Способ радионуклидной диагностики злокачественных лимфом Российский патент 2019 года по МПК A61B6/03 A61M36/04 A61K51/04 A61P43/00 

Изобретение относится к медицине, в частности, к радионуклидной диагностике злокачественных лимфом методом однофотонной эмиссионной компьютерной томографии.

На сегодняшний день наиболее перспективными радиофармпрепаратами (РФП) для ранней диагностики злокачественных лимфом являются меченные радиоактивными изотопами производные глюкозы. Это связано с тем, что в клетках опухоли отмечается повышенный по сравнению с нормальными клетками уровень метаболизма глюкозы. Поэтому при введении в организм радиофармацевтического препарата на основе меченой радионуклидом глюкозы отмечается гиперинтенсивная аккумуляция данного РФП в опухолевых клетках. Это в свою очередь позволяет на ранних стадиях выявлять злокачественные лимфомы и оценивать распространенность процесса.

В настоящее время в России и за рубежом для диагностики злокачественных лимфом и оценки эффективности противоопухолевой терапии применяется, главным образом, метод позитрон-эмиссионной томографии (ПЭТ) с РФП 2-фтор-2-дезокси-D-глюкоза (¹⁸F-ФДГ), содержащий позитрон-излучающий радионуклид фтор-18 [Pelosi Е., Pregno P., Penna D. et al. Role of whole-body [18F] fluorodeoxyglucose positron emission tomography/computed tomography (FDG-PET/CT) and conventional techniques in the staging of patients with Hodgkin and aggressive non Hodgkin lymphoma // Radiol Med. 2008. Vol. 113. P. 578-90.]. Несмотря на высокую диагностическую информативность метода ПЭТ, его широкое применение в России ограничено из-за высокой стоимости, а также недостаточного количества ПЭТ-центров. Так стоимость одного обследования с ¹⁸F-ФДГ (в зависимости от исследуемой области) колеблется от 30 тыс. рублей и более, а ориентировочная стоимость строительства ПЭТ-центра составляет около 1 миллиарда рублей. В данное время в России реально функционируют около 30 центров позитронно-эмиссионной томографии, половина которых расположены в Москве и Санкт-Петербурге.

Вместе с тем, в стране существует более 250 центров, оснащенных гамма-камерами для проведения однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ), где диагностика чаще всего осуществляется с использованием РФП на основе наиболее доступного для медицины радионуклида короткоживущего (T_1/2=6,02 ч) технеция-99м (^99mТс). Как правило, технециевые РФП изготавливаются в виде стандартных наборов реагентов (лиофилизатов) к генератору технеция-99м, которые представляют собой смеси, приготовленные методом сублимационной сушки при низких температурах [Лыков А.В. Сублимационная сушка // В кн.: Теория сушки. - М., Энергия. -1968. - С. 334 - 362]. При их смешивании с элюатом технеция-99м (раствор натрия пертехнетата, ^99mТс), выделенного из генератора, получается готовый РФП с заданными свойствами. Срок годности лиофилизатов обычно составляет 1 год.

Наиболее близким способом диагностики злокачественных лимфом к предлагаемому способу является способ с применением 67Ga-цитрата. Указанный РФП после внутривенного введения образует комплекс с трансферрином крови, который, в свою очередь, связывается с рецепторами клеток лимфомы. Посредством инвагинации целлюлярной мембраны ⁶⁷Ga-трансферрин попадает внутрь клетки и, образовав комплекс с лактоферрином, остается в ней. Цитрат ⁶⁷Ga много лет используется для диагностики лимфом [Front D., Israel О. Present state and future role of gallium-67 scintigraphy in lymphoma //Journal of NuclearMedicine. 1996. Vol. 37. №3: 530-532.]. В тоже время сцинтиграфическое исследование с этим РФП имеет ряд недостатков: 1) невысокое пространственное разрешение. 2) низкая чувствительность при обнаружении поражений печени и селезенки из-за наличия физиологического поглощения РФП в этих органах. В многочисленных исследованиях было показано, что сцинтиграфия с 67Ga-цитратом уступает 18F-ФДГ ПЭТ/КТ при первичной диагностике лимфомы Ходжкина (ЛХ) и Неходжкинских лимфом (НХЛ), поскольку не позволяет обнаруживать очаги поражения малых размеров [Lin P., Chu J., Kneebone A. et al., Direct comparison of 18Ffluorodeoxyglucose coincidence gamma camera tomography with gallium scanning for the staging of lymphoma // Internal Medicine Journal. 2000. Vol. 35. №2: 91-96. Friedberg J.W., Fischman A., Neuberg D. et al., FDG-PET is superior to gallium scintigraphy in staging and more sensitive in the follow-up of patients with de novo Hodgkin lymphoma: a blinded comparison // Leukemia and Lymphoma. 2004. Vol. 45. №1: 85-92.]. Невысокие показатели чувствительности метода, конечно же, ограничивают его применение, поскольку в большинстве случаев использование данного исследования не позволяет решить главную его задачу - исключить или подтвердить злокачественную природу выявленной патологии.

К недостаткам ⁶⁷Ga относится также высокая стоимость, связанная с его циклотронным производством и не удовлетворительные для радионуклидной диагностики радиологические характеристики этого изотопа. Так, период полураспада галлия-67 составляет 78 часов, что обуславливает высокую экспозиционную дозу облучения на пациента при сцинтиграфическом обследовании. Кроме того, спектр гамма-излучения 67Ga (93 кэВ (39%), 185 кэВ (21%) и 300 кэВ (17%)) не оптимален для регистрации на гамма-камерах [Delacroix, D; Guerre, J P; Leblanc, P; Hickman, С (2002). Radionuclide and Radiation Protection Data Handbook (2nd ed.). Ashford: Nuclear Technology Publishing. ISBN 1870965876.]. И наконец, 67Ga-цитрат неудобен для клинического использования, поскольку сцинтиграфическое исследование с этим РФП выполняется через 2-5 суток после его внутривенной инъекции [Bombardieri El, Aktolun С, Baum RP, Bishof-Delaloye A, Buscombe J, Chatal JF, Maffioli L, Moncayo R, Mortelmans L, Reske SN. 67Ga scintigraphy: procedure guidelines for tumour imaging. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2003 Dec;30(12):BP125-31.].

Новый технический результат - повышение точности, информативности и доступности диагностики злокачественных лимфом.

Для достижения нового технического результата в способе диагностики злокачественных лимфом, включающий внутривенное введение радиофармацевтического препарата (РФП) с последующим выполнением однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ) на двухдетекторной гамма-камере и визуализацию участков гиперфиксации РФП в ткани лимфатических узлов и экстранодально, причем РФП готовят непосредственно перед введением согласно лабораторному регламенту: 4 мл раствора натрия пертехнетата объемной активностью 125 МБк/мл из генератора в асептических условиях вводят с помощью шприца во флакон с реагентом, содержащий 1-тио-D-глюкозы натриевую соль гидрат 0,625 мг, олова дихлорид 2-водный 0,044-0,052 мг, аскорбиновой кислоты не более 0,125 мг, натрия хлорида 8,0-10,0 мг, вода для инъекций до 1 мл, путем прокалывания резиновой пробки иглой, содержимое флакона, перемешивают встряхиванием и инкубируют при комнатной температуре в течение 30 минут до полного растворения реагента; вводят РФП на основе меченной технецием-99m производной глюкозы, содержащей реагент, в дозе 500 МБк; через 4 часа после введения РФП выполняют ОФЭКТ всего тела от уровня глазниц до средней трети бедра, при этом во время исследования пациента располагают на столе гамма-камеры в положении «лежа на спине» с запрокинутыми за голову руками и диагностируют злокачественную лимфому при визуализации участков гиперфиксации РФП в ткани лимфатических узлов и экстранодально более, чем в 2 раза превышающее накопление в окружающей интактной ткани, также предварительно проводят разбавление элюата изотоническим раствором хлорида до требуемой величины объемной активности».

Способ осуществляют следующим образом

Пациенту с подозрением на лимфому, внутривенно вводят радиофармпрепарат на основе меченной технецием-99m производной глюкозы, содержащий 1-тио-D-глюкозы натриевую соль гидрат 0,625 мг, олова дихлорид 2-водный 0,044-0,052 мг, аскорбиновой кислоты не более 0,125 мг, натрия хлорида 8,0-10,0 мг вода для инъекций до 1 мл, в дозе 500 МБк, через 4 часа после внутривенного введения препарата выполняют однофотонную эмиссионную компьютерную томографию (ОФЭКТ) в режиме всего тела от уровня глазниц до средней трети бедра на двухдетекторной гамма-камере, во время исследования пациента располагают на столе гамма-камеры в положении «лежа на спине» с запрокинутыми за голову руками, производят запись 32 кадров (64 проекции) по 30 секунд на кадр в матрицу 64×64 пикселя без аппаратного увеличения по стандартным протоколом и при визуализации участков гиперфиксации РФП в ткани лимфатических узлов и экстранодально более, чем в 2 раза превышающего накопление в окружающей интактной ткани диагностируют злокачественную лимфому. Клинический пример.

Пациент Ш., Ds.: Лимфома Ходжкина IIБ стадия с поражением шейно-подключичных, аксиллярных лимфоузлов, смешано-клеточный вариант. Обратился к гематологу в плановом порядке, после чего установлен настоящий диагноз. В плане обследования дополнительно выполнено исследование согласно предлагаемому способу.

На Фиг. 1(а,б) представлена ОФЭКТ с радиофармацевтическим препаратом на основе меченной технецием-99m производной глюкозы в дозе 500 МБк пациента с диагнозом Лимфома Ходжкина IIБ стадия с поражением шейно-подключичных, аксиллярных лимфоузлов, смешано-клеточный вариант.Визуализируется метаболическая гиперфиксация препарата в левых и правых аксиллярных лимфатических узлах.

На Фиг. 2(а,б) представлена ПЭТ с 18F-ФДГ того же пациента. Визуализируется метаболическая гиперфиксация 18F-ФДГ в левых и правых аксиллярных лимфатических узлах.

Способ основан на анализе результатов экспериментальных и клинических исследований. Для подтверждения эффективности способа в выявлении злокачественных лимфом были проведены экспериментальные исследования по изучению накопления РФП в злокачественных лимфомах. С этой целью была сформирована группа пациентов в количестве 20 человек с впервые диагностированными злокачественными лимфомами. Диагноз был верифицирован с помощью иммуногистохимеческого исследования, по результатам которого у 8 пациентов была установлена ЛХ и у 12 - злокачественные формы НХЛ: диффузная В-крупноклеточная лимфома (8 случаев), В клеточная фолликулярная лимфома (2 случая) и лимфома из В клеток маргинальной зоны (2 случая). Всем пациентам внутривенно вводили радиофармацевтический препарат на основе меченной технецием-99m производной глюкозы, содержащий 1-тио-D-глюкозы натриевую соль гидрат 0,625 мг, олова дихлорид 2-водный 0,044-0,052 мг, аскорбиновой кислоты не более 0,125 мг, натрия хлорида 8,0-10,0 мг вода для инъекций до 1 мл, в дозе 500 МБк. Радиофармацевтический препарат готовили непосредственно перед введением согласно разработанному авторами лабораторному регламенту: 4 мл раствора натрия пертехнетата (Na^99mTcO₄) объемной активностью 125 МБк/мл из генератора в асептических условиях вводили с помощью шприца во флакон с реагентом, содержащий 1-тио-D-глюкозы натриевую соль гидрат 0,625 мг, олова дихлорид 2-водный 0,044-0,052 мг, аскорбиновой кислоты не более 0,125 мг, натрия хлорида 8,0-10,0 мг вода для инъекций до 1 мл, путем прокалывания резиновой пробки иглой. При необходимости предварительно проводили разбавление элюата изотоническим раствором натрия хлорида до требуемой величины объемной активности. Содержимое флакона перемешивали встряхиванием и инкубировали при комнатной температуре в течение 30 минут до полного растворения реагента (лабораторный регламент получения РФП ЛР-01895186-02-15 от 19.08.2015 г).

Через 4 часа после внутривенного введения препарата выполняли ОФЭКТ в режиме всего тела (от уровня глазниц до средней трети бедра) на двух детекторной гамма-камере в стандартном режиме, производили запись 32 проекций в матрицу 64×64 пикселя с применением низкоэнергетических коллиматоров. Окно дифференциального дискриминатора было настроено на энергию 140 КэВ с шириной 20%, аппаратное увеличение не использовалось.

Патологическими считались участки повышенной аккумуляции РФП в лимфатических узлах и экстранодально более чем в 2 раза превышающие накопление в интактной ткани (Фиг. 1). Результаты исследования продемонстрировали 95% чувствительность способа в диагностике злокачественных лимфом, то есть с применением указанного РФП удалось выявить лимфомы у 19 из 20 пациентов, включенных в исследование.

Таким образом, предлагаемый способ диагностики злокачественных лимфом с применением радиофармацевтического препарата на основе меченной технецием-99m производной глюкозы, содержащий 1-тио-D-глюкозы натриевую соль гидрат 0,625 мг, олова дихлорид 2-водный 0,044- 0,052 мг, аскорбиновой кислоты не более 0,125 мг, натрия хлорида 8,0-10,0 мг вода для инъекций до 1 мл, в дозе 500 МБк, позволяет отчетливо визуализировать злокачественные лимфомы на метаболическом уровне, степень аккумуляции представленного радиофармпрепарата в опухоли дает возможность получать сцинтиграфические изображения надлежащего качества. Применение предлагаемого способа позволит повысить точность и специфичность радионуклидной диагностики злокачественных лимфом.

Приложение

Фиг. 1 (а - аксиальный срез, б - фронтальный срез) ОФЭКТ с радиофармацевтическим препаратом на основе меченной технецием-99m производной глюкозы, содержащим 1-тио-D-глюкозы натриевую соль гидрат 0,625 мг, олова дихлорид 2-водный 0,044- 0,052 мг, аскорбиновой кислоты не более 0,125 мг, натрия хлорида 8,0-10,0 мг вода для инъекций до 1 мл, в дозе 500 МБк пациента с диагнозом Лимфома Ходжкина IIБ стадия с поражением шейно-подключичных, аксиллярных лимфоузлов, смешано-клеточный вариант. Визуализируется метаболическая гиперфиксация препарата в левых и правых аксиллярных лимфатических узлах (стрелки).

Фиг. 2 (а, б - аксиальные срезы) ПЭТ с 18F-ФДГ того же пациента. Визуализируется метаболическая гиперфиксация 18F-ФДГ в левых и правых аксиллярных лимфатических узлах (стрелки).

Изобретение относится к медицине, в частности к радионуклидной диагностике злокачественных лимфом методом однофотонной эмиссионной компьютерной томографии. Способ включает внутривенное введение радиофармацевтического препарата (РФП) с последующим выполнением однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ) на двухдетекторной гамма-камере и визуализацию участков гиперфиксации РФП в ткани лимфатических узлов и экстранодально. РФП готовят непосредственно перед введением согласно лабораторному регламенту: 4 мл раствора натрия пертехнетата объемной активностью 125 МБк/мл из генератора в асептических условиях вводят с помощью шприца во флакон с реагентом, содержащий 1-тио-D-глюкозы натриевую соль гидрат 0,625 мг, олова дихлорид 2-водный 0,044-0,052 мг, аскорбиновой кислоты не более 0,125 мг, натрия хлорида 8,0-10,0 мг, вода для инъекций до 1 мл, путем прокалывания резиновой пробки иглой, содержимое флакона перемешивают встряхиванием и инкубируют при комнатной температуре в течение 30 минут до полного растворения реагента. Вводят РФП на основе меченной технецием-99m производной глюкозы, содержащей реагент, в дозе 500 МБк. Через 4 часа после введения РФП выполняют ОФЭКТ всего тела от уровня глазниц до средней трети бедра, при этом во время исследования пациента располагают на столе гамма-камеры в положении «лежа на спине» с запрокинутыми за голову руками и диагностируют злокачественную лимфому при визуализации участков гиперфиксации РФП в ткани лимфатических узлов и экстранодально, более чем в 2 раза превышающих накопление в окружающей интактной ткани. Изобретение обеспечивает повышение точности и информативности радионуклидной диагностики злокачественных лимфом. 1 з.п. ф-лы, 1 пр., 2 ил.

1. Способ диагностики злокачественных лимфом, включающий внутривенное введение радиофармацевтического препарата (РФП) с последующим выполнением однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ) на двухдетекторной гамма-камере и визуализацию участков гиперфиксации РФП в ткани лимфатических узлов и экстранодально, отличающийся тем, что РФП готовят непосредственно перед введением согласно лабораторному регламенту: 4 мл раствора натрия пертехнетата объемной активностью 125 МБк/мл из генератора в асептических условиях вводят с помощью шприца во флакон с реагентом, содержащий 1-тио-D-глюкозы натриевую соль гидрат 0,625 мг, олова дихлорид 2-водный 0,044-0,052 мг, аскорбиновой кислоты не более 0,125 мг, натрия хлорида 8,0-10,0 мг, вода для инъекций до 1 мл, путем прокалывания резиновой пробки иглой, содержимое флакона перемешивают встряхиванием и инкубируют при комнатной температуре в течение 30 минут до полного растворения реагента; вводят РФП на основе меченной технецием-99m производной глюкозы, содержащей реагент, в дозе 500 МБк; через 4 часа после введения РФП выполняют ОФЭКТ всего тела от уровня глазниц до средней трети бедра, при этом во время исследования пациента располагают на столе гамма-камеры в положении «лежа на спине» с запрокинутыми за голову руками и диагностируют злокачественную лимфому при визуализации участков гиперфиксации РФП в ткани лимфатических узлов и экстранодально, более чем в 2 раза превышающих накопление в окружающей интактной ткани.

2. Способ по п. 1, где предварительно проводят разбавление элюата изотоническим раствором хлорида до требуемой величины объемной активности.