Изобретение относится к области органической химии, к производным 1,4-дикетонов, а именно к неизвестному ранее новому биологически активному веществу - 2-(2,4-дихлоранилино)-1,4-бис(4-метилфенил)-2-бутен-1,4-диону формулы 1:
которое может найти применение в медицине в качестве лекарственного противомикробного препарата.
Ближайшими структурными аналогами заявляемого соединения являются аминовинилдикетоны 2, которые имеют с заявляемыми соединениями 1 одинаковый аминовинилдикетоновый фрагмент [Е.И.Титова, Л.Д.Гаврилова, Р.Л.Болынедворская, Л.И.Верещагин. Журнал органической химии, 1969, том 5, вып.12, с.2113-2119].
Структурными аналогами соединений 1 так же можно считать замещенные 2-амино-4-арил-4-оксо-2-бутеновые кислоты и их эфиры 3, проявляющие противомикробную и анальгетическую активность [Е.Н.Козьминых, А.О.Беляев, В.О.Козьминых, P.P.Махмудов, Т.Ф.Одегова. Химико-фармацевтический журнал, 2002, т.36, №11, с.28-30. Н.В.Колотова, В.О.Козьминых, Э.В.Долбилкина, Е.Н.Козьминых, В.Э.Колла, С.А.Шеленкова. Химико-фармацевтический журнал, 1998, т.32, №9, с.32-35].
Все приведенные аналоги 2, 3 содержат общий с заявляемыми соединениями 1 аминовинилкетоновый фрагмент. Отличия состоят в том, что в качестве заместителей R и R' в заявляемых соединениях находится n-толлильный заместитель, R''=Н, в качестве R''' - 2,4-дихлораминофенильный заместитель.
В качестве эталона сравнения нами взяты противомикробные препараты - цефепим [Яковлев С.В., Рус. мед. журнал, 1998, т.6, №22, с.1449-1457] и хлоргексидина биглюконат [Падейская Е.Н., Инф. и антимикроб. терап., 2001, №5, с.105-155], широко применяемые в лечебной практике антибиотик и дезинфектант.
Цель данного изобретения - синтез неописанного ранее 2-(2,4-дихлоранилино)-1,4-бис(4-метилфенил)-2-бутен-1,4-диона, обладающего противомикробным действием.
Поставленная цель достигается получением 2-(2,4-дихлоранилино)-1,4-бис(4-метилфенил)-2-бутен-1,4-диона и изучением его противомикробного действия.
Пример получения заявляемого соединения 1:
Смесь эквимолярных количеств дитолуоилацетилена и 2,4-дихлоранилина кипятили в бензоле в течение 5 мин. Растворитель упаривали. Образовавшийся осадок перекристаллизовывали из четыреххлористого углерода. Выход 75%. Т.пл. 147-148°С. ИК спектр, см-1: 1668 (С(1)=0), 1605 (С(4)=0, С=С). Спектр ЯМР 1Н, м.д.: 2.36 (с, 6Н, 2Ме); 6.13 (с, 1Н, СН); 6.97 (м, 7Н, Ar); 7.76 (д, 4Н, Н(2), Н(6), 3J=8.4); 12.35 (с, 1Н, NH). Найдено, %: С 66.72; Н 3.80; Cl 17.85; N 3.50. C22H15Cl2NO2. Вычислено, %: С 66.68; Н 3.82; Cl 17.89; N 3.53.
Полученное соединение 1 представляет собой желтое кристаллическое вещество, растворимое в спиртах, хлороформе, толуоле, диметилсульфоксиде и диметилформамиде, нерастворимое в алканах и воде.
Заявленное соединение было исследовано на наличие у него противомикробной активности.
Определение бактериостатической активности проводили методом двукратных серийных разведений в жидкой питательной среде [Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ - М., 2000., с.264-273]. Для всех исследуемых соединений были определены МПК в отношении фармакопейных штаммов: S. aureus АТСС 6538-Р, E. coli АТСС 25922, С. albicans АТСС 885-653, P. aerugenosa АТСС 9027, В. cereus АТСС 8035, В. subtilis АТСС 6633, S. epidermidis АТСС 14990. Посевы производили в мясопептонный бульон, рН 7,0 с различной концентрацией испытуемых соединений. Культуры выращивали в пробирках на скошенной агаризированной среде (мясопептонный агар). Для определения противомикробной активности использовалась 18-20-часовая культура. Для приготовления рабочей взвеси микробов производили смыв выросшей культуры изотоническим раствором натрия хлорида и устанавливали плотность микробной взвеси по стандарту мутности 5 единиц. Далее из полученной микробной взвеси (500 млн. м. т./мл. готовили рабочий раствор бактерий с концентрацией 5 млн. м. т./мл. Данную взвесь микробов вносили в количестве 0,1 мл в пробирки с серийными разведениями изучаемого препарата. Таким образом, микробная нагрузка при определении ПМА составила 250000 м. т./мл. Изучаемое соединение в количестве 0,05 г растворяли в 5 мл диметилсульфоксида, 1 мл полученного разведения 1:100 соединяли с 4 мл мясопептонного бульона (1:500). Далее готовили ряд серийных разведений соединения с двукратно уменьшающей концентрацией.
Учет результатов производили через 18-20 часов выдержки контрольных и опытных пробирок в термостате при температуре 37°С. Минимальную подавляющую концентрацию (МПК) устанавливали по отсутствию признаков роста на питательной среде: последняя пробирка с задержкой роста (прозрачный бульон) соответствует МПК препарата в отношении данного штамма. Бактериостатический эффект исследуемых соединений сравнивали с действием цефепима [Яковлев СВ., Рус. мед. журнал, 1998, т.6, №22, с.1449-1457], хлоргексидина биглюконата [Падейская Е.Н., Инф. и антимикроб, терап., 2001, №5, с.105-155].
Острую токсичность (ЛД50) заявленного соединения изучали на белых лабораторных мышах обоего пола массой 19-20 г. Исследуемое соединение вводили однократно в желудок в виде крахмальной слизи в объеме 1480, 2960, 4440, 5920, 7400 мг/кг, соответственно, наблюдение за животными проводили в течение 10 суток. Статистическую обработку результатов проводили по Прозоровскому В.В. сравнением средней смертельной дозы (ЛД50) при Р=0,05 [Прозоровский В.В., Прозоровская М.П., Демченко В.М. Фармакол. и токсикол., 1978, №4, с.497-502]. Результаты исследований представлены в таблице 1.
Как видно из таблицы 1, соединение 1 по противомикробной активности сопоставимо с активностью хлоргексидина биглюконата по отношению к S.aureus и E.coli. Соединение 1 по отношению к С.albicans, спорообразующим палочкам, S.epidermidis уступает препаратам сравнения. По отношению к P.aerugenosa активностью не обладает. Соединение 1 по классификации Измерова Н.Ф. [Измеров Н.Ф. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном введении, М., Медицина, 1977, с.197] относится к классу практически нетоксичных препаратов.
Таким образом, 2-(2,4-дихлоранилино)-1,4-бис(4-метилфенил)-2-бутен-1,4-дион 1 проявляет выраженную противомикробную активность и является практически нетоксичным. Следовательно, заявляемое соединение 1 может найти применение в медицине в качестве противомикробного лекарственного средства.
Источники информации
1. Измеров Н.Ф. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном введении, М., Медицина, 1977, с.197.
2. Козьминых Е.Н., Беляев А.О., Козьминых В.О., Махмудов P.P., Одегова Т.Ф. Химико-фармацевтический журнал, 2002, т.36, №11, с.28-30.
3. Колотова Н.В., Козьминых В.О., Долбилкина Э.В., Козьминых Е.Н., Колла В.Э., Шеленкова С.А. Химико-фармацевтический журнал, 1998, т.32, №9, с.32-35.
4. Падейская Е.Н., Инф. и антимикроб, терап., 2001, №5, с.105-155.
5. Прозоровский В.В., Прозоровская М. П., Демченко В.М. Фармакол. и токсикол., 1978, №4, с.497-502.
6. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ - М., 2000, с.264-273.
7. Титова Е.И., Гаврилова Л.Д., Болыдедворская Р.Л., Верещагин Л.И. Журнал органической химии, 1969, том 5, вып.12, с.2113-2119.
8. Яковлев С.В. Русский медицинский журнал - 1998. - т.6, №22. - с.1449-1457.
название | год | авторы | номер документа |
---|---|---|---|
N-ЗАМЕЩЕННЫЕ АМИДЫ 2-ГИДРОКСИ-4-ОКСО-4-(4-ХЛОРФЕНИЛ)2-БУТЕНОВОЙ КИСЛОТЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ ПРОТИВОМИКРОБНУЮ АКТИВНОСТЬ | 2009 |
|
RU2429225C2 |
2,2,5,5-ТЕТРАБРОМ-1,6-ДИ-(4-МЕТИЛФЕНИЛ)-1,3,4,6-ГЕКСАНТЕТРАОН (I), ОБЛАДАЮЩИЙ ПРОТИВОМИКРОБНОЙ АКТИВНОСТЬЮ | 2005 |
|
RU2303025C2 |
2-(4-Метоксифениламино)-4-(2,4-диметилфенил)-1-(пиперазин-1-ил)бут-2-ен-1,4-диона гидрохлорид, обладающий гемостатической активностью | 2016 |
|
RU2679450C2 |
СУКЦИНАТ N-(2,4,6-ТРИМЕТИЛФЕНИЛ)АМИДА 2-(БЕТА-N, N-ДИЭТИЛАМИНОЭТИЛАМИНО)-4-ОКСО-4-(4-МЕТИЛФЕНИЛ)-2-БУТЕНОВОЙ КИСЛОТЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ МЕСТНОАНЕСТЕЗИРУЮЩУЮ И ПРОТИВОМИКРОБНУЮ АКТИВНОСТЬ | 2009 |
|
RU2428412C2 |
N-(2-ТИАЗОЛИЛ)АМИД 3-БРОМ-2,4-ДИОКСО-4-ФЕНИЛБУТАНОВОЙ КИСЛОТЫ, ОБЛАДАЮЩИЙ ПРОТИВОМИКРОБНОЙ АКТИВНОСТЬЮ | 2010 |
|
RU2459813C1 |
СЕРЕБРЯНАЯ СОЛЬ 4-ТОЛУИДИДА 6-НИТРО-2-ИМИНОКУМАРИН-3- КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ, ОБЛАДАЮЩАЯ ПРОТИВОМИКРОБНОЙ АКТИВНОСТЬЮ | 2003 |
|
RU2247119C1 |
Бис{ 3-(4-метилфенил)-1-N-[2-(адамантан-1-ил)-2-оксоэтилиденгидразидо]-1,3-пропандионато} никель, обладающий противомикробной активностью | 2016 |
|
RU2670200C2 |
N-(2-БЕНЗОТИАЗОЛИЛ)АМИД 2-ГИДРОКСИ-4-ОКСО-4-(4-ХЛОРФЕНИЛ)-2-БУТЕНОВОЙ КИСЛОТЫ, ОБЛАДАЮЩИЙ ПРОТИВОМИКРОБНОЙ И ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ АКТИВНОСТЬЮ | 2008 |
|
RU2396262C2 |
4'-Гидрокси-1'-(2-гидроксифенил)-3'-(4-R-бензоил)спиро[бензо[b][1,4]тиазин-2,2'-пиррол]-3,5'(1'H,4H)-дион | 2022 |
|
RU2783263C1 |
ИЗОПРОПИЛАМИД 2-(БЕТА-2,4-ДИНИТРОФЕНИЛГИДРАЗИНО)ЦИНХОНИНОВОЙ КИСЛОТЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ПРОТИВОМИКРОБНУЮ АКТИВНОСТЬ | 2008 |
|
RU2364590C1 |
Изобретение относится к области органической химии, к производным 1,4-дикетонов, а именно к новому биологически активному веществу - 2-(2,4-дихлоранилино)-1,4-бис(4-метилфенил)-2-бутен-1,4-диону формулы 1, которое обладает противомикробной активностью и может найти применение в медицине. 1 табл.
2-(2,4-дихлоранилино)-1,4-бис(4-метилфенил)-2-бутен-1,4-дион формулы 1:
обладающий противомикробной активностью.
Boteva, A.A | |||
et al | |||
Аппарат для очищения воды при помощи химических реактивов | 1917 |
|
SU2A1 |
ТИТОВА Е.И | |||
и др | |||
Синтез ацетиленовых γ-дикетонов и взаимодействие их с алифатическими и ароматическими |
Авторы
Даты
2010-08-10—Публикация
2008-10-02—Подача