СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ГРИБКОВЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ НОГТЕЙ Российский патент 2010 года по МПК A61K31/4196 A61K31/185 A61K36/00 A61P19/00 A61P31/10 

Изобретение относится к медицине и может быть использовано при лечении онихомикозов. Для терапии онихомикозов применяются различные препараты и методики лечения. Существует большое количество местных препаратов в виде кремов, спреев, растворов, лаков, пластырей. Монотерапия ими оправдана в случае небольшой площади поражения ногтевой пластинки (до 30-40%), при поверхностном белом онихомикозе, а также при наличии серьезных противопоказаний для назначения системных препаратов. Системная терапия достаточно эффективна, но она имеет ряд противопоказаний и не всегда бывает достаточна в виде монотерапии при тотальном поражении ногтевых пластинок.

Наиболее эффективным является комбинированное лечение, которое, наряду с системными антимикотиками, включает в себя удаление ногтевых пластин, чистки ногтевого ложа и назначение наружных микоцидных препаратов [2, 3, 4].

Помимо системных антимикотиков целесообразным является назначение иммуномодуляторов, т.к. у этих пациентов выявляются изменения клеточного и гуморального звеньев иммунитета, которые соответствуют наличию вялотекущей хронической инфекции. Также обнаруживается избыточный уровень эндогенной иммуносупрессии, свидетельствующий о функциональной недостаточности иммунной защиты. Динамика иммунологических показателей указывает на активацию иммунных реакций в первые годы болезни и истощение их через 5-10 лет, что связано с токсическим воздействием грибов на иммунитет.

Разработана методика применения Неовира для терапии грибковой инфекции. Комбинация Неовира с низоралом у больных дерматофитиями гладкой кожи не только приводила к полному клиническому выздоровлению, но и к нормализации показателей иммунограммы [1].

При онихомикозах рекомендуется применять 12,5% раствор циклоферона, который усиливает синтез собственного интерферона, а также обладает иммуномодулирующими свойствами. Циклоферон предлагается использовать по стандартной схеме 2 мл (250 мг) - 12,5% раствор 1 раз в сутки в/м на 1, 2, 4, 6, 8, 11, 14, 17, 20, 23-й день курса лечения.

Мы предложили использовать в составе разработанной нами комплексной терапии в качестве иммуномодулятора отечественный препарат «Иммуномакс». Препарат разработан и производится компанией Иммафарма (Россия).

Активным веществом Иммуномакса является пептидогликан, который выделяется из растительного экстракта путем постадийного молекулярного фракционирования. Иммуномакс известен как усиливающий иммунную защиту от вирусных и бактериальных инфекций.

В организме человека он активирует следующие звенья иммунной системы:

- NK-клетки, которые экспрессируют молекулы активации CD69+, вследствие чего цитолитическая активность NK-клеток возрастает в 3 раза;

- циркулирующие моноциты, секретирующие интерлейкин-8, интерлейкин-1b и ФНО-α;

- нейтрофильные гранулоциты при участии интерлейкина-8;

- тканевые макрофаги, приобретающие способность усиления продукции бактерицидных субстанций при помощи 5'-нуклеотидазы;

- образование антител против чужеродных антигенов, растворимых и корпускулярных.

Иммуномакс усиливает иммунологические защитные механизмы при инфекциях, вызванных вирусом папилломы человека, вирусом простого герпеса, парвовирусом, вирусом чумы плотоядных или кишечной палочкой, сальмонеллой, стафилококком, хламидиями, микоплазмами, уреаплазмами.

Целью изобретения является повышение эффективности терапии, сокращение сроков лечения онихомикоза при коррекции иммунологических изменений.

Предлагаемое лечение состоит из нескольких этапов. На первом этапе проводилось удаление пораженных ногтевых пластинок под местной анестезией 2% раствором новокаина или лидокаина с последующим наложением на ногтевое ложе гемостатической губки. Через 2 недели после удаления ногтевых пластинок проводилась первая консервативная чистка ногтевого ложа, в дальнейшем чистки проводились 1 раз в 2 недели до отрастания здоровых ногтевых пластинок. Через 10-14 дней после удаления ногтевых пластинок назначался системный антимикотик итраконазол курсом по схеме пульс-терапии по 200 мг 2 раза в сутки 7 дней с 3-х недельным перерывом, всего - 3 «пульса». Наружно на ногтевые ложа применялись местные антимикотики экзодерил и клотримазол.

После первого курса пульс-терапии итраконазолом назначался иммуномакс и ангиопротектор. Иммуномакс вводили по 200 ед. внутримышечно через день в количестве 3 инъекций, затем следовал недельный перерыв и повторный курс из 3 инъекций иммуномакса. В качестве ангиопротектора для нормализации микроциркуляции применялся докси-хем по 500 мг 3 раза в сутки в течение 1 месяца.

В результате проводимой терапии выздоровление наступило в 100% случаев, у всех пациентов. Средняя длительность лечения составила 4,3 месяца. У больных наблюдалась нормализация параметров иммунного статуса.

Терапия проводилась следующим образом.

Пример 1. Больной К., 39 лет, страдает онихомикозом в течение 20 лет. Ранее системной терапии не получал, лечился местными препаратами. При осмотре выявлено отрубевидное шелушение на коже стоп, поражение пятых ногтевых пластинок обеих стоп и первой ногтевой пластинки левой стопы. Грибы обнаружены в соскобе с гладкой кожи и ногтевых пластинок. В анамнезе - гепатит В 10 лет назад. В иммунограмме до начала терапии отмечалось нарушение клеточного звена иммунитета, которое выражалось в дисбалансе уровня CD 3+, CD 4+, CD 8+ клеток и их подклассов, NK-клеток, спонтанной и индуцированной хемилюминесценции.

Проведено поэтапное лечение, которое включало в себя удаление пораженных ногтевых пластинок с последующими чистками ногтевого ложа 1 раз в 2 недели до полного отрастания здоровых ногтевых пластинок, назначение экзодерила и клотримазола. Пациенту был назначен системный антимикотик итраконазол по схеме пульс-терапии. По окончании первого курса приема итраконазола вводили иммуномакс по 200 ед. внутримышечно, один раз в день через день. Препарат назначался после первого курса пульс-терапии итраконазолом в количестве 3 инъекций, затем следовал недельный перерыв и повторный курс из 3 инъекций иммуномакса. В качестве ангиопротекитора применялся докси-хем по 500 мг 3 раза в сутки в течение 1 месяца.

В результате лечения очищение кожи стоп у пациента констатировано через 3 недели, а отрастание здоровых ногтевых пластинок началось через 2 недели после удаления. Длительность лечения до полного отрастания здоровых ногтевых пластинок составила 3,8 месяца. При исследовании иммунного статуса отмечалась нормализация некоторых показателей клеточного звена иммунитета.

Показатели клеточного и гуморального звеньев иммунитета до и после терапии.

Параметры Ед. измерения До лечения После лечения Норма CD3+ Кл/мкл 1342 1296 1236,3 CD3+4+8+ Процент от лимфоцитов 0,6 1,4 1,3 CD3+4+8- Процент от лимфоцитов 4,4 3,8 4,9 CD3⁺(16/56)⁺ NKT клетки процент от CD3+Т клеток 3,5 4,1 9,6 Активированные HLA-DR⁺ NK клетки процент от NK клеток 6,9 9,1 14,4 Фенотип СD3^-16⁺56^- NK клеток процент от NK клеток 16,1 13,7 9,4 Фенотип СD3^-16⁺56⁺ NК клеток процент от NK клеток 77,1 77,7 72,4 Фенотип CD3^-16^-56⁺ NK клеток процент от NK клеток 6,8 14,6 18,2 «Наивные» CD4⁺CD45RA⁺/RO^- Т клетки процент от CD4+Т клеток 54,4 50,8 34,1 CD4⁺CD45RA^-/RO⁺ Т клетки «памяти» процент от CD4+Т клеток 42,3 41,1 61,8 «Наивные» CD8⁺CD45RA⁺/RO^- Т клетки процент от CD8+Т клеток 73,2 79,4 58,4 CD8⁺CD45RA^-/RO⁺ Т клетки «памяти» процент от CD8+Т клеток 21,7 14,6 35,6 Цитолитические CD8⁺ Т клетки, содержащие перфорин Кл/мкл 143 59 89,8 NK клетки Кл/мкл 557 438 293 NK клетки, содержащие перфорин Кл/мкл 443 359 256,2 Хемилюминесценция спонтанная имп./мин на мкл крови 882 476 168,2 Хемилюминесценция, индуцированная зимозаном имп./мин на мкл крови 6883 8728 6828,3 Хемилюминесценция, индуцированная ФМА имп./мин на мкл крови 6017 10536 7592,3

Пример 2.

Больной К., 60 лет, страдает онихомикозом в течение 20 лет. Ранее по поводу грибковой инфекции не лечился. При осмотре выявлено крупнопластинчатое шелушение кожи стоп, поражение всех ногтевых пластинок обеих стоп и I, II, IV, V ногтевой пластинки левой кисти. Из сопутствующих заболеваний выявлена гипертоническая болезнь II стадии.

Проведено лечение, которое включало в себя удаление пораженных ногтевых пластинок, последующие чистки ногтевого ложа 1 раз в 2 недели, назначение местных антимикотиков (экзодерил, клотримазол). Пациенту был назначен системный антимикотик итраконазол по схеме пульс-терапии. В качестве иммуномодулирующей терапии применялся иммуномакс по 200 ед. внутримышечно, один раз в день через день. Препарат назначался после первого курса пульс-терапии итраконазолом в количестве 3 инъекций, затем следовал недельный перерыв и повторный курс из 3 инъекций иммуномакса. Применялся докси-хем по 500 мг 3 раза в сутки в течение 1 месяца.

В результате лечения произошло очищение кожи стоп, отрастание здоровых ногтевых пластинок. Длительность лечения составила 4,2 месяца. При исследовании иммунного статуса отмечалась нормализация некоторых показателей клеточного звена иммунитета.

Показатели клеточного и гуморального звеньев иммунитета до и после терапии.

Параметры Ед. измерения До лечения После лечения Норма CD3+ Кл/мкл 1234 1640 1236,3 CD3+4+8+ Процент от лимфоцитов 0,1 0,3 1,3 CD3+4+8- Процент от лимфоцитов 4,2 4,4 4,9 CD3⁺(16/56)⁺ NKT клетки процент от CD3+Т клеток 19,4 0,1 9,6 Активированные HLA-DR⁺ NK клетки процент от NK клеток 17,3 13,1 14,4 Фенотип СD3^-16⁺56^- NK клеток процент от NK клеток 12,5 14,5 9,4 Фенотип СD3^-16⁺56⁺ NК клеток процент от NK клеток 57,9 65,3 72,4 Фенотип CD3^-16^-56⁺ NK клеток процент от NK клеток 29,6 20,2 18,2 «Наивные» CD4⁺CD45RA⁺/RO^- Т клетки процент от CD4+Т клеток 39 51,5 34,1 CD4⁺CD45RA^-/RO⁺ Т клетки «памяти» процент от CD4+Т клеток 54,4 40,2 61,8 «Наивные» CD8⁺CD45RA⁺/RO^- Т клетки процент от CD8+Т клеток 67,7 65,7 58,4 CD8⁺CD45RA^-/RO⁺ Т клетки «памяти» процент от CD8+Т клеток 23,3 21,2 35,6 Цитолитические CD8⁺ Т клетки, содержащие перфорин Кл/мкл 203 257 89,8 NK клетки Кл/мкл 382 353 293 NK клетки, содержащие перфорин Кл/мкл 193 271 256,2 Хемилюминесценция спонтанная имп./мин на мкл крови 632 384 168,2 Хемилюминесценция, индуцированная зимозаном имп./мин на мкл крови 5369 8392 6828,3 Хемилюминесценция, индуцированная ФМА имп./мин на мкл крови 7061 11801 7592,3

В группе контроля пациентам проводилась аналогичное базовое лечение, но без назначения иммуномакса. Выздоровление наступало позже, в среднем через 6,2 месяца и не наблюдалась нормализация показателей иммунного статуса.

Пример 3. Больной Куркин, 55 лет, обратился к врачу с жалобами на поражение ногтевых пластинок стоп. Болен в течение 15 лет. Ранее не лечился. При осмотре отмечалось крупнопластинчатое шелушение на стопах, поражение всех ногтевых пластинок стоп по гипертрофическому типу. Из сопутствующей патологии отмечается гипертоническая болезнь.

Проведено лечение, которое включало в себя удаление пораженных ногтевых пластинок, последующие чистки ногтевого ложа 1 раз в 2 недели, назначение местных антимикотиков (экзодерил, клотримазол), итраконазол по схеме пульс-терапии в течение 3 месяцев. Использовали также докси-хем.

В результате лечения у пациента наблюдалось очищение кожи стоп, отрастание здоровых ногтевых пластинок. В то же время длительность лечения составила 5,4 месяца, по окончании лечения сохранялись нарушения иммунологических показателей, на фоне которых в последующем развился рецидив заболевания.

Показатели клеточного звена иммунитета до и после терапии.

Параметры Ед. измерения До лечения После лечения Норма CD3+ Кл/мкл 1259 1390 1236,3 CD3+4+8+ Процент от лимфоцитов 0,3 0,5 1,3 CD3+4+8- Процент от лимфоцитов 5,8 7.3 4,9 CD3⁺(16/56)⁺ NKT клетки процент от CD3+Т клеток 25,8 0,1 9,6 Активированные HLA-DR⁺ NK клетки процент от NK клеток 23,9 25 14,4 Фенотип СD3^-16⁺56^- NK клеток процент от NK клеток 15,3 7,7 9,4 Фенотип СD3^-16⁺56⁺ NК клеток процент от NK клеток 55,5 59,5 72,4 Фенотип CD3^-16^-56⁺ NK клеток процент от NK клеток 29,2 32,8 18,2 «Наивные» CD4⁺CD45RA⁺/RO^- Т клетки процент от CD4+Т клеток 11,8 10,9 34,1 CD4⁺CD45RA^-/RO⁺ Т клетки «памяти» процент от CD4+Т клеток 84,5 80,3 61,8 «Наивные» CD8⁺CD45RA⁺/RO^- Т клетки процент от CD8+Т клеток 62.2 63,8 58,4 CD8⁺CD45RA^-/RO⁺ Т клетки «памяти» процент от CD8+Т клеток 37,7 29,1 35,6 Цитолитические CD8⁺ Т клетки, содержащие перфорин Кл/мкл 491 548 89,8 NK клетки Кл/мкл 204 237 293 NK клетки, содержащие перфорин Кл/мкл 124 193 256,2 Хемилюминесценция спонтанная имп./мин на мкл крови 365 342 168,2 Хемилюминесценция, индуцированная зимозаном имп./мин на мкл крови 6995 10008 6828,3 Хемилюминесценция, индуцированная ФМА имп./мин на мкл крови 12086 10642 7592,3

Таким образом, предлагаемый комплекс лечебных мероприятий включает иммуномакс. Дозы и режим введения этого иммуномодулятора в соотвествии с режимами введения других компонентов терапии, впервые разработанные нами, обеспечивают преимущество метода, которое заключается в сокращении сроков терапии и нормализации показателей иммунного статуса, что предупреждает в дальнейшем рецидивы заболевания.

Список литературы

1. Ломоносов К.М., Цыкин А.А. // Роль неовира в терапии дерматомикозов // Российский журнал кожных и венерических болезней. №5, 2005, стр.49-50.

2. Claveau J, Vender RB, Gupta АК // Multitherapy approach to onychomycosis therapy // J Cutan Med Surg. 2006 Dec; 10 Suppl 2:S44-7.

3. Gupta AK, Poulin Y, Lynde CW // Canadian perspectives on antifungal treatment for onychomycosis // J Cutan Med Surg. 2006 Dec; 10 Suppl 2:S34-8.

4. Poulin Y, Thomas R, Gupta АКУ/ Brief treatment guide for onychomycosis // J Cutan Med Surg. 2006 Dec; 10 Suppl 2:S39-43.

Изобретение относится к медицине, в частности к дерматологии, и касается лечения онихомикозов. Для лечения грибковых заболеваний ногтей предложен комплекс лечения, включающий введение иммунокорректора иммуномакса в определенном режиме в соответствии с режимами и дозами других компонентов терапии. Проводят чистку ногтевого ложа и введение местных антимикотических средств. Через 10-14 дней после этого вводят итраконазол по схеме пульс-терапии по 200 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней, с 3-х недельным перерывом между ними. После первого курса пульс-терапии итраконазолом вводят иммуномакс и докси-хем. Иммуномакс вводят по 200 ед внутримышечно через день в количестве 3 инъекций, с последующим недельным перерывом и повторным курсом из 3 инъекций. Докси-хем вводят по 500 мг 3 раза в сутки в течение 1 месяца. Впервые разработанные дозы и режим введения указанного иммунокорректора в сочетании с режимами введения других компонентов терапии сокращает сроки лечения и предупреждает рецидивы заболевания. 3 табл.

Способ лечения больных грибковыми заболеваниями ногтей путем проведения комбинированного лечения, которое включает удаление ногтевых пластинок, чистку ногтевого ложа и введение местных и системных антимикотических средств, отличающийся тем, что через 10-14 дней после удаления ногтевых пластинок вводят системное антимикотикотическое средство итраконазол курсом по схеме пульс-терапии по 200 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней, всего 3 недели лечения с 3-недельным перерывом между ними, после первого курса пульс-терапии итраконазолом вводят иммуномакс и докси-хем, при этом иммуномакс вводят курсом по 200 ед. внутримышечно через день в количестве 3 инъекций, с последующим недельным перерывом и повторным курсом из 3 инъекций, а докси-хем вводят по 500 мг 3 раза в сутки в течение 1 месяца.