Настоящее изобретение относится к композиции для чрескожного всасывания, включающей 2-[(1-бензил-4-пиперидинил)метил]-5,6-диметоксииндан-1-он (далее называемый «донепезил») и/или его солянокислотному производному, моногидрохлориду 2-[(1-бензил-4-пиперидинил)метил]-5,6-диметоксииндан-1-она (далее называемому «гидрохлорид донепезила»). Более конкретно, таковая представляет собой композицию для чрескожного всасывания, наносимую в виде повязки на поверхность кожи, чтобы непрерывно вводить это лекарственное средство в живой организм через кожу.
Базисный лекарственный препарат донепезил или его солянокислотное производное, гидрохлорид донепезила, действует как ингибитор ацетилхолинэстеразы и применяется в качестве лекарственного средства против деменции при болезни Альцгеймера. Пациенты, страдающие деменцией при болезни Альцгеймера, обычно являются престарелыми и часто испытывают трудности при глотании оральных препаратов. В некоторых случаях может быть также затруднительным введение оральной дозы пациентам с развитыми симптомами деменции типа Альцгеймера. В этих случаях используют неоральное введение донепезила.
Композиции для чрескожного всасывания, использующие донепезил или гидрохлорид донепезила, уже известны, и, к примеру, препарат для чрескожного применения (такой как мазь или накожная повязка), содержащий гидрохлорид донепезила, предложен в Японской Выложенной Патентной Заявке № Н11-315016. Заявка WO 2003/032960 также предлагает композицию для лечения деменции путем чрескожного всасывания, содержащую донепезил или его гидрохлорид, в приклеивающейся при надавливании клеевой композиции, и описывает, что при использовании гидрохлорида донепезила может быть получена удовлетворительная скорость проникновения через кожу благодаря введению соли уксусной кислоты в приклеивающуюся при надавливании клеевую композицию.
В общем, предпочтителен короткий период введения, когда вводится лекарственное средство для лечения болезни, но в действительности часто необходимо долговременное введение. Когда для такого долговременного введения применяют препарат для чрескожного всасывания, таковой нужно наносить и отделять почти каждый день. Более того, поскольку желательно избегать использования подвижных частей тела в качестве мест нанесения, доступные места нанесения оказываются ограниченными. Таким образом, из соображений повторяющегося нанесения препарат для чрескожного всасывания должен быть благоприятным для кожи, насколько это возможно, и должен вызывать минимальное повреждение рогового слоя и другое раздражение кожи, или, другими словами, иметь низкую степень раздражающего воздействия на кожу. Однако ни Японская Выложенная Патентная Заявка № Н11-315016, ни заявка WO 2003/032960 не обсуждают проблему чувствительности или раздражения кожи, когда повязка для чрескожного всасывания наносится на кожу, или меры преодоления этой проблемы.
Способы получения малораздражающих композиций для чрескожного всасывания включают способ снижения адгезионной способности кожи до приемлемого уровня путем корректирования состава самого приклеивающегося при надавливании клеевого средства и способ введения жидкого компонента в слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства для образования геля, тем самым обеспечивая ощущение слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства как более мягкого. Для приготовления этого геля был использован способ, каковым когезионную способность улучшают сшиванием отверждаемого под давлением клеевого средства, и слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства делают таким, чтобы он удерживал совместимый жидкий компонент.
При приготовлении этого геля для сшивания отверждаемого под давлением клеевого средства может быть использован любой сшивающий реагент.
Однако в недавние годы сообщалось, что в композиции для чрескожного всасывания с использованием геля, включающей комбинацию конкретного типа базисного лекарственного средства и конкретного сорта сшивающего реагента, ухудшается когезионная способность слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства во время размещения на людях, что вело к когезионному разрушению при отделении такового.
Для разрешения таких проблем был предложен способ дополнительного стимулирования действия сшивающего реагента путем добавления полиольного соединения вместе со сшивающим реагентом (Японская Выложенная Патентная Заявка № 2003-62058), а также способ, которым этой проблемы избегают созданием слоя плацебо для приклеиваемого к коже слоя с использованием сшивающего реагента, который устойчив к когезионному разрушению при отслаивании, введением базисного лекарственного средства в слой под таковым и ламинированием слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства, сшитого с помощью сшивающего реагента, который устойчив к потере когезионной способности даже в присутствии лекарственного препарата (Японская Выложенная Патентная Заявка № 2004-10525).
Однако в первом из названных способов (Японская Выложенная Патентная Заявка № 2003-62058) гидрофильный характер полиольного соединения может ограничивать концентрацию однородно растворенного соединения до около 5% вес. максимально, когда слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства употребляется в гидрофобной окружающей среде. Более высокая концентрация может вести к выпотеванию из слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства. Вследствие этого, когда в слое приклеивающегося при надавливании клеевого средства содержится относительно большое количество базисного лекарственного средства, содержание полиольного соединения, однородно растворенного в слое приклеивающегося при надавливании клеевого средства, еще более снижается и может стать недостаточным для предотвращения когезионного разрушения слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства. Содержание полиольного соединения в слое приклеивающегося при надавливании клеевого средства может быть повышено, но этим может быть снижено содержание отверждаемого под давлением клеевого средства в слое приклеивающегося при надавливании клеевого средства, потенциально ухудшая адгезию. Второй способ (Японская Выложенная Патентная Заявка № 2004-10525) является успешным в контролируемом когезионном разрушении поверхности повязки во время отслаивания, но может происходить когезионное разрушение на кромке, когда концы кромки композиции для чрескожного всасывания контактируют с кожей во время применения.
[Патентная ссылка 1] JP-A-H11-315016
[Патентная ссылка 2] WO 2003/032960 А
[Патентная ссылка 3] JP-A-2003-62058
[Патентная ссылка 4] JP-A-2004-10525
Описание изобретения
В этих обстоятельствах цель настоящего изобретения состоит в представлении композиции для чрескожного всасывания для чрескожного введения донепезила и/или гидрохлорида донепезила, которая представляет собой композицию для чрескожного всасывания, имеющую хорошую адгезионную и когезионную способность, и которая устойчива к потере когезионной способности слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства, будучи нанесенной на кожу, и устойчива к адгезионному переносу вследствие когезионного разрушения при удалении путем отслаивания.
Цель также заключается в представлении композиции для чрескожного всасывания для чрескожного введения донепезила и/или гидрохлорида донепезила, которая представляет собой композицию для чрескожного всасывания, имеющую хорошую адгезионную и когезионную способность и создающую превосходное ощущение на коже, которая обеспечивает слабое раздражение кожи во время отслаивания и которая устойчива к потере когезионной способности слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства, будучи нанесенной на кожу, и устойчива к адгезионному переносу вследствие когезионного разрушения при удалении путем отслаивания.
В результате всестороннего исследования, нацеленного на разрешение этих проблем, авторы изобретения пришли к настоящему изобретению, обнаружив, что потеря когезионной способности в слое приклеивающегося при надавливании клеевого средства во время нанесения на кожу может быть предотвращена, и адгезионный перенос исключен во время удаления путем отслаивания, введением хлорида металла в слой сшитого приклеивающегося при надавливании клеевого средства, включающего донепезил и/или гидрохлорид донепезила. Соответственно этому, настоящее изобретение представляет собой следующее.
(1) Композиция для чрескожного всасывания, включающая 2-[(1-бензил-4-пиперидинил)метил]-5,6-диметоксииндан-1-он и/или его гидрохлорид и хлорид металла в слое приклеивающегося при надавливании клеевого средства, в которой слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства является сшитым.
(2) Композиция для чрескожного всасывания согласно вышеприведенному пункту (1), в которой слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства является сшитым с использованием сшивающего реагента.
(3) Композиция для чрескожного всасывания согласно вышеприведенному пункту (2), в которой сшивающий реагент представляет собой алкоголят металла или хелатное соединение металла.
(4) Композиция для чрескожного всасывания согласно любому из вышеприведенных пунктов (1)-(3), в которой отверждаемое под давлением клеевое средство представляет собой акриловое отверждаемое под давлением клеевое средство.
(5) Композиция для чрескожного всасывания согласно любому из пунктов (1)-(4), в которой слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства далее включает жидкий пластификатор.
(6) Композиция для чрескожного всасывания согласно вышеприведенному пункту (5), в которой жидкий пластификатор представляет собой алкиловый сложный эфир алифатической кислоты, полученный реакцией высшей алифатической кислоты, имеющей от 12 до 16 атомов углерода, с низшим одноатомным спиртом, имеющим от 1 до 4 атомов углерода.
(7) Композиция для чрескожного всасывания согласно любому из вышеприведенных пунктов (1)-(6), в которой хлорид металла представляет собой по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из хлорида натрия, хлорида кальция, хлорида алюминия, хлорида двухвалентного олова и хлорида трехвалентного железа.
(8) Композиция для чрескожного всасывания согласно любому из вышеприведенных пунктов (1)-(6), в которой хлорид металла представляет собой хлорид натрия.
(9) Композиция для чрескожного всасывания согласно вышеприведенному пункту (1), в которой хлорид металла представляет собой соль, образованную нейтрализацией гидрохлорида 2-[(1-бензил-4-пиперидинил)метил]-5,6-диметоксииндан-1-она неорганическим основанием, содержащим металл.
(10) Композиция для чрескожного всасывания согласно вышеприведенному пункту (9), в которой неорганическое основание, содержащее металл, представляет собой неорганическое основание, содержащее щелочной металл или щелочноземельный металл.
Согласно композиции для чрескожного всасывания по настоящему изобретению, снижение когезионной способности слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства во время нанесения на кожу контролируется введением хлорида металла в сшитый адгезивный слой, включающий донепезил и/или гидрохлорид донепезила, что обеспечивает получение стабильной композиции для чрескожного всасывания, которая устойчива к адгезионному переносу вследствие когезионного разрушения при отслаивании.
В частности, в композиции, включающей жидкий пластификатор в слое приклеивающегося при надавливании клеевого средства, поскольку снижение когезионной способности слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства контролируется во время размещения на коже, и поскольку жидкий пластификатор стабильно удерживается в слое приклеивающегося при надавливании клеевого средства, возможно получить стабильную композицию для чрескожного всасывания с низкой степенью раздражающего действия на кожу, которая создает превосходное ощущение на коже и мало раздражает кожу при отслаивании и которая устойчива к адгезионному переносу вследствие когезионного разрушения при отслаивании.
Настоящее изобретение ниже разъясняется более подробно.
Композиция для чрескожного всасывания согласно настоящему изобретению предназначена для чрескожного всасывания донепезила и/или гидрохлорида донепезила (далее выражение «донепезил и/или гидрохлорид донепезила» может быть сокращено как «донепезил и тому подобные») и включает донепезил и/или гидрохлорид донепезила и хлорид металла в слое приклеивающегося при надавливании клеевого средства, который был подвергнут процедуре сшивания. С точки зрения характеристик чрескожного всасывания, слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства предпочтительно должен содержать по меньшей мере донепезил.
Композиция для чрескожного всасывания согласно настоящему изобретению может быть использована в качестве лекарственного средства против деменции при болезни Альцгеймера. Примеры других вариантов применения включают лечение деменции при цереброваскулярных заболеваниях, профилактику мигрени и тому подобные.
В композиции для чрескожного всасывания согласно настоящему изобретению содержание донепезила и/или гидрохлорида донепезила в слое приклеивающегося при надавливании клеевого средства обычно варьирует от 1 до 30% вес., или предпочтительно от 3 до 20% вес. от общего веса слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства. Если содержание составляет меньше, чем 1%, не может быть высвобождена эффективная для терапии доза, тогда как содержание более чем 30% вес. является экономически невыгодным без обеспечения каких-то дополнительных терапевтических преимуществ.
Отверждаемое под давлением клеевое средство, составляющее слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства в композиции для чрескожного всасывания согласно настоящему изобретению, не является в особенности ограниченным в такой мере, насколько оно может быть сшитым, но примеры включают акриловые отверждаемые под давлением клеевые средства; силиконовый каучук, полиизопреновый каучук, полиизобутиленовый каучук, бутадиен-стирольный каучук, стирол-изопрен-стирольный блок-сополимерный каучук, стирол-бутадиен-стирольный блок-сополимерный каучук и прочие каучуковые отверждаемые под давлением клеевые средства; силиконовые отверждаемые под давлением клеевые средства; и поливиниловый спирт, поливинилалкиловый простой эфир, поливинилацетат и другие отверждаемые под давлением клеевые средства на основе винильных полимеров и тому подобные.
В композиции для чрескожного всасывания согласно настоящему изобретению является существенным, что слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства подвергнут сшиванию в процессе, например, процедуры сшивания такового. Обработка может быть проведена с помощью известных химических или физических способов сшивания (таких как сшивание в результате облучения ультрафиолетовым светом или гамма-лучами, или, иначе, электронным пучком в случае физического сшивания, или сшивание при добавлении сшивающего реагента в случае химического сшивания). Поэтому желательно, чтобы отверждаемое под давлением клеевое средство имело введенные функциональные группы, способные к участию в реакции сшивания, такие как гидроксильные группы, карбоксильные группы, винильные группы и тому подобные, и эти функциональные группы, способные к участию в реакции сшивания, могут быть введены в отверждаемое под давлением клеевое средство известными способами. Например, во время синтеза полимера для отверждаемого под давлением клеевого средства может быть добавлен и подвергнут сополимеризации мономер, имеющий гидроксильные группы, такой как гидроксиэтил(мет)акрилат, или мономер, имеющий карбоксильные группы, такой как акриловая кислота или малеиновая кислота. Сшивающая обработка слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства также может быть проведена добавлением и сополимеризацией такого мономера, как дивинилбензол, этиленгликольдиметакрилат или тому подобный, имеющий две или более винильных групп, во время синтеза полимера для отверждаемого под давлением клеевого средства, чтобы тем самым обеспечить внутримолекулярное или межмолекулярное сшивание в ходе реакции сополимеризации.
Из таковых, упомянутых выше, отверждаемое под давлением клеевое средство согласно настоящему изобретению предпочтительно представляет собой акриловое отверждаемое под давлением клеевое средство из соображений легкости сшивания и хорошей адгезионной способности композиции для чрескожного всасывания в отношении кожи.
Акриловое отверждаемое под давлением клеевое средство согласно настоящему изобретению типично представляет собой акриловое отверждаемое под давлением клеевое средство, включающее алкиловый сложный эфир (мет)акриловой кислоты, и предпочтительно акриловое отверждаемое под давлением клеевое средство, имеющее алкиловый сложный эфир (мет)акриловой кислоты в качестве основного компонента (основной структурной единицы), или более предпочтительно сополимер алкилового сложного эфира (мет)акриловой кислоты в качестве основного компонента (первого мономерного компонента) с винильным мономером, имеющим функциональные группы, способные к участию в реакции сшивания (второго мономерного компонента), и сополимер, сополимеризованный с еще одним мономером (третьим мономерным компонентом) в дополнение к таковым, является в особенности желательным из соображений легкости процедуры сшивания, адгезионной способности по отношению к человеческой коже, легкости растворения лекарственного препарата и тому подобного.
Примеры алкилового сложного эфира (мет)акриловой кислоты (первого мономерного компонента) включают алкиловые сложные эфиры (мет)акриловой кислоты и тому подобные, в которых алкильная группа является линейноцепочечной, разветвленной или циклической алкильной группой с числом атомов углерода от 1 до 18 (такой как метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, циклогексил, гептил, октил, 2-этилгексил, нонил, децил, ундецил, додецил, тридецил и т.д.), и предпочтителен алкиловый сложный эфир (мет)акриловой кислоты, в котором алкильная группа является линейноцепочечной, разветвленной или циклической алкильной группой с числом атомов углерода от 4 до 18 (такой как бутил, пентил, гексил, циклогексил, гептил, октил, 2-этилгексил, нонил, децил, ундецил, додецил, тридецил или тому подобные). Поскольку мономерный компонент, который снижает температуру стеклования полимера, является в особенности желательным для придания адгезионной способности при комнатной температуре, более предпочтительным является алкиловый сложный эфир (мет)акриловой кислоты, в котором алкильная группа является линейноцепочечной, разветвленной или циклической алкильной группой с числом атомов углерода от 4 до 8 (такой как бутил, пентил, гексил, циклогексил, гептил, октил, 2-этилгексил или тому подобный, или предпочтительно бутил, 2-этилгексил или циклогексил, или наиболее предпочтительно 2-этилгексил). Более конкретно, желателен бутилакрилат, 2-этилгексилакрилат, 2-этилгексилметакрилат, циклогексилакрилат, циклогексилметакрилат или тому подобные, и среди таковых в особенности желателен 2-этилгексилакрилат. Может быть использован один из этих алкиловых сложных эфиров (мет)акриловой кислоты (первый мономерный компонент), или могут быть применены два или более в комбинации.
В винильном мономере (втором мономерном компоненте), имеющем функциональные группы, способные к участию в реакции сшивания, функциональными группами, способными к участию в реакции сшивания, могут быть гидроксильные группы, карбоксильные группы, винильные группы или тому подобные, и предпочтительны гидроксильные группы и карбоксильные группы. Конкретные примеры этого мономера (второго мономерного компонента) включают гидроксиэтиловые сложные эфиры (мет)акриловой кислоты, гидроксипропиловые сложные эфиры (мет)акриловой кислоты, (мет)акриловую кислоту, итаконовую кислоту, малеиновую кислоту, малеиновый ангидрид, мезаконовую кислоту, цитраконовую кислоту, глутаконовую кислоту и тому подобные. Среди таковых акриловая кислота, метакриловая кислота и гидроксиэтиловый сложный эфир акриловой кислоты (в частности, 2-гидроксиэтилакрилат) являются предпочтительными с точки зрения доступности, и в особенности желательна акриловая кислота. Может быть использован один такой мономер (второй мономерный компонент), или могут быть применены два или более в комбинации.
Вышеупомянутый другой мономер (третий мономерный компонент) применяется прежде всего для корректирования когезионной способности слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства и для регулирования растворимости или характеристик высвобождения донепезила, и тому подобного. Примеры этого мономера (третьего мономерного компонента) включают винилацетат, винилпропионат и прочие виниловые сложные эфиры; метилвиниловый простой эфир, этилвиниловый простой эфир и прочие виниловые простые эфиры; N-винил-2-пирролидон, N-винилкапролактам и другие виниламиды; метоксиэтиловый сложный эфир (мет)акриловой кислоты, этоксиэтиловый сложный эфир (мет)акриловой кислоты, тетрагидрофурфуриловый сложный эфир (мет)акриловой кислоты и другие алкоксилированные сложные эфиры (мет)акриловой кислоты; гидроксипропил(мет)акрилат, α-гидроксиметилакрилат и другие мономеры, содержащие гидроксильную группу (которые не создают точек сшивания, так как они используются в качестве третьего мономерного компонента); (мет)акриламид, диметил(мет)акриламид, N-бутил(мет)акриламид, N-метилол(мет)акриламид и другие производные (мет)акриловой кислоты с амидными группами; аминоэтиловый сложный эфир (мет)акриловой кислоты, диметиламиноэтиловый сложный эфир (мет)акриловой кислоты, трет-бутиламиноэтиловый сложный эфир (мет)акриловой кислоты и другие аминоалкиловые сложные эфиры (мет)акриловой кислоты; сложный эфир метоксиэтиленгликоля и (мет)акриловой кислоты, сложный эфир метоксидиэтиленгликоля и (мет)акриловой кислоты, сложный эфир метоксиполиэтиленгликоля и (мет)акриловой кислоты, сложный эфир метоксиполипропиленгликоля и (мет)акриловой кислоты и другие сложные эфиры алкоксиалкиленгликолей и (мет)акриловой кислоты; (мет)акрилонитрил; стиролсульфоновую кислоту, аллилсульфоновую кислоту, сульфопропил(мет)акрилат, (мет)акрилоилоксинафталинсульфоновую кислоту, акриламидометилсульфоновую кислоту и прочие мономеры, имеющие фрагмент сульфоновой кислоты; и винилпиперидон, винилпиримидин, винилпиперазин, винилпиррол, винилимидазол, винилоксазол, винилморфолин и другие мономеры, содержащие винильную группу, и тому подобные. Среди таковых предпочтителен виниловый сложный эфир или виниламид, и в качестве винилового сложного эфира предпочтителен винилацетат, тогда как в качестве виниламида предпочтителен N-винил-2-пирролидон. Может быть использован один из этих мономеров (третий мономерный компонент), или могут быть применены два или более в комбинации.
Когда акриловое отверждаемое под давлением клеевое средство представляет собой сополимер алкилового сложного эфира (мет)акриловой кислоты (первого мономерного компонента) и винильного мономера, имеющего функциональные группы, способные к участию в реакции сшивания (второго мономерного компонента), сложный эфир (мет)акриловой кислоты и винильный мономер, имеющий функциональные группы, способные к участию в реакции сшивания, смешивают и подвергают сополимеризации предпочтительно в весовом отношении от 99 до 85 частей сложного эфира (мет)акриловой кислоты на количество от 1 до 15 частей винильного мономера, имеющего функциональные группы, способные к участию в реакции сшивания, или более предпочтительно в весовом отношении от 99 до 90 частей на количество от 1 до 10 частей.
Когда акриловое отверждаемое под давлением клеевое средство представляет собой сополимер алкилового сложного эфира (мет)акриловой кислоты (первого мономерного компонента), винильного мономера, имеющего функциональные группы, способные к участию в реакции сшивания (второго мономерного компонента), и еще одного мономера (третьего мономерного компонента), сложный эфир (мет)акриловой кислоты, винильный мономер, имеющий функциональные группы, способные к участию в реакции сшивания, и другой мономер смешивают и подвергают сополимеризации предпочтительно в весовом отношении от 40 до 94 частей сложного эфира (мет)акриловой кислоты, от 1 до 15 частей винильного мономера, имеющего функциональные группы, способные к участию в реакции сшивания, и от 5 до 50 частей другого мономера, и более предпочтительно в весовом отношении от 50 до 89 частей, от 1 до 10 частей и от 10 до 40 частей, соответственно.
Реакция полимеризации может быть проведена известными способами, без каких-либо конкретных ограничений, но один пример представляет собой способ, в котором к вышеупомянутым мономерам добавляют инициатор полимеризации (такой как бензоилпероксид, азобисизобутиронитрил или тому подобный), которые затем реагируют в течение от 5 до 48 часов при температуре от 50 до 70°С в растворителе (таком как этилацетат).
В особенности желательные акриловые отверждаемые под давлением клеевые средства в настоящем изобретении включают, например, сополимер 2-этилгексилового сложного эфира акриловой кислоты, акриловой кислоты и N-винил-2-пирролидона, сополимер 2-этилгексилового сложного эфира акриловой кислоты, 2-гидроксиэтилового сложного эфира акриловой кислоты и винилацетата, сополимер 2-этилгексилового сложного эфира акриловой кислоты и акриловой кислоты, и тому подобные, и в особенности желателен сополимер 2-этилгексилового сложного эфира акриловой кислоты, акриловой кислоты и N-винил-2-пирролидона.
Температура стеклования акрилового отверждаемого под давлением клеевого средства в настоящем изобретении варьирует в зависимости от состава сополимера, но с позиции адгезионной способности композиции для чрескожного всасывания она обычно должна составлять от -100°С до -10°С или предпочтительно от -90°С до -20°С.
В композиции для чрескожного всасывания согласно настоящему изобретению в слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства может быть включен жидкий пластификатор, чтобы придать мягкость слою приклеивающегося при надавливании клеевого средства и сократить болевые ощущения и раздражение кожи, возникающие в результате прилипания к коже, когда композицию для чрескожного всасывания отслаивают от кожи. Этот жидкий пластификатор может быть любым, каковой является жидким при комнатной температуре, проявляет пластифицирующее действие и совместим с полимерными адгезивами, составляющими отверждаемое под давлением клеевое средство, без ограничения, но предпочтительным является таковой, который улучшает характеристики чрескожного всасывания и устойчивость донепезила при хранении, и тому подобные. Он может быть также примешан с целью дальнейшего повышения растворимости донепезила и тому подобного в отверждаемом под давлением клеевом средстве. Примеры таких жидких пластификаторов включают алкиловые сложные эфиры алифатических кислот (например, сложные эфиры низших одноатомных спиртов с числом атомов углерода от 1 до 4, с насыщенными или ненасыщенными алифатическими кислотами, имеющими от 12 до 16 атомов углерода); насыщенные или ненасыщенные алифатические кислоты с числом атомов углерода от 8 до 10 (например, каприловая кислота (октановая кислота, С8), пеларгоновая кислота (нонановая кислота, С9), каприновая кислота (декановая кислота, С10), лауриновая кислота (С12) и т.д.); этиленгликоль, диэтиленгликоль, триэтиленгликоль, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, полипропиленгликоль и прочие гликоли; оливковое масло, касторовое масло, сквален, ланолин и другие масла и жиры; этилацетат, этиловый спирт, диметилдецилсульфоксид, децилметилсульфоксид, диметилсульфоксид, диметилформамид, диметилацетамид, диметиллауриламид, додецилпирролидон, изосорбит, олеиловый спирт и другие органические растворители; жидкие поверхностно-активные вещества; диизопропиладипат, сложные эфиры фталевой кислоты, диэтилсебацинат и другие пластификаторы; и жидкий парафин и прочие углеводороды, и тому подобные. Другие примеры включают этоксилированный стеариловый спирт, сложные эфиры глицерина (такие, которые являются жидкими при комнатной температуре), изотридецилмиристат, N-метилпирролидон, этилолеат, олеиновую кислоту, диизопропиладипат, октилпальмитат, 1,3-пропандиол, глицерин и тому подобные. Среди таковых с точки зрения стабильности композиции и тому подобного предпочтителен алкиловый сложный эфир алифатической кислоты, насыщенная алифатическая кислота, углеводород или органический растворитель, и в особенности предпочтителен алкиловый сложный эфир алифатической кислоты. Может быть использован один такой жидкий пластификаторор в отдельности, или могут быть применены два или более в комбинации.
Из них, когда в качестве отверждаемого под давлением клеевого средства применяется акриловое отверждаемое под давлением клеевое средство, жидкий пластификатор должен представлять собой алкиловый сложный эфир алифатической кислоты из соображений совместимости и тому подобного с акриловым отверждаемым под давлением клеевым средством, и предпочтительно должен быть сложным эфиром низшего одноатомного спирта, имеющего от 1 до 4 атомов углерода, с насыщенной или ненасыщенной алифатической кислотой, имеющей от 12 до 16 атомов углерода. Такая насыщенная или ненасыщенная алифатическая кислота, имеющая от 12 до 16 атомов углерода, предпочтительно представляет собой насыщенную алифатическую кислоту, и низший одноатомный спирт, имеющий от 1 до 4 атомов углерода, может быть либо линейноцепочечным, либо разветвленным. Желательные примеры алифатических кислот с числом атомов углерода от 12 до 16 включают лауриновую кислоту (С12), миристиновую кислоту (С14), пальмитиновую кислоту (С16) и тому подобные, в то время как желательные примеры низших одноатомных спиртов с числом атомов углерода от 1 до 4 включают изопропиловый спирт, этиловый спирт, метиловый спирт, пропиловый спирт и тому подобные. Конкретные примеры в особенности желательных алкиловых сложных эфиров алифатических кислот включают изопропилмиристат, этиллаурат, изопропилпальмитат и тому подобные.
При применении алкилового сложного эфира алифатической кислоты, алифатическая кислота, имеющая от 8 до 10 атомов углерода, и/или глицерин могут быть использованы в комбинации с алкиловым сложным эфиром алифатической кислоты, чтобы улучшить характеристики чрескожного всасывания донепезила или тому подобного.
Содержание примешанного жидкого пластификатора в настоящем изобретении предпочтительно варьирует от 10 до 160 частей по весу, или более предпочтительно от 40 до 150 частей по весу, на 100 частей по весу отверждаемого под давлением клеевого средства. Если количество в смеси составляет менее чем 10 частей по весу, слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства может не быть в достаточной степени пластифицирован для достижения желательной мягкости или сокращения раздражающего действия на кожу, тогда как если содержание превышает 160 частей по весу, жидкий пластификатор не будет удерживаться в отверждаемом под давлением клеевом средстве даже когезионными силами клеевого средства, тем самым приводя к выпотеванию на поверхности слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства и ослаблению адгезивного сцепления вплоть до того, что композиция может начать отслаиваться от поверхности кожи во время употребления.
В композиции для чрескожного всасывания согласно настоящему изобретению сшивание производят с помощью известного химического процесса сшивания (добавлением сшивающего реагента или тому подобного) или физического процесса сшивания (облучением ультрафиолетовым светом или гамма-лучами, или, иначе, электронным пучком или тому подобным), как обсуждается выше, и этот процесс сшивания может быть таким, каковой обычно употребляется в области технического применения. Сшивание добавлением сшивающего реагента предпочтительно, поскольку оно оказывает меньшее воздействие на лекарственный препарат.
В случае проведения процесса химического сшивания с использованием сшивающего реагента сшивающий реагент не является в особенности ограниченным в такой мере, насколько образование сшивающих связок не вредит донепезилу и тому подобному, и примеры включают пероксиды (такие как бензоилпероксид (ВРО) и тому подобные), оксиды металлов (такие как метасиликат-алюминат магния и тому подобные), полифункциональные изоцианатные соединения, металлоорганические соединения (такие как аланинат циркония, аланинат цинка, ацетат цинка, глицин-аммониевое соединение цинка, титановые соединения и тому подобные), алкоголяты металлов (такие как тетраэтилтитанат, тетраизопропилтитанат, изопропилат алюминия, втор-бутират алюминия и тому подобные) и хелатные соединения металлов (такие как дипропокси-бис(ацетилацетонат) титана, тетраоктиленгликолят титана, изопропилат алюминия, этилацетоацетат диизопропилата алюминия, трис(этилацетоацетат) алюминия и трис(ацетилацетонат) алюминия, и тому подобные). Среди таковых предпочтителен пероксид, оксид металла, металлорганическое соединение, алкоголят металла или хелатное соединение металла, и алкоголят металла или хелатное соединение металла более предпочтительно с точки зрения эффективности образования сшивок в присутствии донепезила и/или гидрохлорида донепезила, тогда как хелатное соединение металла является наилучшим для легкости образования сшитых структур с надлежащей плотностью сшивания. Из хелатных соединений металлов в особенности желателен этилацетоацетат диизопропилата алюминия. Может быть использован один такой сшивающий реагент или могут быть применены два или более в комбинации.
Содержание в смеси сшивающего реагента варьируют в зависимости от типа сшивающего реагента и отверждаемого под давлением клеевого средства, но обычно оно составляет от 0,1 до 0,6 частей по весу или предпочтительно от 0,15 до 0,5 частей по весу на 100 частей по весу отверждаемого под давлением клеевого средства. При уровне ниже 0,1 части по весу число точек сшивания оказывается слишком малым для придания надлежащей когезионной способности слою приклеивающегося при надавливании клеевого средства, что имеет результатом опасность оставления адгезива на коже и сильного раздражения таковой вследствие когезионного разрушения во время отслаивания, тогда как при уровне свыше 0,6 части по весу имеет место увеличенная когезионная способность, но может быть невозможным получение должной адгезионной способности по отношению к коже. Более того, может быть раздражение кожи, обусловленное остаточным непрореагировавшим сшивающим реагентом.
Процедура химического сшивания может быть проведена сначала добавлением сшивающего реагента и затем нагреванием при температуре реакции сшивания или выше таковой, и температуру нагревания в этом случае выбирают в соответствии с типом сшивающего реагента, но предпочтительно она составляет от 60°С до 90°С или более предпочтительно от 60°С до 80°С. Продолжительность нагревания предпочтительно варьирует от 12 до 96 часов или более предпочтительно от 24 до 72 часов.
В композиции для чрескожного всасывания согласно настоящему изобретению важно, чтобы слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства вместе с донепезилом и/или гидрохлоридом донепезила содержал хлорид металла. Когда в слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства включен хлорид металла, происходит меньшая потеря когезионной способности слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства, когда композицию для чрескожного всасывания приклеивают к человеческой коже, и менее вероятно когезионное разрушение, когда слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства отделяют.
Этот хлорид металла не является в особенности ограниченным, но может представлять собой хлорид щелочного металла, такого как натрий или калий; хлорид щелочноземельного металла, такого как кальций или магний; или хлорид алюминия, хлорид двухвалентного олова, хлорид трехвалентного железа или тому подобный. С точки зрения стабильности и контроля потери когезионной способности слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства, предпочтителен хлорид натрия, хлорид кальция, хлорид алюминия, хлорид двухвалентного олова или хлорид трехвалентного железа, более предпочтителен хлорид натрия или хлорид кальция, и в особенности предпочтителен хлорид натрия. Любой из таковых может быть использован в отдельности, или два или более могут быть применены в сочетании.
В общем, диаметр частиц хлорида металла классифицируется на диаметр первичных частиц и диаметр вторичных частиц. Когда хлорид металла наблюдают через оптический микроскоп или с помощью электронного микроскопа, первичные частицы выглядят как мелкие частицы, тогда как вторичные частицы проявляются как крупные частицы, образованные агрегированием множества первичных частиц. В этих Технических условиях максимальный диаметр каждой из частиц приведен как диаметр первичных частиц и диаметр вторичных частиц. Эти диаметры частиц хлорида металла не являются в особенности ограниченными, но частицы с меньшим диаметром желательны с точки зрения условий обработки во время изготовления и хорошего ощущения на коже благодаря гладкости поверхности фиксации слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства. Таким образом, диаметр вторичных частиц хлорида металла предпочтительно является не большим, чем 300 мкм, или более предпочтительно не более чем 250 мкм, или еще более предпочтительно не более чем 200 мкм. Минимальный диаметр вторичных частиц не является конкретно ограниченным, но предпочтительно составляет 1 мкм или более. Если диаметр вторичных частиц является меньшим, чем 1 мкм, то диаметр первичных частиц хлорида металла будет еще более малым, потенциально осложняя обработку во время изготовления вследствие рассеяния частиц и тому подобного.
Вторичные частицы хлорида металла присутствуют в слое приклеивающегося при надавливании клеевого средства в разнообразных формах, таких как плоские, аморфные и тому подобные. Невозможно предсказать, насколько диаметр вторичных частиц хлорида металла является вышеупомянутым предпочтительным диаметром, даже если диаметр вторичных частиц хлорида металла является бόльшим, чем толщина слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства, гладкость адгезивной поверхности слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства скорее всего не будет ухудшена, и не будет проблем с внешним видом композиции, поскольку частицы всецело размещены в слое приклеивающегося при надавливании клеевого средства. Как обсуждается ниже, если подложка представляет собой относительно гибкую подложку, включающую бумагу, текстильную ткань или нетканый материал или тому подобные, на стороне адгезива, некоторые из частиц хлорида металла будут внедряться в подложку, так что, даже если диаметр вторичных частиц хлорида металла превышает толщину слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства, может быть легко получена в высшей степени гладкая поверхность повязки. Если подложка в какой-то мере лишена гибкости, диаметр вторичных частиц хлорида металла предпочтительно не должен быть больше, чем толщина слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства, чтобы гарантированно получить весьма гладкую поверхность повязки, и предпочтительно должен составлять 1/2 или менее или еще предпочтительнее 1/3 или менее от толщины слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства.
Когда хлорид металла образуется нейтрализацией гидрохлорида донепезила неорганическим основанием, содержащим металл, в процессе формирования слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства, как обсуждается ниже, вышеупомянутый предпочтительный диаметр вторичных частиц может быть легко вопроизведен.
Диаметр частиц (диаметр первичных частиц, диаметр вторичных частиц) хлорида металла в композиции для чрескожного всасывания согласно настоящему изобретению представляет собой величину, измеряемую следующими методами измерения.
Адгезивную поверхность слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства композиции для чрескожного всасывания (образца) осматривают невооруженным глазом (если композиция включает удаляемую антиадгезионную прокладку, то удаляемую антиадгезионную прокладку отделяют, и адгезивную поверхность обнаженного слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства осматривают невооруженным глазом). Затем образец помещают на столик оптического микроскопа с обращенной вверх адгезивной поверхностью слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства, и по меньшей мере 20 частиц, начиная от таких, которые кажутся самыми крупными, фотографируют вместе с масштабной шкалой через оптический микроскоп. Если измеряются первичные частицы, то фотографируют по меньшей мере 20 только первичных частиц, тогда как если измеряются вторичные частицы, то фотографируют по меньшей мере 20 только вторичных частиц. Диаметр частиц из сфотографированных первичных частиц или вторичных частиц, которые оценивают как имеющих наибольший диаметр сообразно масштабной шкале, принимают как диаметр первичных частиц или диаметр вторичных частиц. Здесь «диаметр частиц» означает диаметр окружности, очерченной вокруг проекции изображения частицы (диаметр описанной окружности). «Диаметр описанной окружности» известен как удобная мера диаметра частиц при микроскопическом измерении размера частиц и описан, например, в издании Funtai-Riron to Oyo (Теория и применение) (Исправленное второе издание, страница 55, 12 мая, 1979 год, фирма Maruzen).
Количество хлорида металла в смеси предпочтительно составляет от 0,1 до 20 частей по весу или более предпочтительно от 1 до 15 частей по весу, или еще более предпочтительно от 3 до 10 частей по весу в расчете на 100 частей по весу отверждаемого под давлением клеевого средства. Когда это количество меньше, чем 0,1 части по весу, это может быть недостаточным для контроля потери когезионной способности слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства, тогда как если это превышает 20 частей по весу, это будет обеспечивать контроль, но может иметь место неравномерное диспергирование в отверждаемом под давлением клеевом средстве (полимерном адгезиве), ухудшая внешний вид композиции.
Поскольку гидрохлорид донепезила более стабилен, чем донепезил, и ввиду того, что полиморфизм кристаллического донепезила осложняет обращение с таковым, из соображений условий обработки гидрохлорид донепезила является предпочтительным перед донепезилом. Однако свободная форма донепезила проявляет лучшие характеристики чрескожного всасывания, чем гидрохлорид донепезила. Чтобы использовать оба эти преимущества, хлорид металла согласно настоящему изобретению может представлять собой соль, образованную нейтрализацией гидрохлорида донепезила действием неорганического основания, содержащего металл, во время формирования слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства. Эта соль представляет собой хлорид металла, образованный, например, когда гидрохлорид донепезила нейтрализуется при смешении и перемешивании его в растворителе вместе с неорганическим основанием, содержащим металл, таким как гидроксид натрия. Этим путем содержащая лекарственное средство жидкость, включающая хлорид металла, может быть приготовлена без добавления хлорида металла, и при использовании этой содержащей лекарственное средство жидкости, включающей хлорид металла, хлорид металла и донепезил присутствуют вместе в конечном слое приклеивающегося при надавливании клеевого средства. После того как хлорид металла был получен при смешении и перемешивании хлорида донепезила в растворителе вместе с неорганическим основанием, содержащим металл, хлорид металла также может быть дополнительно добавлен к полученной жидкости, содержащей лекарственное средство (донепезил). Примеры неорганических оснований, содержащих металлы, включают гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид кальция, гидроксид магния, гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия, карбонат натрия, карбонат калия и прочие неорганические основания щелочных металлов или щелочноземельных металлов или тому подобные, но гидроксид щелочного металла или щелочноземельного металла предпочтителен с точки зрения избежания побочных продуктов, и в особенности предпочтительны гидроксид натрия, гидроксид кальция и гидроксид магния, с наиболее желательным гидроксидом натрия.
В композиции для чрескожного всасывания согласно настоящему изобретению при необходимости к слою приклеивающегося при надавливании клеевого средства могут быть добавлены антиоксиданты, разнообразные пигменты, разнообразные наполнители, стабилизаторы, солюбилизаторы лекарственного препарата, ингибиторы растворения лекарственного препарата и прочие добавки. Эти стабилизаторы или антиоксиданты не являются конкретно ограниченными, но предпочтителен 2-меркаптобензимидазол, аскорбиновая кислота, пальмитат аскорбиновой кислоты, метабисульфит натрия, сульфит натрия, бисульфит натрия или тому подобные, и может быть использован один из таковых, или могут быть скомбинированы два или более. Содержание этих стабилизаторов или антиоксидантов в слое приклеивающегося при надавливании клеевого средства предпочтительно варьирует от около 0,0005 до 5% вес. или более предпочтительно от 0,001 до 3% вес., или еще более предпочтительно от 0,01 до 1% вес. от общего веса слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства.
В композиции для чрескожного всасывания согласно настоящему изобретению толщина слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства предпочтительно варьирует от 20 до 300 мкм или более предпочтительно от 30 до 300 мкм, или еще более предпочтительно от 50 до 300 мкм. Если толщина слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства составляет менее чем 20 мкм, то будет затруднительно получить надлежащую адгезионную силу, обеспечить введение эффективного количества донепезила или тому подобного и внедрение вторичных частиц хлорида металла, тогда как если толщина слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства превышает 300 мкм, могут быть затруднения при нанесении покрытия.
Композиция для чрескожного всасывания согласно настоящему изобретению обычно имеет подложку, слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства и удаляемую антиадгезионную прокладку. То есть композиция для чрескожного всасывания согласно настоящему изобретению имеет структуру, включающую вышеупомянутый слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства, нанесенный по меньшей мере на одну сторону подложки, с адгезионной поверхностью слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства (поверхностью, противоположной стороне, которая обращена к подложке), которая предпочтительно покрыта и защищена антиадгезионной прокладкой, удаляемой непосредственно перед употреблением. На подложку может быть также нанесен силикон, полимер “Fluorine” (FEP), воск, или проведена обработка оборотной стороны подложки, и композиция может быть затем изготовлена в виде рулона без удаляемой антиадгезионной прокладки.
В отношении подложки нет конкретных ограничений, но предпочтительна такая, которая не позволяет донепезилу и тому подобному в слое приклеивающегося при надавливании клеевого средства проникать через подложку и теряться на ее оборотной стороне, снижая содержание лекарственного средства (а именно, материал, который является непроницаемым для донепезила и тому подобного), и также предпочтительна таковая, которая не позволяет донепезилу и тому подобному и жидкому пластификатору проходить через подложку и теряться на ее оборотной стороне, когда в слое приклеивающегося при надавливании клеевого средства содержится жидкий пластификатор, как обсуждается ниже, снижая содержание лекарственного средства (а именно, материал, который является непроницаемым для жидкого пластификатора и донепезила и тому подобного).
Конкретные примеры включают сложный полиэфир (такой как полиэтилентерефталат (РЕТ) и тому подобный), нейлон, поливинилхлорид, полиэтилен, полипропилен, этилен-винилацетатный сополимер, политетрафторэтилен, иономерный полимер и прочие однослойные пленки, металлическую фольгу и многослойные пленки, полученные ламинированием двух или более таких пленок. Среди них подложка предпочтительно представляет собой многослойную пленку, полученную ламинированием непористой пленки, состоящей из одного из вышеупомянутых материалов, с пористой пленкой, как описано ниже, чтобы улучшить адгезионную способность (характеристики сцепления) подложки со слоем приклеивающегося при надавливании клеевого средства, и слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства предпочтительно формируют на стороне пористой пленки.
Пористая пленка не является конкретно ограниченной и может быть любой, каторая улучшает характеристики сцепления со слоем приклеивающегося при надавливании клеевого средства, и примеры включают бумагу, текстильные ткани, нетканые материалы (такие, как нетканые материалы из сложного полиэфира (например, полиэтилентерефталата (РЕТ)) и тому подобные) и пленки, полученные путем механического перфорирования вышеупомянутых пленок (таких, как сложный полиэфир, нейлон, поливинилиденхлоридная пленка “SARAN”, полиэтилен, полипропилен, этилен-винилацетатный сополимер, поливинилхлорид, этилен-этилакрилатный сополимер, политетрафторэтилен, металлическая фольга, полиэтилентерефталат и прочие однослойные пленки, и многослойные пленки, полученные ламинированием одной или двух или более таких пленок), и бумага, текстильные ткани и нетканые материалы (например, нетканый материал из сложного полиэфира, нетканый материал из полиэтилентерефталата и тому подобный) предпочтительны с точки зрения гибкости подложки. В плане улучшения характеристик сцепления и гибкости слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства толщина пористой пленки обычно варьирует от 10 до 500 мкм, и в случае тонкой композиции для чрескожного всасывания, такой как пластырь или липкая лента, толщина обычно составляет от около 1 до 200 мкм. В случае текстильных тканей или нетканых материалов вес предпочтительно должен составлять от 5 до 30 г/м2 в целях улучшения характеристик сцепления.
Толщина подложки в композиции для чрескожного всасывания согласно настоящему изобретению не является конкретно ограниченной, но предпочтительно она составляет от 2 до 200 мкм или более предпочтительно от 10 до 50 мкм. При толщине менее 2 мкм могут быть ухудшены характеристики обрабатываемости, тогда как при свыше 200 мкм, подложка может создавать ощущение дискомфорта (жесткости), ухудшая совместимость с кожей.
Удаляемая антиадгезионная прокладка не является конкретно ограниченной и может быть использована известная удаляемая антиадгезионная прокладка. Более конкретно, удаляемая антиадгезионная прокладка может представлять собой удаляемую прокладку, включающую сформированный на поверхности основы удаляемой прокладки антиадгезионный слой из антиадгезивного средства, или полимерную пленку, которая сама по себе имеет хорошие антиадгезивные свойства, или удаляемую антиадгезионную прокладку, включающую антиадгезионный слой из такого полимерного пленочного материала с хорошими антиадгезивными свойствами, сформированный на поверхности основы удаляемой антиадгезионной прокладки. Антиадгезионный слой может находиться только на одной стороне основы удаляемой прокладки или на обеих сторонах.
В этой удаляемой антиадгезионной прокладке антиадгезионное средство не является конкретно ограниченным, и примеры включают длинноцепочечные, содержащие алкильные группы полимеры, силиконовые полимеры (силиконовые антиадгезивные средства), полимеры “Fluorine” (флуориновые антиадгезивные средства) и прочие антиадгезивные средства. Основа для удаляемой антиадгезионной прокладки может представлять собой полиэтилентерефталатную (РЕТ) пленку, полиимидную пленку, полипропиленовую пленку, полиэтиленовую пленку, поликарбонатную пленку, пленку из сложного полиэфира (иного, нежели РЕТ) или другие полимерные пленки, или металлизированные полимерные пленки, включающие металл, осажденный на одной из этих пленок; или японскую бумагу, бумагу, крафт-бумагу, пергамин, тонкую бумагу (печатную бумагу) и прочую бумагу; или нетканые материалы, ткани или другие волокнистые материалы; или металлическую фольгу или тому подобное.
Примеры полимерных пленок, которые сами по себе имеют хорошие антиадгезивные свойства, например, включают полиэтилен (такой как полиэтилен низкой плотности или линейный полиэтилен низкой плотности и т.д.), полипропилен и этилен-пропиленовый сополимер и прочие этилен-α-олефиновые сополимеры (блок-сополимеры или статистические сополимеры), а также полиолефиновые пленки, полученные из полиолефиновых полимеров, состоящих из смесей таковых, и тефлоновые (TeflonTM) пленки, и тому подобные.
Антиадгезивный слой, сформированный на поверхности вышеупомянутой основы удаляемой антиадгезионной прокладки, может быть сформирован ламинированием или нанесением покрытия из материала вышеупомянутых полимерных пленок с хорошими антиадгезивными свойствами на вышеупомянутую основу удаляемой антиадгезионной прокладки.
Толщина (общая толщина) удаляемой антиадгезионной прокладки не является конкретно ограниченной, но обычно она составляет 200 мкм или менее и предпочтительно от 25 до 100 мкм.
Способ получения композиции для чрескожного всасывания согласно настоящему изобретению не является конкретно ограниченным, но для примера предпочтительно получать таковую способами изготовления (i)-(iii), приведенными ниже.
(i) Содержащее лекарственный препарат жидкое отверждаемое под давлением клеевое средство получают растворением или диспергированием донепезила и/или гидрохлорида донепезила в растворителе вместе с отверждаемым под давлением клеевым средством и жидким пластификатором и прочими добавками, как необходимо, таковые смешивают и перемешивают с хлоридом металла или дисперсией хлорида металла, диспергированного в растворителе, таком как этанол, и добавляют сшивающий реагент. Полученную смесь наносят на одну сторону подложки или поверхность удаляемой антиадгезионной прокладки, обработанную антиадгезионным средством, и высушивают с образованием слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства, удаляемую антиадгезионную прокладку или подложку фиксируют на этом слое приклеивающегося при надавливании клеевого средства, и проводят старение в целях сшивания.
(ii) Когда используется жидкий пластификатор, донепезил и/или гидрохлорид донепезила, отверждаемое под давлением клеевое средство, жидкий пластификатор и другие добавки по необходимости смешивают и перемешивают как таковые, затем эту смесь смешивают и перемешивают с хлоридом металла или дисперсией хлорида металла в растворителе, таком как этанол, и добавляют сшивающий реагент для получения смеси, которую затем наносят на одну сторону подложки или на поверхность удаляемой антиадгезионной прокладки, обработанную антиадгезионным средством, и высушивают с образованием слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства, удаляемую антиадгезионную прокладку или подложку фиксируют на этом слое приклеивающегося при надавливании клеевого средства, и проводят старение в целях сшивания.
(iii) Дисперсию хлорида металла, диспергированного в растворителе, таком как этанол, смешивают и перемешивают вместе с донепезилом и/или гидрохлоридом донепезила для приготовления содержащего лекарственное средство раствора. Когда в качестве лекарственного средства применяется гидрохлорид донепезила, гидроксид металла и растворитель, такой как этанол, как необходимо, примешивают и перемешивают для нейтрализации гидрохлорида донепезила и образования хлорида металла, и добавляют хлорид металла, если необходимо, и смешивают для получения содержащего лекарственное средство раствора. Также готовят жидкость, содержащую отверждаемое под давлением клеевое средство, включающую отверждаемое под давлением клеевое средство, растворенное или диспергированное в растворителе вместе с жидким пластификатором и прочими добавками по необходимости, или, дополнительно, когда используется жидкий пластификатор, содержащую адгезив жидкость готовят смешением и перемешиванием отверждаемого под давлением клеевого средства, жидкого пластификатора и других добавок по необходимости, как таковых. Затем вышеупомянутый содержащий лекарственное средство раствор добавляют к содержащему адгезив раствору и перемешивают, добавляют сшивающий реагент, и полученную смесь наносят на одну сторону подложки или на поверхность удаляемой антиадгезионной прокладки, обработанную антиадгезионным средством, и высушивают с образованием слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства, удаляемую антиадгезионную прокладку или подложку фиксируют на слое приклеивающегося при надавливании клеевого средства, и проводят старение в целях сшивания.
В вышеприведенных способах (i)-(iii) растворитель для растворения или диспергирования отверждаемого под давлением клеевого средства и тому подобного может представлять собой, например, этилацетат, толуол, гексан, 2-пропанол, метанол, этанол, воду или тому подобные. Таковые могут быть использованы также для корректирования вязкости после добавления сшивающего реагента.
Поскольку в вышеприведенном способе (iii) употребляется гидрохлорид донепезила, с которым проще обращаться, чем с донепезилом, для получения композиции, в которой бόльшая часть лекарственного препарата в слое приклеивающегося при надавливании клеевого средства представляет собой донепезил (свободную форму), который имеет лучшие характеристики чрескожного всасывания, обеспечивается возможность надежного изготовления композиции с превосходными характеристиками чрескожного всасывания.
Форма композиции для чрескожного всасывания согласно настоящему изобретению не является конкретно ограниченной и может быть, например, в форме ленты, листа или тому подобного. Дозирование композиции для чрескожного всасывания варьирует в зависимости от типов и количеств использованных отверждаемого под давлением клеевого средства и жидкого пластификатора, возраста, массы тела и симптоматики пациента и тому подобного, но в случае взрослого пациента обычно желательно наносить композицию для чрескожного всасывания, содержащую от 2 до 150 мг донепезила или гидрохлорида донепезила, на участок кожи площадью от 5 до 120 см2 на время от одного раза в каждые 7 дней до одного раза в день.
Настоящее изобретение подробно разъясняется ниже с использованием примеров, но настоящее изобретение не ограничивается этими примерами. Все части в нижеприведенном тексте означают части по весу.
1. Получение акрилового отверждаемого под давлением клеевого средства
(1) Раствор акрилового отверждаемого под давлением клеевого средства А
Смесь 75 частей 2-этилгексилакрилата, 22 частей N-винил-2-пирролидона, 3 частей акриловой кислоты и 0,2 части азабисизобутиронитрила в атмосфере инертного газа подвергли полимеризации в растворе в этилацетате при температуре 60°С для получения раствора отверждаемого под давлением клеевого средства А (содержание твердого отверждаемого под давлением клеевого средства: 28% вес.).
(2) Раствор акрилового отверждаемого под давлением клеевого средства В
Смесь 95 частей 2-этилгексилакрилата, 5 частей акриловой кислоты и 0,2 части бензоилпероксида в атмосфере инертного газа подвергли полимеризации в растворе в этилацетате при температуре 60°С для получения раствора отверждаемого под давлением клеевого средства В (содержание твердого отверждаемого под давлением клеевого средства: 35% вес.).
2. Композиции для чрескожного всасывания, полученные с использованием донепезила
Пример 1
40 частей изопропилмиристата, 8 частей донепезила и количество акрилового отверждаемого под давлением клеевого средства А, содержащее 51 часть твердого отверждаемого под давлением клеевого средства, смешали и перемешивали в контейнере до однородности. Затем к этой смеси добавили 1 часть хлорида натрия с диаметром первичных частиц около 10 мкм и диаметром вторичных частиц около 50 мкм, диспергированного в этаноле, и перемешивали, и добавили этилацетоацетат изопропилата алюминия в количестве 0,4 части на 100 частей твердого отверждаемого под давлением клеевого средства, откорректировали вязкость с помощью этилацетата, и эту жидкость нанесли слоем, дающим в высушенном состоянии толщину 60 мкм, на пленку из полиэтилентерефталата (РЕТ) (толщиной 75 мкм) и высушили с образованием слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства, который затем ламинировали обработанной силиконом полиэтилентерефталатной (РЕТ) пленкой (толщиной 12 мкм), и выдержали для старения в течение 48 часов при температуре 70°С (сшивающая обработка слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства) для получения композиции для чрескожного всасывания донепезила.
Пример 2
Композицию для чрескожного всасывания донепезила приготовили, как в Примере 1, за исключением того, что количество акрилового отверждаемого под давлением клеевого средства А изменили на таковое с содержанием 49 частей твердого отверждаемого под давлением клеевого средства, тогда как добавленное количество хлорида натрия, диспергированного в этаноле, изменили до 3 частей.
Пример 3
Композицию для чрескожного всасывания донепезила приготовили, как в Примере 1, за исключением того, что количество акрилового отверждаемого под давлением клеевого средства А изменили на таковое с содержанием 47 частей твердого отверждаемого под давлением клеевого средства, тогда как добавленное количество хлорида натрия, диспергированного в этаноле, изменили до 5 частей.
Пример 4
40 частей изопропилмиристата, 8 частей донепезила и количество акрилового отверждаемого под давлением клеевого средства В, содержащее 49 частей твердого отверждаемого под давлением клеевого средства, смешали и перемешивали в контейнере до однородности. Затем к этой смеси добавили 3 части такого же хлорида натрия, как в Примере 1, диспергированного в этаноле, и перемешивали, и добавили этилацетоацетат изопропилата алюминия в количестве 0,4 части на 100 частей твердого отверждаемого под давлением клеевого средства, откорректировали вязкость с помощью этилацетата и затем получили композицию для чрескожного всасывания донепезила такими же действиями, как в Примере 1.
Сравнительный Пример 1
40 частей изопропилмиристата, 8 частей донепезила и количество акрилового отверждаемого под давлением клеевого средства А, содержащее 52 части твердого отверждаемого под давлением клеевого средства, смешали и перемешивали в контейнере до однородности, добавили этилацетоацетат изопропилата алюминия в количестве 0,4 части на 100 частей твердого отверждаемого под давлением клеевого средства, откорректировали вязкость с помощью этилацетата, и затем получили композицию для чрескожного всасывания донепезила такими же действиями, как в Примере 1.
Сравнительный Пример 2
Композицию для чрескожного всасывания донепезила приготовили, как в Сравнительном Примере 1, затем исключением, что количество акрилового отверждаемого под давлением клеевого средства А, содержащее 52 части твердого отверждаемого под давлением клеевого средства, изменили на количество акрилового отверждаемого под давлением клеевого средства В, содержащее 52 части твердого отверждаемого под давлением клеевого средства.
3. Эксперимент 1
Нижеследующее испытание для оценки когезионного разрушения выполнили на композициях для чрескожного всасывания, приготовленных в разнообразных Примерах и Сравнительных Примерах, приведенных выше.
Оценочное испытание когезионного разрушения
Когезионную способность слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства оценивали следующими методами, как если бы композиции были действительно нанесены на кожу. Из полученных композиций вырубили образцы площадью 10 см2 (3,16 см × 3,16 см), для воспроизведения условий среды на поверхности кожи в стеклянную чашку Петри внесли 5 мл физиологического солевого раствора, содержащего 0,4% вес. молочной кислоты, оторвали сепаратор и образец смочили (оставили плавать) адгезивной поверхностью вниз. Через один день (24 часа) после начала вымачивания композицию извлекли, высушили поверхность и оценили ее прикосновением пальца. Результаты показаны в Таблице 1.
Из результатов Таблицы 1 можно видеть, что композиция, устойчивая к когезионному разрушению слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства во время контакта с кожей, может быть получена введением хлорида металла в слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства вместе с донепезилом.
4. Композиции для чрескожного всасывания, полученные с использованием гидрохлорида донепезила
Пример 5
40 частей изопропилмиристата и количество акрилового отверждаемого под давлением клеевого средства А, содержащее 50,13 частей твердого отверждаемого под давлением клеевого средства, смешали и перемешивали в контейнере до однородности, и в отдельном сосуде смешали и перемешивали 9 частей гидрохлорида донепезила и 0,87 части 10%-го по весу раствора гидроксида натрия в этаноле. Эту содержащую лекарственное средство смесь добавили к вышеупомянутой смеси раствора отверждаемого под давлением клеевого средства А и изопропилмиристата и перемешивали, добавили этилацетоацетат изопропилата алюминия в количестве 0,4 части на 100 частей твердого отверждаемого под давлением клеевого средства, откорректировали вязкость с помощью этилацетата, и эту жидкость нанесли слоем, дающим в высушенном состоянии толщину 60 мкм, на пленку из полиэтилентерефталата (РЕТ) (толщиной 75 мкм), высушили, ламинировали обработанной силиконом полиэтилентерефталатной (РЕТ) пленкой (толщиной 12 мкм) и выдержали для старения в течение 48 часов при температуре 70°С для получения композиции для чрескожного всасывания.
Пример 6
Композицию для чрескожного всасывания приготовили, как в Примере 5, за исключением того, что количество акрилового отверждаемого под давлением клеевого средства А изменили на таковое с содержанием 46,85 частей твердого отверждаемого под давлением клеевого средства, количество гидрохлорида донепезила изменили до 12 частей, и количество 10%-го по весу раствора гидроксида натрия в этаноле изменили до 1,15 части.
Пример 7
Композицию для чрескожного всасывания приготовили, как в Примере 5, за исключением того, что количество акрилового отверждаемого под давлением клеевого средства А изменили на таковое с содержанием 43,56 частей твердого отверждаемого под давлением клеевого средства, количество гидрохлорида донепезила изменили до 15 частей, и количество 10%-го по весу раствора гидроксида натрия в этаноле изменили до 1,44 части.
Пример 8
Композицию для чрескожного всасывания приготовили, как в Примере 5, за исключением того, что раствор акрилового отверждаемого под давлением клеевого средства В, содержащий 50,13 частей твердого отверждаемого под давлением клеевого средства, использовали вместо раствора акрилового отверждаемого под давлением клеевого средства А, содержащего 50,13 частей твердого отверждаемого под давлением клеевого средства.
Пример 9
Композицию для чрескожного всасывания приготовили, как в Примере 5, за исключением того, что количество акрилового отверждаемого под давлением клеевого средства А изменили на таковое с содержанием 60,13 частей твердого отверждаемого под давлением клеевого средства, тогда как количество изопропилмиристата изменили до 30 частей.
Пример 10
Композицию для чрескожного всасывания приготовили, как в Примере 5, за исключением того, что количество акрилового отверждаемого под давлением клеевого средства А изменили на количество, дающее 40,13 частей твердого отверждаемого под давлением клеевого средства, тогда как количество изопропилмиристата изменили до 50 частей.
Сравнительный Пример 3
40 частей изопропилмиристата и количество акрилового отверждаемого под давлением клеевого средства А, содержащее 49,42 частей твердого отверждаемого под давлением клеевого средства, смешали и перемешивали в контейнере до однородности, и в отдельном сосуде смешали и перемешивали 9 частей гидрохлорида донепезила и 1,58 части 10%-го по весу раствора н-бутиламина в 2-пропаноле. Эту содержащую лекарственное средство смесь добавили к вышеупомянутой смеси раствора отверждаемого под давлением клеевого средства А и изопропилмиристата и перемешивали, добавили этилацетоацетат изопропилата алюминия в количестве 0,4 части на 100 частей твердого отверждаемого под давлением клеевого средства, откорректировали вязкость с помощью этилацетата и получили композицию для чрескожного всасывания такими же действиями, как в Примере 5, с использованием этой жидкости.
Сравнительный Пример 4
40 частей изопропилмиристата и количество акрилового отверждаемого под давлением клеевого средства В, содержащее 49,09 частей твердого отверждаемого под давлением клеевого средства, смешали и перемешивали в реакторе до однородности, и в отдельном сосуде смешали и перемешивали 9 частей гидрохлорида донепезила и 1,91 части 10%-го по весу раствора N,N-диметилдиамина в 2-пропаноле. Эту содержащую лекарственное средство смесь добавили к вышеупомянутой смеси раствора отверждаемого под давлением клеевого средства В и изопропилмиристата и перемешивали, добавили этилацетоацетат изопропилата алюминия в количестве 0,4 части на 100 частей твердого отверждаемого под давлением клеевого средства, откорректировали вязкость с помощью этилацетата и получили композицию для чрескожного всасывания такими же действиями, как в Примере 5, с использованием этой жидкости.
Сравнительный Пример 5
40 частей изопропилмиристата и количество акрилового отверждаемого под давлением клеевого средства В, содержащее 46,86 частей твердого отверждаемого под давлением клеевого средства, смешали и перемешивали в контейнере до однородности, и в отдельном сосуде смешали и перемешивали 9 частей гидрохлорида донепезила и 4,14 части 10%-го по весу раствора триизопропаноламина в 2-пропаноле. Эту содержащую лекарственное средство смесь добавили к вышеупомянутой смеси раствора отверждаемого под давлением клеевого средства В и изопропилмиристата и перемешивали, добавили этилацетоацетат изопропилата алюминия в количестве 0,4 части на 100 частей твердого отверждаемого под давлением клеевого средства, откорректировали вязкость с помощью этилацетата и получили композицию для чрескожного всасывания такими же действиями, как в Примере 5, с использованием этой жидкости.
5. Эксперимент 2
Нижеследующее испытание для оценки когезионного разрушения выполнили на композициях для чрескожного всасывания, приготовленных в Примерах 5-10 и Сравнительных Примерах 3-5, приведенных выше. Результаты приведены ниже в Таблице 2.
Из результатов Таблицы 2 можно видеть, что композиции Примеров 5-10, в которых слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства сформирован с использованием смешанного раствора гидрохлорида донепезила и неорганического основания, содержащего металл, когезионное разрушение слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства во время нанесения на кожу было исключено, как в композициях Примеров 1-4, которые содержали донепезил и хлорид металла в слое приклеивающегося при надавливании клеевого средства. Напротив, композиции Сравнительных Примеров 3-5, в которых слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства сформирован с использованием смешанного раствора гидрохлорида донепезила и оснόвного соединения, не содержащего металла (н-бутиламина, N,N-диметилдиамина, триизопропаноламина), были предрасположены к когезионному разрушению слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства во время нанесения на кожу в точности, как Сравнительные Примеры 1 и 2, которые не содержали хлорида металла вместе с донепезилом в слое приклеивающегося при надавливании клеевого средства. Это подтверждает, что хлорид металла образуется в реакции нейтрализации во время приготовления смешанного раствора гидрохлорида донепезила и неорганического основания, содержащего металл, и что благодаря присутствию этого хлорида металла получается композиция, которая устойчива к когезионному разрушению слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства во время нанесения на кожу, как если бы хлорид металла был введен в слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства вместе с донепезилом.
6. Эксперимент 3
Диаметр первичных частиц и диаметр вторичных частиц хлорида натрия композиций Примеров 1-10 измерили методами, описанными ранее. В композициях Примеров 1-5 хлорид натрия имел первичные частицы с диаметром около 10 мкм и вторичные частицы с диаметром около 50 мкм. В Примерах 6-10 хлорид натрия имел первичные частицы с диаметром между 2 и 3 мкм в каждом случае и вторичные частицы с диаметром около 20 мкм в каждом случае. Гладкость поверхности слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства оценивали в каждом примере невооруженным глазом, и ощущение на коже оценивали органолептически прикосновением пальцев к поверхности слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства. По сравнению с примерами 1-5, Примеры 6-10 были склонны иметь лучшую гладкость и ощущение на коже.
7. Другие примеры получения
Пример 11
Композицию для чрескожного всасывания со следующим составом приготовили согласно таким же стадиям получения, как композицию Примера 5. Перед добавлением этилацетоацетата изопропилата алюминия в слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства добавили метабисульфит натрия и аскорбиновую кислоту.
(А) Подложка
Ламинат из полиэтилентерефталатного (РЕТ) нетканого материала (вес 12 г/м2)/полиэтилентерефталатной (РЕТ) пленки (толщина 2,0 мкм)
(В) Слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства
Состав (в расчете на вес слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства)
(В целом: 100% вес.)
(С) Удаляемая антиадгезионная прокладка
Полиэтилентерефталатная (РЕТ) пленка толщиной 75 мкм с обработанной силиконом антиадгезивной поверхностью
Пример 12
Композицию для чрескожного всасывания со следующим составом приготовили согласно таким же стадиям получения, как композицию Примера 5. Подложка и удаляемая антиадгезионная прокладка были такими же, как таковые, использованные в примере 11.
(В целом: 100% вес.).
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| СПОСОБ ПОДАВЛЕНИЯ ОКРАШИВАНИЯ СОДЕРЖАЩЕЙ ДОНЕПЕЗИЛ АДГЕЗИВНОЙ КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБ СОКРАЩЕНИЯ КОЛИЧЕСТВА ОБРАЗУЮЩИХСЯ РОДСТВЕННЫХ ДОНЕПЕЗИЛУ СОЕДИНЕНИЙ | 2007 |
|
RU2460520C2 |
| СПОСОБ ПОДАВЛЕНИЯ ВЫЦВЕТАНИЯ СО ВРЕМЕНЕМ АДГЕЗИВНОЙ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩЕЙ ДОНЕПЕЗИЛ | 2007 |
|
RU2460521C2 |
| СТАБИЛИЗИРОВАННАЯ АДГЕЗИВНАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ДОНЕПЕЗИЛ | 2007 |
|
RU2445953C2 |
| СТАБИЛИЗИРОВАННАЯ АДГЕЗИВНАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ДОНЕПЕЗИЛ | 2007 |
|
RU2452474C2 |
| ЧРЕСКОЖНО АБСОРБИРУЕМЫЙ ПРЕПАРАТ | 2009 |
|
RU2483729C2 |
| СОДЕРЖАЩИЙ ДОНЕПЕЗИЛ АДГЕЗИВНЫЙ ПРЕПАРАТ И УПАКОВКА ДЛЯ НЕГО | 2009 |
|
RU2481826C2 |
| КЛЕИ, СКЛЕИВАЮЩИЕ ПРИ НАДАВЛИВАНИИ, НА ОСНОВЕ РАСТИТЕЛЬНОГО МАСЛА | 2011 |
|
RU2560408C2 |
| ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ПРЕПАРАТ АБСОРБЦИОННОГО ТИПА ДЛЯ ЧРЕСКОЖНОГО ВВЕДЕНИЯ | 2006 |
|
RU2396946C2 |
| УСИЛИТЕЛЬ ЧРЕСКОЖНОГО ВСАСЫВАНИЯ И ТРАНСДЕРМАЛЬНЫЙ ПРЕПАРАТ С ЕГО ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ | 2009 |
|
RU2504363C2 |
| АДГЕЗИВНЫЙ СОСТАВ, СОДЕРЖАЩИЙ СЕЛЕГИЛИН | 2011 |
|
RU2561044C2 |
Настоящее изобретение относится к медицине. Описана композиция для чрескожного всасывания донепезила или его гидрохлорида. Композиция для чрескожного всасывания включает 2-[(1-бензил-4-пиперидинил)метил]-5,6-диметоксииндан-1-он и/или его гидрохлорид и хлорид металла в слое приклеивающегося при надавливании клеевого средства, которой был подвергнут сшиванию. Композиция стабильна и устойчива к потере когезионной способности слоя приклеивающегося при надавливании клеевого средства, будучи нанесенной на кожу, и устойчива к адгезионному переносу вследствие когезионного разрушения во время удаления путем отслаивания. 9 з.п. ф-лы.
1. Композиция для чрескожного всасывания, включающая 2-[(1-бензил-4-пиперидинил)метил]-5,6-диметоксииндан-1-он и/или его гидрохлорид и хлорид металла в слое приклеивающегося при надавливании клеевого средства, в которой слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства является сшитым.
2. Композиция для чрескожного всасывания по п.1, в которой слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства является сшитым с использованием сшивающего реагента.
3. Композиция для чрескожного всасывания по п.2, в которой сшивающий реагент представляет собой алкоголят металла или хелатное соединение металла.
4. Композиция для чрескожного всасывания по п.1, в которой отверждаемое под давлением клеевое средство представляет собой акриловое отверждаемое под давлением клеевое средство.
5. Композиция для чрескожного всасывания по п.1, в которой слой приклеивающегося при надавливании клеевого средства далее включает жидкий пластификатор.
6. Композиция для чрескожного всасывания по п.5, в которой жидкий пластификатор представляет собой алкиловый сложный эфир жирной кислоты, полученный реакцией высшей жирной кислоты, имеющей от 12 до 16 атомов углерода, с низшим одноатомным спиртом, имеющим от 1 до 4 атомов углерода.
7. Композиция для чрескожного всасывания по п.1, в которой хлорид металла представляет собой по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из хлорида натрия, хлорида кальция, хлорида алюминия, хлорида двухвалентного олова и хлорида трехвалентного железа.
8. Композиция для чрескожного всасывания по п.1, в которой хлорид металла представляет собой хлорид натрия.
9. Композиция для чрескожного всасывания по п.1, в которой хлорид металла представляет собой соль, образованную нейтрализацией гидрохлорида 2-[(1-бензил-4-пиперидинил)метил]-5,6-диметоксииндан-1-она неорганическим основанием, содержащим металл.
10. Композиция для чрескожного всасывания по п.9, в которой неорганическое основание, содержащее металл, представляет собой неорганическое основание, содержащее щелочной металл или щелочноземельный металл.
| Пломбировальные щипцы | 1923 |
|
SU2006A1 |
| Способ и приспособление для нагревания хлебопекарных камер | 1923 |
|
SU2003A1 |
| НОВАЯ КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ФОРМА 6-ГИДРОКСИ-3-(4-[2-(ПИПЕРИДИН-1-ИЛ)ЭТОКСИ]ФЕНОКСИ)-2-(4-МЕТОКСИФЕНИЛ) БЕНЗО[B]ТИОФЕНА ГИДРОХЛОРИДА | 2000 |
|
RU2240318C2 |
