4'-Гидрокси-1'-(2-гидроксифенил)-3'-(4-R-бензоил)спиро[бензо[b][1,4]тиазин-2,2'-пиррол]-3,5'(1'H,4H)-дион Российский патент 2022 года по МПК C07D513/10 A61K31/547 A61P31/04 A61P31/10 

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым биологически активным 4'-гидрокси-1'-(2-гидроксифенил)-3'-(4-R-бензоил)спиро[бензо[b][1,4]тиазин-2,2'-пиррол]-3,5'(1'H,4H)-дионам формулы:

где R=Me(a), Cl(b), NO₂(c).

обладающим противомикробной активностью, что позволяет предположить их использование в фармакологии и в медицине в качестве лекарственных средств с противомикробным эффектом.

Известны структурные аналоги заявленных соединений производные 1,4-бензотиазина (Sebbar N.K., Mekhzoum М., Essassi Е.М., Zerzouf A., Talbaoui A., Bakri Y., Saadi М., Ammari L., Novel 1,4-benzothiazine derivatives: synthesis, crystal structure, and antibacterial properties // Research on Chemical Intermediates. - 2016. - T. 42. C. 6845-6862).

где R=CH₂, C=CHPh.

Эталонами сравнения противомикробной эффективности выбраны антибактериальный препарат диоксидин [Падейская Е.Н. Антибактериальный препарат диоксидин: особенности биологического действия и значение в терапии различных форм гнойной инфекции // Инфекции и антимикробная терапия. - 2001. - №.5. - С. 105-155] и противогрибковый препарат флуконазол [Shilova I.B., Gus'kova Т.А., Glushkov R.G. Modern drugs for treating dermatomycosis // Pharmaceutical Chemistry Journal. - 2004. - T. 38. №.4. C. 175-180.], которые широко применяются в лечебной практике и являются аналогами по действию.

Задачей изобретения является поиск в ряду производных 4'-гидрокси-1'-(2-гидроксифенил)-3'-(4-R-бензоил)спиро[бензо[b][1,4]тиазин-2,2'-пиррол]-3,5'(1'H,4H)-дионов веществ с выраженным противомикробным действием и расширение арсенала средств воздействия на живой организм.

Поставленная задача достигается получением 4'-гидрокси-1'-(2-гидроксифенил)-3'-(4-R-бензоил)спиро[бензо[6][1,4]тиазин-2,2'-пиррол]-3,5'(1'H,4H)-дионов, которые обладают противомикробной активностью.

Заявляемые соединения синтезируют путем взаимодействия 3-ароил-2,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов (I) с о-аминотиофенолом в соотношении 1:1.5 в среде безводного растворителя с выделением целевых продуктов (II) по представленной схеме:

где R=Me (a), Cl (b), NO₂ (с).

Процесс ведут при t=25°C, а в качестве растворителя используют безводный ацетонитрил.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Получение 4'-гидрокси-1'-(2-гидроксифенил)-3'-(4-метилбензоил)спиро[бензо[b][1,4]тиазин-2,2'-пиррол]-3,5'(1'H,4H)-диона (IIa).

К раствору 1.0 ммоль 3-(4-метилбензоил)-1H-бензо[b]пирроло[1,2-d][1,4]оксазин-1,2,4-триона (Ia) в 2 мл безводного ацетонитрила добавляли 1.5 ммоль о-аминотиофенола. Реакционную массу перемешивали при t=25°C в течение 10 минут, образовавшийся осадок отфильтровывали. Выход 70%, т.пл. 232-233°С. Соединение (IIa) C₂₅H₁₈N₂O₅S.

Найдено, %: С, 65.09; Н, 3.92; N, 6.16; S, 7.08

Вычислено, %: С, 65.49; Н, 3.96; N, 6.11; S, 6.99

Соединение (IIa) - светло-желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО, ДМФА, растворимое в дихлорметане, хлороформе, ацетоне, спиртах, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК спектре соединения (IIa), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний гидроксильных групп 3378, 3302 см^-1, лактамной NH-группы 2952 см^-1, карбонильных групп лактамного и ароильного фрагментов и пиррольного цикла 1725, 1667, 1631 см^-1.

Спектр ЯМР ¹H (400 МГц, DMSO-d₆, δ, м.д.): 10.89 с (1H), 9.63 с (1H), 7.64 д (J=8.2 Гц, 2Н), 7.31 д (J=7.5 Гц, 2Н), 7.04 дд (J=8.1, 6.8 Гц, 2Н), 6.96-6.88 м (2Н), 6.80-6.71 м (3Н), 6.61 т (J=7.4 Гц, 1H), 2.39 с (3Н). Одна из ОН-групп невидима в спектре ЯМР ¹Н.

Пример 2. Получение 4'-гидрокси-1'-(2-гидроксифенил)-3'-(4-хлорбензоил)спиро[бензо[6][1,4]тиазин-2,2'-пиррол]-3,5'(1'H,4H)-диона (IIb).

К раствору 1.0 ммоль 3-(4-хлорбензоил)-1H-бензо[b]пирроло[1,2-d][1,4]оксазин-1,2,4-триона (Ib) в 2 мл безводного ацетонитрила добавляли 1.5 ммоль о-аминотиофенола. Реакционную массу перемешивали при t=25°C в течение 5 минут, образовавшийся осадок отфильтровывали. Выход 73%, т.пл. 235-237°С. Соединение (IIb) C₂₄H₁₅ClN₂O₅S.

Найдено, %: С 60.44; Н 3.20; Cl 7.35, N 5.91; S 6.76

Вычислено, %: С 60.19; Н 3.16; Cl 7.40, N 5.85; S 6.69

Соединение (IIb) - светло-желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО, ДМФА, растворимое в дихлорметане, хлороформе, ацетоне, спиртах, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК спектре соединения (IIb), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний гидроксильных групп 3378, 3295 см^-1, лактамной NH-группы 2952 см^-1, карбонильных групп лактамного и ароильного фрагментов и пиррольного цикла 1721, 1664, 1633 см^-1.

Спектр ЯМР ¹H (400 МГц, DMSO-d₆, δ, м.д.): 10.87 с (1H), 9.54 с (1H), 7.74 д (J=8.5 Гц, 2Н), 7.56 д (J=8.5 Гц, 2Н), 7.05-6.99 м (2Н), 6.96 6.88 м (2Н), 6.75 т (J=7.4 Гц, 3Н), 6.59 т (J=7.8, 1H). Одна из ОН-групп невидима в спектре ЯМР ¹Н.

Пример 3. Получение 4'-гидрокси-1'-(2-гидроксифенил)-3'-(4-нитробензоил)спиро[бензо[b][1,4]тиазин-2,2'-пиррол]-3,5'(1'H,4H)-диона (IIc).

К раствору 1.0 ммоль 3-(4-нитробензоил)-1H-бензо[b]пирроло[1,2-d][1,4]оксазин-1,2,4-триона (Ic) в 2 мл безводного ацетонитрила добавляли 1.5 ммоль о-аминотиофенола. Реакционную массу перемешивали при t=25°C в течение 10 минут, образовавшийся осадок отфильтровывали. Выход 70%, т.пл. 239-241°С. Соединение (IIc) C₂₄H₁₅N₃O₇S.

Найдено, %: С 58.63; Н 3.17; N 8.69; S 6.48

Вычислено, %: С 58.89; Н 3.09; N 8.59; S 6.55

Соединение (IIc) - желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО, ДМФА, растворимое в дихлорметане, хлороформе, ацетоне, спиртах, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях

В ИК спектре соединения (IIc), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний гидроксогрупп 3384, 3303 см^-1, лактамной NH-группы 2921 см^-1, карбонильных групп лактамного и ароильного фрагментов и пиррольного цикла 1726, 1667, 1644 см^-1.

Спектр ЯМР ¹H (400 МГц, DMSO-d6, δ, м.д.): 10.95 с (1H), 9.65 с (1H), 7.79 д (J=8.5 Гц, 2Н), 7.65 д (J=8.5 Гц, 2Н), 7.07-6.97 м (2Н), 6.95 6.83 м (2Н), 6.72 т (J=7.4 Гц, 3Н), 6.54 т (J=7.8, 1H). Одна из ОН-групп невидима в спектре ЯМР ¹Н.

Пример 4. Фармакологическое исследование (4'-гидрокси-1'-(2-гидроксифенил)-3'-(4-R-бензоил)спиро[бензо[b][1,4]тиазин-2,2'-пиррол]-3,5'(1'H,4H)-дионов (IIa-с) на наличие противомикробной активности.

Противомикробные свойства химических веществ изучали на 2-х коллекционных условно-патогенных штаммах микроорганизмов: Staphylococcus aureus (АТСС 25923) и Candida albicans, РКПГУ 1353/1277.

Для исследования противомикробного действия использовали общепринятый метод двукратных серийных разведений в жидкой питательной среде микрометодом [Хабриев Р.У. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. М.: И-во Медицина, 2005. 832 с.]. Готовили исходные разведения микроорганизмов в физиологическом растворе из суточной агаровой культуры по оптическому стандарту мутности (ОСО) на 5 ME с использованием денситометра. После ряда разведений конечная концентрация клеток в опыте составляла 2.5×105 клеток/мл. В лунках стерильного 96 луночного плоскодонного микропланшета готовили два параллельных ряда двукратных серийных разведений химических соединений в бульоне РПБ, Сабуро. В каждой лунке содержалось 150 мкл определенной концентрации испытуемого вещества и 150 мкл инокулята культуры. В последних рядах содержалась питательная среда и культура в равных объемах (контроль). Максимально испытанная концентрация соответствовала 1000.0 мкг/мл, минимальная 1.0 мкг/мл.

Результаты оценивали с помощью программного обеспечения Gen 5 спектрофотометра для микропланшет Epoch. Последняя лунка ряда с задержкой роста и показателями ОП равной оптической плотности контрольной лунки соответствует минимальной подавляющей концентрацией соединения.

Проведенные исследования показали (см. таблицу), что соединения (Па-с) ингибируют рост бактерий Staphylococcus aureus в концентрации 125.0-250.0 мкг/мл. Бактерицидным действием обладает только соединение IIc в концентрации 1000.0 мкг/мл. Заявляемое соединение (IIc) обладает умеренным фунгистатическим действием в отношении культуры Candida albicans в концентрации 125.0 мкг/мл.

Заявляемые ранее неописанные в литературе 4'-гидрокси-1'-(2-гидроксифенил)-3'-(4-R-бензоил)спиро[бензо[b][1,4]тиазин-2,2'-пиррол]-3,5'(1'H,4H)-дионы могут найти применение в фармакологии в качестве потенциальных лекарственных средств с противомикробными свойствами.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к 4'-гидрокси-1'-(2-гидроксифенил)-3'-(4-R-бензоил)спиро[бензо[b][1,4]тиазин-2,2'-пиррол]-3,5'(1'H,4H)-диону общей формулы

, где R=Me (a), Cl (b), NO₂ (с). Технический результат - получены новые соединения, обладающие противомикробной активностью. 1 табл., 4 пр.

4'-гидрокси-1'-(2-гидроксифенил)-3'-(4-R-бензоил)спиро[бензо[b][1,4]тиазин-2,2'-пиррол]-3,5'(1'H,4H)-дион общей формулы:

где R=Me (а), Cl (b), NO₂ (c).