СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТИОФЕНГЛИКОЗИДНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ Российский патент 2010 года по МПК C07H17/00 C07D333/32 

Предлагаемое изобретение относится к способу получения тиофенгликозидных производных общей формулы (I):

Тиофенгликозидные производные проявляют биологическую активность, которая делает возможным (их) применение при предупреждении и лечении диабета типов 1 и 2.

В WO 2004/007517 описаны, кроме прочего, различные способы получения тиофенгликозидных производных общей формулы (I). Описанный наиболее эффективный и самый короткий способ (В) имеет, однако, различные недостатки, связанные с технологическими проблемами проведения реакций. Так, продукты очищали главным образом хроматографией. Кроме того, выходы иногда были столь низкими, что отделение предшественников и побочных продуктов затрудняло простое выделение продукта. Относительно стехиометрического равновесия не было произведено оптимизации. Применение высокотоксичных соединений, таких как цианоборгидрид натрия, или интенсивно пахнущих веществ, таких как диметилсульфид, дополнительно мешает их введению в технологический процесс.

В виду вышеуказанных описанных недостатков и проблем возникает потребность создать способ, который бы уменьшил указанные недостатки и проблемы, который к тому же мог бы быть реализован без больших дополнительных затрат простым образом и сделал бы доступными желательные продукты с высокой (степенью) превращения и высокой селективностью с высокими выходами. В частности, высокие выходы являются основным требованием к способу.

Указанная задача поразительным образом была решена путем создания способа получения соединений общей формулы (I):

где

Y представляет собой Н, (С₁-С₁₀)-алкил;

R1 представляет собой (С₁-С₈)-алкил, причем один, более или все атомы водорода могут быть замещены фтором; (С₅-С₁₀)-арил, причем арил может также содержать от 1 до 3 гетероатомов из ряда О, N, S;

R2 представляет собой Н, Cl, Br, I;

отличающийся тем, что применяют многостадийный способ, при котором

А. получают гидроксикетон путем взаимодействия

А.1. тиофенового компонента формулы (II):

где

Y является таким, как определено выше, и

Х представляет собой О-(С₁-С₈)-алкил или О-(С₅-С₁₀)-арил, причем арил может также содержать от 1 до 3 гетероатомов из ряда О, N, S;

с соединением формулы (III):

где

R1 и R2 являются такими, как определено выше, и

R3 представляет собой Cl, Br, I;

в присутствии от 0,1 до 10 эквивалентов, предпочтительно от 0,8 до 1,5 эквивалента одной или более кислот, причем предпочтительно одной кислоты - предпочтительно кислот Льюиса, таких как SnCl₄, AlCl₃, TiCl₄, BF₃, FeCl₃, ZnCl₂, MgCl₂, ZnBr₂, MgBr₂, а также кислот Бренстедта, таких как CF₃SO₃H, H₂SO₄, толуолсульфокислота, особенно предпочтительно кислот Льюиса, таких как SnCl₄ или AlCl₃, в подходящем растворителе, предпочтительно в галогенированном растворителе, таком как, например, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, при температуре от -50°С до +150°С, предпочтительно при температуре от -20°С до +80°С, особенно предпочтительно при температуре от 5°С до 25°С с образованием соединения формулы (IV):

где

Х, Y, R1 и R2 являются такими, как определено выше; и

указанное соединение формулы (IV)

в присутствии от 0,1 эквивалента до 10 эквивалентов, предпочтительно от 0,8 до 1,5 эквивалента одной или более кислот, причем предпочтительно одной кислоты - предпочтительно кислоты Льюиса, такой как BBr₃, BCl₃, BF₃, AlCl₃, SnCl₄, TiCl₄, при температуре от -50°С до +150°С, предпочтительно при температуре от -20°С до +80°С, особенно предпочтительно при температуре от 0°С до 25°С, превращают в соединение формулы (IVa):

где

Y, R1 и R2 являются такими, как определено выше; или

А.2. путем взаимодействия тиофенового компонента формулы (II):

где

Х и Y являются такими, как определено выше в А.1.,

с соединением формулы (III):

где

R1, R2 и R3 являются такими, как определено выше в А.1.;

в присутствии от 0,1 до 10 эквивалентов, предпочтительно от 0,8 до 1,5 эквивалента одной или более кислот, причем предпочтительно одной кислоты - предпочтительно кислот Льюиса, таких как SnCl₄, AlCl₃, TiCl₄, BF₃, FeCl₃, ZnCl₂, MgCl₂, ZnBr₂, MgBr₂, а также кислот Бренстедта, таких как CF₃SO₃H, H₂SO₄, толуолсульфокислота, особенно предпочтительно кислот Льюиса, таких как SnCl₄ или AlCl₃, в подходящем растворителе, предпочтительно в галогенированном растворителе, таком как, например, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, при температуре от -50°С до +150°С, предпочтительно при температуре от -20°С до +100°С, особенно предпочтительно при температуре от 60°С до 75°С с образованием соединения формулы (IV):

где

X, Y, R1 и R2 являются такими, как определено выше; и

последнее сразу далее превращают в присутствии такой кислоты, как определено выше, при температуре от 0°С до 200°С, предпочтительно при температуре от 20°С до 120°С, особенно предпочтительно при температуре от 80 до 90°С, в соединение формулы (IVa):

где

Y, R1 и R2 являются такими, как определено выше, или

А.3. путем взаимодействия тиофенового компонента формулы (II):

где

Х и Y являются такими, как определено выше,

с одним или более металлорганическим реагентом из ряда М-(С₁-С₈)-алкил, МН, М-О-(С₁-С₈)-алкил или M-N((C₁-C₈)-алкил)₂, где М представляет собой Li, Na, K, Zn, Mg, Ca,

в неполярном растворителе, таком как простой эфир, например диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, дибутиловый эфир, дигексиловый эфир и метил-трет-бутиловый эфир, при температуре от -20°С до 45°С, предпочтительно при температуре от 15°С до 35°С, особенно предпочтительно при температуре от 30°С до 35°С с образованием реакционноспособного промежуточного продукта формулы (V):

где

Х, Y и М являются такими, как определено выше,

и последний подвергают взаимодействию с соединением формулы (IIIa):

где

R1 и R2 являются такими, как определено выше, и

R3' представляет собой Cl, Br, I,

NH-(C₁-C₈)-алкил, NH-O-(C₁-C₈)-алкил, N((C₁-C₈)-алкил)₂, N-(C₁-C₈)-алкил-О-(С₁-С₈)-алкил,

N(C₃-C₈)-циклоалкил, причем алкильный цикл может содержать один или более гетероатомов из ряда N, O, S,

N((C₆-C₁₀)-арил)-(С₁-С₈)-алкил, N((C₃-C₈)-циклоалкил)-(С₃-С₈)-арил, N((C₆-C₁₀)-арил)₂, причем ароматические (структуры) или циклические алканы могут содержать один или более гетероатомов из ряда N, O, S,

с образованием соединения формулы (IV):

где

Х, Y, R1 и R2 являются такими, как определено выше; как описано выше в А.1, при температуре от -20°С до +30°С, предпочтительно при температуре от -5°С до +5°С;

и, наконец соединение формулы (IV) в присутствии кислоты Льюиса, такой как BBr₃, AlCl₃, SnCl₄, TiCl₄ при температуре от 0°С до 30°С, предпочтительно при температуре от 5°С до 15°С превращают в соединение формулы (IVa):

где

Y, R1 и R2 являются такими, как определено выше;

и затем, в случае необходимости, соединения формулы (IVa) очищают обычными способами очистки, такими как кристаллизация, перегонка или хроматография, предпочтительно кристаллизацией из одного или из смеси нескольких растворителей, таких как алканы, ароматические соединения, галогенированные растворители, простые эфиры, кетоны, сложные эфиры, спирты или вода, особенно предпочтительно кристаллизацией из метанола или из смесей дихлорметан/гептан или метанол/вода или путем очистки через натриевые соли и после нейтрализации - кристаллизацией из воды;

и затем

В. получают ацетоглюкокетон путем взаимодействия соединения формулы (IVa):

с от 0,5 до 10 эквивалентами, предпочтительно с от 1 до 4 эквивалентами, особенно предпочтительно с от 1,5 до 2,0 эквивалентами производного сахара формулы (VI):

где

PG представляет собой защитную группу для ОН-группы, такую как, например, метил, метоксиметил (МОМ), метилтиометил (МТМ), фенилдиметилсилилметоксиметил (SMOM), бензилоксиметил (ВОМ), пара-метоксибензилоксиметил (РМВМ), трет-бутоксиметил, 4-пентенилоксиметил, 2-метоксиэтоксиметил (МЕМ), 2-триметилсилилэтоксиметил (SEM), триметилсилил (TMS), трет-бутилдиметилсилил (TBDMS), трет-бутилдифенилсилил (TBDPS), триизопропилсилил (TIPS) или подобные защитные группы, 1-метил-1-метоксиэтил (MIP), аллил, бензил, ацетил, трифторацетил, Fmoc, THP и предпочтительно ацетил,

в присутствии от 1 до 15 эквивалентов, предпочтительно от 3 до 6 эквивалентов органического или неорганического основания, предпочтительно карбоната калия, и от 0,01 до 5 эквивалентов, предпочтительно от 0,1 до 1 эквивалента, особенно предпочтительно от 0,3 до 0,6 эквивалента межфазного катализатора, предпочтительно бромида или хлорида тетрабутиламмония или хлорида или бромида бензилтрибутиламмония, в смеси органического растворителя, предпочтительно метиленхлорида или 2-метилтетрагидрофурана, и воды при отношении от 10000:1 до 1:1, предпочтительно от 500:1 до 10:1, совершенно особенно предпочтительно от 200:1 до 50:1, при температуре от -20°С до +80°С, предпочтительно от 5°С до 40°С, особенно предпочтительно от 20°С до 30°С, с образованием соединения формулы (VII):

где

PG, Y, R1 и R2 являются такими, как определено выше;

и затем

С. получают ацетоглюкометилен путем взаимодействия соединения формулы (VII), описанного выше, в подходящем органическом растворителе, таком как, например, дихлорметан, ацетонитрил, тетрагидрофуран, диметилформамид, ДМСО и хлороформ, предпочтительно в ацетонитриле, с от 1 до 15 эквивалентами, предпочтительно с от 2 до 6 эквивалентами одного или более гидридных доноров, такого как, например, боргидрид калия, боргидрид натрия, цианоборгидрид натрия, триэтилсилан, триацетоксиборгидрид, предпочтительно цианоборгидрида натрия или боргидрида натрия, особенно предпочтительно боргидрида натрия, а также с от 0,1 до 5 эквивалентами, предпочтительно с от 0,5 до 1,5 эквивалентами одного или более активаторов, выбранных из группы хлорида лития, брома, бромида натрия или калия, йода, йодида натрия или калия, трийодида натрия или калия, предпочтительно йода, и с от 1 до 25 эквивалентами, предпочтительно с от 3 до 10 эквивалентами одной или более дополнительных кислот, кислот Льюиса или эквивалентами кислот, таких как, например, трифторуксусная кислота, хлористый водород, BF₃, галогеносилан, предпочтительно хлорсилан, особенно предпочтительно триметилсилилхлорид, при температуре от -100°С до +100°С, предпочтительно при температуре от -40°С до +40°С, особенно предпочтительно при температуре от -15°С до +15°С

с образованием соединения формулы (VIII):

где

PG, Y, R1 и R2 являются такими, как определено выше;

затем

D. получают тиофенгликозидное производное путем снятия защитных групп путем обработки основанием, кислотой, окислением, восстановлением или замещением на фторид в соответствии с известными способами, как, например, описано в T.W. Greene, P. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis 1999, Wiley, Нью Йорк;

предпочтительно, как выше описано для PG=ацетил, в присутствии от 0,01 до 25 эквивалентов, предпочтительно от 0,05 до 5 эквивалентов, особенно предпочтительно от 0,1 до 0,5 эквивалента органического или неорганического основания, предпочтительно такого, как, например, метанолят натрия или калия, гидроксид натрия или калия, предпочтительно метанолята натрия, в подходящим растворителе, предпочтительно метаноле, при температуре от -50°С до +150°С, предпочтительно при температуре от -20°С до +80°С, особенно предпочтительно при температуре от 0°С до 50°С; и затем

превращают в соединения формулы (I):

где

Y, R1 и R2 являются такими, как определено выше;

и затем соединения формулы (I) очищают обычными способами очистки, такими как кристаллизация или хроматография, предпочтительно кристаллизацией из одного или из смеси нескольких растворителей, таких как алканы, ароматические соединения, галогенированные растворители, простые эфиры, кетоны, сложные эфиры, спирты или вода, особенно предпочтительно кристаллизацией из спиртов или смесей спирты/вода, совершенно особенно предпочтительно кристаллизацией из (смеси) метанол/вода.

Предпочтителен многостадийный способ получения соединений формулы (I), в котором стадия А. получения гидроксикетона состоит из вышеописанных вариантов А2 или А3:

Способ получения соединений общей формулы (I):

где

Y представляет собой Н, (С₁-С₁₀)-алкил;

R1 представляет собой (С₁-С₈)-алкил, причем один, более или все атомы водорода замещены фтором; (С₅-С₁₀)-арил, причем арил может также содержать от 1 до 3 гетероатомов из ряда О, N, S;

R2 представляет собой Н, Cl, Br, I;

отличается тем, что

А. получают гидроксикетон путем взаимодействия

А.2. тиофенового компонента формулы (II):

где

Y является таким, как определено выше, и

Х представляет собой О-(С₁-С₈)-алкил или О-(С₅-С₁₀)-арил, причем арил может также содержать от 1 до 3 гетероатомов из ряда О, N, S;

с соединением формулы (III):

где

R1 и R2 являются такими, как определено выше, и

R3 представляет собой Cl, Br, I;

в присутствии от 0,1 до 10 эквивалентов одной или более кислот в подходящем растворителе при температуре от -50°С до +150°С с образованием соединения формулы (IV):

где

Х, Y, R1 и R2 являются такими, как определено выше;

и последнее сразу дальше в присутствии такой кислоты, как определено выше, при температуре от 0°С до 200°С превращают в соединение формулы (IVa):

где

Y, R1 и R2 являются такими, как определено выше, или

А.3. тиофеновый компонент формулы (II):

где

Х и Y являются такими, как определено выше, подвергают взаимодействию с одним или более металлорганическими реагентами из ряда М-(С₁-С₈)-алкил, МН, М-О-(С₁-С₈)-алкил или M-N((C₁-C₈)-алкил)₂, где М представляет собой Li, Na, K, Zn, Mg, Ca;

в неполярном растворителе при температуре от -20°С до 45°С с образованием реакционноспособного промежуточного продукта формулы (V):

где

Х, Y и М являются такими, как определено выше,

и последний подвергают взаимодействию с соединением формулы (IIIa):

где

R1 и R2 являются такими, как определено выше, и

R3' представляет собой Cl, Br, I,

NH-(C₁-C₈)-алкил, NH-O-(C₁-C₈)-алкил, N((C₁-C₈)-алкил)₂, N-(C₁-C₈)-алкил-О-(С₁-С₈)-алкил,

N(C₃-C₈)-циклоалкил, причем алкильный цикл может содержать один или более гетероатомов из ряда N, O, S,

N((C₆-C₁₀)-арил)-(С₁-С₈)-алкил, N((C₃-C₈)-циклоалкил)-(С₃-С₈)-арил, N((C₆-C₁₀)-арил)₂, причем ароматические (структуры) или циклические алканы могут содержать один или более гетероатомов из ряда N, O, S,

с образованием соединения формулы (IV):

где

Х, Y, R1 и R2 являются такими, как определено выше; как описано выше в А.2. при температуре от -20°С до +30°С;

и затем соединение формулы (IV) в присутствии кислоты Льюиса превращают в соединение формулы (IVa):

где

Y, R1 и R2 являются такими, как определено выше; и затем в случае необходимости соединения формулы (IVa) очищают обычными способами очистки;

и затем

В. получают ацетоглюкокетон путем взаимодействия соединения формулы (IVa):

с от 0,5 до 10 эквивалентами производного сахара формулы (VI):

где

PG представляет собой защитную группу для ОН-группы в присутствии от 1 до 15 эквивалентов органического или неорганического основания и от 0,01 до 5 эквивалентов межфазного катализатора в смеси органического растворителя и воды в отношении от 10000:1 до 1:1 при температуре от -20°С до +80°С с образованием соединения формулы (VII):

где

PG, Y, R1 и R2 являются такими, как определено выше;

и затем

С. получают ацетоглюкометилен путем взаимодействия соединения формулы (VII), описанного выше, в подходящем органическом растворителе с от 1 до 15 эквивалентами одного или более гидридных доноров, а также с от 0,1 до 5 эквивалентами одного или более активаторов, выбранных из группы хлорида лития, брома, бромида натрия или калия, йода, йодида натрия или калия, трийодида натрия или калия, предпочтительно йода, и с от 1 до 25 эквивалентов одной или более кислот при температуре от -100°С до +100°С с образованием соединения формулы (VIII):

где

PG, Y, R1 и R2 являются такими, как определено выше;

затем

D. получают тиофенгликозидное производное путем снятия защитных групп обработкой основанием, кислотой, окислением, восстановлением или замещением на фторид, в соответствии с известными способами в присутствии от 0,01 до 25 эквивалентов органического или неорганического основания в подходящем растворителе при температуре от -50°С до +150°С и затем

превращают в соединения формулы (I):

где

Y, R1 и R2 являются такими, как определено выше;

и затем соединения формулы (I) очищают обычными способами очистки.

Изобретение относится также к способу получения промежуточных соединений формулы (VIII), в котором соединение формулы (VII):

где

PG представляет собой ОН-защитную группу;

Y представляет собой Н, (С₁-С₁₀)-алкил;

R1 представляет собой (С₁-С₈)-алкил, причем один, более или все атомы водорода могут быть замещены фтором; (С₅-С₁₀)-арил, причем арил может также содержать от 1 до 3 гетероатомов из ряда О, N, S;

R2 представляет собой H, Cl, Br, I;

в подходящем органическом растворителе подвергают взаимодействию с от 1 до 15 эквивалентами одного или более гидридных доноров, а также с от 0,1 до 5 эквивалентами одного или более активаторов, выбранных из группы хлорида лития, брома, бромида натрия или калия, йода, йодида натрия или калия, трийодида натрия или калия, и с от 1 до 25 эквивалентами одной или более дополнительных кислот при температуре от -100°С до +100°С с образованием соединения формулы (VIII):

где

PG, Y, R1 и R2 являются такими, как определено выше.

В предпочтительном способе получения промежуточного соединения формулы (VIII) в качестве активатора используют йод.

Дополнительный предпочтительный вариант осуществления представляет собой способ получения соединений формулы (I), где

Y представляет собой Н;

R1 представляет собой (С₁-С₄)-алкил, причем один, более или все атомы водорода могут быть замещены на фтор, предпочтительно СН₃, С₂Н₅, CF₃;

R2 представляет собой Н.

Изобретение относится также к соединениям формулы (I) в форме их рацематов, рацемических смесей и чистых энантиомеров, их диастереомеров и их смесей, а также их щелочных, щелочноземельных, аммонийных, железных и подобных фармакологически приемлемых солей.

Алкильные остатки, включая алкоксигруппу, алкенил и алкинил, в заместителях R1, R3', X, Y и М могут быть как линейными, так и разветвленными.

Остатки сахаров в соединениях формулы (I) представляют собой остатки как L-, так и D-сахаров в их альфа(α)- и бета(β)-формах, таких как аллоза, альтроза, глюкоза, манноза, гулоза, идоза, галактоза, талоза. Предпочтительно должны быть названы: D-глюкоза, D-галактоза, D-аллоза и D-манноза, особенно предпочтительно β-D-глюкоза и β-D-галактоза, совершенно особенно предпочтительно β-D-глюкоза.

Предложенный способ особенно отличается тем, что позволяет получать тиофенгликозидные производные с высокии выходами и технологически приемлемым путем. Альтернативные способы получения соединений (IV) дают возможность введения большого числа кислотно- или основнолабильных предварительных стадий соединения (III).

Следующие примеры поясняют способ, не ограничивая его:

Экспериментальная часть

Пример 1

a) (4-метоксифенил)-(3-метокситиофен-2-ил)метанон (вариант А1)

В реакционном сосуде растворяли 24,4 масс. части тетрахлорида олова в 300 об. частях дихлорметана и при внутренней температуре 5-10°С прибавляли 15,0 масс. части пара-анизоилхлорида. Затем прибавляли 9,56 масс. части 3-метокситиофена при внутренней температуре 5-10°С и реакционную смесь перемешивали в течение 3-5 часов при 20-25°С. После полного превращения (контроль превращения) к реакционной смеси прибавляли 135 об. частей воды. Затем промывали 25 об. частями 30%-ной соляной кислоты. Органическую и водную фазы разделяли, органическую фазу промывали 100 об. частями воды, 100 об. частями 8%-ного раствора гидрокарбоната натрия и 100 об. частями воды. Органическую фазу упаривали перегонкой до 40 об. частей и при 40°С дозировали 210 об. частей гептана. Суспензию охлаждали до 0°С и твердое вещество освобождали от растворителя. Затем светло-желтое твердое вещество сушили. Получали продукт с выходом 94%; т.пл.: 98-99°С.

¹Н-ЯМР (CDCl₃): d=8,37 (д, J=6,3 Гц, 1Н), 7,96 (д, J=6,9 Гц, 2Н), 6,96 (д, J=6,9 Гц, 2Н), 6,37 (д, J=6,3 Гц, 1Н), 3,91, 3,88 (с, 6Н) м.д.

b) (3-гидрокситиофен-2-ил)-(4-метоксифенил)метанон

К раствору 1,84 масс. части (4-метоксифенил)-(3-метокситиофен-2-ил)метанона в 25 об. частях дихлорметана при температуре 0-5°С прибавляли 1,86 масс. части трибромида бора и перемешивали в течение 60 минут при 5-15°С. Затем перемешивали еще в течение 3 часов при 20-25°С и потом прибавляли 1,0 об. части метанола и 12 об. частей воды. Примерно 1,4 об. части 33%-ной натронной щелочи устанавливали значение рН 8. Фазы разделяли и органическую фазу дважды промывали по 10 об. частями воды. Органическую фазу упаривали в вакууме и остаток вносили в 20 об. частей метанола. Раствор нагревали до 60°С и прибавляли 4 об. части воды. После охлаждения до 0°С выпавшее твердое вещество отделяли и сушили. Получали продукт в виде темно-серого твердого вещества с выходом 91%; т.пл.: 86-87°С.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆): δ=11,85 (c, 1H, OH), 7,96 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 7,89 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,09 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 6,91 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 3,85 (с, 3Н) м.д.

Пример 2

(3-гидрокситиофен-2-ил)-(4-трифторметоксифенил)метанон (вариант А2)

К раствору 1,0 масс.части тетрахлорида олова в 10,8 об. частях 1,2-дихлорэтана прибавляли 0,86 масс.части 4-трифторметоксибензоилхлорида. Раствор нагревали до 68-70°С и при указанной температуре в течение 2 часов прибавляли 0,4 масс. части 3-метокситиофена. Реакционную смесь нагревали в течение 3 часов при 70°С (контроль превращения до (IV)) и дополнительно кипятили с обратным холодильником (80-85°С) в течение 8 часов (контроль превращения до (IV)). При 25°С прибавляли 3,7 масс. части воды и 6,3 об. части 30%-ной соляной кислоты. После прибавления 24 об. частей гептана фазы разделяли и органическую фазу промывали 10 об. частями деионизированной воды. Растворитель упаривали до 16 об. частей. Фильтровали и промывали гептаном. Фильтрат перемешивали с 25 об. частями 0,8%-ной натронной щелочи и фазы разделяли. Водную фазу промывали гептаном. С помощью 7,5%-ной соляной кислоты устанавливали значение рН 9,0, причем выпадал продукт. Продукт отсасывали, промывали и сушили, получая (3-гидрокситиофен-2-ил)-(4-трифторметоксифенил)метанон с выходом 53% в виде от коричневатого до желтого твердого вещества; т.пл.: 67-70°С.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆): δ=11,45 (шир.с, 1Н, ОН), 7,97 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 7,93 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 7,51 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 6,87 (д, J=5,4 Гц, 1Н) м.д.

Пример 3

а) (4-трифторметоксифенил)-(3-метокситиофен-2-ил)метанон (вариант А3)

К 7 об. частям 3-метокситиофена в 150 об. частях диэтилового эфира в атмосфере защитного газа при 20-25°С прибавляли 8 об. частей н-BuLi (1,6 М в гексане) и раствор нагревали в течение 30 минут при 40°С. Реакционную смесь прибавляли к охлажденному льдом раствору (0-5°С) 8,3 масс. части N-метокси-N-метил-4-трифторметоксибензамида в 100 об. частях диэтилового эфира. Перемешивали еще в течение 1 часа при комнатной температуре (контроль превращения). Прибавляли 50 об. частей воды, фазы разделяли и водную фазу трижды экстрагировали дихлорметаном, объединенные органические фазы сушили над Na₂SO₄ и растворитель удаляли в вакууме. Выделяли 76% продукта в виде желтоватого масла.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆): δ=8,04 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 7,82 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 7,45 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 7,19 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 3,79 (с, 3Н) м.д.

b) (3-гидрокситиофен-2-ил)-(4-трифторметоксифенил)метанон

К раствору 8,2 масс. части BBr₃×DMS в 500 об. частях дихлорметана медленно прибавляли при 20-25°С 7,56 масс. части (3-метокситиофен-2-ил)-(4-трифторметоксифенил)метанона в 100 об. частях дихлорметана. Темный раствор перемешивали в течение 7 часов при 20-25°С (контроль превращения) и затем одной порцией прибавляли к 80 об. частям насыщенного раствора гидрокарбоната натрия. Фазы разделяли, органическую фазу промывали 100 об. частями воды, сушили и растворитель удаляли в вакууме. Твердое вещество перекристаллизовывали из метанола и получали 86% светло-желтого твердого вещества.

Пример 4

4,5-диацетокси-6-ацетоксиметил-2-[2-(4-метоксибензоил)тиофен-3-илокси]тетрагидропиран-3-илацетат

К раствору 7,3 масс. части (3-гидрокситиофен-2-ил)-(4-метоксифенил)метанона в 280 об. частях дихлорметана при 20-25°С прибавляли 3,9 масс. части хлорида бензилтрибутиламмония, 19,4 масс. части карбоната калия и 2,6 об. части воды. В течение 2 часов прибавляли 22,5 масс. части 2,3,4,6-тетра-О-ацетил-альфа-D-глюкопиранозилбромида. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов при 20-25°С (контроль превращения), твердое вещество отделяли и органическую фазу трижды промывали водой. Органическую фазу упаривали и вносили в 95 об. частей метанола. После кристаллизации раствор охлаждали до 0°С. Твердое вещество отсасывали и сушили. Получали 81% продукта в виде бесцветного твердого вещества; т.пл.: 149-151°С.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆): δ=8,0 (д, 1H), 7,7 (д, 2Н), 7,1 (д, 2Н), 7,0 (д, 1Н), 5,6 (д, 1Н), 5,3 (дд, 1Н), 4,9 (м, 1Н), 4,7 (дд, 1Н), 4,2 (м, 2Н), 4,1 (м, 1Н), 3,8 (с, 3Н, ОСН₃), 2,05, 2,00, 1,90, 1,85 (с, 12Н, ацетил-СН₃) м.д.

Пример 5

4,5-диацетокси-6-ацетоксиметил-2-[2-(4-трифторметоксибензоил)тиофен-3-илокси]тетрагидропиран-3-илацетат

К раствору 7,1 масс. части (3-гидрокситиофен-2-ил)-(4-трифторметоксифенил)метанона в 250 об. частях дихлорметана при 20-25°С прибавляли 3,5 масс. части хлорида бензилтрибутиламмония, 15,3 масс. части карбоната калия и 2,5 об. части воды. В течение 2 часов прибавляли 18,7 масс. части 2,3,4,6-тетра-О-ацетил-альфа-D-глюкопиранозилбромида. Реакционную смесь в течение 16 часов перемешивали при 20-25°С (контроль превращения). Твердое вещество отделяли и органическую фазу трижды промывали водой. Органическую фазу упаривали и вносили в 100 об. частей изопропанола. При 40-45°С прибавляли 75 масс. частей воды и раствор охлаждали до 0°С. Твердое вещество отделяли и сушили. Получали 90% продукта в виде бесцветного твердого вещества; т.пл.: 90-93°С.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ=8,09 (д, J=5,5 Гц, 1H), 7,78 (д, J=6,7 Гц, 2H), 7,43 (д, J=6,7 Гц, 2H), 7,13 (д, J=5,5 Гц, 1H), 5,60 (д, J=7,9 Гц, 1H), 5,27 (дд, J=9,5/9,5 Гц, 1H), 4,94-4,90 (м, 1H), 4,63 (дд, J=9,6/9,5 Гц, 1H), 4,21-4,17 (м, 2H), 4,06-4,04 (м, 1H), 2,02, 1,99, 1,90, 1,84 (с, 12H, ацетил-CH₃) м.д.

Пример 6

4,5-диацетокси-6-ацетоксиметил-2-[2-(4-метоксибензил)тиофен-3-илокси]тетрагидропиран-3-илацетат

К раствору 10,3 масс. части 4,5-диацетокси-6-ацетоксиметил-2-[2-(4-метоксибензоил)тиофен-3-илокси]тетрагидропиран-3-илацетата в 57 масс. частях ацетонитрила при температуре от -10 до 0°С прибавляли 4,5 масс. части йода и 2,1 масс. части боргидрида натрия (прибавление в течение более 60 минут), а также 11,5 масс. части триметилсилилхлорида (прибавление в течение более 45 минут). После перемешивания в течение 90 минут при 0°С реакционную смесь разбавляли 75 об. частями дихлорметана и при охлаждении прибавляли по каплям 75 об. частей воды. После многократного промывания водой растворитель удаляли в вакууме и остаток вносили в 51 об. часть метанола. Неочищенный продукт перекристаллизовывали при 50-60°С и затем отсасывали при -5°С. Бесцветное твердое вещество сушили и получали продукт с 83%-ным выходом; т.пл.: 116-118°С.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆): δ=7,29 (д, J=5,5 Гц, 1H), 7,09 (д, J=6,7 Гц, 2H), 6,87 (д, J=5,5 Гц, 1H), 6,84 (д, J=6,7 Гц, 2H), 5,41-5,33 (м, 2H), 5,07-4,97 (м, 2H), 4,21-4,17 (м, 2H), 4,09 (д, J=9,7 Гц, 1H), 3,91-3,79 (м, 2H), 3,71 (с, 3H), 2,00, 1,99, 1,96, 1,95 (с, 12H, ацетил-CH₃) м.д.

Пример 7

4,5-диацетокси-6-ацетоксиметил-2-[2-(4-трифторметоксибензил)тиофен-3-илокси]тетрагидропиран-3-илацетат

К раствору 7,98 масс. части 4,5-диацетокси-6-ацетоксиметил-2-[2-(4-трифторметоксибензоилокси)тиофен-3-илокси]тетрагидропиран-3-илацетата в 41,6 масс. части ацетонитрила при температуре от -10 до 0°С прибавляли 3,24 масс. части йода и 2,0 масс. части боргидрида натрия (прибавление в течение более 60 минут), а также 11,1 масс. части триметилсилилхлорида (прибавление в течение более 45 минут). После перемешивания в течение 90 минут при 0°С реакционную смесь разбавляли 77 об. частями дихлорметана и при охлаждении прибавляли по каплям 77 об. частей воды. После многократной промывки водой растворитель удаляли в вакууме и оставшееся вещество вносили в 35 об. частей метанола. Неочищенный продукт перекристаллизовывали при 40-50°С и затем отсасывали при -10°С. Бесцветное твердое вещество сушили и получали 81% бесцветного твердого вещества; т.пл.: 113-114°С.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆): δ=7,47 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,40 (д, J=5,5 Гц, 1H), 7,30 (д, J=8,1 Гц, 2H), 6,86 (д, J=5,5 Гц, 1H), 5,89 (д, J=3,6 Гц, 1H), 5,45 (дд, J=9,8/9,3 Гц, 1H), 5,38 (д, J=8,0 Гц, 1H), 5,11 (дд, J=8,0/9,8 Гц, 1H), 5,04 (дд, J=9,3/9,3 Гц, 1H), 4,21-4,17 (м, 2H), 4,10 (дд, J=5,0/9,8 Гц, 1H), 3,33 (с, 2H), 2,09, 2,01, 2,00, 1,99 (с, 12H, ацетил-CH₃); ¹³C-ЯМР (ДМСO-d₆): δ=170,0, 169,6, 169,3, 169,3, 148,9, 147,2, 144,1, 129,5, 127,4, 123,8, 120,7, 118,9, 99,6, 71,8, 70,9, 70,8, 68,1, 66,1, 61,7, 20,4, 20,4, 20,3, 20,3 м.д.

Пример 8

2-гидроксиметил-6-[2-(4-метоксибензил)тиофен-3-илокси]тетрагидропиран-3,4,5-триол

К суспензии 14,5 масс. части 4,5-диацетокси-6-ацетоксиметил-2-[2-(4-метоксибензил)тиофен-3-илокси]тетрагидропиран-3-илацетата в 91 масс. части метанола при 0°С прибавляли 0,97 масс. части метанолята натрия (30%-ного в метаноле). Реакционную смесь в течение 90 минут перемешивали при 0°С, затем с помощью 0,76 масс. части уксусной кислоты устанавливали значение рН 7. Прибавлением воды продукт осаждали и отсасывали его при 0°С. Бесцветное твердое вещество сушили и получали продукт с выходом 83%; т.пл.: 154-155°С.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆): δ=7,16-7,14 (м, 3H), 6,91 (д, J=5,5 Гц, 1H), 6,80 (д, J=8,6 Гц, 2H), 5,35 (с, 1H), 5,05 (с, 1H), 4,99 (с, 1H), 4,63-4,53 (м, 2H), 4,01-3,97 (м, 2H), 3,71 (с, 3H), 3,66 (с, 1H), 3,49-3,44 (м, 1H), 3,32-3,05 (м, 4H) м.д.

Пример 9

2-гидроксиметил-6-[2-(4-трифторметоксибензил)тиофен-3-илокси]тетрагидропиран-3,4,5-триол

К суспензии 12,3 масс. части 4,5-диацетокси-6-ацетоксиметил-2-[2-(4-трифторметоксибензил)тиофен-3-илокси]тетрагидропиран-3-илацетата в 83,2 масс. части метанола при 0°С прибавляли 1,5 масс. части метанолята натрия (30%-ного в метаноле). Реакционную смесь в течение 90 минут перемешивали при 10°С, затем с помощью 1,58 масс. части уксусной кислоты устанавливали значение рН 7. Прибавлением воды продукт осаждали и отсасывали при 0°С. Бесцветное твердое вещество сушили и получали продукт с выходом 89%; т.пл.: 144-145°С.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆): δ=7,41 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,27 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,24 (д, J=5,5 Гц, 1H), 6,97 (д, J=5,5 Гц, 1H), 5,37 (д, J=4,9 Гц, 1H), 5,05 (д, J=4,5 Гц, 1H), 4,98 (д, J=5,3 Гц, 1H), 4,64 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,56 (дд, J=5,7/5,7 Гц, 1H), 4,12-4,04 (м, 2H), 3,72-3,68 (м, 1H), 3,51-3,47 (м, 1H), 3,32-3,12 (м, 4H); ¹⁹F-ЯМР (ДМСO-d₆): δ=56,8 м.д.

Описан способ получения полезных при лечении диабета типов 1 и 2 тиофенгликозидных производных общей формулы (I)

где Y представляет собой Н или алкил, R1 представляет собой алкил, возможно замещенный фтором, арил или гетероарил; и R2 представляет собой водород. Данный способ отличается высоким выходом продукта, легкостью его выделения, а также отсутствием необходимости использования токсичных или пахнущих веществ. 3 н. и 3 з.п. ф-лы.

1. Способ получения соединений общей формулы (I):

где Y представляет собой Н, (С₁-С₁₀)-алкил;
R₁ представляет собой (C₁-C₈)-алкил, причем один, более или все атомы водорода могут быть замещены фтором; (С₅-С₁₀)-арил, причем арил может также содержать от 1 до 3 гетероатомов из ряда О, N, S;
R₂ представляет собой Н;
отличающийся тем, что
А. получают гидроксикетон путем взаимодействия
A.1. тиофенового компонента формулы (II):

где Y является таким, как определено выше, и
Х представляет собой O-(C₁-C₈)-алкил или O-(С₅-С₁₀)-арил, причем арил может также содержать от 1 до 3 гетероатомов из ряда О, N, S;
с соединением формулы (III):

где R₁ и R₂ являются такими, как определено выше, и
R₃ представляет собой Сl, Вr, I;
в присутствии от 0,1 до 10 эквивалентов одной или более кислот в подходящем растворителе при температуре от -50 до 150°С с образованием соединения формулы (IV):

где X, Y, R₁ и R₂ являются такими, как определено выше; и
указанное соединение формулы (IV)
в присутствии от 0,1 эквивалента до 10 эквивалентов одной или более кислот при температуре от -50 до 150°С превращают в соединение формулы (IVa):

где Y, R₁ и R₂ являются такими, как определено выше; или
А.2. путем взаимодействия тиофенового компонента формулы (II):

где Х и Y являются такими, как определено выше в A.1.,
с соединением формулы (III):

где R₁, R₂ и R₃ являются такими, как определено выше в A.1.;
в присутствии от 0,1 до 10 эквивалентов одной или более кислот в подходящем растворителе при температуре от -50 до 150°С с образованием соединения формулы (IV):

где X, Y, R₁ и R₂ являются такими, как определено выше; и
последнее далее непосредственно в присутствии кислоты, как определено выше, при температуре от 0 до 200°С превращают в соединение формулы (IVa):

где Y, R₁ и R₂ являются такими, как определено выше, или
А.3. путем взаимодействия тиофенового компонента формулы (II):

где Х и Y являются такими, как определено выше,
с одним или более металлорганическими реагентами из ряда М-(С₁-С₈)-алкил, МН, М-О-(С₁-С₈)-алкил или M-N((C₁-C₈)-алкил)₂, в котором М представляет собой Li, Na, K, Zn, Mg, Ca;
в неполярном растворителе при температуре от -20 до 45°С с образованием реакционноспособного промежуточного продукта формулы (V):

где X, Y и М являются такими, как определено выше,
и последний подвергают взаимодействию с соединением формулы (IIIa):

где R₁ и R₂ являются такими, как определено выше, и
R₃ ^' представляет собой Cl, Br, I,
NH-(C₁-C₈)-алкил, NH-O-(C₁-C₈)-алкил, N((C₁-C₈)-алкил)₂, N-(C₁-C₈)-алкил-О-(С₁-С₈)-алкил,
N(C₃-C₈)-циклоалкил, причем алкильный цикл может содержать один или более гетероатомов из ряда N, O, S,
N((C₆-C₁₀)-арил)-(С₁-С₈)-алкил, N((C₃-C₈)-циклоалкил)-(С₃-С₈)-арил, N((C₆-C₁₀)-арил)₂, причем ароматические (структуры) или циклические алканы могут содержать один или более гетероатомов из ряда N, O, S,
с образованием соединения формулы (IV):

где X, Y, R₁ и R₂ являются такими, как определено выше; как описано выше в A.1. при температуре от -20 до 30°С;
и затем соединение формулы (IV) в присутствии кислоты Льюиса превращают в соединение формулы (IVa):

где Y, R₁ и R₂ являются такими, как определено выше;
и затем, в случае необходимости, соединения формулы (IVa) очищают обычными способами очистки;
и затем
В. получают ацетоглюкокетон путем взаимодействия соединения формулы

с от 0,5 до 10 эквивалентами производного сахара формулы (VI):

где PG представляет собой защитную группу для ОН-группы, в присутствии от 1 до 15 эквивалентов органического или неорганического основания и от 0,01 до 5 эквивалентов межфазного катализатора в смеси органического растворителя и воды в отношении от 10000:1 до 1:1 при температуре от -20 до 80°С с образованием соединения формулы (VII):

где PG, Y, R₁ и R₂ являются такими, как определено выше;
и затем
С. получают ацетоглюкометилен путем взаимодействия соединения формулы (VII), описанного выше, в подходящем органическом растворителе с от 1 до 15 эквивалентами одного или более гидридных доноров, также с от 0,1 до 5 эквивалентами, предпочтительно с от 0,5 до 1,5 эквивалентами, одного или более активаторов, выбранных из группы хлорида лития, брома, бромида натрия или калия, йода, йодида натрия или калия, трийодида натрия или калия, и с от 1 до 25 эквивалентами одной или более дополнительных кислот при температуре от -100 до 100°С с образованием соединения формулы (VIII):

где PG, Y, R₁ и R₂ являются такими, как определено выше;
затем
D. получают тиофенгликозидное производное путем снятия защитных групп обработкой основанием, кислотой, окислением, восстановлением или замещением на фторид, в соответствии с известными способами в присутствии от 0,01 до 25 эквивалентов органического или неорганического основания в подходящем растворителе при температуре от -50 до 150°С и затем превращения в соединения формулы (I):

где Y, R₁ и R₂ являются такими, как определено выше;
и затем соединения формулы (I) очищают обычными способами очистки.

2. Способ получения соединений общей формулы (I):

где Y представляет собой Н, (С₁-С₁₀)-алкил;
R₁ представляет собой (С₁-С₈)-алкил, причем один, более или все атомы водорода могут быть замещены фтором; (С₅-С₁₀)-арил, причем арил может также содержать от 1 до 3 гетероатомов из ряда О, N, S;
R₂ представляет собой Н;
отличающийся тем, что
А. получают гидроксикетон путем взаимодействия
А.2. тиофенового компонента формулы (II):

где Y является таким, как определено выше, и
Х представляет собой O-(C₁-C₈)-алкил или O-(С₅-С₁₀)-арил, причем арил может содержать от 1 до 3 гетероатомов из ряда О, N, S;
с соединением формулы (III):

где R₁ и R₂ являются такими, как определено выше;
R₃ представляет собой Сl, Вr, I;
в присутствии от 0,1 до 10 эквивалентов одной или более кислот в подходящем растворителе при температуре от -50 до 150°С с образованием соединения формулы (IV):

где X, Y, R₁ и R₂ являются такими, как определено выше; и
последнее сразу далее превращают в присутствии кислоты, как определено выше, при температуре от 0 до 200°С в соединение формулы (IVa):

где Y, R₁ и R₂ являются такими, как определено выше, или
А.3. путем взаимодействия тиофенового компонента формулы (II):

где Х и Y являются такими, как определено выше,
с одним или более металлорганическими реагентами из ряда М-(С₁-С₈)-алкил, МН, М-О-(С₁-С₈)-алкил или M-N((C₁-C₈)-алкил)₂, где М представляет собой Li, Na, K, Zn, Mg, Ca,
в неполярном растворителе при температуре от -20 до 45°С с образованием реакционноспособного промежуточного продукта формулы (V):

где X, Y и М являются такими, как определено выше,
и последний взаимодействует с соединением формулы (IIIa):

где R₁ и R₂ являются такими, как определено выше, и
R3' представляет собой Cl, Br, I,
place State NH-(C₁-C₈)-алкил, NH-O-(C₁-C₈)-алкил, N((C₁-C₈)-алкил)₂, N-(C₁-C₈)-алкил-О-(С₁-С₈)-алкил,
N(C₃-C₈)-циклоалкил, причем алкильный цикл может содержать один или более гетероатомов из ряда N, O, S,
N((C₆-C₁₀)-арил)-(С₁-С₈)-алкил, N((C₃-C₈)-циклоалкил)-(С₃-С₈)-арил, N((C₆-C₁₀)-арил)₂, причем ароматические (структуры) или циклические алканы могут содержать один или более гетероатомов из ряда N, O, S,
с образованием соединения формулы (IV):

где X, Y, R₁ и R₂ являются такими, как определено выше; как описано выше в А.2. при температуре от -20°С до 30°С;
и затем соединение формулы (IV) в присутствии кислоты Льюиса превращают в соединение формулы (IVa):

где Y, R₁ и R₂ являются такими, как определено выше;
и, наконец, в случае необходимости соединения формулы (IVa) очищают обычными способами очистки;
и затем
В. получают ацетоглюкокетон путем взаимодействия соединения формулы (IVa):

с от 0,5 до 10 эквивалентами производного сахара формулы (VI):

где PG представляет собой защитную группу для ОН-группы, в присутствии от 1 до 15 эквивалентов органического или неорганического основания и от 0,01 до 5 эквивалентов межфазного катализатора в смеси органического растворителя и воды при отношении от 10000:1 до 1:1 при температуре от -20°С до 80°С с образованием соединения формулы (VII):

где PG, Y, R₁ и R₂ являются такими, как определено выше;
и затем
С. получают ацетоглюкометилен путем взаимодействия соединения формулы (VII), описанного выше, в подходящем органическом растворителе с от 1 до 15 эквивалентами одного или более гидридных доноров, а также с от 0,1 до 5 эквивалентами одного или более активаторов, выбранных из группы хлорида лития, брома, бромида натрия или калия, йода, йодида натрия или калия, трийодида натрия или калия, и с от 1 до 25 эквивалентами одной или более дополнительных кислот при температуре от -100°С до +100°С с образованием соединения формулы (VIII):

где PG, Y, R₁ и R₂ являются такими, как определено выше;
затем
D. получают тиофенгликозидное производное путем снятия защитных групп обработкой основанием, кислотой, окислением, восстановлением или замещением на фторид, в соответствии с известными способами в присутствии от 0,01 до 25 эквивалентов органического или неорганического основания в подходящим растворителе при температуре от -50 до 150°С и затем превращают в соединения формулы (I):

где Y, R₁ и R₂ являются такими, как определено выше;
и затем соединения формулы (I) очищают обычными способами очистки.

3. Способ получения соединений формулы (I) по п.1 или 2, отличающийся тем, что на стадии С.получения ацетоглюкометилена активатор представляет собой йод.

4. Способ получения промежуточного соединения формулы (VIII), отличающийся тем, что
соединение формулы (VII):

где PG представляет собой защитную группу для ОН-группы;
Y представляет собой Н, (С₁-С₁₀)-алкил;
R₁ представляет собой (С₁-С₈)-алкил, причем один, более или все атомы водорода могут быть замещены фтором; (С₅-С₁₀)-арил, причем арил может содержать от 1 до 3 гетероатомов из ряда О, N, S;
R₂ представляет собой Н;
подвергают взаимодействию в подходящем органическом растворителе с от 1 до 15 эквивалентами одного или более гидридных доноров, а также с от 0,1 до 5 эквивалентами одного или более активаторов из группы хлорида лития, брома, бромида натрия или калия, йода, йодида натрия или калия, трийодида натрия или калия, и с от 1 до 25 эквивалентами одной или более дополнительных кислот при температуре от -100°С до +100°С с образованием соединения формулы (VIII):

где PG, Y, R₁ и R₂ являются такими, как определено выше.

5. Способ получения промежуточных соединений формулы (VIII) по п.4, отличающийся тем, что активатор представляет собой йод.

6. Способ получения соединений формулы (I) по п.1, где
Y представляет собой Н;
R₁ представляет собой (С₁-С₄)-алкил, причем один, более или все атомы водорода могут быть замещены фтором; и
R₂ представляет собой Н.