислоты.
Стадия 3: (5α,8β)-8-Этоксиметил-8-гидрокси-2-[6-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Аналогично методике, описанной для синтеза (5α,8α)-2-(4-циклопропилфенил)-8-гидрокси-8-метоксиметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (пример 223, стадия 4), указанное в заголовке соединение получали из 8-[6-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-она и этанола. MS (m/e): 417,3 [MH+].
Пример 312
(5α,8α)-8-Гидрокси-8-пропоксиметил-2-[6-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Аналогично методике, описанной для синтеза (5α,8α)-2-(4-циклопропилфенил)-8-гидрокси-8-метоксиметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (пример 223, стадия 4), указанное в заголовке соединение получали из 8-[6-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-она и пропанола. MS (m/e): 431,3 [МН+].
Пример 313
(5α,8β)-8-(2,2-Дифторэтоксиметил)-8-гидрокси-2-[6-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Аналогично методике, описанной для синтеза (5α,8α)-2-(4-циклопропилфенил)-8-гидрокси-8-метоксиметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (пример 223, стадия 4), указанное в заголовке соединение получали из 8-[6-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-она и 2,2-дифторэтанола. MS (m/e): 453,3 [МН+].
Пример 314
(5α,8α)-8-(2,2-Дифторэтоксиметил)-8-гидрокси-2-[6-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Аналогично методике, описанной для синтеза (5α,8α)-2-(4-циклопропилфенил)-8-гидрокси-8-метоксиметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (пример 223, стадия 4), указанное в заголовке соединение получали из 8-[6-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-она и 2,2-дифторэтанола. MS (m/e): 453,3 [МН+].
Пример 315
(5α,8β)-8-Гидрокси-8-изопропоксиметил-2-[6-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Аналогично методике, описанной для синтеза (5α,8α)-2-(4-циклопропилфенил)-8-гидрокси-8-метоксиметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (пример 223, стадия 4), указанное в заголовке соединение получали из 8-[6-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3 -ил]-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-она и пропан-2-ола. MS (m/e): 431,3 [МН+].
Пример 316
(5α,8α)-8-Гидрокси-8-изопропоксиметил-2-[6-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Аналогично методике, описанной для синтеза (5α,8α)-2-(4-циклопропилфенил)-8-гидрокси-8-метоксиметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (пример 223, стадия 4), указанное в заголовке соединение получали из 8-[6-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-она и пропан-2-ола. MS (m/e): 431,3 [МН+].
Пример 317
(5α,8α)-8-Гидрокси-8-(пропан-2-сульфинилметил)-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Смесь 41,6 мг (0,096 ммоля) (5α,8α)-8-гидрокси-8-изопропилсульфанилметил-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (пример 306), 16,6 мг (0,096 ммоля) м-хлорпербензойной кислоты и 24,3 мг (0,28 ммоля) бикарбоната натрия в 10 мл ДХМ перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь отфильтровывали через изолют HM-N, промывали этилацетатом и упаривали. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с обратной фазой, элюируя градиентом, полученным из ацетонитрила, воды и NEt3. Продукт, содержащий фракции, упаривали с получением 37,4 мг (87%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. MS (m/e): 448,2 [МН+].
Пример 318
(5α,8α)-8-Гидрокси-8-(пропан-2-сульфонилметил)-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Смесь 25,3 мг (0,056 ммоля) (5α,8α)-8-гидрокси-8-(пропан-2-сульфинилметил)-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-она, 19,5 мг (0,11 ммоля) м-хлорпербензойной кислоты и 14,2 мг (0,17 ммоля) бикарбоната натрия в 10 мл ДХМ перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли водн. раствор NaHCO3 и органическую фазу упаривали. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с обратной фазой, элюируя градиентом, полученным из ацетонитрила, воды и NEt3. Продукт, содержащий фракции, упаривали с получением 20 мг (76%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. MS (m/e): 464,3 [МН+].
Пример 319
(5α,8α)-8-трет-Бутилсульфанилметил-8-гидрокси-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Аналогично методике, описанной для синтеза (5α,8α)-2-(4-циклопропилфенил)-8-гидрокси-8-метоксиметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (пример 223, стадия 4), указанное в заголовке соединение получали из 8-[4-(2,2,2-трифторэтил)фенил]-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-она и 2-метилпропан-2-тиола. MS (m/e): 446,3 [МН+].
Пример 320
(5α,8α)-8-Гидрокси-8-изопропилсульфанилметил-2-[6-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Аналогично методике, описанной для синтеза (5α,8α)-2-(4-циклопропилфенил)-8-гидрокси-8-метоксиметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (пример 223, стадия 4), указанное в заголовке соединение получали из 8-[6-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-она и пропан-2-тиола. MS (m/e): 447,3 [MH+].
Пример 321
(5α,8α)-8-Гидрокси-8-изопропилсульфанилметил-2-[6-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Аналогично методике, описанной для синтеза (5α,8α)-2-(4-циклопропилфенил)-8-гидрокси-8-метоксиметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (пример 223, стадия 4), указанное в заголовке соединение получали из 8-[6-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-она и пропан-2-тиола. MS (m/e): 447,3 [МН+].
Пример 322
(5α,8α)-8-Гидрокси-8-(2-метилпропан-2-сульфонилметил)-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Аналогично методике, описанной для синтеза (5α,8α)-8-этансульфонилметил-8-гидрокси-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (пример 275), указанное в заголовке соединение получали из (5α,8α)-8-трет-бутилсульфанилметил-8-гидрокси-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-она. MS (m/e): 478,2 [МН++].
Пример 323
(5α,8α)-8-Гидрокси-8-(пропан-2-сульфонилметил)-2-[6-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Аналогично методике, описанной для синтеза (5α,8α)-8-этансульфонилметил-8-гидрокси-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (пример 275), указанное в заголовке соединение получали из (5а,8а)-8-гидрокси-8-изопропилсульфанилметил-2-[6-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-она. MS (m/e): 479,2 [МН+].
Пример 324
(5α,8α)-8-Гидрокси-8-(пропан-2-сульфонилметил)-2-[6-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Аналогично методике, описанной для синтеза (5α,8α)-8-этансульфонилметил-8-гидрокси-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (пример 275), указанное в заголовке соединение получали из (5α,8α)-8-гидрокси-8-изопропилсульфанилметил-2-[6-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-она. MS (m/e): 479,2 [МН+].
Пример 325
(5α,8α)-8-Гидрокси-8-(2-метилпропан-2-сульфонилметил)-2-[6-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Стадия 1: (5α,8α)-8-(трет-Бутилтиометил)-8-гидрокси-2-[6-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Аналогично методике, описанной для синтеза (5α,8α)-2-(4-циклопропилфенил)-8-гидрокси-8-метоксиметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (пример 223, стадия 4), указанное в заголовке соединение получали из 8-[6-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-она и 2-метилпропан-2-тиола. MS (m/e): 461,3 [МН+].
Стадия 2: (5α,8α)-8-Гидрокси-8-(2-метилпропан-2-сульфонилметил)-2-[6-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Аналогично методике, описанной для синтеза (5α,8α)-8-этансульфонилметил-8-гидрокси-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (пример 275), указанное в заголовке соединение получали из (5α,8α)-8-(трет-бутилтиометил)-8-гидрокси-2-[6-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-она. MS (m/e): 493,3 [МН+].
Пример 326
(5α,8α)-8-Гидрокси-8-(2-метилпропан-2-сульфонилметил)-2-[6-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Аналогично методике, описанной для синтеза (5α,8α)-8-гидрокси-8-(2-метилпропан-2-сульфонилметил)-2-[6-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (пример 325, стадии 1 и 2), указанное в заголовке соединение получали из 8-[6-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-она. MS (m/e): 493,3 [МН+].
Пример 327
(5α,8α)-8-Гидрокси-8-(2,2,2-трифторэтоксиметил)-2-[6-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Аналогично методике, описанной для синтеза (5α,8α)-2-(4-циклопропилфенил)-8-гидрокси-8-метоксиметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (пример 223, стадия 4), указанное в заголовке соединение получали из 8-[6-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-она и 2,2,2-трифторэтанола. MS (m/e): 471,4 [МН+].
Пример 328
(5α,8α)-8-(1-Этилпропоксиметил)-8-гидрокси-2-[6-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Аналогично методике, описанной для синтеза (5α,8α)-2-(4-циклопропилфенил)-8-гидрокси-8-метоксиметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (пример 223, стадия 4), указанное в заголовке соединение получали из 8-[6-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-она и пентан-3-ола. MS (m/e): 459,4 [МН+].
Пример 329
(5α,8α)-8-Гидрокси-2-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-8-метоксиметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Стадия 1: 2-(6-Изопропоксипиридин-3-ил)-8-метилен-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Аналогично методике, описанной для синтеза 2-(4-циклопропилфенил)-8-метилен-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (пример 223, стадия 2), указанное в заголовке соединение получали из этилового эфира 1-(2-мегоксиэтил)-4-метиленциклогексанкарбоновой кислоты и 6-изопропоксипиридин-3-иламина. MS (m/e): 301,2 [МН+].
Стадия 2: 8-(6-Изопропоксипиридин-3-ил)-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-он
Аналогично методике, описанной для синтеза 8-(4-циклопропилфенил)-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-она (пример 223, стадия 3), указанное в заголовке соединение получали из 2-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-8-метилен-2-азаспиро[4.5]декан-1-она и м-хлорпербензойной кислоты. MS (m/e): 317,2 [МН+].
Стадия 3: (5α,8α)-8-Гидрокси-2-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-8-метоксиметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Аналогично методике, описанной для синтеза (5α,8α)-2-(4-циклопропилфенил)-8-гидрокси-8-метоксиметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (пример 223, стадия 4), указанное в заголовке соединение получали из 8-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-она и метанола. MS (m/e): 417,3 [МН+].
Пример 330
(5α,8α)-8-Этоксиметил-8-гидрокси-2-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Аналогично методике, описанной для синтеза (5α,8α)-2-(4-циклопропилфенил)-8-гидрокси-8-метоксиметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (пример 223, стадия 4), указанное в заголовке соединение получали из 8-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-она и этанола. MS (m/e): 363,2 [МН+].
Пример 331
(5α,8α)-2-(4-трет-Бутилфенил)-8-гидрокси-8-(пропан-1-сульфонилметил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Стадия 1: (3α,6α)-8-(4-трет-Бутилфенил)-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-он
Смесь 510 мг (1,7 ммоля) 2-(4-трет-бутилфенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-диона (полученного в примере 343, стадия 2) и 581 мг (2,64 ммоля) йодида триметилсульфоксония в 7 мл ДМСО обрабатывали 296 мг (2,64 ммоля) KOtBu в 7 мл ДМСО, и перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Смесь выливали в лед, и осадок собирали и промывали водой. Остаток сушили и очищали ускоренной колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом, полученным из этилацетата и гексана. Продукт, содержащий фракции, упаривали с получением 444 мг (83%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. MS (m/e): 314,3 [МН+].
Стадия 2: 2-(4-трет-Бутилфенил)-8-гидрокси-8-пропилсульфанилметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Аналогично методике, описанной для синтеза (5α,8α)-2-(4-циклопропилфенил)-8-гидрокси-8-метоксиметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (пример 223, стадия 4), указанное в заголовке соединение получали из 8-(4-трет-бутилфенил)-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-она и пропан-1-тиола. MS (m/e): 390,4 [МН+].
Стадия 3: (5α,8α)-2-(4-трет-Бутилфенил)-8-гидрокси-8-(пропан-1-сульфонилметил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Аналогично методике, описанной для синтеза (5α,8α)-8-гидрокси-8-(2-метилпропан-2-сульфонилметил)-2-[6-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-она, указанного в заголовке соединение получали из 2-(4-трет-бутилфенил)-8-гидрокси-8-пропилсульфанилметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-она. MS (m/e): 422,4 [МН+].
Пример 332
(5α,8α)-2-(4-трет-Бутилфенил)-8-гидрокси-8-(2-метилпропан-1-сульфонилметил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Аналогично методике, описанной для синтеза (5α,8α)-2-(4-трет-бутилфенил)-8-гидрокси-8-(пропан-1-сульфонилметил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (пример 331), указанное в заголовке соединение получали из 8-(4-трет-бутилфенил)-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-она, 2-метилпропан-1-тиола и последующим окислением м-хлорпербензойной кислотой, MS (m/e): 436,4 [МН+].
Пример 333
(5α,8α)-2-(4-трет-БутилФенил)-8-гидрокси-8-(пропан-2-сульфонилметил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Аналогично методике, описанной для синтеза (5α,8α)-2-(4-трет-бутилфенил)-8-гидрокси-8-(пропан-1-сульфонилметил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (пример 331), указанное в заголовке соединение получали из 8-(4-трет-бутилфенил)-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-она, пропан-2-тиола и последующим окислением м-хлорпербензойной кислотой. MS (m/e): 422,4 [МН+].
Пример 334
(5α,8α)-2-(4-трет-Бутилфенил)-8-гидрокси-8-(2-метилпропан-2-сульфонилметил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Аналогично методике, описанной для синтеза (5α,8α)-2-(4-трет-бутилфенил)-8-гидрокси-8-(пропан-1-сульфонилметил)-2-азаспиро [4.5] декан-1-она (пример 331), указанное в заголовке соединение получали из 8-(4-трет-бутилфенил)-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-она,2-метилпропан-2-тиола и последующим окислением м-хлорпербензойной кислотой. MS (m/e): 436,4 [МН+].
Пример 335 (5α,8α)-8-Гидрокси-2-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-8-(пропан-1-сульфонилметил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Аналогично методике, описанной для синтеза (5α,8α)-2-(4-циклопропилфенил)-8-гидрокси-8-метоксиметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (пример 223, стадия 4), указанное в заголовке соединение получали из 8-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-она, пропан-1-тиола и последующим окислением м-хлорпербензойной кислотой. MS (m/e): 425,3 [МН+].
Пример 336
(5α,8α)-2-(2,2-Дифторбензо[1,3]диоксол-5-ил)-8-гидрокси-8-трифторметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Стадия 1: 10-(2,2-Дифторбензо[1,3]диоксол-5-ил)-1,4-диокса-10-азадиспиро[4.2.4.2] тетрадекан-9-он
К смеси 1,4-диокса-10-азадиспиро[4.2.4.2]тетрадекан-9-она (262 мг, 1,24 ммоля, полученный в примере 133, стадия 3), карбоната калия (790 мг, 3,72 ммоля) и йодида меди (354 мг, 1,86 ммоля) добавляли раствор 5-бром-2,2-дифторбензо[1,3]диоксола (588 мг, 2,48 ммоля) в 5 мл толуола в атмосфере аргона. Раствор затем дегазировали пропусканием аргона через смесь в течение 2 мин, после чего добавляли N-N'-диметилэтилендиамин (266 мкл, 2,48 ммоля). Колбу закрывали, и смесь нагревали при 110°С в течение ночи. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры и отфильтровывали через короткий слой целита®, используя этилацетат для промывки смеси. Раствор затем концентрировали в вакууме с получением остатка, который очищали ускоренной колоночной хроматографией (3:7 этилацетат:гептан) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (350 мг, 75%). MS (m/e): 368,0 [MH+].
Стадия 2: 2-(2,2-Дифторбензо[1,3]диоксол-5-ил)-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-дион
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 133, стадия 5, из 10-(2,2-дифторбензо[1,3]диоксол-5-ил)-1,4-диокса-10-азадиспиро[4.2.4.2]тетрадекан-9-она (описанного в примере 336, стадия 1) обработкой 2М HCl. Белое твердое вещество. MS (m/e): 324,2 [MH+].
Стадия 3: (5α,8α)-2-(2.2-Дифторбензо[1,3]диоксол-5-ил)-8-гидрокси-8-трифторметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 112 из 2-(2,2-дифторбензо[1,3]диоксол-5-ил)-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-диона (полученного в примере 336, стадия 2) обработкой (трифторметил)триметилсиланом и тетрабутиламмонийфторидом. Белое твердое вещество. MS (m/e): 394,0 (МН+).
Пример 337
(5α,8α)-2-(2,2-Дифторбензо[1,3]диоксол-5-ил)-8-этил-8-гидрокси-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 55 из 2-(2,2-дифторбензо[1,3]диоксол-5-ил)-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-диона (описанного в примере 336, стадия 2) обработкой раствором этилмагнийбромида. Белое твердое вещество (54 мг). MS (m/e): 354,2 (MH+).
Пример 338
(5α,8α)-8-Ацетил-8-гидрокси-2-Г4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил1-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Стадия 1: (5α,8α)-8-Гидрокси-8-(2-метил-[1,3]дитиан-2-ил)-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
К раствору 2-метил-1,3-дитиана (168 мкл, 1,37 ммоля) в ТГФ (4 мл) при -78°С по каплям добавляли нBuLi (1,6М, 857 мкл, 1,37 ммоля). Колбу нагревали при -10°С, перемешивали в течение 2 ч, повторно охлаждали до -78°С и по каплям добавляли раствор 2-(4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-диона (390 мг, 1,14 ммоля, полученного как описано в примере 86, стадия 1) в ТГФ (1 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили насыщ. NH4Cl(aq) (1 мл) и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (Na2S04), отфильтровывали и концентрировали в вакууме с получением сырого остатка, который очищали ускоренной колоночной хроматографией (гептан/EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (190 мг, 35%). MS (m/e): 476,2 (MH+).
Стадия 2: (5α,8α)-8-Ацетил-8-гидрокси-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
К раствору (5α,8α)-8-гидрокси-8-(2-метил-1,3-дитиан-2-ил)-2-(4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (190 мг, 0,400 ммоля) в метаноле (4 мл) добавляли гидрат перхлората ртути (II) (362 мг, 0,800 ммоля) с получением светло-желтой суспензии. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч, и затем отфильтровывали через целит®. Фильтрат концентрировали в вакууме, и сырой остаток разделяли между этилацетатом и водой. Органические слои объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (Na2SO4), отфильтровывали и концентрировали в вакууме с получением сырого остатка, который очищали ускоренной колоночной хроматографией (от 0% до 100% EtOAc в гептане) с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (150 мг, 97%). MS (m/e): 386,4 (MH+).
Пример 339
(5α,8α)-8-Гидрокси-8-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
К светло-желтой суспензии (5α,8α)-8-ацетил-8-гидрокси-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (91,5 мг, 0,237 ммоля, полученного как описано в примере 338) в диэтиловом эфире (2 мл) при 0°С по каплям добавляли метилмагниййодид (3М, 119 мкл, 0,356 ммоля). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в 10 мл насыщ. раствор NH4Cl, и экстрагировали диэтиловым эфиром (4×20 мл). Органические слои объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (Na2SO4), отфильтровывали и концентрировали в вакууме с получением сырого остатка, который очищали ускоренной колоночной хроматографией (от 0% до 80% EtOAc в гептане) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (29 мг, 31%). MS (m/e): 402,3 (MH+).
Пример 340
(5α,8α)-2-[4-(3,3-Дифторциклобутил)фенил]-8-гидрокси-8-триФторметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Стадия 1: 1-Бром-4-(3,3-дифторциклобутил)бензол
К раствору 3-(4-бромфенил)циклобутанона (512 мг, 2,27 ммоля) в дихлорметане (15 мл) при -78°С по каплям добавляли DAST (751 мкл, 5,69 ммоля). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, и затем разбавляли дихлорметаном и промывали насыщ. водн. раствором NaHCO3 и насыщенным раствором хлорида натрия. Органические слои сушили Na2SO4 и концентрировали в вакууме с получением сырого остатка, который очищали ускоренной хроматографией (от 0% до 80% EtOAc в гептане) с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла (211 мг, 38%). 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 2,54-2,72 (m, 2Н), 2,93-3,07 (m, 2H), 3,36 (m, 1H), 7,11 (d, 2H, J=9 Гц), 7,46 (d, 2H, J=9 Гц).
Стадия 2: 10-[4-(3,3-Дифторциклобутил)фенил]-1,4-диокса-10-азадиспиро[4.2.4.2]тетрадекан-9-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 336, стадия 1, из 1,4-диокса-10-азадиспиро[4.2.4.2]тетрадекан-9-она (описанного в примере 133, стадия 3, 165 мг) и 1-бром-4-(3,3-дифторциклобутил)бензола (193 мг, описанный выше). Белое твердое вещество (270 мг, 70%). MS (m/e): 378,3 [MH+].
Стадия 3: 2-[4-(3,3-Дифторциклобутил)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-дион
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 133, стадия 5, из 10-[4-(3,3-дифторциклобутил)фенил]-1,4-диокса-10-азадиспиро[4.2.4.2]тетрадекан-9-она (описанного в примере 340, стадия 2) обработкой 2М HCl. Белое твердое вещество (89%). Rf 0,53 (4:1 AcOEt: гептан).
Стадия 4: (5α,8α)-2-[4-(3,3-Дифторциклобутил)фенил]-8-гидрокси-8-трифторметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 112 из 2-(2,2-дифторбензо[1,3]диоксол-5-ил)-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-диона(50 мг, описанный в примере 340, стадия 3) обработкой (трифторметил)триметилсиланом и тетрабутиламмонийфторидом. Белое твердое вещество (31 мг, 51%). MS (m/e): 404,2 (MH+).
На стадии хроматографической очистки также выделяли транс-соединение (5α,8β)-2-[4-(3,3-дифторциклобутил)фенил]-8-гидрокси-8-трифторметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-он (см. пример 341).
Пример 341
(5α,8β)-2-[4-(3,3-Дифторциклобутил)фенил]-8-гидрокси-8-трифторметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение выделяли из реакционной смеси, описанной в примере 340, стадия 4, из 2-(2,2-дифторбензо[1,3]диоксол-5-ил)-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-диона (50 мг, описанной в примере 340, стадия 3) обработкой (трифторметил)триметилсиланом и тетрабутиламмонийфторидом. Белое твердое вещество (18 мг, 30%). MS (m/e): 404,2 (MH+).
Пример 342
(5α,8α)-2-[4-(3,3-Дифторциклобутил)фенил]-8-гидрокси-8-метоксиметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Стадия 1: (3α,6α)-8-[4-(3,3-Дифторциклобутил)фенил]-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 110, стадия 1, из 2-[4-(3,3-дифторциклобутил)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-диона (описанного в примере 340 стадия 3) и триметилсульфоксониййодида. Белое твердое вещество (41%). MS (m/e): 348,2 [MH+].
Стадия 2: (5α,8α)-2-[4-(3,3-Дифторциклобутил)фенил]-8-гидрокси-8-метоксиметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 110, стадия 2, из (3α,6α)-8-[4-(3,3-дифторциклобутил)фенил]-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-она (описанного в примере 342, стадия 1) и метоксида натрия (5,4М раствор в метаноле). Белое твердое вещество (37 мг, 78%). MS (m/e): 380,3 (MH+).
Пример 343
(5α,8α)-2-(4-трет-Бутилфенил)-8-гидрокси-8-пропил-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Стадия 1: 10-(4-трет-Бутилфенил)-1,4-диокса-10-азадиспиро[4.2.4.2]тетрадекан-9-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 336, стадия 1, из 1,4-диокса-10-азадиспиро[4.2.4.2]тетрадекан-9-она (описанного в примере 133, стадия 3) и 1-бром-4-трет-бутилбензола. Белое твердое вещество (84%). MS (m/e): 344,2 [MH+].
Стадия 2: 2-(4-трет-Бутилфенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-дион Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 133, стадия 5, из 10-(4-трет-бутилфенил)-1,4-диокса-10-азадиспиро[4.2.4.2]тетрадекан-9-она (описанного в примере 343, стадия 1) обработкой 2М HCl. Беловатое твердое вещество (90%). MS (m/e): 300,4 [MH+].
Стадия 3: (5α,8α)-2-(4-трет-Бутилфенил)-8-гидрокси-8-пропил-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 55 из 2-(4-трет-бутилфенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-диона (полученного в примере 343, стадия 2) реакцией с н-пропилмагнийхлоридом (2М в диэтиловом эфире). Белое твердое вещество. MS (m/e): 344,2 [МН+].
Пример 344
(5α,8α)-2-(4-трет-Бутилфенил)-8-гидрокси-8-изопропил-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 55 из 2-(4-трет-бутилфенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-диона (полученного в примере 343, стадия 2) реакцией с изо-пропилмагнийхлоридом (2М в диэтиловом эфире). Белое твердое вещество (41%). MS (m/e): 344,3 [МН+].
Пример 345
(5α,8α)-2-(4-трет-Бутилфенил)-8-гидрокси-8-трифторметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 112 из 2-(4-трет-бутилфенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-диона (описанного в примере 343, стадия 2) обработкой (трифторметил)триметилсиланом и тетрабутиламмонийфторидом. Белое твердое вещество (15%). MS (m/e): 370,2 (MH+).
Пример 346
(5α,8α)-2-(4-трет-Бутилфенил)-8-гидрокси-8-метоксиметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Стадия 1: (3α,6α)-8-(4-трет-Бутилфенил)-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-он
2-(4-трет-Бутилфенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-дион (300 мг, 1,00 ммоль) и триметилсульфоксониййодид (342 мг, 1,55 ммоля) растворяли в ДМСО (8,35 мл) при КТ. К реакционной смеси по каплям добавляли раствор трет-бутоксида калия (174 мг, 1,55 ммоля) в ДМСО в течение 5 минут. Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи, и затем выливали в смесь лед/вода и экстрагировали два раза этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили Na2SO4, отфильтровывали, и растворитель концентрировали в вакууме с получением сырого остатка, который очищали ускоренной хроматографией (EtOAc: гептан) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (200 мг, 64%). MS (m/e): 314,2 [MH+].
Стадия 2: (5α,8α)-2-(4-трет-Бутилфенил)-8-гидрокси-8-метоксиметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 110, стадия 2, из 8-(4-трет-бутилфенил)-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-она (описанного в примере 346, стадия 1) и метоксида натрия (5,4М раствор в метаноле). Белое твердое вещество (79%). MS (m/e): 346,2 (MH+).
Пример 347
(5α,8α)-2-(4-трет-Бутилфенил)-8-гидрокси-8-(2.2.2-трифторэтоксиметил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
К суспензии гидрида натрия (24,5 мг, 1,02 ммоля) в DMF (5 мл) при 0°С добавляли 2,2,2-трифторэтанол (95,8 мг, 0,96 ммоля), и реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин. Добавляли раствор (3α,6α)-8-(4-трет-бутилфенил)-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-она (100 мг, 0,32 ммоля, описанный в примере 346, стадия 1) в DMF (1 мл), и реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры, и перемешивание продолжали в течение ночи. Реакционную смесь выливали в смесь лед/вода, экстрагировали EtOAc, промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили Na2SO4 и концентрировали в вакууме с получением сырого остатка, который очищали ускоренной колоночной хроматографией (от 0% до 50% EtOAc в гептане) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (111 мг, 84%). MS (m/e): 414,2 (MH+).
Пример 348
(5α,8α)-2-(4-трет-Бутилфенил)-8-этоксиметил-8-гидрокси-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 110, стадия 2, из (3α,6α)-8-(4-трет-бутилфенил)-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-она (описанного в примере 346, стадия 1) и этоксида натрия (21% раствор в этаноле). Белое твердое вещество (99%). MS (m/e): 360,2 (MH+).
Пример 349
(5α,8α)-2-(4-трет-Бутилфенил)-8-гидрокси-8-изопропоксиметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 347 из (3α,6α)-8-(4-трет-бутилфенил)-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-она (описанного в примере 346, стадия 1) и пропан-2-ола. Белое твердое вещество (40%). MS (m/e): 374,3 (MH+).
Пример 350
(5α,8α)-2-(4-трет-Бутилфенил)-8-гидрокси-8-(2-оксопирролидин-1-илметил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 347 из (3α,6α)-8-(4-трет-бутилфенил)-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-она (описанного в примере 346, стадия 1) и пирролидин-2-она при 80°С в течение ночи. Белое твердое вещество (64%). MS (m/e): 399,2 (MH+).
Пример 351
(5α,8α)-2-(4-трет-Бутилфенил)-8-гидрокси-8-(2-оксопиперидин-1-илметил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 347 из (3α,6α)-8-(4-трет-бутилфенил)-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-она (описанного в примере 346, стадия 1) и пиперидин-2-она при 80°С в течение ночи. Белое твердое вещество (20%). MS (m/e): 413,3 (MH+).
Примеры 352 и 353
(5α,8α)-2-(4-трет-Бутилфенил)-8-гидрокси-8-(пиридин-2-илоксиметил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он и
(5α,8α)-2-(4-трет-бутилфенил)-8-гидрокси-8-(2-оксо-2Н-пиридин-1-илметил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединения получали аналогично примеру 347 из (3а,6а)-8-(4-трет-бутилфенил)-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-она (описанного в примере 346, стадия 1) и пиридин-2-ола при 110°С в течение ночи. Реакция приводила к получению смеси региоизомеров, которые разделяли ускоренной колоночной хроматографией (10% МеОН в ДХМ) с получением (5α,8α)-2-(4-трет-бутилфенил)-8-гидрокси-8-(пиридин-2-илоксиметил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-она в виде белого твердого вещества (6%). MS (m/e): 409,3 (МН+) и (5α,8α)-2-(4-трет-бутилфенил)-8-гидрокси-8-(2-оксо-2Н-пиридин-1-илметил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-она в виде белого твердого вещества (48%), MS (m/e): 409,3 (MH+).
Пример 354
(5α,8α)-2-(4-трет-Бутилфенил)-8-гидрокси-8-(пиридин-3-илоксиметил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
К раствору (3α,6α)-8-(4-трет-бутилфенил)-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-она (описанного в примере 346, стадия 1, 24 мг, 0,08 ммоля) в DMF (2 мл) добавляли натриевую соль гидроксипиридина (26,9 мг, 0,23 ммоля), и реакционную смесь нагревали при 110°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в смесь лед/вода, экстрагировали EtOAc, промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили Na2SO4 и концентрировали в вакууме с получением сырого остатка, который очищали ускоренной колоночной хроматографией (от 0% до 10% МеОН в ДХМ) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (11 мг, 34%). MS (m/e): 409,3 (MH+).
Пример 355
(5α,8β)-2-(4-трет-Бутилфенил)-8-(1-гидрокси-2-метилпропил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Стадия 1: 2-(4-трет-Бутилфенил)-8-метоксиметилен-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
(Метоксиметил)трифенилфосфонийхлорид (3,05 г, 8,9 ммоля) в ТГФ охлаждали до -78°С в атмосфере аргона, и добавляли раствор трет-бутоксида калия (832 мг, 7,41 ммоля) в ТГФ при -78°С. К полученному красному раствору по каплям добавляли раствор 2-(4-трет-бутилфенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-диона (описанного в примере 343 стадия 2, 888 мг, 2,97 ммоля) в ТГФ при -78°С. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры, и за ходом реакции наблюдали по данным ТСХ. После исчезновения исходного материала реакцию гасили насыщ. раствором NaHCO3 (водн.) и экстрагировали EtOAc. Органические слои объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (Na2SO4), отфильтровывали и концентрировали в вакууме с получением сырого остатка, который очищали ускоренной колоночной хроматографией (от 0% до 50% EtOAc в гептане) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (793 мг, 82%). MS (m/e): 328,3 (MH+).
Стадия 2: 2-(4-трет-Бутилфенил)-1-оксо-2-азаспиро[4.5]декан-8-карбальдегид
К раствору 2-(4-трет-бутилфенил)-8-(метоксиметилен)-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (793 мг, 2,42 ммоля) в ТГФ (10 мл) добавляли 2N HCl (12,1 мл, 24,2 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, и затем гасили насыщ. раствором NaHCO3 (води.) и экстрагировали EtOAc. Органические слои объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (Na2SO4), отфильтровывали и концентрировали в вакууме с получением целевого продукта в виде белого твердого вещества (750 мг, 98%), который не требовал дополнительной очистки.
MS (m/е): 314,2 (MH+).
Стадия 3: (5α,8β)-2-(4-трет-Бутилфенил)-8-(1-гидрокси-2-метилпропил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
К раствору 2-(4-трет-бутилфенил)-1-оксо-2-азаспиро[4.5]декан-8-карбальдегида (33,4 мг, 107 мкмолей) в ТГФ (2 мл) при 0°С добавляли изо-пропилмагнийхлорид (160 мкл, 320 мкмолей). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 часа. Реакционную смесь гасили водным насыщ. раствором NH4Cl и экстрагировали EtOAc. Органические слои объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (Na2SO4), отфильтровывали и концентрировали в вакууме с получением сырого остатка, который очищали ускоренной колоночной хроматографией (от 0 до 50% AcOEt в гептане) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (25 мг, 66%). MS (m/e): 358,3 (MH+).
На стадии хроматографической очистки также выделяли цис-соединение (5α,8α))-2-(4-трет-бутилфенил)-8-((рац)-1-гидрокси-2-метилпропил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он (см. пример 356).
Пример 356
(5α,8α))-2-(4-трет-Бутилфенил)-8-(1-гидрокси-2-метилпропил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение выделяли из реакционной смеси, описанной в примере 355, стадия 3, из 2-(4-трет-бутилфенил)-1-оксо-2-азаспиро[4.5]декан-8-карбальдегида (описанного в примере 355 стадия 2) обработкой изо-пропилмагнийхлоридом. Белое твердое вещество (14%). MS (m/e): 358,3 (MH+).
Примеры 357 и 358
(5α,8β)-2-(4-трет-Бутилфенил)-8-(1-гидроксиэтил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он и
(5α,8α)-2-(4-трет-бутилфенил)-8-(1-гидроксиэтил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанные в заголовке соединения получали аналогично примеру 355, стадия 3, из 2-(4-трет-бутилфенил)-1-оксо-2-азаспиро[4.5]декан-8-карбальдегида (описанного в примере 355, стадия 2) обработкой метилмагнийхлоридом. Реакция приводила к получению смеси диастереомеров, которые разделяли ускоренной колоночной хроматографией с получением (5α,8β)-2-(4-трет-бутилфенил)-8-(1-гидроксиэтил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (64%) в виде белого твердого вещества, MS (m/e): 330,3 (МН+) и (5α,8α)-2-(4-трет-бутилфенил)-8-(1-гидроксиэтил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (20%) в виде белого твердого вещества, MS (m/e): 330,3 (МН+).
Пример 359
(5α,8β)-2-(4-трет-Бутилфенил)-8-(1-гидроксипропил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 355, стадия 3, из 2-(4-трет-бутилфенил)-1-оксо-2-азаспиро[4.5]декан-8-карбальдегида (описанного в примере 355 стадия 2) обработкой этилмагнийбромидом. Белое твердое вещество (56%). MS (m/e): 344,3 (MH+).
Примеры 360 и 361
(5α,8β)-2-(4-трет-БутилФенил)-8-(2.2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он и
(5α,8α)-2-(4-трет-бутилфенил)-8-(2.2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанные в заголовке соединения получали аналогично примеру 355, стадия 3, из 2-(4-трет-бутилфенил)-1-оксо-2-азаспиро[4.5]декан-8-карбальдегида (описанного в примере 355 стадия 2) обработкой (трифторметил)триметилсиланом и тетрабутиламмонийфторидом. Реакция приводила к получению смеси диастереомеров, которые разделяли ускоренной колоночной хроматографией с получением (5α,8β)-2-(4-трет-бутилфенил)-8-(2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (45%) в виде белого твердого вещества, MS (m/e): 384,2 (MH+) и (5α,8α)-2-(4-трет-бутилфенил)-8-(2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (13%) в виде белого твердого вещества, MS (m/e): 384,2 (МН+).
Пример 362
2-(4-трет-Бутилфенил)-8-(2,2,2-трифтор-1,1-дигидроксиэтил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Раствор 2-(4-трет-бутилфенил)-8-(2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (100 мг, 319 мкмолей, описанный в примерах 360 и 361) в ДХМ (1 мл) добавляли к перемешиваемой суспензии периодинана Десса-Мартина (501 мг, 1,18 ммоля) в ДХМ (2,5 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и выливали в смесь 1:7 водного насыщ. раствора NaHCO3 и Na2S2O3, и смесь перемешивали в течение 10 мин. Органическую фазу отделяли и промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (Na2SO4), отфильтровывали и концентрировали в вакууме с получением сырого остатка, который очищали преп. ВЭЖХ с обратной фазой с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (94%). MS (m/e): 400,3 (MH+).
Пример 363
(5α,8β)-2-(4-трет-Бутилфенил)-8-[гидрокси-(2Н-пиразол-3-ил)метил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Стадия 1: (5α,8β)-2-(4-трет-Бутилфенил)-8-{гидрокси-[2-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-2Н-пиразол-3-ил]метил}-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
К раствору 1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пиразола (69,6 мг, 351 мкмоль; CAS Reg. No. 133560-57-3) в ТГФ (5 мл) при -78°С по каплям добавляли nBuLi (1,6M, 229 мкл, 367 мкмолей). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при -78°С, затем добавляли раствор 2-(4-трет-бутилфенил)-1-оксо-2-азаспиро[4.5]декан-8-карбальдегида (полученный как описано в примере 355, стадия 2, 100 мг, 319 мкмолей) в ТГФ (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 90 мин, и затем оставляли нагреваться до комнатной температуры. Через 3 ч реакционную смесь гасили льдом и насыщ. раствором NH4Cl (водн.) и экстрагировали EtOAc (3 раза). Органические слои объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (Na2SO4), отфильтровывали и концентрировали в вакууме с получением сырого остатка, который очищали ускоренной колоночной хроматографией (от 0 до 50% AcOEt в гептане) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (53 мг, 32%). MS (m/e): 512,5 (MH+).
Стадия 2: (5α,8β)-2-(4-трет-Бутилфенил)-8-[гидрокси-(2Н-пиразол-3-ил)метил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
К раствору (5α,8β)-2-(4-трет-бутилфенил)-8-{гидрокси-[2-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-2Н-пиразол-3-ил]метил}-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (16 мг, 31,9 мкмоля) в ТГФ добавляли TBAF (1M, 159 мкл, 159 мкмолей), и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 5 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и гасили насыщ. раствором NH4Cl (водн.) и экстрагировали EtOAc (3 раза). Органические слои объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (Na2SO4), отфильтровывали и концентрировали в вакууме с получением сырого остатка, который очищали ускоренной колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединение в виде бесцветного масла (10 мг, 82%). MS (m/e): 382,3 (MH+).
Пример 364
(5α,8β)-2-(4-трет-БутилФенил)-8-(2Н-пиразол-3-илметил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Стадия 1: (5α,8β)-2-(4-трет-Бутилфенил)-8-[2-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-2Н-пиразол-3-илметил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
К суспензии NaH (60%, 5 мг, 131 мкмоль) в ТГФ (4 мл) при 0°С добавляли раствор (5α,8β)-2-(4-трет-бутилфенил)-8-{гидрокси-[2-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-2Н-пиразол-3-ил]метил}-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (описанного в примере 363 стадия 1, 22 мг, 43,6 мкмоля) в ТГФ (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин, и затем в течение 15 мин при комнатной температуре, и затем повторно охлаждали до 0°С. По каплям добавляли дисульфид углерода (21 мкм, 349 ммолей), и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 30 мин. Затем реакционную смесь повторно охлаждали до 0°С, и по каплям добавляли метилйодид 43,6 мкл, 697 мкмолей). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь гасили насыщ. раствором NH4Cl (водн.) и экстрагировали EtOAc (3 раза). Органические слои объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (Na2SO4), отфильтровывали и концентрировали в вакууме с получением сырого остатка {[2-(4-трет-бутилфенил)-1-оксо-2-азаспиро[4.5]дец-8-ил]-[2-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-2Н-пиразол-3-ил]метилового} эфира метилового эфира дитиокарбоновой кислоты, который подвергали реакции без дополнительной очистки.
К смеси AIBN (6,4 мг, 39,2 мкмоля) и гидрида три-н-бутилолова (93,1 мкл, 349 мкмолей) в толуоле (4 мл) добавляли раствор сырого {[2-(4-трет-бутилфенил)-1-оксо-2-азаспиро[4.5]дец-8-ил]-[2-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-2Н-пиразол-3-ил]метилового} эфира метилового эфира дитиокарбоновой кислоты в толуол (1 мл), и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, отфильтровывали через короткий слой оксида кремния и непосредственно очищали ускоренной колоночной хроматографией (от 0% до 100% AcOEt в гептане) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (20 мг, 93%). MS (m/e): 496,5 (MH+).
Стадия 2: (5α,8β)-2-(4-трет-Бутилфенил)-8-(2Н-пиразол-3-илметил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
К раствору (5α,8β)-2-(4-трет-бутилфенил)-8-[2-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-2Н-пиразол-3-илметил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (описанного в примере 364, стадия 1, 20 мг, 40 мкмолей) в этаноле (1 мл) добавляли 3М раствор HCl (водн.) (605 мкл, 1,82 ммоля), и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь гасили NaHCO3 и экстрагировали EtOAc (3 × раза). Органические слои объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (Na2SO4), отфильтровывали и концентрировали в вакууме с получением сырого остатка, который очищали ускоренной колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (13 мг, 88%). MS (m/e): 366,3 (MH+).
Пример 365
(5α,8β)-8-(1-Гидроксипропил)-2-[4-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Стадия 1: 1-Оксо-2-[4-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-8-карбальдегид
К раствору 8-[4-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-она (50 мг, 135 мкмолей, полученный в примере 252, стадия 2) в хлороформе добавляли тозиевую кислоту (26 мг, 135 мкмолей), и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и затем разбавляли этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (Na2SO4), отфильтровывали и концентрировали в вакууме с получением сырого остатка, который очищали ускоренной колоночной хроматографией (градиент от 0% до 80% EtOAc в гептане) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (7 мг, 14%). MS (m/e): 370,1 (MH+).
Стадия 2: (5α,8β)-8-(1-Гидроксипропил)-2-[4-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 355 из 1-оксо-2-[4-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-8-карбальдегида (описанного в примере 365, стадия 1) обработкой этилмагнийбромидом. Белое твердое вещество (50%). MS (m/e): 400,1 (MH+).
На стадии хроматографической очистки также выделяли цис-соединение (5α,8α)-8-(1-гидроксипропил)-2-[4-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он (см. пример 366).
Пример 366
(5α,8α)-8-(1-Гидроксипропил)-2-[4-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение выделяли из реакционной смеси, описанной в примере 365, стадия 2, из 1-оксо-2-[4-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-8-карбальдегида (описанного в примере 365, стадия 1) обработкой этилмагнийбромидом. Белое твердое вещество (30%). MS (m/e): 400,1 (MH+).
Пример 367
(5α,8α)-8-Гидрокси-8-(2-оксопирролидин-1-илметил)-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Стадия 1: 8-[4-(2,2,2-Трифторэтокси)фенил]-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 346, стадия 1, из 2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-диона (описанного в примере 86, стадия 1) и триметилсульфоксониййодида. Белое твердое вещество (87%). MS (m/e): 356,1 [MH+].
Стадия 2: (5α,8α)-8-Гидрокси-8-(2-оксопирролидин-1-илметил)-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил1-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 347 из 8-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-она (описанного в примере 367, стадия 1) и пирролидин-2-она при 110°С в течение ночи. Белое твердое вещество (33%). MS (m/e): 441,3 (МН+).
Пример 368
(5α,8α)-8-Гидрокси-8-(2-оксопиперидин-1-илметил)-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 347 из 8-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-она (описанного в примере 367, стадия 1) и пиперидин-2-она при 110°С в течение ночи. Белое твердое вещество (6%). MS (m/e): 455,3 (MH+).
Пример 369
(5α,8α)-8-Гидрокси-8-(2-оксо-2Н-пиридин-1-илметил)-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 347 из 8-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-она (описанного в примере 367, стадия 1) и пиридин-2-ола при 110°С в течение ночи. Белое твердое вещество (48%). MS (m/e): 451,2 (MH+).
На стадии хроматографической очистки также выделяли транс-соединение (5α,8β))-8-гидрокси-8-(2-оксо-2Н-пиридин-1-илметил)-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он и цис-региоизомер (5α,8α)-8-гидрокси-8-(пиридин-2-илоксиметил)-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он (см. примеры 370 и 371).
Пример 370
(5α,8β)-8-Гидрокси-8-(2-оксо-2Н-пиридин-1-илметил)-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение выделяли из реакционной смеси, описанной в примере 369, из 8-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-она (описанного в примере 367, стадия 1) и пиридин-2-ола при 110°С в течение ночи. Белое твердое вещество (3%). MS (m/е): 451,2 (МН+).
Пример 371
(5α,8α)-8-Гидрокси-8-(пиридин-2-илоксиметил)-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение выделяли из реакционной смеси, описанной в примере 369, из 8-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-она (описанного в примере 367, стадия 1) и пиридин-2-ола при 110°С в течение ночи. Белое твердое вещество (5%). MS (m/e): 451,2 (MH+).
Пример 372
(5α,8α)-8-Гидрокси-8-(2,2,2-трифторэтоксиметил)-2-[4-((R)-2,2,2-трифтор-1-метоксиэтил)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 137 из (5α,8α)-8-гидрокси-8-(2,2,2-трифторэтоксиметил)-2-[4-((R)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (78 мг, полученный в примере 155) алкилированием йодметаном в виде бесцветного масла (19 мг). MS (m/e): 470,3 (МН+).
Пример 373
(5α,8α)-2-[2-(4-Этилфенил)этил]-8-гидрокси-8-метоксиметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Стадия 1: (3α,6α)-8-[2-(4-Этилфенил)этил]-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-он
Этот материал получали аналогично примеру 110, стадия 1, из 2-[2-(4-этилфенил)этил]-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-диона (1,0 г, полученный в примере 161, стадия 2) обработкой триметилсульфоксониййодидом в виде бесцветного твердого вещества (560 мг). MS (m/e): 314,2 (МН+).
Стадия 2: (5α,8α)-2-[2-(4-Этилфенил)этил]-8-гидрокси-8-метоксиметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 110, стадия 2, из (3α,6α)-8-[2-(4-этилфенил)этил]-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-она (100 мг) обработкой метилатом натрия в виде бесцветного твердого вещества (100 мг). MS (m/e): 346,2 (МН+).
Пример 374
(5α,8α)-8-Гидрокси-2-(4-изопропоксифенил)-8-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Стадия 1: 1-((2-(Триметилсилил)этокси)метил)-1Н-1,2,3-триазол Гидрид натрия (289 мг; 60% суспензия в парафиновом масле) в ТГФ (10 мл) по каплям обрабатывали в атмосфере аргона при КТ раствором 1,2,3-триазола (500 мг) в ТГФ (10 мл). Смесь перемешивали при КТ в течение 1 часа, и затем по каплям обрабатывали при 0°С (2-(хлорметокси)этил)триметилсиланом (1,21 г). Перемешивание продолжали в течение 2 ч. Реакцию гасили водой (10 мл), слои разделяли, и водный слой один раз экстрагировали AcOEt (15 мл). Объединенные органические слои сушили MgSO4, отфильтровывали, и растворитель удаляли в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде сырого продукта, который использовали без дополнительной очистки. Бесцветная жидкость (1,5 г). MS (m/e): 198,204 (М-Н+).
Стадия 2: (5α,8α)-8-Гидрокси-2-(4-изопропоксифенил)-8-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Защищенное промежуточное соединение (5α,8α)-8-гидрокси-2-(4-изопропоксифенил)-8-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он получали аналогично примеру 212 из 1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-1,2,3-триазола, 2-(4-изопропоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-диона (полученного в примере 184, стадия 2) и н-бутиллития в виде бесцветного твердого вещества. MS (m/e): 501,2 (МН+).
Для снятия защитных групп промежуточное соединение (73 мг) растворяли в дихлорметане (4 мл) и этаноле (0,2 мл), и добавляли трифторуксусную кислоту (1,12 мл). Смесь оставляли перемешиваться при КТ в течение 6 часов. Реакционную смесь выливали в воду и этилацетат, и органический слой отделяли, сушили MgSO4 и упаривали. Остаток очищали ускоренной хроматографией (силикагель, градиент дихлорметан и AcOEt) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (27 мг). MS (m/e): 371,2 (МН+).
Пример 375
(5α,8α)-2-[2-(4-Этилфенил)этил]-8-гидрокси-8-изопропоксиметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 110, стадия 2, из (3α,6α)-8-[2-(4-этилфенил)этил]-1-окса-8-азадиспиро[2.2.4.2]додекан-7-она (200 мг, полученный в примере 373, стадия 1) обработкой изопропоксидом натрия в виде бесцветного твердого вещества (119 мг). MS (m/e): 374,4 (МН+).
Пример А
Соединение формулы (I) может использоваться известным способом в качестве активного ингредиента для получения таблеток следующего состава:
На таблетку
Пример В
Соединение формулы (I) может использоваться известным способом в качестве активного ингредиента для получения капсул следующего состава:
На капсулу
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| НОВЫЕ АЗАЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ | 2011 |
|
RU2603263C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ 2,8-ДИАЗАСПИРО[4.5]ДЕКАН-1-ОНА, ПОЛЕЗНЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ГОРМОНАЛЬНО ЧУВСТВИТЕЛЬНОЙ ЛИПАЗЫ (HSL) | 2011 |
|
RU2606513C2 |
| АЗАЦИКЛИЧЕСКИЕ СПИРО-СОЕДИНЕНИЯ | 2010 |
|
RU2550495C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ ЦИКЛИЧЕСКОГО ЦИАНОЕНОНА КАК МОДУЛЯТОРЫ KEAP1 | 2021 |
|
RU2822828C1 |
| ФЕНИЛЬНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ АГОНИСТОВ КАННАБИНОИДНОГО РЕЦЕПТОРА 2 | 2016 |
|
RU2728823C1 |
| 2-АМИНОБЕНЗОТИАЗОЛИЛМОЧЕВИНЫ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ АДЕНОЗИНА | 2002 |
|
RU2311905C2 |
| СОЕДИНЕНИЯ И КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ПОДАВЛЕНИЯ АКТИВНОСТИ SHP2 | 2017 |
|
RU2744988C2 |
| АЗАЦИКЛИЧЕСКИЕ СПИРОПРОИЗВОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ HSL | 2011 |
|
RU2567395C2 |
| НОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ЦИКЛОПЕНТАНА | 2010 |
|
RU2572555C2 |
| 2-ОКСА-5-АЗАБИЦИКЛО[2.2.1]ГЕПТАН-3-ИЛЬНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ | 2015 |
|
RU2697651C2 |
Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I), а также к их фармацевтически приемлемым солям, обладающим активностью ингибиторов HSL, к фармацевтической композиции, к способу ингибирования фермента липазы HSL, а также к применению предлагаемых соединений для изготовления лекарственного средства. Значения R1, R2, R3, Ca и Cb такие, как указаны в формуле изобретения. 4 н. и 20 з.п. ф-лы, 377 пр.
1. Соединения формулы (I):
где
R1 представляет собой 2,2-дифторбензо[1,3]диоксолил, замещенный фенил, замещенный фенилС1-8-алкил, замещенный пиридинил, где замещенный фенил, замещенный фенилС1-8-алкил, замещенный пиридинил замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, С1-8-алкила, галогенС1-8-алкила, С3-8-циклоалкила, галогенС3-8-циклоалкила, гидроксигалогенС1-8-алкила, С1-8-алкоксигруппы, галогенС1-8-алкоксигруппы, С1-8-алкоксиС1-8-алкила, С1-8-алкоксиС1-8-алкоксигруппы, С1-8-алкоксигалогенС1-8-алкила, С1-8-алкилсульфонила, С3-8-циклоалкилсульфонилоксигруппы и С1-8-алкилсульфонилоксигруппы;
R2 представляет собой водород, С1-8-алкил, С3-8-циклоалкил, С3-8-циклоалкилС1-8-алкоксиС1-8-алкил, оксетанилС1-8-алкоксилС1-8-алкил, С1-8-алкилоксетанилС1-8-алкоксилС1-8-алкил, гидроксиС1-8-алкил, С1-8-алкоксиС1-8-алкил, С1-8-алкоксиС1-8-алкоксиС1-8-алкил, галогенС1-8-алкил, галогенС1-8-алкоксиС1-8-алкил, галогенС1-8-алкилС1-8-алкоксиС1-8-алкил, С1-8-алкилсульфинилС1-8-алкил, С1-8-алкилсульфанилС1-8-алкил, С1-8-алкилсульфонилС1-8-алкил, С1-8-алкилкарбонил, С2-8-алкенил, С2-8-алкинил, C1-8-алкоксиС2-8-алкинил, С1-8-алкоксикарбонилС1-8-алкил, диС1-8-алкиламинокарбонилС1-8-алкил, С1-8-алкиламинокарбонилС1-8-алкил, оксопирролидинилС1-8-алкил, оксопиперидинилС1-8-алкил, триазолил, замещенный триазолил, замещенный пиразолил, замещенный изоксазолил, замещенный изоксазолилС1-8-алкил, тиофенил, феноксиС1-8-алкил, замещенный феноксиС1-8-алкил, пиридинилоксиС1-8-алкил, оксопиридинилС1-8-алкил, бензилоксиС1-8-алкил, фенил, фенилС1-8-алкил, где замещенный триазолил, замещенный пиразолил, замещенный изоксазолил, замещенный изоксазолилС1-8-алкил, замещенный феноксиС1-8-алкил замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, С1-8-алкила, С2-8-алкенила;
R3 представляет собой R4-А-, где когда связь между атомом углерода Са и атомом углерода Cb представляет собой двойную связь углерод-углерод, тогда R3 отсутствует;
или R2 и R3 вместе с атомом углерода Ca, к которому они присоединены, образуют карбонильную группу формулы -Са(O)-, и связь между атомом углерода Са и атомом углерода Cb представляет собой простую связь углерод-углерод;
А представляет собой -О-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2O- или -NR6C(O)O-;
R4 представляет собой водород, С1-8-алкил, С3-8-циклоалкил, С3-8-циклоалкилС1-8-алкил, гидроксиС1-8-алкил, С1-8-алкоксиС1-8-алкил, фенил, фенилС1-8-алкил, пиридинилС1-8-алкил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пиразинилС1-8-алкил, замещенный фенилС1-8-алкил, замещенный пиридинилС1-8-алкил, замещенный пиридазинил, замещенный пиразинилС1-8-алкил, где замещенный фенилС1-8-алкил, замещенный пиридинилС1-8-алкил, замещенный пиридазинил, замещенный пиразинилС1-8-алкил замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, С1-8-алкила, С1-8-алкоксигруппы, С3-8-циклоалкила, гидроксигруппы;
R6 представляет собой водород;
связь между атомом углерода Са и атомом углерода Cb представляет собой простую связь углерод-углерод или двойную связь углерод-углерод;
и его фармацевтически приемлемые соли.
2. Соединения по п. 1, где
R1 представляет собой замещенный фенил, замещенный фенилС1-8-алкил, замещенный пиридинил, где замещенный фенил, замещенный фенилС1-8-алкил, замещенный пиридинил замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, С1-8-алкила, галогенС1-8-алкила, С3-8-циклоалкила, С1-8-алкоксигруппы, галогенС1-8-алкоксигруппы, С1-8-алкоксиС1-8-алкила, С1-8-алкилсульфонила и С1-8-алкилсульфонилоксигруппы;
R2 представляет собой водород, С1-8-алкил, С3-8-циклоалкил, гидроксиС1-8-алкил, С1-8-алкоксиС1-8-алкил, С2-8-алкенил, С2-8-алкинил, С1-8-алкоксиС2-8-алкинил, фенил, фенилС1-8-алкил;
R3 представляет собой R4 -А-, где когда связь между атомом углерода Ca и атомом углерода Cb представляет собой двойную связь углерод-углерод, тогда R3 отсутствует;
или R2 и R3 вместе с атомом углерода Ca, к которому они присоединены, образуют карбонильную группу формулы -Са(O)-, и связь между атомом углерода Ca и атомом углерода Cb представляет собой простую связь углерод-углерод;
А представляет собой -О-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2O- или -NR6C(O)O-;
R4 представляет собой водород, С1-8-алкил, С3-8-циклоалкил, С3-8-циклоалкилС1-8-алкил, гидроксиС1-8-алкил, С1-8-алкоксиС1-8-алкил, фенил, фенилС1-8-алкил, пиридинилС1-8-алкил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пиразинилС1-8-алкил, замещенный фенилС1-8-алкил, замещенный пиридинилС1-8-алкил, замещенный пиридазинил, замещенный пиразинилС1-8-алкил, где замещенный фенилС1-8-алкил, замещенный пиридинилС1-8-алкил, замещенный пиридазинил, замещенный пиразинилС1-8-алкил замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, С1-8-алкила, С1-8-алкоксигруппы, С3-8-циклоалкила и гидроксигруппы;
R6 представляет собой водород;
связь между атомом углерода Ca и атомом углерода Cb представляет собой простую связь углерод-углерод или двойную связь углерод-углерод;
и их фармацевтически приемлемые соли.
3. Соединения по любому из пп. 1 или 2, где R1 представляет собой 2,2-дифторбензо[1,3]диоксолил, замещенный фенил, замещенный фенилС1-8-алкил, замещенный пиридинил, где замещенный фенил, замещенный фенилС1-8-алкил, замещенный пиридинил замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, С1-8-алкила, галогенС1-8-алкила, С3-8-циклоалкила, галогенС3-8-циклоалкила, гидроксигалогенС1-8-алкила, С1-8-алкоксигруппы, галогенС1-8-
алкоксигруппы, С1-8-алкоксиС1-8-алкила, С1-8-алкоксиС1-8-алкоксигруппы, С1-8-алкоксигалогенС1-8-алкила, С1-8-алкилсульфонила, С3-8-циклоалкилсульфонилоксигруппы и С1-8-алкилсульфонилоксигруппы.
4. Соединения по п. 1, где R1 представляет собой замещенный фенил, замещенный фенилС1-8-алкил или замещенный пиридинил, где замещенный фенил, замещенный фенилС1-8-алкил и замещенный пиридинил замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из С1-8-алкила, галогенС1-8-алкила, С3-8-циклоалкила, гидроксигалогенС1-8-алкила, С1-8-алкоксигруппы и галогенС1-8-алкоксигруппы.
5. Соединения по п. 1, где R1 представляет собой замещенный фенил или замещенный фенилС1-8-алкил, где замещенный фенил и замещенный фенилС1-8-алкил замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, С1-8-алкила, галогенС1-8-алкила, С3-8-циклоалкила, С1-8-алкоксигруппы и галогенС1-8-алкоксигруппы.
6. Соединения по п. 1, где R1 представляет собой замещенный фенил, где замещенный фенил замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из C1-8-алкила, галогенС1-8-алкила, С3-8-циклоалкила и галогенС1-8-алкоксигруппы.
7. Соединения по п. 1, где R2 представляет собой водород, С1-8-алкил, С3-8-циклоалкил, С3-8-циклоалкилС1-8-алкоксиС1-8-алкил, оксетанилС1-8-алкоксилС1-8-алкил, С1-8-алкилоксетанилС1-8-алкоксилС1-8-алкил, гидроксиС1-8-алкил, С1-8-алкоксиС1-8-алкил, С1-8-алкоксиС1-8-алкоксиС1-8-алкил, галогенС1-8-алкил, галогенС1-8-алкоксиС1-8-алкил, галогенС1-8-алкилС1-8-алкоксиС1-8-алкил, С1-8-алкилсульфинилС1-8-алкил, С1-8-алкилсульфанилС1-8-алкил, С1-8-алкилсульфонилС1-8-алкил, С2-8-алкенил, С2-8-алкинил, С1-8-алкоксиС2-8-алкинил, С1-8-алкоксикарбонилС1-8-алкил, диС1-8-алкиламинокарбонилС1-8-алкил, С1-8-алкиламинокарбонилС1-8-алкил, оксопирролидинилС1-8-алкил, оксопиперидинилС1-8-алкил, триазолил, тиофенил, феноксиС1-8-алкил, пиридинилоксиС1-8-алкил, оксопиридинилС1-8-алкил, бензилоксиС1-8-алкил,
фенил, фенилС1-8-алкил, где замещенный триазолил, замещенный пиразолил, замещенный изоксазолил и замещенный феноксиС1-8-алкил замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, С1-8-алкила и С2-8-алкенила.
8. Соединения по п. 1, где R2 представляет собой водород, С1-8-алкил, С1-8-алкоксиС1-8-алкил, галогенС1-8-алкил, галогенС1-8-алкоксиС1-8-алкил, С1-8-алкилсульфонилС1-8-алкил, С1-8-алкоксиС2-8-алкинил, оксопирролидинилС1-8-алкил, оксопиридинилС1-8-алкил или замещенный пиразолил, где замещенный пиразолил замещен 1-3 С1-8-алкилами.
9. Соединения по п. 1, где R2 представляет собой водород, С1-8-алкил, С3-8-циклоалкил, С1-8-алкоксиС1-8-алкил, С2-8-алкенил, С1-8-алкоксиС2-8-алкинил или фенилС1-8-алкил.
10. Соединения по п. 1, где R2 представляет собой водород, С1-8-алкил, C1-8-алкоксиС1-8-алкил или С1-8-алкоксиС2-8-алкинил.
11. Соединения по п. 1, где А представляет собой -О- или -NR6C(O)O-.
12. Соединения по п. 1, где R4 представляет собой водород, С1-8-алкил, С3-8-циклоалкил, С3-8-циклоалкилС1-8-алкил, гидроксиС1-8-алкил, С1-8-алкоксиС1-8-алкил, фенил, фенилС1-8-алкил, пиримидинил, пиразинил, пиразинилС1-8-алкил, замещенный фенилС1-8-алкил, замещенный пиридинилС1-8-алкил, замещенный пиридазинил или замещенный пиразинилС1-8-алкил, где замещенный фенилС1-8-алкил, замещенный пиридинилС1-8-алкил, замещенный пиридазинил и замещенный пиразинилС1-8-алкил замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, С1-8-алкила и С1-8-алкоксигруппы.
13. Соединения по п. 1, где R4 представляет собой водород, С1-8-алкил, С1-8-алкоксиС1-8-алкил или пиримидинил.
14. Соединения по п. 1, где R4 представляет собой водород.
15. Соединения по п. 1, где связь между атомом углерода Са и атомом углерода Cb представляет собой простую связь углерод-углерод и, где эти соединения имеют формулу (Ib):
16. Соединения по п. 1, выбранные из следующих соединений:
(5α,8β)-8-гидрокси-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8β)-8-бензилокси-2-(4-метоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8β)-8-бензилокси-2-(4-этилфенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8β)-2-(4-этилфенил)-8-гидрокси-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
[(5α,8β)-2-(4-этилфенил)-1-оксо-2-азаспиро[4.5]дец-8-иловый]эфир пропилкарбаминовой кислоты;
[(5α,8β)-2-(4-этилфенил)-1-оксо-2-азаспиро[4.5]дец-8-иловый]эфир(3-фторбензил)карбаминовой кислоты;
[(5α,8β)-2-(4-этилфенил)-1-оксо-2-азаспиро[4.5]дец-8-иловый]эфир фенилкарбаминовой кислоты;
(5α,8β)-8-бензилокси-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
[(5α,8β)-1-оксо-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]дец-8-иловый]эфир(3-фторбензил)карбаминовой кислоты;
[(5α,8β)-1-оксо-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]дец-8-иловый]эфир пропилкарбаминовой кислоты;
[(5α,8β)-1-оксо-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]дец-8-иловый]эфир(3-метоксибензил)карбаминовой кислоты;
[(5α,8β)-1-оксо-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]дец-8-иловый]эфир(4-метоксибензил)карбаминовой кислоты;
[(5α,8β)-1-оксо-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]дец-8-иловый]эфир(2-фторбензил)карбаминовой кислоты;
[(5α,8β)-1-оксо-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]дец-8-иловый]эфир(4-фторбензил)карбаминовой кислоты;
(5α,8β)-8-(6-метилпиридин-2-илметокси)-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
[(5α,8β)-1-оксо-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]дец-8-иловый]эфир метилкарбаминовой кислоты;
[(5α,8β)-1-оксо-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]дец-8-иловый]эфир фенэтилкарбаминовой кислоты;
(5α,8β)-8-(пиразин-2-илокси)-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8β)-8-(пиримидин-2-илокси)-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8β)-8-(6-метилпиридазин-3-илокси)-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
[(5α,8β)-1-оксо-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]дец-8-иловый]эфир(циклопропилметил)карбаминовой кислоты;
(5α,8β)-8-(2-метоксиэтокси)-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8β)-8-этокси-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
[(5α,8β)-1-оксо-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]дец-8-иловый]эфир(5-метилпиразин-2-илметил)карбаминовой кислоты;
[(5α,8β)-1-оксо-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]дец-8-иловый]эфир(2-гидрокси-2-метилпропил)карбаминовой кислоты;
[(5α,8β)-1-оксо-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]дец-8-иловый]эфир(2-гидроксиэтил)карбаминовой кислоты;
[(5α,8β)-1-оксо-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]дец-8-иловый]эфир (пиразин-2-илметил)карбаминовой кислоты;
[(5α,8β)-1-оксо-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]дец-8-иловый]эфир циклопропилкарбаминовой кислоты;
[(5α,8β)-1-оксо-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]дец-8-иловый]эфир карбаминовой кислоты;
(5α,8α)-8-гидрокси-2-(4-метоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-2-(4-этилфенил)-8-гидрокси-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-2-[2-(4-фторфенил)этил]-8-гидрокси-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-2-[2-(4-этилфенил)этил]-8-гидрокси-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-2-[2-(4-метоксифенил)этил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-2-(3-хлорбензил)-8-гидрокси-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-2-(4-пропилфенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-2-(4-изопропилфенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-2-(4-циклопропилфенил)-8-гидрокси-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-бензилокси-2-(4-метоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-этокси-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-пропокси-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-бензилокси-2-(4-этилфенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
[(5α,8α)-2-(4-этилфенил)-1-оксо-2-азаспиро[4.5]дец-8-иловый]эфир пропилкарбаминовой кислоты;
[(5α,8α)-2-(4-этилфенил)-1-оксо-2-азаспиро[4.5]дец-8-иловый]эфир(3-фторбензил)карбаминовой кислоты;
(5α,8α)-2-(4-метоксифенил)-8-фенокси-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
2-(4-метоксифенил)-2-азаспиро[4.5]дец-7-ен-1-он;
(5α,8β)-2-(4-метоксифенил)-8-фенокси-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
[(5α,8α)-1-оксо-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]дец-8-иловый]эфир метансульфоновой кислоты;
2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]дец-7-ен-1-он;
(5α,8β)-8-бензолсульфинил-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-фенилсульфанил-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8β)-8-бензолсульфонил-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1,8-дион;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-пропил-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8β)-8-гидрокси-8-пропил-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-метил-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8β)-8-гидрокси-8-метил-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
8-метил-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]дец-7-ен-1-он;
(5α,8α)-8-этил-8-гидрокси-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8β)-8-этил-8-гидрокси-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-бензил-8-гидрокси-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8β)-8-бензил-8-гидрокси-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-бут-3-енил-8-гидрокси-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8β)-8-бут-3-енил-8-гидрокси-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-бутил-8-гидрокси-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8β)-8-бутил-8-гидрокси-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-изопропил-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8β)-8-гидрокси-8-изопропил-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-циклопропил-8-гидрокси-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-(3-метоксипроп-1-инил)-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8β)-8-гидрокси-8-(3-метоксипроп-1-инил)-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-2-(4-циклопропилфенил)-8-гидрокси-8-метил-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8β)-2-(4-циклопропилфенил)-8-гидрокси-8-метил-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-2-(4-циклопропилфенил)-8-гидрокси-8-пропил-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8β)-2-(4-циклопропилфенил)-8-гидрокси-8-пропил-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-метил-2-[4-(2,2,2-трифторэтил)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8β)-8-гидрокси-8-метил-2-[4-(2,2,2-трифторэтил)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-этил-8-гидрокси-2-[4-(2,2,2-трифторэтил)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8β)-8-этил-8-гидрокси-2-[4-(2,2,2-трифторэтил)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-пропил-2-[4-(2,2,2-трифторэтил)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8β)-8-гидрокси-8-пропил-2-[4-(2,2,2-трифторэтил)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-этил-8-гидрокси-2-(4-пропилфенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8β)-8-этил-8-гидрокси-2-(4-пропилфенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8β)-8-гидрокси-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-метил-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8β)-8-гидрокси-8-метил-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-этил-8-гидрокси-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8β)-8-этил-8-гидрокси-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-(3-метоксипропил)-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он и
(5α,8β)-8-гидрокси-8-(3-метоксипропил)-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он.
17. Соединения по п. 1, выбранные из следующих соединений:
[(5α,8β)-1-оксо-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]дец-8-иловый]эфир пропилкарбаминовой кислоты;
[(5α,8β)-1-оксо-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]дец-8-иловый]эфир метилкарбаминовой кислоты;
(5α,8β)-8-(пиримидин-2-илокси)-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8β)-8-(2-метоксиэтокси)-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-пропил-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-метил-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-этил-8-гидрокси-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-бутил-8-гидрокси-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-изопропил-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-(3-метоксипроп-1-инил)-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-2-(4-циклопропилфенил)-8-гидрокси-8-пропил-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-метил-2-[4-(2,2,2-трифторэтил)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-этил-8-гидрокси-2-[4-(2,2,2-трифторэтил)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-этил-8-гидрокси-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он и
(5α,8α)-8-гидрокси-8-(3-метоксипропил)-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он.
18. Соединения по п. 1, выбранные из следующих соединений:
(5α,8α)-8-гидрокси-8-(3-метоксипроп-1-инил)-2-[4-(2,2,2-трифторэтил)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-(3-метоксипропил)-2-[4-(2,2,2-трифторэтил)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-2-[4-(3-метоксипропокси)фенил]-8-пропил-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-2-[4-(2-метоксиэтокси)фенил]-8-пропил-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-бутил-8-гидрокси-2-[4-(2-метоксиэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8β)-8-бутил-8-гидрокси-2-[4-(2-метоксиэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8β)-8-гидрокси-2-[4-(3,3,3-трифторпропокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-пропил-2-[4-(3,3,3-трифторпропокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8β)-8-гидрокси-8-пропил-2-[4-(3,3,3-трифторпропокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-2-(6-изопропилпиридин-3-ил)-8-пропил-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-изопропил-2-(6-изопропилпиридин-3-ил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-изопропил-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
8-гидрокси-8-пропил-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-(проп-1-ен-2-ил)-2-(4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8β)-8-гидрокси-8-(проп-1-ен-2-ил)-2-(4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8β)-8-гидрокси-8-изопропил-2-(4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-изопропил-2-(6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8β)-8-гидрокси-8-изопропил-2-(6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-(метоксиметил)-2-(6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-проп-1-инил-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-2-(4-трифторметоксифенил)-8-трифторметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8β)-8-гидрокси-2-(4-трифторметоксифенил)-8-трифторметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-метоксиметил-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8β)-8-гидрокси-8-метоксиметил-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
этиловый эфир[(5α,8α)-8-гидрокси-1-оксо-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]дец-8-ил]уксусной кислоты;
(5α,8α)-8-этоксиметил-8-гидрокси-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-(2-гидроксиэтил)-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-(2-метоксиэтил)-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-метокси-8-(2-метоксиэтил)-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-метоксиметил-2-(4-трифторметилфенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-2-[4-(2-метоксиэтил)фенил]-8-пропил-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-2-[4-(2-метоксиэтил)фенил]-8-трифторметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-изобутил-2-[4-(2-метоксиэтил)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8β)-8-гидрокси-8-изобутил-2-[4-(2-метоксиэтил)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-(2,2-диметилпропил)-8-гидрокси-2-[4-(2-метоксиэтил)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-изопропенил-2-[4-(2-метоксиэтил)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-изопропил-2-[4-(2-метоксиэтил)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-бутил-8-гидрокси-2-[4-(2-метоксиэтил)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-изопропил-2-(4-(3-метоксипропил)фенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-этил-8-гидрокси-2-[4-(2-метокси-1,1-диметилэтил)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-2-[4-(2-метокси-1,1-диметилэтил)фенил]-8-пропил-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-пропил-2-(4-(2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)фенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-пропил-2-[4-((S)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-пропил-2-[4-((R)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8β)-8-гидрокси-8-пропил-2-(4-(2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)фенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-изопропил-2-[4-((R)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8β)-8-гидрокси-8-изопропил-2-(4-((R)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)фенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-изопропил-2-(4-((R)-2,2,2-трифтор-1-метоксиэтил)фенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-(метоксиметил)-2-(4-((R)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)фенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-(метоксиметил)-2-(4-((R)-2,2,2-трифтор-1-метоксиэтил)фенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-2-(4-((R)-1-этокси-2,2,2-трифторэтил)фенил)-8-гидрокси-8-(метоксиметил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-(метоксиметил)-2-(4-((R)-2,2,2-трифтор-1-пропоксиэтил)фенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-аллил-8-гидрокси-2-[4-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8β)-8-аллил-8-гидрокси-2-[4-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-бензилоксиметил-8-гидрокси-2-[4-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-гидроксиметил-2-[4-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-метоксиметил-2-[4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-метоксиметил-2-[4-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-изопропил-2-[6-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8β)-8-гидрокси-8-изопропил-2-[6-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-изопропил-2-[6-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8β)-8-гидрокси-8-изопропил-2-[6-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-метоксиметил-2-[6-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-метоксиметил-2-[6-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-метоксиметил-2-[4-(2,2,2-трифторэтил)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-(2,2,2-трифторэтоксиметил)-2-[4-((R)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
2-[(5α,8α)-8-гидрокси-1-оксо-2-(4-трифторметоксифенил)-2-азаспиро[4.5]дец-8-ил]-N,N-диметилацетамид;
2-((5α,8α)-8-гидрокси-1-оксо-2-(4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)-2-азаспиро[4.5]декан-8-ил)-N,N-диметилацетамид;
2-((5α,8α)-8-гидрокси-1-оксо-2-(4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)-2-азаспиро[4.5]декан-8-ил)-N-метилацетамид;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-изопропоксиметил-2-[4-((R)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-(2,2-дифторэтоксиметил)-8-гидрокси-2-[4-((R)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-2-(4-этилфенэтил)-8-гидрокси-8-изопропил-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
8-гидрокси-2-[4-(2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8β)-8-гидрокси-8-пропил-2-[4-(2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-пропил-2-[4-(2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-пропил-2-[4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-пропил-2-[4-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-этил-8-гидрокси-2-[4-(2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-этил-8-гидрокси-2-[4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-этил-8-гидрокси-2-[4-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-2-[6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил]-8-(3,3,3-трифторпропил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-пропил-2-[6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-этил-8-гидрокси-2-[6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-этил-8-гидрокси-2-[4-(3,3,3-трифторпропил)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-пропил-2-[4-(3,3,3-трифторпропил)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-этил-8-гидрокси-2-[6-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-пропил-2-[6-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-трифторметил-2-[6-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-трифторметил-2-[6-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-этил-8-гидрокси-2-[6-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-пропил-2-[6-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-трифторметил-2-[4-(2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-трифторметил-2-[4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-трифторметил-2-[4-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он,
(5α,8α)-8-гидрокси-2-[6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил]-8-трифторметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-циклопропил-8-гидрокси-2-[6-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-циклопропил-8-гидрокси-2-[6-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-циклопропил-8-гидрокси-2-[4-(2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-циклопропил-8-гидрокси-2-[4-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
4-((5α,8α)-8-гидрокси-1-оксо-8-пропил-2-азаспиро[4.5]декан-2-ил)фенилциклопропансульфонат;
4-((5α,8α)-8-этил-8-гидрокси-1-оксо-2-азаспиро[4.5]декан-2-ил)фенилциклопропансульфонат;
(5α,8α)-8-гидрокси-2-(4-изопропоксифенил)-8-пропил-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
4-((5α,8β))-8-гидрокси-1-оксо-8-пропил-2-азаспиро[4.5]декан-2-ил)фенилметансульфонат;
(5α,8α)-8-этил-8-гидрокси-2-(4-изопропоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-2-(4-этансульфонилфенил)-8-гидрокси-8-пропил-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-пропил-2-(4-(трифторметокси)бензил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
4-((5α,8α)-8-гидрокси-1-оксо-8-(трифторметил)-2-азаспиро[4.5]декан-2-ил)фенилциклопропансульфонат;
(5α,8α)-8-бутил-8-гидрокси-2-(4-((R)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)фенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-2-(4-(2,2-дифтор-1-гидроксипропил)фенил)-8-гидрокси-8-изопропил-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-2-(4-(2,2-дифтор-1-гидроксипропил)фенил)-8-гидрокси-8-пропил-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-2-(4-(2,2-дифтор-1-гидроксипропил)фенил)-8-гидрокси-8-(3,3,3-трифторпропил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-2-(4-((R)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)фенил)-8-(3,3,3-трифторпропил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-2-(4-(2,2-дифтор-1-гидроксиэтил)фенил)-8-гидрокси-8-пропил-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-2-(4-изопропоксифенил)-8-изопропил-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-циклопропил-8-гидрокси-2-(4-изопропоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-циклопентил-8-гидрокси-2-(4-изопропоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-изобутил-2-(4-изопропоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-циклобутил-8-гидрокси-2-(4-((R)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)фенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-циклопропил-8-гидрокси-2-(4-((R)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)фенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-циклопентил-8-гидрокси-2-(4-((R)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)фенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-изопропил-2-(4-изопропилфенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-2-(4-изопропилфенил)-8-пропил-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-2-(4-изопропилфенил)-8-фенил-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-2-(4-изопропоксифенил)-8-фенил-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-2-(4-(2,2-дифтор-1-гидроксиэтил)фенил)-8-гидрокси-8-изопропил-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-пропил-2-(4-(трифторметил)фенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-изопропил-2-(4-(трифторметил)фенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-2-(4-изопропоксифенил)-8-(метоксиметил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-2-(4-изопропоксифенил)-8-(тиофен-3-ил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-(5-бром-3-метил-3Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-8-гидрокси-2-(4-изопропоксифенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-2-(4-изопропоксифенил)-8-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-(5-бром-3-метил-3Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-8-гидрокси-2-(4-трифторметилфенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-(3-метил-3Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-2-(4-трифторметилфенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-2-(4-изопропилфенил)-8-((2,2,2-трифторэтокси)метил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-2-(4-изопропоксифенил)-8-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-2-(4-изопропилфенил)-8-(метоксиметил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-((2,2,2-трифторэтокси)метил)-2-(4-(трифторметил)фенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-2-(4-изопропоксифенил)-8-((5-метилизоксазол-3-ил)метил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8β)-8-гидрокси-2-(4-изопропоксифенил)-8-((5-метилизоксазол-3-ил)метил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-2-(4-изопропоксифенил)-8-(1-метил-4-винил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-2-(4-циклопропилфенил)-8-гидрокси-8-метоксиметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-2-(4-этилфенил)-8-гидрокси-8-метоксиметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-этоксиметил-2-(4-этилфенил)-8-гидрокси-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-2-(4-этилфенил)-8-гидрокси-8-пропоксиметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8β)-2-(4-этилфенил)-8-гидрокси-8-феноксиметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-2-(4-этилфенил)-8-гидрокси-8-феноксиметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-2-(4-этилфенил)-8-гидрокси-8-(2-метоксиэтоксиметил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8β)-2-(4-этилфенил)-8-гидрокси-8-(2,2,2-трифторэтоксиметил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-2-(4-этилфенил)-8-гидрокси-8-(2,2,2-трифторэтоксиметил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8β)-8-гидрокси-8-(2,2,2-трифторэтоксиметил)-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-(2,2,2-трифторэтоксиметил)-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-этоксиметил-8-гидрокси-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8β)-8-гидрокси-8-пропоксиметил-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-пропоксиметил-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он,
(5α,8β)-8-бутоксиметил-8-гидрокси-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он,
(5α,8α)-8-бутоксиметил-8-гидрокси-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8β)-8-гидрокси-8-феноксиметил-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-феноксиметил-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8β)-8-бензилоксиметил-8-гидрокси-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он,
(5α,8α)-8-бензилоксиметил-8-гидрокси-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он,
(5α,8β)-8-(2,2-дифторэтоксиметил)-8-гидрокси-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он,
(5α,8α)-8-(2,2-дифторэтоксиметил)-8-гидрокси-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он,
(5α,8β)-8-гидрокси-8-изобутоксиметил-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-изобутоксиметил-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-этоксиметил-8-гидрокси-2-[6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8β)-8-этоксиметил-8-гидрокси-2-[6-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он,
(5α,8α)-8-этоксиметил-8-гидрокси-2-[6-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8β)-8-этоксиметил-8-гидрокси-2-[4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-этоксиметил-8-гидрокси-2-[4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8β)-8-этоксиметил-8-гидрокси-2-[4-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-этоксиметил-8-гидрокси-2-[4-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8β)-8-[(циклобутилметокси)метил]-8-гидрокси-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-[(циклобутилметокси)метил]-8-гидрокси-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8β)-8-[(циклопропилметокси)метил]-8-гидрокси-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-[(циклопропилметокси)метил]-8-гидрокси-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-метоксиметил-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-(оксетан-2-илметоксиметил)-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-(3-метил-оксетан-3-илметоксиметил)-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-этилсульфанилметил-8-гидрокси-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-(3-фторфеноксиметил)-8-гидрокси-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-(4-фторфеноксиметил)-8-гидрокси-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8β)-8-(2,2-дифторэтоксиметил)-2-(4-этилфенил)-8-гидрокси-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-(2,2-дифторэтоксиметил)-2-(4-этилфенил)-8-гидрокси-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8β)-8-гидрокси-8-пропоксиметил-2-[6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-пропоксиметил-2-[6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-пропоксиметил-2-[6-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-пропоксиметил-2-[4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-пропоксиметил-2-[4-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-2-(4-циклопропилфенил)-8-этоксиметил-8-гидрокси-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-2-(4-циклопропилфенил)-8-гидрокси-8-пропоксиметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-[(циклопентилметокси)метил]-8-гидрокси-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-(2,2-диметилпропоксиметил)-8-гидрокси-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-этансульфонилметил-8-гидрокси-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-изопропоксиметил-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-8-(3,3,3-трифторпропоксиметил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8β)-8-гидрокси-8-(пиридин-2-илоксиметил)-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-(2,2,2-трифторэтоксиметил)-2-[6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3 -ил]-2-азаспиро [4.5]декан-1-он;
(5α,8β)-8-гидрокси-8-(2,2,2-трифторэтоксиметил)-2-[6-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-(2,2,2-трифторэтоксиметил)-2-[6-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8β)-8-гидрокси-8-(2,2,2-трифторэтоксиметил)-2-[4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-(2,2,2-трифторэтоксиметил)-2-[4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8β)-8-гидрокси-8-(2,2,2-трифторэтоксиметил)-2-[4-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-(2,2,2-трифторэтоксиметил)-2-[4-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8β)-8-гидрокси-8-(2,2,2-трифторэтоксиметил)-2-[4-(2,2,2-трифторэтил)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-(2,2,2-трифторэтоксиметил)-2-[4-(2,2,2-трифторэтил)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8β)-2-(4-циклопропилфенил)-8-гидрокси-8-(2,2,2-трифторэтоксиметил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-2-(4-циклопропилфенил)-8-гидрокси-8-(2,2,2-трифторэтоксиметил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-(2-циклопропилэтоксиметил)-8-гидрокси-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-(3-метил-бутоксиметил)-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-8-(2,2,2-трифтор-1-метилэтоксиметил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-метилсульфанилметил-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-пропилсульфанилметил-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-(2,2-дифторэтоксиметил)-8-гидрокси-2-[6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8β)-8-(2,2-дифторэтоксиметил)-8-гидрокси-2-[6-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-(2,2-дифторэтоксиметил)-8-гидрокси-2-[6-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8β)-8-(2,2-дифторэтоксиметил)-8-гидрокси-2-[4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-(2,2-дифторэтоксиметил)-8-гидрокси-2-[4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8β)-8-(2,2-дифторэтоксиметил)-8-гидрокси-2-[4-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-(2,2-дифторэтоксиметил)-8-гидрокси-2-[4-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8β)-8-(2,2-дифторэтоксиметил)-8-гидрокси-2-[4-(2,2,2-трифторэтил)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-(2,2-дифторэтоксиметил)-8-гидрокси-2-[4-(2,2,2-трифторэтил)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-метансульфонилметил-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-(пропан-1-сульфонилметил)-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-изопропилсульфанилметил-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8β)-8-гидрокси-8-изопропоксиметил-2-[4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-изопропоксиметил-2-[4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-изопропоксиметил-2-[6-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-изопропоксиметил-2-[4-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-этоксиметил-8-гидрокси-2-[6-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-пропоксиметил-2-[6-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8β)-8-(2,2-дифторэтоксиметил)-8-гидрокси-2-[6-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-(2,2-дифторэтоксиметил)-8-гидрокси-2-[6-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8β)-8-гидрокси-8-изопропоксиметил-2-[6-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-изопропоксиметил-2-[6-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-(пропан-2-сульфинилметил)-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-(пропан-2-сульфонилметил)-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-трет-бутилсульфанилметил-8-гидрокси-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-изопропилсульфанилметил-2-[6-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-изопропилсульфанилметил-2-[6-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-(2-метилпропан-2-сульфонилметил)-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-(пропан-2-сульфонилметил)-2-[6-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-(пропан-2-сульфонилметил)-2-[6-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-(2-метилпропан-2-сульфонилметил)-2-[6-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-(2-метилпропан-2-сульфонилметил)-2-[6-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-(2,2,2-трифторэтоксиметил)-2-[6-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-(1-этилпропоксиметил)-8-гидрокси-2-[6-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-2-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-8-метоксиметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-этоксиметил-8-гидрокси-2-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-2-(4-трет-бутилфенил)-8-гидрокси-8-(пропан-1-сульфонилметил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-2-(4-трет-бутилфенил)-8-гидрокси-8-(2-метилпропан-1-сульфонилметил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-2-(4-трет-бутилфенил)-8-гидрокси-8-(пропан-2-сульфонилметил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-2-(4-трет-бутилфенил)-8-гидрокси-8-(2-метилпропан-2-сульфонилметил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-2-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-8-(пропан-1-сульфонилметил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-2-(2,2-дифторбензо[1,3]диоксол-5-ил)-8-гидрокси-8-трифторметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-2-(2,2-дифторбензо[1,3]диоксол-5-ил)-8-этил-8-гидрокси-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-ацетил-8-гидрокси-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-2-[4-(3,3-дифторциклобутил)фенил]-8-гидрокси-8-трифторметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8β)-2-[4-(3,3-дифторциклобутил)фенил]-8-гидрокси-8-трифторметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-2-[4-(3,3-дифторциклобутил)фенил]-8-гидрокси-8-метоксиметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-2-(4-трет-бутилфенил)-8-гидрокси-8-пропил-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-2-(4-трет-бутилфенил)-8-гидрокси-8-изопропил-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-2-(4-трет-бутилфенил)-8-гидрокси-8-трифторметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-2-(4-трет-бутилфенил)-8-гидрокси-8-метоксиметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-2-(4-трет-бутилфенил)-8-гидрокси-8-(2,2,2-трифторэтоксиметил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-2-(4-трет-бутилфенил)-8-этоксиметил-8-гидрокси-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-2-(4-трет-бутилфенил)-8-гидрокси-8-изопропоксиметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-2-(4-трет-бутилфенил)-8-гидрокси-8-(2-оксопирролидин-1-илметил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-2-(4-трет-бутилфенил)-8-гидрокси-8-(2-оксопиперидин-1-илметил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-2-(4-трет-бутилфенил)-8-гидрокси-8-(пиридин-2-илоксиметил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-2-(4-трет-бутилфенил)-8-гидрокси-8-(2-оксо-2Н-пиридин-1-илметил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-2-(4-трет-бутилфенил)-8-гидрокси-8-(пиридин-3-илоксиметил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-(2-оксопирролидин-1-илметил)-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-(2-оксопиперидин-1-илметил)-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-(2-оксо-2Н-пиридин-1-илметил)-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8β)-8-гидрокси-8-(2-оксо-2Н-пиридин-1-илметил)-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-(пиридин-2-илоксиметил)-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-(2,2,2-трифторэтоксиметил)-2-[4-((R)-2,2,2-трифтор-1-метоксиэтил)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-2-[2-(4-этилфенил)этил]-8-гидрокси-8-метоксиметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-2-(4-изопропоксифенил)-8-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он; и
(5α,8α)-2-[2-(4-этилфенил)этил]-8-гидрокси-8-изопропоксиметил-2-азаспиро[4.5]декан-1-он.
19. Соединения по п. 1, выбранные из следующих соединений:
(5α,8α)-8-гидрокси-8-изопропил-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-изопропил-2-(6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-изопропил-2-(4-((R)-2,2,2-трифтор-1-метоксиэтил)фенил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-метоксиметил-2-[4-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-пропил-2-[4-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-2-[6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил]-8-(3,3,3-трифторпропил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-трифторметил-2-[4-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-2-(4-изопропоксифенил)-8-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-(2,2-дифторэтоксиметил)-8-гидрокси-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-(2,2,2-трифторэтоксиметил)-2-[6-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-8-гидрокси-8-(2-метилпропан-2-сульфонилметил)-2-[6-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)пиридин-3-ил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
(5α,8α)-2-(4-трет-бутилфенил)-8-гидрокси-8-(2-оксо-2Н-пиридин-1-илметил)-2-азаспиро[4.5]декан-1-он; и
(5α,8α)-8-гидрокси-8-(2-оксопирролидин-1-илметил)-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-азаспиро[4.5]декан-1-он.
20. Соединения по п. 1 для применения в качестве терапевтически активного вещества, обладающего активностью в качестве ингибиторов HSL.
21. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью в качестве ингибиторов HSL, содержащая соединение по любому из пп. 1-19 и терапевтически инертный носитель.
22. Соединения по п. 1 для изготовления лекарственного средства для лечения диабета, метаболического синдрома, дислипидемии, атеросклероза или ожирения.
23. Применение соединения по любому из пп. 1-19 для изготовления лекарственного средства для лечения диабета, метаболического синдрома, дислипидемии, атеросклероза или ожирения.
24. Способ ингибирования фермента липазы HSL, который включает введение соединения по любому из пп. 1-19 в эффективном количестве.
| Пресс для выдавливания из деревянных дисков заготовок для ниточных катушек | 1923 |
|
SU2007A1 |
| HELVETICA CHIMICA ACTA, 1977, v | |||
| Способ получения молочной кислоты | 1922 |
|
SU60A1 |
| Электрический плавкий предохранитель с автоматической заменой перегоревшей нити | 1924 |
|
SU1650A1 |
| Tetrahedron Letters, 1998, 39, p | |||
| МЕХАНИЧЕСКАЯ ФОРСУНКА | 1926 |
|
SU8413A1 |
| Tetrahedron Letters, 1988, v.29, n | |||
| Способ смешанной растительной и животной проклейки бумаги | 1922 |
|
SU49A1 |
| Способ выравнивания несимметрии напряжений У-образных многофазных систем | 1926 |
|
SU6421A1 |
| Пресс для выдавливания из деревянных дисков заготовок для ниточных катушек | 1923 |
|
SU2007A1 |
| Способ приготовления мыла | 1923 |
|
SU2004A1 |
| Предохранитель от расплескивания воды кипящим самоваром | 1928 |
|
SU9292A1 |
