ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ПРЕПАРАТ АБСОРБЦИОННОГО ТИПА ДЛЯ ЧРЕСКОЖНОГО ВВЕДЕНИЯ Российский патент 2010 года по МПК A61K9/70 A61K31/137 A61P25/16 A61L15/58 A61F13/02 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к фармацевтическому препарату абсорбционного типа для чрескожного введения, содержащему (-)-(R)-N,α-диметил-N-2-пропинилфенетиламин (называемый далее селегилином) и/или его гидрохлорид, моногидрохлорид (-)-(R)-N,α-диметил-N-2-пропинилфенетиламина (называемый далее селегилина гидрохлоридом). Более конкретно, изобретение представляет собой фармацевтический препарат абсорбционного типа для чрескожного введения, который наносится на кожу живого организма с тем, чтобы непрерывно вводить в организм лекарство через кожу.

Уровень техники

Селегилин или его гидрохлорид, селегилина гидрохлорид, который является основным лекарством, представляет собой средство для лечения болезни Паркинсона и известен как ингибитор моноаминоксидазы (МАО). МАО включает различные подтипы А-типа (МАО-А) и В-типа (МАО-В), и селегилина гидрохлорид представляет собой селективный ингибитор В-типа. С другой стороны, что касается способа введения селегилина гидрохлорида, то ранее сообщалось, что пероральное введение большого количества селегилин-гидрохлорида ингибирует МАО-А, проявляя в результате антидепрессантное действие. МАО-А существует в большом количестве в желудочно-кишечном тракте, и ее ингибирование приводит к катаплектическому повышению давления, и, следовательно, необходим способ введения, не поставляющий слишком много лекарства в желудочно-кишечный тракт.

С другой стороны, фармацевтические препараты абсорбционного типа для чрескожного введения могут исключать абсорбцию лекарства в пищеварительном тракте и исключать начальное прохождение лекарства через печень, и, следовательно, они могут считаться прекрасным способом применения при введении таких основных лекарств. Что касается типов таких препаратов, то известны различные типы, такие как резервуарные или матричные фармацевтические препараты для чрескожного введения. При общем рассмотрении введения лекарства при заболевании предпочтителен более короткий период введения, но в реальной жизни лекарства часто вводят в течение длительного периода времени. В случае, когда фармацевтический препарат абсорбционного типа для чрескожного введения применяется в течение такого продолжительного периода введения, введение должно повторяться почти каждый день. Участок, на который наносят фармацевтический препарат абсорбционного типа для чрескожного введения, предпочтительно любой, за исключением подвижных участков тела, и следует понимать, что фармацевтические препараты абсорбционного типа для чрескожного введения ограничены с точки зрения возможности их нанесения на участок поверхности тела.

При условии повторного применения требуется, чтобы фармацевтические препараты абсорбционного типа для чрескожного введения были как можно приятнее для кожи и не вызывали раздражения поверхности кожи, чтобы не вызвать повреждение кератина, или, другими словами, желательно, чтобы препараты были менее раздражающими. В связи с этим можно упомянуть способ изменения композиции самого адгезива, который должен применяться, чтобы соответствующим образом понизить его адгезионную силу для кожи, или способ изготовления слоя адгезивного геля путем добавления к нему жидкого ингредиента так, чтобы адгезивный слой мог обеспечивать ощущение мягкости. В случае формирования геля до настоящего времени применяли способ, который включает добавление сшивающего агента к адгезиву для повышения когезионной силы так, чтобы адгезивный слой мог удерживать жидкий ингредиент, смешивающийся с композицией.

Однако, что касается образования геля, то когда основное лекарство используется в фармацевтическом препарате абсорбционного типа для чрескожного введения, оно может реагировать с полифункциональным изоцианатом или подобным соединением, используемым в качестве сшивающего агента, и сшивающий агент не может проявлять свою функцию в достаточной степени. В таком случае, как известно, преимущественно могут функционировать хелатные комплексы металлов или подобные сшивающие агенты, проявляя в результате свой эффект.

Однако недавно было установлено, что когда фармацевтический препарат абсорбционного типа для чрескожного введения, который содержит гель в комбинации с основным лекарством и хелатным комплексом металла, наносят на кожу человека, то сшитые участки в адгезивном слое могут разрушаться под действием молочной кислоты, минорного компонента пота, выступающего через потовые железы, в результате чего имеет место когезионное разрушение при удалении фармацевтического препарата.

В связи с этим предложены способы для решения указанной проблемы; один способ включает добавление другого компонента, многоатомного спирта, так, чтобы легче проявлялось характерное действие хелатного комплекса металла (патентная ссылка 1: JP-A 2003-62058), и другой способ включает создание слоя плацебо, содержащего сшивающий агент, на который не влияет молочная кислота, для адгезивного слоя, который непосредственно контактирует с кожей, после которого следует наложенный на него в качестве верхнего слоя адгезивный слой, содержащий основное лекарство и способный к сшивке с помощью хелатного комплекса металла (патентная ссылка 2: JP-A 2004-10525).

Однако в первом способе (патентная ссылка 1), так как многоатомный спирт является гидрофильным соединением, он может равномерно растворяться в адгезивном слое, который представляет собой гидрофобную среду, в количестве самое большее приблизительно 5% или около того, и когда его количество превышает этот предел, может возникать проблема выпотевания спирта из адгезивного слоя. Таким образом, установлено, что когда относительно большое количество основного лекарства вводится в адгезивный слой, то количество многоатомного спирта, которое может равномерно растворяться в адгезивном слое, может также падать и, следовательно, когезионное разрушение адгезивного слоя не может быть предотвращено в достаточной степени. Повышение количества многоатомного спирта, которое должно находиться в адгезивном слое, может быть принято к рассмотрению, однако за счет этого понижается содержание адгезива в адгезивном слое, что снижает когезионную силу слоя.

Что касается последнего способа (патентная ссылка 2), то когезионное разрушение при удалении препарата, которое вызвано проникновением и диффузией молочной кислоты в кожу через прикрепленную поверхность препарата, может быть предотвращено, но фактически, поскольку стороны фармацевтического препарата абсорбционного типа для чрескожного введения находятся в контакте с кожей при его нанесении на кожу, установлено, что вероятность значительного когезионного разрушения по краям препарата вследствие проникновения молочной кислоты через его стороны, не может быть исключена.

РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Задача настоящего изобретения состоит в создании стабильного вводимого через кожу фармацевтического препарата абсорбционного типа для введения через кожу селегилина и селегилина гидрохлорида, в котором не происходит уменьшения когезионной силы его адгезивного слоя даже в присутствии компонентов пота, вследствие выделения пота при ношении, и который свободен от когезионного разрушения и от остатков адгезива при удалении препарата.

Авторы настоящего изобретения провели интенсивные исследования для выполнения данной задачи. В результате установлено, что, когда неорганическое соединение металла, такое как хлорид натрия, может сосуществовать в фармацевтическом препарате абсорбционного типа для чрескожного введения, содержащем селегилин и селегилина гидрохлорид, может быть получен стабильный фармацевтический препарат, который не вызывает уменьшения когезионной силы адгезивного слоя, даже когда молочная кислота пота захватывается в препарат, и который свободен от остатков адгезива при удалении препарата. Таким образом, осуществлено настоящее изобретение.

Настоящее изобретение предлагает следующее.

(1) Фармацевтический препарат абсорбционного типа для чрескожного введения, который содержит: подложку; и адгезивный слой, содержащий хлорид металла, адгезив и, по меньшей мере, одно соединение из (-)-(R)-N,α-диметил-N-2-пропинилфенетиламина и его гидрохлорида, где адгезивный слой подвергнут поперечной сшивке.

(2) Фармацевтический препарат абсорбционного типа для чрескожного введения согласно абзацу (1), где поперечная сшивка проведена с помощью хелатного соединения металла.

(3) Фармацевтический препарат абсорбционного типа для чрескожного введения согласно абзацам (1) или (2), где адгезив включает акриловый полимерный адгезив.

(4) Фармацевтический препарат абсорбционного типа для чрескожного введения согласно абзацам (1)-(3), где адгезивный слой дополнительно содержит жидкий пластификатор.

(5) Фармацевтический препарат абсорбционного типа для чрескожного введения согласно абзацу (4), где пластификатор представляет собой жирнокислотный сложный эфир высшей жирной кислоты, содержащей от 12 до 16 атомов углерода, и низшего одноатомного спирта, содержащего от 1 до 4 атомов углерода.

Фармацевтический препарат абсорбционного типа для чрескожного введения по настоящему изобретению может предупреждать снижение когезионной силы его адгезивного слоя, которое вызывается просачиванием в него молочной кислоты, являющейся компонентом пота. Таким образом, изобретение обеспечивает стабильный фармацевтический препарат абсорбционного типа, в котором содержание селегилина и/или селегилина гидрохлорида может быть установлено свободно и в котором не происходит снижения когезионной силы его адгезивного слоя даже в присутствии компонентов пота вследствие выделения пота при ношении и который свободен от когезионного разрушения и остатков адгезива при удалении препарата.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Далее настоящее изобретение описано подробно.

Фармацевтический препарат абсорбционного типа для чрескожного введения по настоящему изобретению предназначен для введения селегилина и/или селегилина гидрохлорида, в котором адгезивный слой содержит селегилин и/или селегилина гидрохлорид и который используется в качестве антидепрессанта. Другие назначения препарата - средство против болезни Паркинсона, средство против болезни Альцгеймера, средство против эпилепсии, средство для предупреждения морской болезни, средство против шизофрении, поддержание и защита нейроцитов, улучшение нейротрансмиссии, основанной на ацетилхолине, средство против глаукомы, средство против старения и средство для лечения нарушения познавательной способности и ADHD (гиперактивность с нарушением внимания), связанных с ВИЧ.

Подложка, которая используется в настоящем изобретении, не имеет особенных ограничений. Однако предпочтительно производить подложку из материала, который не позволяет жидкому пластификатору и селегилину в препарате проходить через подложку и выходить наружу с обратной стороны, что приводит к снижению их содержания. То есть подложку предпочтительно производят из материала, непроницаемого для указанных ингредиентов. Более конкретно, такой материал представляет собой пленки из сложных полиэфиров, нейлона, поливинилхлоридов, полиэтиленов, полипропиленов, этиленвинилацетатных сополимеров, политетрафторэтиленов, иономерных смол; и металлическую фольгу, а также их ламинированные пленки. Из этих материалов пленки без пор и пористые пленки из приведенных выше материалов являются предпочтительными для подложки, и адгезивный слой формируют на пористой пленке, чтобы улучшить клеящую способность (прикрепляющую способность) подложки к адгезивному слою.

Пористая пленка не имеет конкретных ограничений до тех пор, пока ее клеящая способность для адгезивного слоя, который должен находиться на ней, является хорошей. Например, пористые пленки включают бумагу, тканые материалы, нетканые материалы, механически перфорированные полотна. Особенно предпочтительными являются бумага, тканые материалы и нетканые материалы. Толщина пористой пленки может обычно составлять от 10 до 500 мкм с точки зрения улучшения прикрепляющей способности пленки и эластичности фармацевтического препарата абсорбционного типа для чрескожного введения. В случае тонких фармацевтических препаратов абсорбционного типа для чрескожного введения, таких как пластырь или липкая лента, толщина пористой пленки обычно составляет от 10 до 200 мкм или около того. Когда пористая пленка образована из тканого материала или нетканого материала, ее базовая масса может составлять предпочтительно от 5 до 30 г/м² с точки зрения улучшения клеящей способности пленки.

Адгезив в адгезивном слое, образованный, по меньшей мере, на одной стороне подложки, не имеет особенных ограничений. Предпочтительно адгезив получают из сополимера, полученного путем сополимеризации алкил(мет)акрилата в качестве основного ингредиента (то есть «акриловый адгезив»). Предпочтительно алкильная группа алкил(мет)акрилата содержит, по меньшей мере, 4 атома углерода и может быть линейной или разветвленной. Более конкретно, алкильная группа представляет собой бутил, пентил, гексил, гептил, октил, 2-этилгексил, нонил, децил, ундецил, додецил, тридецил. Один или несколько таких алкил(мет)акрилатов могут быть использованы или отдельно, или в объединенном виде.

Мономер, способный сополимеризоваться с алкил(мет)акрилатом, представляет собой, например, содержащие карбоксильную группу мономеры и их ангидриды, такие как (мет)акриловая кислота, итаконовая кислота, малеиновая кислота, малеиновый ангидрид; мономеры сульфоновой кислоты, такие как стиролсульфоновая кислота, аллилсульфоновая кислота, сульфопропил(мет)акрилат, (мет)акрилоилоксинафталинсульфоновая кислота, акриламидометилсульфоновая кислота; содержащие гидроксильную группу мономеры, такие как гидроксипропил(мет)акрилат; содержащие амидогруппу производные (мет)акриловой кислоты, такие как (мет)акриламид, диметил(мет)акриламид, N-бутил(мет)акриламид, N-метилол(мет)акриламид; аминоалкил(мет)акрилаты, такие как аминоэтил(мет)акрилат, диметиламиноэтил(мет)акрилат, трет-бутиламиноэтил(мет)акрилат; алкокси(мет)акрилаты, такие как метоксиэтил(мет)акрилат, этоксиэтил(мет)акрилат, тетрагидрофурфурил(мет)акрилат; алкоксиалкиленгликоль(мет)акрилаты, такие как метоксиэтиленгликоль(мет)акрилат, метоксидиэтиленгликоль(мет)акрилат, метоксиполиэтиленгликоль(мет)акрилат, метоксиполипропиленгликоль(мет)акрилат; (мет)акрилонитрил; винилсодержащие соединения, такие как винилацетат, винилпропионат, метилвинилпирролидон, винилпиридин, винилпиперидон, винилпиримидин, винилпиперазин, винилпиррол, винилимидазол, винилкапролактам, винилоксазол, винилморфолин. Одно или несколько из указанных соединений могут быть использованы или отдельно, или в объединенном виде.

Особенно предпочтительными сополимерами для использования в данном случае являются, например, сополимеры 2-этилгексил-акрилата, N-винил-2-пирролидона и акриловой кислоты; и сополимеры 2-этилгексилакрилата, 2-гидроксиэтилакрилата и винилацетата.

Несмотря на изменения в зависимости от композиции сополимеризации, температура стеклования акрилового адгезива может в общем случае составлять предпочтительно от -60 до -10 ^оС, более предпочтительно от -43 до -27 ^оС.

Адгезивный слой по настоящему изобретению, помимо акрилового адгезива, может содержать каучуковый адгезив, силиконовый адгезив, адгезив на основе сложного винилового эфира и т.д.

К адгезивному слою может быть добавлен жидкий пластификатор.

Жидкий пластификатор не имеет конкретных ограничений, пока он является жидким сам по себе при комнатной температуре и оказывает эффект пластификации, а также является совместимым с адгезивом, который используют (например, адгезивным полимером). Предпочтительно пластификатор может улучшать способность к чрескожной абсорбции и стабильность селегилина при хранении. Он может быть введен в фармацевтический препарат с целью дополнительного повышения растворимости лекарства в адгезивном слое.

В частности, жидкий пластификатор представляет собой жирнокислотные сложные эфиры высших жирных кислот, содержащих от 12 до 16 атомов углерода, и низшего одноатомного спирта, содержащего от 1 до 4 атомов углерода; жирные кислоты, содержащие от 8 до 10 атомов углерода [каприловую кислоту (октановая кислота, С8), пеларгоновую кислоту (нонановая кислота, С9), каприновую кислоту (декановая кислота, С10)]; гликоли, такие как этиленгликоль, диэтиленгликоль, триэтиленгликоль, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, полипропиленгликоль; масла и жиры, такие как оливковое масло, касторовое масло, сквалан, ланолин; органические растворители, такие как этилацетат, этиловый спирт, диметилдецилсульфоксид, метилоктилсульфоксид, диметилсульфоксид, диметилформамид, диметилацетамид, диметиллауриламид, додецилпирролидон, изосорбит; жидкие поверхностно-активные вещества; известные пластификаторы, такие как диизопропиладипат, фталаты, диэтилсебацинат; углеводороды, такие как жидкий парафин; и другие вещества, такие как этоксилированный стеариловый спирт, сложные эфиры глицерина (которые являются жидкими при комнатной температуре), изотридецилмиристат, N-метил-пирролидон, этилолеат, олеиновая кислота, диизопропиладипат, диизопропилпальмитат, октилпальмитат, 1,3-пропиандиол, глицерин. Предпочтительными являются жирнокислотные сложные эфиры высших жирных кислот, содержащих от 12 до 16 атомов углерода, и низшего одноатомного спирта, содержащего от 1 до 4 атомов углерода.

Высшие жирные кислоты, содержащие от 12 до 16 атомов углерода, в сложных эфирах жирных кислот, включают насыщенные и ненасыщенные жирные кислоты, но насыщенные жирные кислоты предпочтительны. Низший одноатомный спирт, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, может быть линейным или разветвленным. Предпочтительными примерами высшей жирной кислоты, содержащей от 12 до 16 атомов углерода, являются лауриновая кислота (С12), миристиновая кислота (С14) и пальмитиновая кислота (С16); и предпочтительными примерами низшего одноатомного спирта, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, являются изопропиловый спирт, этиловый спирт, метиловый спирт и пропиловый спирт. Из них предпочтительным сложным эфиром жирной кислоты является изопропилмиристат.

Один или несколько таких жидких пластификаторов могут быть использованы отдельно или в объединенном виде. Кроме того, с учетом улучшения абсорбируемости через кожу селигилина сложный эфир жирной кислоты может быть смешан с жирной кислотой, содержащей от 8 до 10 атомов углерода, и/или с глицерином в случае жидкого пластификатора.

Количество жидкого пластификатора, которое необходимо ввести, предпочтительно составляет от 10 до 140 массовых частей, более предпочтительно от 40 до 100 массовых частей, на 100 массовых частей адгезивного полимера. Когда количество введенного жидкого пластификатора составляет менее чем 10 массовых частей, пластификация адгезивного слоя может быть недостаточной и раздражение кожи фармацевтическим препаратом не может быть уменьшено. С другой стороны, когда его количество составляет больше чем 140 массовых частей, жидкий пластификатор не может удерживаться в адгезивном слое даже за счет когезионной силы адгезивного полимера, находящегося в слое, и он может выпотевать на поверхности адгезивного слоя, понижая адгезивность слоя.

Без конкретного ограничения, сшивающий агент, который используется для сшивки адгезивного слоя, может представлять собой любой сшивающий агент, способность которого образовывать поперечные сшивки не замедляется селегилином и/или селегилина гидрохлоридом в слое. Например, сшивающий агент представляет собой металлорганические соединения (например, цирконий и цинк, ацетат цинка, аммонийглицинат цинка); алкоголяты металлов (например, тетраэтилтитанат, тетраизопропилтитатан, изопропилат алюминия, бутират алюминия) и хелатные соединения металлов (например, ди-изопропоксибис(ацетилацетон)титанат, тетраоктиленгликольтитанат, изопропилат алюминия, диизопропилат (этилацетоацетат)алюминия, трис(этилацето-ацетат)алюминий, трис(ацетилацетат)алюминий). Хелатные комплексы металлов предпочтительны в качестве сшивающего агента для применения в рассматриваемом случае. Один или несколько сшивающих агентов могут быть использованы для проведения сшивки или отдельно, или в объединенном виде.

Несмотря на изменения в зависимости от типа сшивающего агента и используемого адгезива, количество сшивающего агента, которое должно быть введено, может обычно составлять от 0,1 до 0,6 массовых частей, предпочтительно от 0,15 до 0,4 массовых частей на 100 массовых частей адгезива, который подвергается сшивке с его помощью.

Фракция геля фармацевтического препарата абсорбционного типа для чрескожного введения по настоящему изобретению предпочтительно составляет, по меньшей мере, 45%, более предпочтительно, по меньшей мере, 55%, исходя из сохранности когезионной силы адгезива в препарате.

Селегилин и/или селегилина гидрохлорид могут находиться в адгезивном слое вводимого через кожу фармацевтического препарата абсорбционного типа, растворенными или диспергированными в адгезивном слое.

Содержание селегилина и/или селегилина гидрохлорида в адгезивном слое обычно может составлять от 2 до 30 мас.%, предпочтительно от 5 до 20 мас.% из расчета на общую массу адгезивного слоя.

Адгезивный слой фармацевтического препарата абсорбционного типа для чрескожного введения по настоящему изобретению содержит хлорид металла. Более конкретно, хлорид металла представляет собой хлорид натрия, хлорид алюминия, хлорид олова, хлорид железа. Любой один или несколько из названных хлоридов могут быть использованы в данном случае или отдельно, или в объединенном виде. Предпочтительно используется хлорид натрия.

Содержание хлорида металла в слое обычно может составлять от 0,1 до 20 массовых частей, предпочтительно от 1 до 10 массовых частей, на 100 массовых частей адгезивного полимера в слое. Когда содержание составляет менее чем 0,1 массовых частей, эффект ингибирующего влияния молочной кислоты пота на фармацевтический препарат может быть недостаточным; но, с другой стороны, когда содержание составляет больше чем 20 массовых частей, ингибирующий эффект может быть достаточным, но хлорид металла не может быть равномерно распределен в адгезиве, что в результате часто приводит к плохому внешнему виду препарата.

Толщина адгезивного слоя обычно может составлять от 10 до 300 мкм, предпочтительно от 50 до 200 мкм с точки зрения способности нанесения на кожу и способности фармацевтического препарата к удалению с кожи.

Если желательно, то в адгезивный слой могут быть введены вспомогательные вещества. Примерами таких веществ являются антиоксиданты, различные пигменты, различные наполнители, стабилизаторы, добавки, способствующие растворению лекарства, и ингибиторы растворения лекарства.

Не имея конкретных ограничений с точки зрения производства фармацевтические препараты для чрескожного введения по настоящему изобретению могут быть получены, например, в соответствии со следующими способами.

Селегилин и/или селегилина гидрохлорид смешивают при перемешивании с хлоридом металла, диспергированном в растворителе, таком как этанол, с получением жидкости, содержащей лекарство. В случае, когда селегилина гидрохлорид используется в качестве лекарства, селегилина гидрохлорид может быть смешан при перемешивании с гидроксидом металла в растворителе для нейтрализации с образованием хлорида металла. Затем, после смешения при перемешивании селегилина гидрохлорида с гидроксидом металла в растворителе с образованием в нем хлорида металла, к полученной жидкости, содержащей лекарство, может быть добавлен другой хлорид металла. Гидроксид металла представляет собой, например, гидроксид натрия, гидроксид кальция, гидроксид магния. Предпочтительно использовать гидроксид натрия.

Жидкость, содержащую лекарство, растворяют или диспергируют в растворителе или в диспергирующем средстве, например, вместе с адгезивом (например, адгезивом на основе акрилового сополимера), сшивающим агентом и необязательно жидким пластификатором и другими добавками. Без особенных ограничений растворитель или диспергирующее средство, которые должны использоваться при формировании адгезивного слоя, могут представлять собой любой обычный растворитель или диспергирующее средство, используемое в качестве растворителя или др. для адгезивов, и они могут быть выбраны с учетом типа используемого адгезива и их реакционной способности относительно лекарств. Например, они представляют собой этилацетат, толуол, гексан, 2-пропанол, метанол, этанол.

Затем полученный раствор или дисперсию наносят на одну сторону подложки или на обработанную смазывающим веществом сторону отсоединяемого листа, и сушат с получением на них адгезивного слоя, и затем приклеивают к отсоединяемому листу или к подложке. Без конкретных ограничений, отсоединяемый лист может представлять собой любое полотно, способное легко удаляться с адгезивного слоя при применении. Например, для этих целей можно использовать пленку из полиэфира, поливинилхлорида, поливинилиденхлорида, полиэтилентерефталата или др., где одна сторона, которая должна находиться в контакте с адгезивным слоем, обработана силиконом или ламинирована пленкой, полученной ламинированием полиолефина на бумагу без древесной массы или на пергамин. Толщина отсоединяемого листа обычно может составлять 200 мкм или менее, предпочтительно от 25 до 100 мкм. Такой отсоединяемый лист приклеивают к адгезивному слою и выдерживают обычно при 70^оС в течение от 24 до 48 ч, чтобы стимулировать сшивку в слое, в результате чего получают фармацевтический препарат абсорбционного типа для чрескожного введения по настоящему изобретению.

Помимо рассмотренного выше, в данном случае может быть использован другой способ получения, который включает растворение или диспергирование селегилина и/или селегилина гидрохлорида в растворителе или в диспергирующем средстве вместе с адгезивом (например, адгезивом на основе акрилового сополимера), сшивающим агентом и необязательно жидким пластификатором и другими добавками, с получением жидкости, содержащей лекарство, затем добавление хлорида металла к полученной жидкости с перемешиванием, нанесение жидкости на одну сторону подложки или на обработанную смазывающим веществом сторону отсоединяемого листа, с последующим приклеиванием их на отсоединяемый лист или на подложку.

Форма фармацевтического препарата абсорбционного типа для чрескожного введения по настоящему изобретению конкретно не ограничена. Примерами таких форм являются ленты или полотна.

Доза фармацевтического препарата абсорбционного типа для чрескожного введения по настоящему изобретению меняется в зависимости от вида используемого лекарства, возраста, массы тела и состояния пациента и др. Однако обычно для взрослого субъекта доза такова, что фармацевтический препарат, содержащий от 5 до 100 мг селегилина и/или селегилина гидрохлорида, наносится на участок кожи от 5 до 100 см² приблизительно один раз в день или один раз в 2 дня.

ПРИМЕРЫ

Настоящее изобретение будет описано ниже более подробно со ссылкой на следующие примеры, но изобретение никоим образом не следует рассматривать как ограниченное этими примерами. В приведенном ниже описании все части и проценты являются массовыми.

Получение адгезива А на основе акрилового сополимера

В атмосфере инертного газа 75 частей 2-этилгексилакрилата, 22 части N-винил-2-пирролидона, 3 части акриловой кислоты и 0,2 части азобисизобутиронитрила подвергают полимеризации в растворе в этилацетате при 60^оС с получением раствора акрилового сополимера А.

Получение адгезива В на основе акрилового сополимера

В атмосфере инертного газа 95 частей 2-этилгексилакрилата, 5 частей акриловой кислоты и 0,2 части перекиси бензоила подвергают полимеризации в растворе в этилацетате при 60^оС с получением раствора акрилового сополимера В.

Фармацевтические препараты абсорбционного типа для чрескожного введения, полученные с использованием селегилина

ПРИМЕР 1

Смешивают 49 частей акрилового адгезива А, 40 частей изопропилмиристата и 10 частей селегилина и перемешивают в контейнере с получением однородной смеси. Затем к полученному раствору акрилового адгезива А добавляют 1 часть хлорида натрия, диспергированного в этаноле, и перемешивают. Добавляют 0,3 части (из расчета на содержание твердого адгезива) диизопропилата (этилацетоацетат)алюминия, вязкость полученной смеси контролируют с помощью этилацетата, добавляемого к смеси, и полученную смесь наносят на полиэфирную пленку (толщина 75 мкм) так, чтобы ее толщина в сухом виде составляла 80 мкм, и сушат. Полученный продукт прикрепляют к полиэфирной пленке (толщина 12 мкм) и выдерживают при 70^оС в течение 48 ч, получают фармацевтический препарат абсорбционного типа для чрескожного введения, содержащий селегилин.

ПРИМЕР 2

Смешивают 47 частей акрилового адгезива А, 40 частей изопропилмиристата и 10 частей селегилина и перемешивают в контейнере с получением однородной смеси. Затем к полученному раствору акрилового адгезива А добавляют 3 части хлорида натрия, диспергированного в этаноле, и перемешивают. Добавляют 0,3 части (из расчета на содержание твердого адгезива) диизопропилата (этилацетоацетат)алюминия и вязкость полученной смеси контролируют с помощью этилацетата, добавляемого к смеси. Далее проводят ту же обработку, что и в примере 1, получают фармацевтический препарат абсорбционного типа для чрескожного введения, содержащий селегилин.

ПРИМЕР 3

Смешивают 45 частей акрилового адгезива А, 40 частей изопропилмиристата и 10 частей селегилина и перемешивают в контейнере с получением однородной смеси. Затем к полученному раствору акрилового адгезива А добавляют 5 частей хлорида натрия, диспергированного в этаноле, и перемешивают. Добавляют 0,3 части (из расчета на содержание твердого адгезива) диизопропилата (этилацетоацетат)алюминия и вязкость полученной смеси контролируют с помощью этилацетата, добавляемого к смеси. Далее проводят ту же обработку, что и в примере 1, получают фармацевтический препарат абсорбционного типа для чрескожного введения, содержащий селегилин.

ПРИМЕР 4

Смешивают 47 частей акрилового адгезива В, 40 частей изопропилмиристата и 10 частей селегилина и перемешивают в контейнере с получением однородной смеси. Затем к полученному раствору акрилового адгезива В добавляют 3 части хлорида натрия, диспергированного в этаноле, и перемешивают. Добавляют 0,3 части (из расчета на содержание твердого адгезива) диизопропилата (этилацетоацетат)алюминия и вязкость полученной смеси контролируют с помощью этилацетата, добавляемого к смеси. Далее проводят ту же обработку, что и в примере 1, получают фармацевтический препарат абсорбционного типа для чрескожного введения, содержащий селегилин.

СРАВНИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР 1

Смешивают 50 частей акрилового адгезива А, 40 частей изопропилмиристата и 10 частей селегилина и перемешивают в контейнере с получением однородной смеси. Затем добавляют 0,3 части (из расчета на содержание твердого адгезива) диизопропилата (этилацетоацетат)алюминия и вязкость полученной смеси контролируют с помощью этилацетата, добавляемого к смеси. Далее проводят ту же обработку, что и в примере 1, получают фармацевтический препарат абсорбционного типа для чрескожного введения, содержащий селегилин.

СРАВНИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР 2

Смешивают 50 частей акрилового адгезива В, 40 частей изопропилмиристата и 10 частей селегилина и перемешивают в контейнере с получением однородной смеси. Затем добавляют 0,3 части (из расчета на содержание твердого адгезива) диизопропилата (этилацетоацетат)алюминия и вязкость полученной смеси контролируют с помощью этилацетата, добавляемого к смеси. Далее проводят ту же обработку, что и в примере 1, получают фармацевтический препарат абсорбционного типа для чрескожного введения, содержащий селегилин.

СРАВНИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР 3

Смешивают 47 частей акрилового адгезива А и 40 частей изопропилмиристата и перемешивают в контейнере с получением однородной смеси. В другом контейнере 10 частей селегилина смешивают при перемешивании с 3 частями глицерина (раствор в 2-пропаноле, доведенный до 10 мас.%). Затем эту смесь добавляют к ранее полученному раствору акрилового адгезива А и перемешивают. Затем добавляют 0,3 части (из расчета на содержание твердого адгезива) диизопропилата (этилацетоацетат)алюминия и вязкость полученной смеси контролируют с помощью этилацетата, добавляемого к смеси. Далее проводят ту же обработку, что и в примере 1, получают фармацевтический препарат абсорбционного типа для чрескожного введения, содержащий селегилин.

СРАВНИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР 4

Смешивают 45 частей акрилового адгезива А и 40 частей изопропилмиристата и перемешивают в контейнере с получением однородной смеси. В другом контейнере 10 частей селегилина смешивают при перемешивании с 5 частями глицерина (раствор в 2-пропаноле, доведенный до 10 мас.%). Затем эту смесь добавляют к ранее полученному раствору акрилового адгезива А и перемешивают. Добавляют 0,3 части (из расчета на содержание твердого адгезива) диизопропилата (этилацетоацетат)алюминия и вязкость полученной смеси контролируют с помощью этилацетата, добавляемого к смеси. Далее проводят ту же обработку, что и в примере 1, получают фармацевтический препарат абсорбционного типа для чрескожного введения, содержащий селегилин.

СРАВНИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР 5

Смешивают 45 частей акрилового адгезива В и 40 частей изопропилмиристата и перемешивают в контейнере с получением однородной смеси. В другом контейнере 10 частей селегилина смешивают при перемешивании с 5 частями глицерина (раствор в 2-пропаноле, доведенный до 10 мас.%). Затем к этой смеси добавляют ранее полученный раствор акрилового адгезива В и перемешивают. Добавляют 0,3 части (из расчета на содержание твердого адгезива) диизопропилата (этилацетоацетат)алюминия и вязкость полученной смеси контролируют с помощью этилацетата, добавляемого к смеси. Далее проводят ту же обработку, что и в примере 1, получают фармацевтический препарат абсорбционного типа для чрескожного введения, содержащий селегилин.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ПРИМЕРЫ

Содержащие селегилин фармацевтические препараты абсорбционного типа, полученные в приведенных выше примерах и в сравнительных примерах, испытывают в тесте по измерению гелевой фракции и в тесте с погружением, которые описаны ниже.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЙ ПРИМЕР 1

Тест по измерению гелевой фракции

Долю гелевого компонента, нерастворимого в этилацетате, остающегося в препаратах, определяют в соответствии с описанным ниже способом.

Препарат перфорируют с получением кусочков площадью 25 см² (5х5 см). Два кусочка приклеивают к пористой тетрафтор-этиленовой пленке (20х10 см) (основа), масса которой предварительно измерена. Полученный продукт складывают так, чтобы содержимое не могло стекать, и определяют его массу. Затем помещают в стакан. Два различных типа растворителей (тип 1: этилацетат; тип 2: этилацетат с 0,4 мас.% молочной кислоты) отдельно добавляют к стаканам так, чтобы основа могла быть полностью погружена в растворитель. На следующий день раствор в каждом стакане удаляют, добавляют растворитель (один этилацетат). Растворитель меняют каждый день. После трех замен раствор в каждом стакане удаляют, образец сушат и определяют его массу. Гелевую фракцию в испытуемом образце рассчитывают в соответствии со следующей формулой:

гелевая фракция (%)=100х((масса образца после сушки - масса основы - масса подложки) - (масса хлорида натрия в препарате))/(масса образца до сушки - масса основы - масса подложки)х(доля адгезивного компонента в препарате)).

ЭКСПЕРИМЕТАЛЬНЫЙ ПРИМЕР 2

Тест с погружением

При допущении фактического нанесения на кожу когезионную силу адгезивного слоя определяют в соответствии со следующим способом.

Препарат перфорируют с получением кусочков площадью 10 см² (3,16х3,16 см). В лабораторную чашку из стекла добавляют 5 мл физиологического раствора, содержащего 0,4 мас.% молочной кислоты, и перфорированный кусочек, после отделения разделителя, погружают в физиологический раствор так, чтобы его клеевая сторона могла быть обращена вниз (кусочек образца плавает в физиологическом растворе). После погружения на 24 ч кусочек образца вынимают и его поверхность сушат. Эксперты касаются сухой поверхности своими пальцами и оценивают испытуемые образцы. Результаты приведены в таблице 1.

Таблица 1   Гелевая фракция (%) Тип 1 Гелевая фракция (%) Тип 1 Оценка до и после погружения Пример 1 83,2 52,0 Нет когезионного разрушения Пример 2 86,2 55,6 Нет когезионного разрушения Пример 3 89,6 61,0 Нет когезионного разрушения Пример 4 85,2 51,8 Нет когезионного разрушения Сравнительный пример 1 81,0 24,8 Когезионное разрушение Сравнительный пример 2 88,1 10,7 Когезионное разрушение Сравнительный пример 3 79,5 15,3 Когезионное разрушение Сравнительный пример 4 82,1 16,1 Когезионное разрушение Сравнительный пример 5 81,7 12,4 Когезионное разрушение

Результаты, представленные в таблице 1, подтверждают следующее. Данные по гелевой фракции в тесте с типом 1 могут указывать на то, что испытуемый образец может, по-видимому, сохранять свои сшитые структуры. Однако, что касается теста с типом 2, в котором молочная кислота, компонент пота, добавлена к этилацетату при моделировании фактического нанесения препаратов на кожу, образцы с 1 по 4 сохраняют значение более чем 50%, хотя и ниже, чем значение в тесте с типом 1. Как видно из данных испытаний до и после погружения, эти данные подтверждают, что адгезивный слой не испытывает когезионного разрушения, поскольку он сохраняет уровень гелевой фракции, такой же, как в этих примерах. Кроме того, также понятно, что когда концентрация хлорида натрия в препаратах повышена, уровень гелевой фракции также повышается. С другой стороны, следует понимать, что значение сильно падает в сравнительных примерах 1 и 2, где хлорид натрия не добавлен к препаратам, и образцы подвержены когезионному разрушению. Кроме того, это подтверждается тем, что значение гелевой фракции образца с глицерином также сильно падает, как и в указанных сравнительных примерах, и, следовательно, образец подвержен когезионному разрушению.

Фармацевтические препараты абсорбционного типа, полученные с использованием селегилина гидрохлорида, для чрескожного введения

ПРИМЕР 5

Смешивают 45,85 частей акрилового адгезива А и 40 частей изопропилмиристата и перемешивают в контейнере с получением однородной смеси. В другом контейнере 12 частей селегилина гидрохлорида смешивают с 2,15 частями гидроксида натрия (10 мас.%), растворенного в этаноле, при перемешивании. Полученную смесь добавляют к ранее приготовленному раствору акрилового адгезива А и перемешивают. Добавляют 0,3 части (из расчета на содержание твердого адгезива) диизопропилата (этилацетоацетат)алюминия, вязкость полученной смеси контролируют с помощью этилацетата, добавляемого к смеси, и полученную смесь наносят на полиэфирную пленку (толщина 75 мкм) так, чтобы ее толщина в сухом виде составляла 80 мкм, и сушат. Полученный продукт прикрепляют к полиэфирной пленке (толщина 12 мкм) и выдерживают при 70^оС в течение 48 ч, получают фармацевтический препарат абсорбционного типа для чрескожного введения, содержащий селегилина гидрохлорид.

ПРИМЕР 6

Смешивают 38,8 частей акрилового адгезива А и 40 частей изопропилмиристата и перемешивают в контейнере с получением однородной смеси. В другом контейнере 18 частей селегилина гидрохлорида смешивают с 3,20 частями гидроксида натрия (10 мас.%), растворенного в этаноле, при перемешивании. Полученную смесь добавляют к ранее приготовленному раствору акрилового адгезива А и перемешивают. Добавляют 0,3 части (из расчета на содержание твердого адгезива) диизопропилата (этилацетоацетат)алюминия, вязкость полученной смеси контролируют с помощью этилацетата, добавляемого к смеси. Далее проводят ту же обработку, что и в примере 5, получают фармацевтический препарат абсорбционного типа для чрескожного введения, содержащий селегилина гидрохлорид.

ПРИМЕР 7

Смешивают 31,71 частей акрилового адгезива А и 40 частей изопропилмиристата и перемешивают в контейнере с получением однородной смеси. В другом контейнере 24 части селегилина гидрохлорида смешивают с 4,29 частями гидроксида натрия (10 мас.%), растворенного в этаноле, при перемешивании. Полученную смесь добавляют к ранее приготовленному раствору акрилового адгезива А и перемешивают. Добавляют 0,3 части (из расчета на содержание твердого адгезива) диизопропилата (этилацетоацетат)алюминия, вязкость полученной смеси контролируют с помощью этилацетата, добавляемого к смеси. Далее проводят ту же обработку, что и в примере 5, получают фармацевтический препарат абсорбционного типа для чрескожного введения, содержащий селегилина гидрохлорид.

ПРИМЕР 8

Смешивают 45,85 частей акрилового адгезива В и 40 частей изопропилмиристата и перемешивают в контейнере с получением однородной смеси. В другом контейнере 12 частей селегилина гидрохлорида смешивают с 2,15 частями гидроксида натрия (10 мас.%), растворенного в этаноле, при перемешивании. Полученную смесь добавляют к ранее приготовленному раствору акрилового адгезива В и перемешивают. Добавляют 0,3 части (из расчета на содержание твердого адгезива) диизопропилата (этилацетоацетат)алюминия, вязкость полученной смеси контролируют с помощью этилацетата, добавляемого к смеси. Далее проводят ту же обработку, что и в примере 5, получают фармацевтический препарат абсорбционного типа для чрескожного введения, содержащий селегилина гидрохлорид.

СРАВНИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР 6

Смешивают 41,1 частей акрилового адгезива А и 40 частей изопропилмиристата и перемешивают в контейнере с получением однородной смеси. В другом контейнере смешивают при перемешивании 12 частей селегилина гидрохлорида с 5 частями диизопропаноламина и 1,9 частями диэтаноламина (оба в растворе в 2-пропаноле, доведенном до 10 мас.%). Полученную смесь добавляют к ранее приготовленному раствору акрилового адгезива А и перемешивают. Добавляют 0,3 части (из расчета на содержание твердого адгезива) диизопропилата (этилацетоацетат)алюминия и вязкость полученной смеси контролируют с помощью этилацетата, добавляемого к смеси. Далее проводят ту же обработку, что и в примере 5, получают вводимый через кожу фармацевтический препарат абсорбционного типа, содержащий селегилина гидрохлорид.

СРАВНИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР 7

Смешивают 40,5 частей акрилового адгезива А и 40 частей изопропилмиристата и перемешивают в контейнере с получением однородной смеси. В другом контейнере смешивают при перемешивании 12 частей селегилина гидрохлорида с 5 частями диизопропаноламина и 2,5 частями диэтаноламина (оба в растворе в 2-пропаноле, доведенном до 10 мас.%). Полученную смесь добавляют к ранее приготовленному раствору акрилового адгезива А и перемешивают. Добавляют 0,3 части (из расчета на содержание твердого адгезива) диизопропилата (этилацетоацетат)алюминия и вязкость полученной смеси контролируют с помощью этилацетата, добавляемого к смеси. Далее проводят ту же обработку, что и в примере 5, получают фармацевтический препарат абсорбционного типа для чрескожного введения, содержащий селегилина гидрохлорид.

СРАВНИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР 8

Смешивают 43,6 частей акрилового адгезива А и 40 частей изопропилмиристата и перемешивают в контейнере с получением однородной смеси. В другом контейнере смешивают при перемешивании 12 частей селегилина гидрохлорида с 1,9 частями диэтаноламина и 2,5 частями моноэтаноламина (оба в растворе в 2-пропаноле, доведенном до 10 мас.%). Полученную смесь добавляют к ранее приготовленному раствору акрилового адгезива А и перемешивают. Добавляют 0,3 части (из расчета на содержание твердого адгезива) диизопропилата (этилацетоацетат)алюминия и вязкость полученной смеси контролируют с помощью этилацетата, добавляемого к смеси. Далее проводят ту же обработку, что и в примере 5, получают фармацевтический препарат абсорбционного типа для чрескожного введения, содержащий селегилина гидрохлорид.

СРАВНИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР 9

Смешивают 41,1 частей акрилового адгезива В и 40 частей изопропилмиристата и перемешивают в контейнере с получением однородной смеси. В другом контейнере смешивают при перемешивании 12 частей селегилина гидрохлорида с 5 частями диизопропаноламина и 1,9 частями диэтаноламина (оба в растворе в 2-пропаноле, доведенном до 10 мас.%). Полученную смесь добавляют к ранее полученному раствору акрилового адгезива В и перемешивают. Добавляют 0,3 части (из расчета на содержание твердого адгезива) диизопропилата (этилацетоацетат)алюминия и вязкость полученной смеси контролируют с помощью этилацетата, добавляемого к смеси. Далее проводят ту же обработку, что и в примере 5, получают фармацевтический препарат абсорбционного типа для чрескожного введения, содержащий селегилина гидрохлорид.

СРАВНИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР 10

Смешивают 40,5 частей акрилового адгезива В и 40 частей изопропилмиристата и перемешивают в контейнере с получением однородной смеси. В другом контейнере смешивают при перемешивании 12 частей селегилина гидрохлорида с 5 частями диизопропаноламина и 2,5 частями моноэтаноламина (оба в растворе в 2-пропаноле, доведенном до 10 мас.%). Полученную смесь добавляют к ранее приготовленному раствору акрилового адгезива В и перемешивают. Добавляют 0,3 части (из расчета на содержание твердого адгезива) диизопропилата (этилацетоацетат)алюминия и вязкость полученной смеси контролируют с помощью этилацетата, добавляемого к смеси. Далее проводят ту же обработку, что и в примере 5, получают фармацевтический препарат абсорбционного типа для чрескожного введения, содержащий селегилина гидрохлорид.

СРАВНИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР 11

Смешивают 43,6 частей акрилового адгезива В и 40 частей изопропилмиристата и перемешивают в контейнере с получением однородной смеси. В другом контейнере смешивают при перемешивании 12 частей селегилина гидрохлорида с 1,9 частями диэтаноламина и 2,5 частями моноэтаноламина (оба в растворе в 2-пропаноле, доведенном до 10 мас.%). Полученную смесь добавляют к ранее приготовленному раствору акрилового адгезива В и перемешивают. Добавляют 0,3 части (из расчета на содержание твердого адгезива) диизопропилата (этилацетоацетат)алюминия и вязкость полученной смеси контролируют с помощью этилацетата, добавляемого к смеси. Далее проводят ту же обработку, что и в примере 5, получают фармацевтический препарат абсорбционного типа для чрескожного введения, содержащий селегилина гидрохлорид.

СРАВНИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР 12

Смешивают 36,1 частей акрилового адгезива В и 40 частей изопропилмиристата и перемешивают в контейнере с получением однородной смеси. В другом контейнере смешивают при перемешивании 12 частей селегилин-гидрохлорида с 5 частями диизопропаноламина, 1,9 частями диэтаноламина и 5 частями глицерина (все в растворе в 2-пропаноле, доведенном до 10 мас.%). Полученную смесь добавляют к ранее полученному раствору акрилового адгезива В и перемешивают. Добавляют 0,3 части (из расчета на содержание твердого адгезива) диизопропилата (этилацетоацетат)алюминия и вязкость полученной смеси контролируют с помощью этилацетата, добавляемого к смеси. Далее проводят ту же обработку, что и в примере 5, получают фармацевтический препарат абсорбционного типа для чрескожного введения, содержащий селегилина гидрохлорид.

СРАВНИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР 13

Смешивают 35,5 частей акрилового адгезива А и 40 частей изопропилмиристата и перемешивают в контейнере с получением однородной смеси. В другом контейнере смешивают при перемешивании 12 частей селегилина гидрохлорида с 5 частями диизопропаноламина, 2,5 частями моноэтаноламина и 5 частями глицерина (все в растворе в 2-пропаноле, доведенном до 10 мас.%). Полученную смесь добавляют к ранее приготовленному раствору акрилового адгезива А и перемешивают. Добавляют 0,3 части (из расчета на содержание твердого адгезива) диизопропилата (этилацетоацетат)алюминия и вязкость полученной смеси контролируют с помощью этилацетата, добавляемого к смеси. Далее проводят ту же обработку, что и в примере 5, получают фармацевтический препарат абсорбционного типа для чрескожного введения, содержащий селегилина гидрохлорид.

СРАВНИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР 14

Смешивают 38,6 частей акрилового адгезива А и 40 частей изопропилмиристата и перемешивают в контейнере с получением однородной смеси. В другом контейнере смешивают при перемешивании 12 частей селегилина гидрохлорида с 1,9 частями диэтаноламина, 2,5 частями моноэтаноламина и 5 частями глицерина (все в растворе в 2-пропаноле, доведенном до 10 мас.%). Полученную смесь добавляют к ранее приготовленному раствору акрилового адгезива А и перемешивают. Добавляют 0,3 части (из расчета на содержание твердого адгезива) диизопропилата (этилацетоацетат)алюминия и вязкость полученной смеси контролируют с помощью этилацетата, добавляемого к смеси. Далее проводят ту же обработку, что и в примере 5, получают фармацевтический препарат абсорбционного типа для чрескожного введения, содержащий селегилина гидрохлорид.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ПРИМЕРЫ

Фармацевтические препараты абсорбционного типа для чрескожного введения, содержащие селегилина гидрохлорид, полученные в приведенных выше примерах и в сравнительных примерах, испытывают в тесте по измерению гелевой фракции, как в экспериментальном примере 1, и в тесте с погружением, как в экспериментальном примере 2. Полученные результаты приведены в таблице 2.

Таблица 2   Гелевая фракция (%) Тип 1 Гелевая фракция (%) Тип 1 Оценка до и после погружения Пример 5 86,6 54,6 Нет когезионного разрушения Пример 6 89,5 52,7 Нет когезионного разрушения Пример 7 96,8 59,8 Нет когезионного разрушения Пример 8 85,5 58,6 Нет когезионного разрушения Сравнительный пример 6 82,9 19,2 Когезионное разрушение Сравнительный пример 7 85,2 15,0 Когезионное разрушение Сравнительный пример 8 90,6 10,4 Когезионное разрушение Сравнительный пример 9 65,4 30,2 Когезионное разрушение Сравнительный пример 10 62,6 8,6 Когезионное разрушение Сравнительный пример 11 59,2 23,6 Когезионное разрушение Сравнительный пример 12 82,2 16,7 Когезионное разрушение Сравнительный пример 13 79,6 11,5 Когезионное разрушение Сравнительный пример 14 83,4 8,1 Когезионное разрушение

Результаты, представленные в таблице 2, подтверждают следующее. Данные по гелевой фракции в тесте с типом 1 могут указывать на то, что испытуемые образцы могут, по-видимому, сохранять свои сшитые структуры. Однако, что касается теста с типом 2, в котором молочная кислота, компонент пота, добавлена к этилацетату при моделировании фактического нанесения препаратов на кожу, образцы с 5 по 8 сохраняют значение более чем 50%, хотя и ниже, чем значение в тесте с типом 1. Следует понимать, что данные испытаний до и после погружения подтверждают, что адгезивный слой не испытывает когезионного разрушения до тех пор, пока он сохраняет уровень гелевой фракции, такой же как в этих примерах.

Даже когда концентрация селегилина гидрохлорида повышается, препараты указанных примеров все еще сохраняют состояние, не испытывающее когезионного разрушения. С другой стороны, подтверждено, что даже в сравнительных препаратах, в которых аминоспирт и глицерин добавлены вместо гидроксида натрия до их наиболее высокого предела, гелевая фракция в тесте с типом 2 не повышается, или, другими словами, вспомогательные вещества в указанных сравнительных препаратах неэффективны.

Настоящее изобретение основано на японской патентной заявке JP 2005-165051, поданной 6 июня 2005 г., содержание которой включено в качестве ссылки.

Изобретение относится к медицине. Описан стабильный фармацевтический препарат абсорбционного типа для чрескожного введения, который включает подложку и адгезивный слой, содержащий хлорид металла, адгезив и, по меньшей мере, одно соединение из (-)-(R)-N,α-диметил-Т-2-пропинилфенетиламина и его гидрохлорида, где адгезивный слой подвергнут поперечной сшивке. Фармацевтический препарат абсорбционного типа для чрескожного введения селегилина или селегилина гидрохлорида не подвержен снижению когезионной силы адгезивного слоя даже в присутствии компонентов пота из-за выделения пота при ношении и свободен от когезионного разрушения и остатков адгезива при удалении препарата. 3 з.п. ф-лы, 2 табл.

1. Фармацевтический препарат абсорбционного типа для чрескожного введения, который включает подложку и адгезивный слой, содержащий хлорид натрия, адгезив и, по меньшей мере, одно соединение из (-)-(R)-N,α-диметил-N-2-пропинилфенетиламина и его гидрохлорида в количестве от 2 до 30 мас.% из расчета на общую массу адгезивного слоя, где адгезивный слой подвергнут поперечной сшивке, которая проведена с помощью хелатного соединения металла.

2. Фармацевтический препарат абсорбционного типа для чрескожного введения по п.1, где адгезив включает акриловый полимерный адгезив.

3. Фармацевтический препарат абсорбционного типа для чрескожного введения по п.1, где адгезивный слой содержит жидкий пластификатор.

4. Фармацевтический препарат абсорбционного типа для чрескожного введения по п.3, где пластификатор представляет собой жирнокислотный сложный эфир высшей жирной кислоты, содержащей от 12 до 16 атомов углерода, и низшего одноатомного спирта, содержащего от 1 до 4 атомов углерода.