ПРИМЕНЕНИЕ ИНГИБИТОРОВ ХОЛИНЭСТЕРАЗЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ СОСУДИСТОЙ ДЕПРЕССИИ Российский патент 2010 года по МПК A61K31/35 A61K31/44 A61P9/10 

Настоящее изобретение относится к применению ингибиторов холинэстеразы для лечения сосудистой депрессии.

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к области нейродегенеративных заболеваний, особенно к лечению сосудистой депрессии.

Предпосылки создания изобретения

Существует строгое соответствие между цереброваскулярными заболеваниями, особенно поражениями подкоркового белого вещества, и депрессией. См. Lane и др., German J Psych., 2, 1999, сс.1-28. Кроме того, это все больше подтверждается для подтипа депрессии, которая часто, хоть и не всегда, встречается в старческом возрасте. Сосудистое поражение лобно-подкорковых структур может иметь этиологическое значение для депрессии старческого возраста и его также принято называть «сосудистой депрессией». См. Alexopoulos и др., Am. J. Psychiatry, 154, 1997, сс.562-565; и Krishnan и др., Med. Hypotheses, 44, 1995, сс.77-145. Известно, что заболевания, поражающие подкорку, связаны с высокой степенью депрессии. Сосудистую депрессию при постановке диагноза можно отличить от сочетания депрессивного мышления, повышенного психомоторного расстройства, апатии, исполнительной дисфункции по нейропсихологическому исследованию, отклонениям нейровизуализации в базальных ганглиях и белом веществе при проведении МРТ (магнитно-резонансной томографии). Повреждение конечных артерий, снабжающих подкорково-стриато-палидо-таламо-корковые пути, может нарушить нейротрансмиттерную систему, вовлеченную в регуляцию настроения, приводя к депрессии. Потенциально это может происходить либо посредством инфарктов в стратегически значимой зоне, особенно затрагивающих таламокортикальные проекции, либо быть результатом общего порогового эффекта. При отсутствии инсульта МРТ-исследования пациентов с возникшей в старческом возрасте депрессией показали повышенную напряженность белого вещества преимущественно в лобных долях и базальных ганглиях, вероятно сосудистого происхождения. См. Greenwald и др., Stroke, 29, 1998, сс.613-617. Существует значительное перекрещивание этиологии и симптомов сосудистой депрессии и подкорковой сосудистой деменции - при обоих нарушениях, помимо психоза и аффективного расстройства, наблюдается выраженная психомоторная задержка, когнитивная недостаточность, особенно исполнительная дисфункция и недостаток внимания, и апатия. См. Alexopoulos и др., Am. J. Psychiatry, 154, 1997, сс.562-565; и Moretti и др., Curr. Therapeutic Res., 63, 2002, сс.443-458. Не удивительно, что больные с сосудистой депрессией подвержены риску развития подкорковой сосудистой деменции. См. Hickie и др., Biol. Psychiatry, 42, 1997, сс.367-374. Пациенты с сосудистой депрессией, установленной по наличию повышенной напряженности подкоркового белого вещества при МРТ, слабее реагируют на лечение антидепрессантами по сравнению с больными с несосудистой депрессией. См. Simpson и др., Psychol. Med., 28, 1998, сс.1015-1026. В частности индивидуумы с когнитивными нарушениями при депрессии старческого возраста, которые реагируют на лекарственное лечение антидепрессантами, показывают когнитивные улучшения, за исключением некоторых остаточных нарушений, особенно памяти и исполнительной функции. См. Butters и др., Research and Practices in Alzheimer′s Disease, 6, 2002, сс.82-90; и Alexopoulos и др., Am. J. Psychiatry, 150, 1993, сс.1693-1699. Такое сходство между сосудистой депрессией и подкорковой сосудистой деменцией может означать, что поскольку наблюдается изменение симптомов депрессии у пациентов с подкорковой сосудистой деменцией в ответ на применение ривастигмина (см. Moretti и др., Curr. Therapeutic Res., 63, 2002, сс.443-458.), то возможно, что ривастигмин, и, предположительно, другие ингибиторы холинэстеразы, могут быть использованы в качестве монотерапевтических или усиливающих агентов при сосудистой депрессии с выраженной подкорковой сосудистой патологией.

Ингибиторы холинэстеразы, включая вышеупомянутый ривастигмин, пригодны для лечения ряда физиологических расстройств, связанных с активацией ацетилхолиновых рецепторов, например, старческого слабоумия, болезни Альцгеймера, хореи Гантингтона, поздней дискинезии, гиперкинезии, мании, состояния острой спутанности сознания, синдрома Дауна, атаксии Фридриха, множественного склероза и сосудистой деменции. Однако в литературе отсутствуют сведения, которые указывали бы на пригодность ингибиторов холинэстеразы для лечения сосудистой депрессии старческого возраста.

Традиционное лечение сосудистой депрессии включает в себя введение антидепрессантов, которые используются для лечения несосудистой депрессии. Однако хотя исследования на животных говорят о том, что некоторые антидепрессанты способствуют неврологическому восстановлению после ишемических поражений, другие антидепрессанты препятствуют восстановлению. Даже в случае успеха антидепрессантная терапия редко снижает дефицит когнитивных и исполнительных функций, связанных с депрессией. До настоящего времени лекарственные средства, используемые для профилактики и лечения цереброваскулярных заболеваний, были предложены для усиления стандартной антидепрессантной терапии при лечении сосудистой депрессии, при этом, в лучшем случае, были получены двойственные предварительные результаты. Указанные лекарственные средства включают антихолестеринемические и антитромбоцитарные препараты, поглотители свободных радикалов, блокаторы кальциевых каналов, антагонисты рецепторов глутамат-N-метил-D-аспарагиновой кислоты, ганглиозиды, аминостероиды и амфетамины. Ввиду недостатков имеющихся лекарственных средств существует потребность в новом способе лечения сосудистой депрессии, облегчающем апатию, двигательную заторможенность, когнитивную недостаточность, нарушение внимания и нарушение исполнительных функций, связанных с данным состоянием, наряду с симптомами депрессии.

Краткое описание изобретения

Настоящее изобретение относится к применению ингибиторов холинэстеразы для лечения сосудистой депрессии.

Одна из задач, решаемая в настоящем изобретении, относится к применению ингибитора холинэстеразы для монотерапии сосудистой депрессии, предпочтительно монотерапии сосудистой депрессии, возникающей в старческом возрасте.

Другая задача, решаемая в настоящем изобретении, относится к применению ингибитора холинэстеразы для усиления антидепрессивной терапии сосудистой депрессии, предпочтительно для усиления антидепрессивной терапии сосудистой депрессии, возникающей в старческом возрасте.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение направлено на способ лечения сосудистой депрессии с использованием ингибитора холинэстеразы.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение направлено на способ лечения сосудистой депрессии, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества ингибитора холинэстеразы. В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение направлено на способ лечения сосудистой депрессии, возникающей в старческом возрасте.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению ингибиторов холинэстеразы для получения лекарственных препаратов для лечения сосудистой депрессии, предпочтительно сосудистой депрессии, возникающей в старческом возрасте.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим комбинацию ингибитора холинэстеразы и антидепрессанта. Более конкретно указанный вариант осуществления настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, включающей фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель и терапевтически эффективное количество: 1) ингибитора холинэстеразы; и 2) антидепрессанта.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение направлено на способ лечения сосудистой депрессии, заключающийся в введении субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества композиции, включающей комбинацию ингибитора холинэстеразы и, по меньшей мере, одного антидепрессанта. В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение направлено на применение указанной комбинации для лечения сосудистой депрессии, возникающей в старческом возрасте.

Хотя для осуществления этого изобретения возможно использование любого ингибитора холинэстеразы, предпочтительными ингибиторами холинэстеразы являются те, которые указаны в патентах: в US 4948807, более предпочтительно применение тартрата ривастигмина; в US 4895841, более предпочтительно применение гидрохлорида донепезила; и в US 4663318, более предпочтительно применение гидробромида галантамина.

Для лечения сосудистой депрессии назначаемые дозы могут меняться, например, в зависимости от используемого соединения, организма-хозяина, способа введения, а также природы и серьезности состояния, которое подлежит лечению. Однако обычно удовлетворительные результаты получают при введении ингибитора холинэстеразы в той форме, в которой он представлен на рынке. В частности, тартрат ривастигмина можно вводить в форме таблеток или капсул или в форме жидкого концентрата для перорального введения под торговой маркой Exelon^® в общей суточной дозировке 3-12 мг. Согласно другому варианту ривастигмин можно вводить чрескожно в форме свободного основания, предпочтительно посредством трансдермального пластыря размером 2-20 квадратных сантиметров (см²). Более предпочтительно ривастигмин можно вводить в дозе 9 мг, содержащейся в пластыре размером примерно 5 см², или в дозе 18 мг, содержащейся в пластыре размером примерно 10 см², ежедневно один раз сутки. Другие ингибиторы холинэстеразы можно вводить следующим образом: гидрохлорид донепезила можно вводить в форме таблеток под торговой маркой Aricept^® в общей суточной дозировке 5-10 мг; бромид галантамина можно вводить в форме таблеток под торговой маркой Reminyl^® в общей суточной дозировке 12-24 мг, например, по 12 мг два раза в сутки.

Выше было указано, что вышеупомянутые ингибиторы холинэстеразы можно использовать для усиления антидепрессивной терапии при лечении сосудистой депрессии. Например, их можно использовать для усиления: 1) антидепрессантов СИОЗС (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина), а именно, продуктов Paxil^®, Prozac^®, Zoloft^®, Celexa^®, Lexapro^®, и т.д.; 2) антидепрессантов СИОЗН (селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина), а именно, продукта Effexor^®, и т.д.; 3) антидепрессантов-ингибиторов МАО (моноаминоксидазы) а именно, продуктов Nardil^®, Pamate^®, и т.д.; 4) трициклических антидепрессантов, а именно, продуктов Elavil^®, Norpramin^®, и т.д.; 5) других антидепрессантов с иным механизмом действия, а именно, продуктов Wellbutrin^® и Remeron^®.

Подобно дозированию ингибиторов холинэстеразы соответствующие дозировки антидепрессантов могут меняться в зависимости, например, от используемого соединения, организма-хозяина, способа введения, а также от природы и тяжести подлежащего лечению состояния. Однако обычно удовлетворительные результаты получают при введении антидепрессанта в той форме, в которой он представлен на рынке. Более конкретно продукт Paxil^® можно вводить в форме таблеток в общей суточной дозировке 10-50 мг; продукт Prozac^® можно вводить в форме таблеток в общей суточной дозировке 20 мг; продукт Zoloft^® можно вводить в форме таблеток в общей суточной дозировке 25-200 мг; продукт Celexa^® можно вводить в форме таблеток в общей суточной дозировке 10-40 мг; продукт Lexapro^® можно вводить в форме таблеток в общей суточной дозировке 10-20 мг; продукт Effexor^® можно вводить в форме таблеток в общей суточной дозировке 25-100 мг; продукт Nardil^® можно вводить в форме таблеток в общей суточной дозировке 15 мг; продукт Parnate^® можно вводить в форме таблеток в общей суточной дозировке 10 мг; продукт Elavil^®, в настоящее время известный на рынке как амитриптилин, можно вводить в форме таблеток в общей суточной дозировке 10-150 мг; продукт Norpramin^® можно вводить в форме таблеток в общей суточной дозировке 10-150 мг; продукт Wellbutrin^® можно вводить в форме таблеток в общей суточной дозировке 75-100 мг; и продукт Remeron^® можно вводить в форме таблеток в общей суточной дозировке 15-45 мг.

Кроме того, настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, включающей комбинацию ингибитора холинэстеразы и антидепрессанта, предпочтительно к фармацевтической композиции, включающей комбинацию ингибитора холинэстеразы, выбранного из продуктов Exelon^®, Aricept^® и Reminyl^®, и антидепрессанта, выбранного из антидепрессантов СИОЗС, антидепрессантов СИОЗН, антидепрессантов-ингибиторов МАО, трициклических антидепрессантов, продуктов Wellbutrin^® и Remeron^®, более предпочтительно к фармацевтической композиции, включающей комбинацию ингибитора холинэстеразы, выбранного из продуктов Exelon^®, Aricept^® и Reminyl^®, и антидепрессанта, выбранного из продуктов Paxil^®, Prozac^®, Zoloft^®, Celexa^®, Lexapro^®, Effexor^®, Nardil^®, Parnate^®, амитриптилина, продуктов Norpramin^®, Wellbutrin^® и Remeron^®, наиболее предпочтительно к фармацевтической композиции, включающей комбинацию продукта Exelon^® и антидепрессанта, выбранного из продуктов Paxil^®, Prozac^®, Zoloft^®, Celexa^®, Lexapro^®, Effexor^®, Nardil^®, Parnate^®, амитриптилина, продутов Norpramin^®, Wellbutrin^® и Remeron^®.

Следует читывать, что в вышеуказанных композициях ингибитор холинэстеразы и антидепрессант могут присутствовать в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли вместе с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем для одновременного, раздельного или последовательного применения при лечении сосудистой депрессии.

Действующие ингредиенты вышеуказанных композиций, т.е. ингибитор холинэстеразы и антидепрессант, также могут быть частью «набора», в том смысле, что действующие ингредиенты можно дозировать независимо друг от друга или путем применения различных фиксированных комбинаций с определенными количествами действующих ингредиентов, т.е., одновременно или в разное время. Эти части набора затем можно, например, вводить одновременно или последовательно ступенчатым способом, то есть в различные моменты времени и с равными или разными интервалами для каждого компонента набора. Предпочтительно временные интервалы подбирают таким образом, чтобы эффект от лечения заболевания в случае комбинированного применения компонентов был выше эффекта, который был бы получен при применении только какого-либо одного из действующих ингредиентов.

Таким образом, настоящее изобретение также предусматривает коммерческую упаковку, включающую комбинацию, описанную в настоящем изобретении, вместе с инструкциями для одновременного или последовательного ее применения для лечения сосудистой депрессии, предпочтительно сосудистой депрессии, возникающей в старческом возрасте. Предпочтительной является коммерческая упаковка, в которой одним из действующих ингредиентов является продукт Exelon^®.

Изобретение относится к медицине и может быть использовано для лечения сосудистой депрессии. Для этого вводят эффективное количество ингибиторов холинэстеразы. Способ обеспечивает наряду с улучшением когнитивных и исполнительных функций уменьшение симптомов депрессии у больных с цереброваскулярными нарушениями. 4 н. и 28 з.п. ф-лы.

1. Способ лечения сосудистой депрессии, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества ингибитора холинэстеразы в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.

2. Способ по п.1 для лечения сосудистой депрессии, возникающей в старческом возрасте.

3. Способ по п.1, в котором ингибитор холинэстеразы представляет собой тартрат ривастигмина (продукт Exelon®), гидрохлорид донепезила (продут Aricept®) или гидробромид галантамина (продукт Reminyl®).

4. Способ по п.3, в котором ингибитор холинэстеразы представляет собой тартрат ривастигмина (продукт Exelon®).

5. Способ по п.4, в котором тартрат ривастигмина (продукт Exelon®) вводят в суточной дозировке 3-12 мг.

6. Способ по п.1, в котором ингибитором холинэстеразы является ривастигмин, который вводят чрескожно в форме свободного основания.

7. Способ по п.6, в котором ривастигмин вводят в дозе 9 мг в чрескожном пластыре размером примерно 5 см², ежедневно один раз в сутки.

8. Способ по п.6, в котором ривастигмин вводят в дозе 18 мг в чрескожном пластыре размером примерно 10 см², ежедневно один раз в сутки.

9. Комбинация для лечения сосудистой депрессии, включающая фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель и терапевтически эффективное количество: 1) ингибитора холинэстеразы и 2) антидепрессанта, причем указанные ингибитор холинэстеразы и антидепрессант представлены в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.

10. Комбинация по п.9, в которой ингибитор холинэстеразы выбран из тартрата ривастигмина (продукт Exelon®), гидрохлорида донепезила (продукт Aricept®) и гидробромида галантамина (продукт Reminyl®).

11. Комбинация по п.10, в которой ингибитором холинэстеразы является тартрат ривастигмина (продукт Exelon®).

12. Комбинация по п.11, в которой тартрат ривастигмина (продукт Exelon®) присутствует в количестве 3-12 мг.

13. Комбинация по п.9, которая является системной чрескожной, а ингибитором холинэстеразы является ривастигмин в форме свободного основания.

14. Комбинация по п.13, в которой ривастигмин присутствует в количестве 9 мг в чрескожном пластыре размером примерно 5 см².

15. Комбинация по п.13, в которой ривастигмин присутствует в количестве 18 мг в чрескожном пластыре размером примерно 10 см².

16. Комбинация по п.9, в которой антидепрессант выбран из антидепрессантов СИОЗС (селективный ингибитор JD обратного захвата серотонина), антидепрессантов СИОЗН (селективный ингибитор JD обратного захвата норадреналина), антидепрессантов - ингибиторов МАО (моноаминоксидаз), трициклических антидепрессантов, продуктов Wellbutrin® и Remeron®.

17. Комбинация по п.9, в которой ингибитор холинэстеразы выбран из тартрата ривастигмина (продукт Exelon®), гидрохлорида донепезила (продукт Aricept®) и гидробромида галантамина (продукт Reminyl®), и антидепрессант выбран из продуктов Paxil®, Prozac®, Zoloft®, Celexa®, Lexapro®, Effexor®, Nardil®, Pamate®, амитриптилина, продуктов Norpramin®, Wellbutrin® и Remeron®.

18. Комбинация по п.17, в которой ингибитором холинэстеразы является тартрат ривастигмина (продукт Exelon®) и антидепрессант выбран из продуктов Paxil®, Prozac®, Zoloft®, Celexa®, Lexapro®, Effexor®, Nardil®, Parnate®, амитриптилина, продуктов Norpramin®, Wellbutrin® и Remeron®.

19. Комбинация по п.18, в которой тартрат ривастигмина (продукт Exelon®) присутствует в количестве 3-12 мг.

20. Способ лечения сосудистой депрессии, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, комбинации по пп.9-19.

21. Способ по п.20 для лечения сосудистой депрессии, возникающей в старческом возрасте.

22. Способ по п.20 для лечения сосудистой депрессии, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, комбинации по п.10.

23. Способ по п.20 для лечения сосудистой депрессии, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, комбинации по п.11.

24. Способ по п.20 для лечения сосудистой депрессии, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, комбинации по п.12.

25. Способ по п.20 для лечения сосудистой депрессии, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, комбинации по п.13.

26. Способ по п.20 для лечения сосудистой депрессии, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, комбинации по п.14.

27. Способ по п.20 для лечения сосудистой депрессии, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, комбинации по п.15.

28. Способ по п.20 для лечения сосудистой депрессии, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, комбинации по п.16.

29. Способ по п.20 для лечения сосудистой депрессии, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, комбинации по п.17.

30. Способ по п.20 для лечения сосудистой депрессии, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, комбинации по п.18.

31. Способ по п.20 для лечения сосудистой депрессии, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, комбинации по п.19.

32. Коммерческая упаковка для лечения сосудистой депрессии, включающая комбинацию по п.9 вместе с инструкциями по одновременному, раздельному или последовательному ее применению для лечения сосудистой депрессии.