СПОСОБ УЛЬТРАЗВУКОВОГО ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ЛЕЧЕНИЯ НЕХОДЖКИНСКИХ ЛИМФОМ Российский патент 2003 года по МПК A61B8/06 

Изобретение относится к медицине, а именно к ультразвуковым исследованиям в онкологии, и может быть использовано при ультразвуковой диагностике неходжкинских лимфом (НХЛ) для определения прогноза заболевания и выбора адекватной тактики лечения.

Известен физикальный метод обследования больных неходжкинскими лимфомами (см. Freedman A. S., Nadler L.M. The Non-Hodgkins Lymphomas. // Cancer Medicine.-1997.- Vol.2.- P.2757-2797) при первичном поступлении больного с подозрением на НХЛ - распрос больного, сбор анамнеза, жалоб, общий осмотр, пальпация, перкуссия, аускультация для определения клинического типа НХЛ. Нодальный тип - с поражением лимфоузлов и экстранодальная манифестация с поражением других органов и тканей.

Однако, несмотря на ведущее значение физикального метода в клинике НХЛ, он имеет ограничения в определении степени распространенности, злокачественности и агрессивности течения болезни, биологической активности процесса и определения прогноза заболевания.

Известен способ морфологического исследования при неходжкинских лимфомах (Краевский Н. А. , Смольянников А.В., Саркисов Д.С. Патолого-анатомическая диагностика опухолей человека. Москва. 1993.- т.2.- С.421-480), включающий определение степени злокачественности лимфомы, что способствует выбору адекватного лечения, которое значительно различается в подходах при НХЛ высокой и низкой степени злокачественности.

Недостатками известного патогистологического исследования при НХЛ, особенно в условиях несовершенной морфологической службы и отсутствия квалифицированного гематопатолога, являются 15-20% ложноотрицательных и сомнительных результатов, что требует внедрения иммуноморфологической и молекулярно-генетической диагностики; неспособность четко оценить биологическую активность процесса: активность кровотока, ангиогенез в опухолевых лимфоузлах, прогноз заболевания.

Известно, что ультразвуковое исследование (УЗИ) является важным, самым простым и экономичным методом первичной диагностики поражения лимфоузлов брюшной полости не только при НХЛ, но и в ряде других опухолевых поражений, методом определения распространенности опухолевого процесса, дифференциальной диагностики, так как в отличие от опухолевых, воспалительные изменения париетальных и висцеральных лимфоузлов практически не проявляют себя при УЗИ, что выгодно отличается от КТ, которая в подобных ситуациях проявляет очень низкую специфичность.

Известно, что к общепринятым прогностическим факторам относят: стадию процесса, размер опухолевых очагов, гистологическую структуру НХЛ, симптомы интоксикации, уровень качества жизни, активность ЛДГ в сыворотке, возраст, наличие экстранодальных очагов поражения, вовлечение средостения, иммунофенотип лимфомы (см. Поддубная И.В. Гематосаркомы. // Справочное руководство по онкологии для врачей под ред. Трапезникова Н.Н., Поддубной И.В. Изд. 4. Москва. 1996.- С.479-500).

Метод УЗ-диагностики, помимо клинического обследования, применяют в качестве чувствительного диагностического метода в контроле за динамикой опухолевого процесса на фоне проводимого лечения. При одинаковых фенотипах, гистологической структуре, стадии и возрасте прогноз при НХЛ часто бывает разным у разных больных. Во всех гистологических группах НХЛ могут быть выделены варианты с плохим прогнозом (особо агрессивные лимфомы), тогда как даже высокозлокачественные НХЛ могут протекать очень "доброкачественно" на фоне лечения.

Известны некоторые УЗ-критерии определения прогноза у больных неходжкинскими лимфомами (см. Заболотская Н.В. Ультразвуковое исследование лимфатической системы. // Клиническое руководство по ультразвуковой диагностике. Москва, 1996.-том 2. - С.303-331).

В частности, наличие экстракапсулярного распространения лимфосаркомы - достаточно постоянный признак диффузных НХЛ, особенно высокой степени злокачественности. Конгломератный тип поражения лимфоузлов, который характерен для меньшего числа больных и указывает на степень агрессивности НХЛ, также является прогностическим показателем. При НХЛ отмечается тенденция к слиянию в сплошные конгломераты с неровными четкими контурами, неоднородной структуры; в 7-29% случаев, которые распространяются вдоль магистральных сосудов, муфтообразно их охватывая, что нередко приводит не только к девиации сосудов, но и к их сдавлению. Эта картина проявляется частичным, либо полным отсутствием капсулы конгломератов лимфоузлов, нечеткостью контуров отдельных узлов и свидетельствует о прорыве и распространенности процесса в окружающие ткани.

Однако, в настоящее время, с точки зрения прогноза не рассматривается исследование кровотока в пораженных лимфоузлах при HХЛ. Известно лишь, что характер васкуляризации лимфоузлов при цветном доплеровском картировании является специфичным признаком для злокачественных лимфом. В нормальных и реактивно измененных лимфоузлах кровоток визуализируется только в области ворот или не определяется совсем. При лимфомах высокой степени злокачественности отмечается корнеобразное распределение сосудов с главным, центральным и боковыми дочерними стволами; при лимфомах низкой степени злокачественности - хаотично расположенные короткие и извитые сосуды. Но эти факторы наблюдения не расцениваются как прогностические.

В настоящее время для оценки прогноза НХЛ используют IPI - Международный прогностический индекс. Несмотря на столь важную роль этого индекса, он имеет существенный недостаток - он не может отражать динамики течения заболевания, особенно в процессе лечения, не учитывает реакцию иммунной системы, взаимодействие между гемопоэзом и опухолевым клоном, динамику опухолевого ангиогенеза.

Целью изобретения является ультразвуковая оценка эффективности и тактики противоопухолевой терапии и определение прогноза лечения больных неходжкинскими лимфомами.

Поставленная цель достигается тем, что на разных этапах противоопухолевой терапии проводят УЗ-мониторинг эффективности лечения и устанавливают: у больных бластными лимфомами с конгломератным типом поражения лимфоузлов брюшной полости, первично плохо поддающимися терапии, выявляют интенсивный смешанный кровоток с формированием ангиоархитектоники по типу опухолевого неоангиогенеза, устанавливают клинические критерии неблагоприятного прогноза у пациентов; у больных бластными НХЛ с конгломератным типом поражения лимфоузлов брюшной полости в конгломератах выявляют низкоинтенсивный смешанный и периферический кровоток, устанавливают благоприятное течение заболевания, высокую индивидуальную чувствительность к химиотерапии, прекращение дальнейшего распространения болезни, высокую безрецидивную выживаемость; у больных индолентными лимфомами с поражением абдоминальных лимфоузлов, у которых после 3-го или 4-го курса химиотерапии выявляют оставшиеся уменьшенные в размерах изо- и гиперэхогенные лимфоузлы с аваскулярным кровотоком, или гиповаскулярным периферическим, взаимосвязанным со степенью эхогенности, устанавливают благоприятный прогноз течения заболевания - склерозирование ткани лимфоузлов в процессе химиотерапии; у больных индолентными лимфомами с поражением абдоминальных лимфоузлов после 3-го или 4-го курса химиотерапии выявляют оставшиеся несколько уменьшенные в размерах гипоэхогенные лимфоузлы с визуализацией в них гиповаскулярного периферического кровотока, что свидетельствует о неблагоприятном прогнозе и неполном склерозировании.

Изобретение "Способ ультразвукового прогнозирования лечения неходжкинских лимфом" является новым, так как оно неизвестно из уровня медицины, в области ультразвукового исследования в онкологии.

Новизна изобретения заключается в том, что на разных этапах противоопухолевого лечения НХЛ проводят УЗ-мониторинг эффективности лечения, сопоставляя данные клиники и ультразвукового исследования. В частности, клинически определяют распространенность опухолевого процесса, морфотип НХЛ и международный прогностический индекс - IPI. Используют следующие УЗ-критерии поражения абдоминальных лимфоузлов: локализация, количество, размеры, контуры, степень эхогенности. С помощью доплерографического метода изучают качественные характеристики кровотока в пораженных лимфоузлах: тип кровотока (центральный, периферический и смешанный) и интенсивность кровотока, определяемую по количеству цветовых локусов (интенсивный, неинтенсивный, умеренно интенсивный). Все доплерографические исследования лимфоузлов проводятся стандартизированно в режимах цветового и энергетического доплеровского картирования (PRF=600-1000 кГц, FILTR - media - high). Далее устанавливают, что у больных бластными лимфомами с конгломератным типом поражения лимфоузлов брюшной полости, первично плохо поддающимися терапии, выявляют интенсивный смешанный кровоток с формированием ангиоархитектоники по типу опухолевого неоангиогенеза, устанавливают клинические критерии неблагоприятного прогноза у пациентов; у больных бластными НХЛ с конгломератным типом поражения лимфоузлов брюшной полости в конгломератах выявляют низкоинтенсивный смешанный и периферический кровоток, устанавливают благоприятное течение заболевания, высокую индивидуальную чувствительность к химиотерапии, прекращение дальнейшего распространения болезни, высокую безрецидивную выживаемость; у больных индолентными лимфомами с поражением абдоминальных лимфоузлов, у которых после 3-го или 4-го курса химиотерапии выявляют оставшиеся уменьшенные в размерах изо- и гиперэхогенные лимфоузлы с аваскулярным кровотоком, или гиповаскулярным периферическим, взаимосвязанным со степенью эхогенности, устанавливают благоприятный прогноз течения заболевания - склерозирование ткани лимфоузлов в процессе химиотерапии; у больных индолентными лимфомами с поражением абдоминальных лимфоузлов после 3-го или 4-го курса химиотерапии выявляют оставшиеся несколько уменьшенные в размерах гипоэхогенные лимфоузлы с визуализацией в них гиповаскулярного периферического кровотока, что свидетельствует о неполном склерозировании и неблагоприятном прогнозе.

Изобретение имеет изобретательский уровень, так как для врача-терапевта, специалиста УЗИ, явным образом не следует из уровня развития медицины в области УЗИ в онкологии - ультразвуковой прогностической диагностики НХЛ.

Известные прогностические факторы: наличие экстракапсулярного распространения лимфосаркомы - постоянный признак диффузных НХЛ высокой степени злокачественности, конгломератный тип поражения лимфоузлов, характерный для меньшего числа больных, указывает на степень агрессивности НХЛ, представляют интерес значения УЗИ в определении прогноза у больных НХЛ, но эти факторы требуют дальнейшего исследования.

Значение исследования кровотока в пораженных лимфоузлах при НХЛ с точки зрения прогноза в медицинской литературе не рассматривалось.

Авторами разработан способ оценки эффективности и тактики терапии и определения прогноза лечения больных неходжкинскими лимфомами на разных этапах противоопухолевого лечения.

Таким образом, предлагаемое изобретение является новым, не очевидным, не следующим из уровня современной медицины, не известного в мировой медицинской литературе, ни в СНГ, ни в России.

Изобретение является промышленно применимым, так как может быть воспроизведено в Здравоохранении, в медицинских учреждениях, занимающихся УЗИ в онкологии, НИИ-онкологических институтах, онкодиспансерах.

"Способ ультразвукового прогнозирования лечения неходжкинских лимфом" выполняется следующим образом.

На разных этапах противоопухолевого лечения НХЛ проводят УЗ-мониторинг эффективности лечения, сопоставляя данные клиники и ультразвукового исследования. В частности, клинически определяют распространенность опухолевого процесса, морфотип НХЛ и международный прогностический индекс - IPI. Используют следующие УЗ-критерии поражения абдоминальных лимфоузлов: локализация, количество, размеры, контуры, степень эхогенности. С помощью доплерографического метода изучают качественные характеристики кровотока в пораженных лимфоузлах: тип кровотока (центральный, периферический и смешанный) и интенсивность кровотока, определяемую по количеству цветовых локусов (интенсивный, неинтенсивный, умеренно интенсивный). Все доплерографические исследования лимфоузлов проводятся стандартизированно в режимах цветового и энергетического доплеровского картирования (PRF=600-1000 кГц, FILTR - media - high). Далее устанавливают, что у больных бластными лимфомами с конгломератным типом поражения лимфоузлов брюшной полости, первично плохо поддающимися терапии, выявляют интенсивный смешанный кровоток с формированием ангиоархитектоники по типу опухолевого неоангиогенеза, устанавливают клинические критерии неблагоприятного прогноза у пациентов; у больных бластными НХЛ с конгломератным типом поражения лимфоузлов брюшной полости в конгломератах выявляют низкоинтенсивный смешанный и периферический кровоток, устанавливают благоприятное течение заболевания, высокую индивидуальную чувствительность к химиотерапии, прекращение дальнейшего распространения болезни, высокую безрецидивную выживаемость; у больных индолентными лимфомами с поражением абдоминальных лимфоузлов, у которых после 3-го или 4-го курса химиотерапии выявляют оставшиеся уменьшенные в размерах изо- и гиперэхогенные лимфоузлы с аваскулярным кровотоком, или гиповаскулярным периферическим, взаимосвязанным со степенью эхогенности, устанавливают благоприятный прогноз течения заболевания - склерозирование ткани лимфоузлов в процессе химиотерапии; у больных индолентными лимфомами с поражением абдоминальных лимфоузлов после 3-го или 4-го курса химиотерапии выявляют оставшиеся несколько уменьшенные в размерах гипоэхогенные лимфоузлы с визуализацией в них гиповаскулярного периферического кровотока, что свидетельствует о неполном склерозировании и неблагоприятном прогнозе.

ПРИМЕРЫ КОНКРЕТНОГО ВЫПОЛНЕНИЯ
"Способ ультразвукового прогнозирования лечения неходжкннсквх лимфом"
1. Больная Ц-кая Н.Ю., 1964 г.р., история болезни 8998/л.

ДИАГНОЗ: Диффузная крупноклеточная НХЛ высокой степени злокачественности с поражением парааортальных, паракавальных, перипанкреатических лимфоузлов, лимфоузлов ворот селезенки с прорастанием в заднюю стенку кардиального отдела желудка, очаговые поражения печени и селезенки. Стадия IVB. Состояние после шести курсов полихимиотерапии. Полная ремиссия.

Объективно (исходный статус при поступлении): живот неправильной формы, асимметричен, увеличен в размерах; при пальпации живота: печень +3 см ниже края реберной дуги, в эпигастрии в области проекции левой доли печени пальпируется плотный неподвижный опухолевый конгломерат размером 6•7 см, в левом подреберье - крупный, плотный и несмещаемый опухолевый конгломерат размером 10•7 см. В общем анализе крови на момент поступления наиболее показательными были: гемоглобин - 84 г/л, эритроциты - 3,2•10¹²/л, СОЭ - 34 мм/ч, тромбоциты - 150,5•10⁹/л, лейкоциты - 3,3х10⁹/л, лимфоциты - 12%, моноциты - 11%. Индекс по Карновскому составил 50%, общесоматический статус по ECOG - 3 балла, IPI - 4 балла (высокая степень риска).

При первичном УЗИ брюшной полости и забрюшинного пространства, в эпи- и мезогастрии визуализировались множественные увеличенные гипоэхогенные лимфоузлы, без четких контуров, расположенные паравазально и парапанкреатически от 3,0 до 5,6 см в диаметре; в проекции ворот селезенки определялось крупное гипоэхогенное образование размерами 7,7•4,8 см; очаговое поражение левой доли печени размером 6•5 см; очаговое поражение селезенки размером 10,3•7,7 см (фиг.1). В крупных опухолевых очагах отмечался низкоинтенсивный, преимущественно периферический кровоток, регистрируемый только в режиме энергетического доплеровского картирования (фиг. 2: определяется единичный линейный цветовой локус в периферическом отделе, справа, парааортально).

После 3-го курса полихимиотерапии состояние пациентки было вполне удовлетворительным. Физикально и лабораторно признаков лимфопролиферативного заболевания не обнаруживалось.

При УЗИ брюшной полости и забрюшинного пространства в динамике забрюшинные лимфоузлы в эпи- и мезогастрии не лоцировались; в проекции ворот селезенки определялись лишь два мелких увеличенных лимфоузла 0,86 и 1,25 см в диаметре соответственно; паренхима обеих долей печени диффузно-неоднородной эхоструктуры, без видимых очаговых изменений; в верхнем полюсе селезенки визуализировался очаг размером 3х2,5 см (фиг.3).

После 6-ти курсов лекарственной терапии была зарегистрирована полная клинико-ультразвуковая ремиссия. В общем анализе крови: гемоглобин - 108 г/л, эритроциты 3,8•10¹²/л, СОЭ - 10 мм/ч, тромбоциты - 209,0•10⁹/л, лейкоциты - 4,0•10⁹/л, лимфоциты - 25%, моноциты - 9%.

Это наблюдение агрессивной НХЛ, которая оказалась чувствительной к лекарственной терапии. По клинико-ультразвуковой динамике данную пациентку можно отнести к группе больных бластными лимфомами с благоприятным прогнозом. Указанные выше ультрасонографические признаки у этой пациентки хорошо коррелировали с клиническими признаками благоприятного течения заболевания. У больной нормализовались все показатели крови, индекс по Карновскому составил 80-90%, общесоматический статус по ECOG - 0-1 балл, IPI - 1 балл (низкая степень риска).

2. Больная С-ва А.Ф., 1925 г.р., история болезни 10261/к.

ДИАГНОЗ: Диффузная крупноклеточная НХЛ высокой степени злокачественности с поражением подмышечного лимфоузла справа, лимфоузлов брыжейки сигмовидной кишки, очаговые поражения печени и селезенки. Стадия IVB. Состояние после шести курсов полихимиотерапии. Прогрессирующее течение.

Больной проведено 6 курсов полихимиотерапии с отрицательной динамикой в процессе лечения. Это наблюдение агрессивно протекающей НХЛ, которая оказалась резистентной к лекарственной терапии. Проведенное после 3-го курса химиотерапии ультрасонографическое исследование указывает на отсутствие эффективности проводимого лекарственного лечения и резистентность опухоли (фиг.4: интенсивный кровоток смешанного типа в крупном гипоэхогенном конгломерате лимфоузлов брыжейки сигмовидной кишки в режиме цветного доплеровского картирования. Фиг.5: в крупном конгломерате лимфоузлов брыжейки сигмовидной кишки визуализируется интенсивный кровоток центрального типа в режиме энергетического доплеровского картирования).

По клинико-ультразвуковой динамике данную пациентку можно отнести к группе больных бластными лимфомами с неблагоприятным прогнозом. Указанные выше ультрасонографические признаки у данной пациентки сильно коррелируют с клиническими признаками неблагоприятного течения заболевания. У больной значительно увеличился в размерах живот (за счет интенсивного роста конгломератов лимфоузлов), появились симптомы компрессии мочевого пузыря (чувство тяжести и неполного опорожнения, частое мочеиспускание), выраженные боли в животе и поясничных областях; индекс по Карновскому составил 50%, общесоматический статус по ECOG - 3 балла, IPI - 4 балла (высокая степень риска).

ТЕХНИКО-ЭКОНОМИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ
"Способ ультразвукового прогнозирования лечения неходжкинских лимфом" заключается в том, что исследование качественных характеристик кровотока - центрального, периферического, активного, неактивного пораженных лимфоузлов при НХЛ в режиме доплеровского картирования позволяет нам не только более точно определять распространенность опухолевого процесса и степень регрессии лимфоузлов, но и прогнозировать течение лимфопролиферативного процесса. Используемые в исследовании УЗ-показатели коррелируют с такими важными прогностическими клиническими критериями, как стация заболевания, степень злокачественности НХЛ и Международный прогностический индекс (IPI). Активный периферический и, особенно, центральный кровоток в лимфоузлах характерен для распространенных и активнометастазирующих НХЛ, которые являются прогностически неблагоприятными. Степень эхогенности лимфоузлов, четкость их контуров, тип и интенсивность кровотока коррелируют с выраженностью ответа на лечение общей эффективностью терапии и безрецидивной выживаемостью. Характерная направленность взаимосвязи ультрасонографических и клинических признаков прогноза у больных бластными НХЛ с неблагоприятным прогнозом позволяет адекватно модифицировать тактику их ведения и лечения уже на этапе первичного поступления, избегая в дальнейшем состояния неуправляемой лекарственной резистентности. Для данных пациентов рекомендуется более пристальное внимание лечащего врача, выделение большего числа койко-дней, применение высокоагрессивных режимов полихимиотерапии в сочетании с некоторыми оригинальными нетрадиционными методами лечения. Своеобразная динамика изменений ультрасонографических и клинических показателей у больных низкоагрессивными НХЛ позволяет не только определить прогноз болезни, но и модифицировать тактику комплексного лечения. Пациентам, у которых после 3-го или 4-го курсов терапии остаются незначительно уменьшенные в размерах гипоэхогенные лимфоузлы, рекомендуется начинать лучевую терапию до полной регрессии всех оставшихся лимфоузлов. Проведение им дальнейших курсов химиотерапии без лучевой терапии бесполезно и нецелесообразно. Другим больным с оставшимися после 3-го или 4-го курсов химиотерапии значительно уменьшенными в размерах изо- и гиперэхогенными лимфоузлами рекомендуется продолжать химиотерапию без применения лучевой терапии, так как в данном случае дальнейшая химиотерапия является консолидирующей.

Способ может быть использован в медицине, а именно в онкологии. На разных этапах противоопухолевого лечения проводят УЗ-мониторинг. У больных бластными лимфомами с конгломератным типом поражения лимфоузлов брюшной полости, первично плохо поддающимися лечению, выявляют интенсивный смешанный кровоток с формированием ангиоархитектоники по типу опухолевого неоангиогенеза, устанавливают клинические критерии неблагоприятного прогноза. Если у таких больных выявляют низкоинтенсивный смешанный и периферический кровоток, то устанавливают благоприятное течение заболевания. У больных индолентными лимфомами с поражением абдоминальных лимфоузлов, у которых после 3-го или 4-го курса химиотерапии выявляют оставшиеся уменьшенные в размерах изо- и гиперэхогенные лимфоузлы с аваскулярным кровотоком или гиповаскулярным периферическим, устанавливают благоприятный прогноз течения заболевания. Если у таких больных выявляют оставшиеся несколько уменьшенные в размерах гипоэхогенные лимфоузлы с визуализацией в них гиповаскулярного периферического кровотока, это свидетельствует о неблагоприятном прогнозе. Способ позволяет своевременно модифицировать тактику комплексного лечения. 5 ил.

Способ ультразвукового прогнозирования лечения неходжкинских лимфом, включающий полихимиотерапию и ультразвуковое исследование, отличающийся тем, что на разных этапах противоопухолевого лечения НХЛ проводят УЗ-мониторинг эффективности лечения и устанавливают у больных бластными лимфомами с конгломератным типом поражения лимфоузлов брюшной полости, первично плохо поддающимися лечению, выявляют интенсивный смешанный кровоток с формированием ангиоархитектоники по типу опухолевого неоангиогенеза устанавливают клинические критерии неблагоприятного прогноза у пациентов, у больных бластными НХЛ конгломератным типом поражения лимфоузлов брюшной полости в конгломератах выявляют низкоинтенсивный смешанный и периферический кровоток, устанавливают благоприятное течение заболевания, высокую индивидуальную чувствительность к химиотерапии, прекращение дальнейшего распространения болезни, высокую безрецидивную выживаемость, у больных индолентными лимфомами с поражением абдоминальных лимфоузлов, у которых после 3-го или 4-го курса химиотерапии выявляют оставшиеся уменьшенные в размерах изо- и гиперэхогенные лимфоузлы с аваскулярным кровотоком или гиповаскулярным периферическим, взаимосвязанным со степенью эхогенности, устанавливают благоприятный прогноз течения заболевания - склерозирование ткани лимфоузлов в процессе химиотерапии, у больных индолентными лимфомами с поражением абдоминальных лимфоузлов, у которых после 3-го или 4-го курса химиотерапии выявляют оставшиеся несколько уменьшенные в размерах гипоэхогенные лимфоузлы с визуализацией в них гиповаскулярного периферического кровотока, что свидетельствует о неполном склерозировании и неблагоприятном прогнозе.