СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ К ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ ТЕРАПИИ ЛИМФОМЫ ХОДЖКИНА Российский патент 2010 года по МПК A61N5/00 A61K51/00 

Изобретение относится к медицине, а именно к радионуклидным методам диагностики у больных лимфомой Ходжкина.

В настоящее время химиолучевое лечение является основным методом терапии лимфомы Ходжкина. Риск отдаленных неблагоприятных последствий лучевой терапии существенно ограничивает возможности ее использования, требует снижения объемов облучения и величины суммарной поглощенной дозы. С другой стороны, попытки применения только полихимиотерапии привели к достоверному увеличению частоты рецидивирования лимфомы Ходжкина со всеми вытекающими из этого факта нежелательными последствиями: резкому повышению токсичности «спасающего» лечения, снижению продолжительности и качества жизни больных, выраженному росту материальных затрат. Одной из главных причин недостаточной эффективности полихимиотерапии служит развитие, так называемой, лекарственной резистентности-устойчивости опухоли к действию противоопухолевых химиопрепаратов. Самым распространенным механизмом резистентности считается повышенное содержание в опухолевых клетках ряда транспортных белков-гликопротеинов (гликопротеин Р, MRP1, Ki-67 и др.), обеспечивающих интенсивное удаление из клетки токсичных ксенобиотиков, в том числе, ряда химиотерапевтических препаратов - антрациклинов, таксанов, винка алколоидов, актиномицина D, эпиподофилотоксина. Чрезвычайно важно, что указанный механизм резистентности опухоли к химиотерапии не влияет на ее чувствительность к лучевому лечению. Именно по этой причине использование лучевой терапии у больных с пониженной чувствительностью к химиопрепаратам может иметь решающее значение, обеспечивающее эрадикацию всех опухолевых клеток и гранатирующее длительную безрецидивную выживаемость. Принимая во внимание то, что действие лучевой терапии ограничивается только облучаемой областью, принципиальное значение имеет не только обнаружение химиорезистентных опухолевых очагов, но и точное определение их локализации.

Возможность выявления опухолевой химиорезистентности с помощью изотопных методов была доказана многочисленными исследованиями. Показано, что липофильные туморотропные радиофармпрепараты (99mТс-Технетрил, 99mТс-Тетрофосмин) являются субстратами для транспортных гликопротеинов (Del Vecchio S, Zannetti A, Cianniello A, Aloj L, Caracó C, Fonti R, Botti G, D'Aiuto G, Salvatore M. Dynamic coupling of 99mTc-MIBI efflux and apoptotic pathway activation in untreated breast cancer patients. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2002 Jun; 29(6): 809-14) и интенсивность их накопления в опухоли, с одной стороны, отражает ее метаболическую активность, а с другой - обратно пропорциональна функциональной активности транспортных гликопротеинов и связанной с ней резистентностью к химиопрепаратам. Существенная проблема методов радионуклидной диагностики заключается в том, что резистентные опухоли активно выводят туморотропные РФП и проявляются в виде очагов гипофиксации РФП. При этом возникает целый ряд диагностических проблем: во-первых, затруднена визуализация очагов гипофиксации РФП, особенно в тех случаях, когда накопление РФП существенно не отличается от фонового уровня, во-вторых, невозможна количественная и полуколичественная оценка степени гипофиксации РФП, в-третьих, возникают существенные сложности дифференциальной диагностики между участками некроза, гипоперфузии и химиорезистентными опухолевыми очагами.

Наиболее близким к предлагаемому способу по технической сущности является метод динамического наблюдения за больными лимофмой Ходжкина с помощью сцинтиграфии с туморотропным препаратом - цитратом 67Ga (Front D, Bar-Shalom R, Мог M, et al. Hodgkin disease: prediction of outcome with 67Ga scintigraphy after one cycle of chemotherapy. Radiology 1999; 210:487-491). Его сущность заключается в том, что при повторных исследованиях с цитратом 67Ga, которые проводятся до, в процессе и в различные сроки после окончания противоопухолевой химиотерапии, определяются очаги остаточной гиперфиксации РФП. В связи с высоким риском последующего рецидива лимфомы Ходжкина в очагах гиперфиксации, обнаруженной после начала специфической терапии, выполняется их облучение и проводится дополнительная «консолидирующая» полихимиотерапия. Недостатком указанного способа является то, что он требует нескольких последовательных исследований, не позволяет получать проспективную информацию о возможной химиорезистентности опухоли и поэтому дает возможность корректировки лечения только после его частичного или полного завершения.

Техническим результатом данного изобретения является разработка нового доступного, эффективного и безопасного метода, позволяющего визуализировать жизнеспособные опухолевые очаги и в их проекции определять участки со сцинтиграфическими признаками химиорезистентности, что, в свою очередь, обеспечивает возможность оптимизации химиолучевого лечения лимфомы Ходжкина за счет дополнительного облучения резистентных очагов заболевания и использования альтернативных химиотерапевтических препаратов.

Это достигается за счет того, что после внутривенного введения туморотропных радиофармпрепаратов (67Gа-цитрата и 99mТс-технетрила) с разным механизмом накопления и выведения из опухоли производится сцинтиграфия в режиме «все тело», которая позволяет одновременно за одно исследование определить характер распределения обоих туморотропных препаратов: выявление очагов повышенного поглощения 67Gа-цитрата при относительном снижении накопления 99mТс-технетрила служит косвенным признаком резистентности и указывает на необходимость дополнительного облучения указанных опухолевых очагов.

Способ осуществляется следующим образом.

Основным диагностическим критерием, который используется в предложенном способе определения очагов лимфомы Ходжкина с высокой вероятностью химиорезистенстности, является выраженное различие в интсенсивности поглощения 67Gа-цитрата и туморотропного липофильного комплекса 99mТс-технетрила в одних и тех же участках опухоли. Для этого выполняется одновременная визуализация лимфомы Ходжкина с обоими туморотропными препаратами. С целью определения топографии активных опухолевых очагов используется классический метод радионуклидной визуализации лимфомы Ходжкина с помощью 67Gа-цитрата. Очаги лимфомы Ходжкина с высокой вероятностью резистентности к ряду химиотерапевтических препаратов (адриабластину, этопозиду, винкаалколоидом и др.) выявляются при сцинтиграфии с 99mТс-технетрилом и проявляются в виде участков пониженного (на уровне фона или незначительно превышающего уровень фона) поглощения 99mТс-технетрила в проекции активного накопления 67Gа-цитрата.

В предложенном способе определение распределения обоих туморотропных препаратов производится одновременно при проведении радионуклидной визуализации в режиме «все тело» в передней и задней проекциях со скоростью движения детектора 6-8 см/мин. Для этого за 48-72 часа перед выполнением исследования пациенту внутривенно вводится 150-200 МБк раствора 670а-цитрата и за 90-120 мин до начала сцинтиграфиии - 370-740 МБк раствора 99mТс-технетрила, приготовленного в соответствии с инструкцией производителя. Регистрация распределения 67Ga выполняется по трем пикам (93 кэВ, 184 кэВ, 300 кэВ) и 99mТс-технетрила - по пику 140 кэВ с окном 10%. После завершения визуализации в режиме «все тело» в обязательном порядке проводятся эмисионно-томографические исследования выше и ниже диафрагмы со следующими параметрами сбора информации: 30 проекций с шагом 6 градусов и временем экспозиции для каждой проекции 60 секунд.

При анализе полученных изображений оценивались топография и интенсивность накопления каждого препарата с учетом данных о нормальном распределении 67Ga-цитрата и 99mТс-технетила. Для выявления очагов гипофиксации 99mТс-технетрила в проекции очагов гиперфиксации 67Ga проводится визуальное сопоставление сцинтиграмм. При необходимости, выполняется наложение и вычитание изображений, что существенно облегчается тем, что оба исследования производятся в идентичном положении больных с одинаковым временем экспозиции.

При обнаружении участков гипофиксации 99mТс-технетрила делается заключение о высоком риске химиорезистентности лимфомы Ходжкина и принимается решение об обязательном облучении участков опухоли с неблагоприятным фенотипом. Для этого с помощью специальной указки-метки на кожу передней и задней поверхности тела выносятся границы очагов, характеризующихся пониженным накоплением 99mТс-технетрила на фоне интенсивного поглощения 67Gа-цитрата.

Способ иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1.

Больная Л. 36 лет поступила в клинику НИИ онкологии с диагнозом «Лимфома Ходжкина II Б стадии с поражением шейно-надключичных лимфоузлов с обеих сторон и средостенных лимфоузлов».

При двуизотопном исследовании с 67Gа-цитратом и 99mТс-технетрилом, выполненном до начала противоопухолевой терапии, обнаружены очаги активного накопления 67Gа-цитрата в надключичных с обеих сторон и средостенных лимфоузлах. При этом активное поглощение 99mТс-технетрила определяется в надключичных лимфоузлах и незначительное его накопление в пораженных лимфоузлах средостения (фиг.1). Пациентке проводилась комбинированная химиотерапия по схеме ABVD. При исследовании с 67Gа-цитратом после четвертого цикла химиотерапии определялось повышенное накопление РФП в средостенных лимфоузлах, а также сохранялось увеличение лимфоузлов этой группы по данным рентгеновской компьютерной томографии. В то же время при ультразвуковом исследовании и рентгеновской компьютерной томографии, первоначально пораженные шейно-надключичные лимфоузлы с обеих сторон были не увеличены, а патологического захвата 67Gа-цитрата в этой области не определялась. Облучение шейно-надключичных лимфатических узлов с обеих сторон проведено в суммарной очаговой дозе 25 Гр, средостенные лимфоузлы облучены в суммарной очаговой дозе 40 Гр. В течение 3 лет у пациентки сохраняется полная клиническая ремиссия.

Пример 2.

Больной С. 27 лет поступил в НИИ онкологии им. Проф. Н.Н.Петрова с диагнозом «Лимфома Ходжкина II А стадии с поражением средостенных, паратрахеальных, лимфоузлов, над-, подключичных и шейных лимфоузлов слева».

При двуизотопном исследовании с 67Gа-цитратом и 99mТс-технетрилом, выполненном до начала противоопухолевой терапии, обнаружены очаги активного накопления обоих РФП в шейных, над-, подключичных лимфоузлах слева, средостенных и паратрахеальных лимфоузлах (фиг.2). Больному проведено 4 цикла ПХТ по схеме ABVD. При исследовании с 67Gа-цитратом, ультразвуковом исследовании и рентгеновской компьютерной томографии, выполненных после 2 цикла ПХТ признаков поражения шейных, над-, подключичных лимфоузлах слева, средостенных и паратрахеальных лимфоузлов не определялось. Лучевая терапия была ограничена профилактическим облучением очагов первичного поражения (средостенных, паратрахеальных, лимфоузлов, над-, подключичных и шейных лимфоузлов слева) в суммарной очаговой дозе 25 Гр. В течение 3 лет у пациентки сохраняется полная клиническая ремиссия.

Предлагаемый способ по сравнению с известными имеет ряд важных преимуществ, основное из которых следующее.

Впервые, предложено одновременное использование двух туморотропных радиофармпрепаратов, что позволяет с помощью неинвазивных методов диагностики за одно исследование определять очаги активного опухолевого процесса и участки лимфомы Ходжкина с высокой вероятностью развития рецидива, а также точно определять анатомические границы указанных очагов и точно формировать границы радиационных полей для их облучения.

Изобретение относится к области медицины, точнее к радионуклидной диагностике и лучевой терапии, и может найти применение при определении объема облучения и величины суммарной поглощенной дозы при лучевой терапии лимфомы Ходжкина. Проводят сцинтиграфическое исследование туморотропными препаратами, причем проводят двуизотопное сцинтиграфическое исследование путем внутривенного введения за 48-72 часа до исследования 67 Ga-цитрата и за 90-120 минут липофильного катионного комплекса 99 mTc-технетрила, регистрируют их распределение на полученных изображениях и по визуальному сопоставлению сцинтиграмм выявляют гипофиксацию 99 mTc-технетрила в проекции очагов гиперфиксации 67 Ga-цитрата, при наличие которых прогнозируют высокий риск химиорезистентности лимфомы Ходжкина. Это позволяет разработать новый доступный, эффективный и безопасный метод, позволяющий визуализировать жизнеспособные опухолевые очаги и в их проекции определять участки со сцинтиграфическими признаками химиорезистентности, что, в свою очередь, обеспечивает возможность оптимизации химиолучевого лечения лимфомы Ходжкина за счет дополнительного облучения резистентных очагов заболевания и использования альтернативных химиотерапевтических препаратов. 2 ил.

Способ прогнозирования чувствительности к противоопухолевой химиотерапии лимфомы Ходжкина, включающий сцинтиграфическое исследование туморотропными препаратами, отличающийся тем, что проводят двуизотопное сцинтиграфическое исследование путем внутривенного введения за 48-72 ч до исследования 67 Ga-цитрата и за 90-120 мин липофильного катионного комплекса 99 mTc-технетрила, регистрируют их распределение на полученных изображениях и по визуальному сопоставлению сцинтиграмм выявляют гипофиксацию 99 mTc-технетрила в проекции очагов гиперфиксации 67 Ga-цитрата, при наличие которых прогнозируют высокий риск химиорезистентности лимфомы Ходжкина.