ПРИМЕНЕНИЕ ПРОИЗВОДНЫХ КАРБАМАЗЕПИНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВОЗБУЖДЕНИЯ У ПАЦИЕНТОВ, СТРАДАЮЩИХ ДЕМЕНЦИЕЙ Российский патент 2009 года по МПК A61K31/55 A61P25/22 

Настоящее изобретение относится к новым фармацевтическим применениям приведенных ниже карбоксамидов формулы I. Применяемый в данном описании термин «карбоксамиды» включает, но не лимитирует, окскарбазепин, 10-гидрокси-10,11-дигидрокарбамазепин и 10-ацетокси-10,11-дигидрокарбамазепин.

В частности, изобретение относится к производным карбамазепина формулы I

где (a) R₁ и R₂ вместе образуют оксигруппу или (б) R₁ обозначает водород и R₂ обозначает гидрокси- или ацетоксигруппу, и к их фармацевтически приемлемым солям.

Если R₁ обозначает водород и R₂ обозначает гидрокси- или ацетоксигруппу, соединения формулы I существуют в виде двух различных энантиомеров. Настоящее изобретение относится ко всем таким возможным энантиомерам.

Соединение формулы I, где R₁ и R₂ вместе образуют оксигруппу, известно как окскарбазепин (10-оксо-10,11-дигидро-5Н-дибенз(b,f)азепин-5-карбоксамид). Получение окскарбазепина и его фармацевтически приемлемых солей описано, например, в немецком патенте 2011087. Окскарбазепин выпускается в продажу под торговой маркой TRILEPTAL™. Он известен в качестве антиконвульсанта, применяемого в лечении припадков, например, эпилептического происхождения.

Получение соединения формулы I, где R₁ обозначает водород и R₂ обозначает гидроксигруппу, и их фармацевтически приемлемых солей описано, например, в патенте US 3637661. Получение соединения формулы I, где R₁ обозначает водород и R₂ обозначает ацетоксигруппу, и их фармацевтически приемлемых солей описано, например, в патенте US 5753646. Как отмечается, оба соединения эффективны против эпилепсии.

Согласно настоящему изобретению неожиданно было найдено, что соединение формулы I и его фармацевтически приемлемые соли являются подходящими также для лечения возбуждения, в частности поведенческого возбуждения, у пациентов, страдающих деменцией, особенно у пациентов с болезнью Альцгеймера.

Возбуждение обычно ассоциируется с деменцией и способствует ухудшению качества жизни как самих пациентов, так и их попечителей.

Применяемый в данном описании термин «деменция» относится к состоянию, которое может быть охарактеризовано, как потеря, обычно прогрессирующая, когнитивных и интеллектуальных функций, без ухудшения перцепции или сознания, вызываемого различными расстройствами, включающими некоторые инфекции и токсины, но чаще всего ассоциируемому обычно со структурной болезнью мозга. Деменция характеризуется дезориентацией, ухудшением памяти, здравого мышления и интеллекта, неглубокой и неустойчивой эмоциональной реакцией. Термин «деменция» включает, но не ограничивает, ВИЧ-деменцию, деменцию Альцгеймера, пресенильную деменцию, кататоническую деменцию, деменцию, вызванную диализом (синдром диализной энцефалопатии), эпилептическую деменцию, гебефреническую деменцию, деменцию Lewy body (диффузная болезнь Lewy body), мультиинфарктную деменцию (сосудистая деменция), паралитическую деменцию, посттравматическую деменцию, психотическую деменцию, первичную деменцию, токсическую деменцию и васкулярную деменцию.

Для 8-недельного, открытого, одностороннего исследования набирали двадцать шесть пациентов из дома для престарелых (в возрасте >63 лет) с диагнозом болезни Альцгеймера. После 1-недельного скрининга для определения уровня возбудимости каждого пациента лечение окскарбазепином начинали со 150 мг/день и прибавляли по 150 мг/день каждые 3-7 дней, доведя количество до максимального количества 1200 мг/день, со средней дневной дозой окскарбазепина 340/мг/день (в пределах 150-552 мг/день). Главным результатом исследования явилось улучшение поведенческого возбуждения, определенное с помощью Cohen-Mansfield Agitation Inventory (CMAI), оценивающего преобладание патологического и деструктивного возбужденного состояния по 38 пунктам. Вторичные оценки включают воздействия на нейропсихиатрические симптомы, когнитивные нарушения, общее функционирование и толерантность.

Существенные снижения в показателях CMAI по сравнению с базовым (среднее ± SD: 60,6±14,7) происходит в каждом временном периоде (среднее ± SD изменяется относительно базового на 14 день: - 16,9±19,7, на 28 день: - 22,6±19,0, на 56 день: - 20,8±19,6; общее значение р≤0,0002). Существенное улучшение среднего показателя нейропсихиатрического обследования (Neuropsychiatric Inventory score) также имеет место в каждом временном периоде (общее значение р≤0,02 по сравнению со скринингом). Когнитивная характеристика и общее функционирование оставались стабильными во время всего исследования.

Как показано с помощью этого открытого, перспективного исследования, соединения формулы I, в частности окскарбазепин, эффективны и в основном толерантны при лечении возбуждения, в частности у пациентов с болезнью Альцгеймера.

Для лечения состояний, отмеченных выше, соответствующие дозы, конечно, должны варьироваться в зависимости, например, от организма, способа введения, используемого специфического соединения или энантиомера, природы и тяжести состояния, подлежащего лечению. Для большинства млекопитающих, например человека, указанная дневная доза составляет приблизительно от 50 мг до 2000 мг, предпочтительно приблизительно от 100 мг до 1200 мг, наиболее предпочтительно приблизительно от 150 мг до 600 мг, обычно вводится, например, 340 мг соединения согласно настоящему изобретению, например, в виде раздельных доз до 4-х раз в день.

Соединения могут быть введены обычным способом, например орально, например в форме таблеток или капсул, или парентерально, например в виде инъекционных растворов или суспензий.

Настоящее изобретение предлагает также фармацевтические композиции, включающие соединения в сочетании с, по крайней мере, одним фармацевтическим носителем или разбавителем, для лечения возбуждения. Такие композиции могут быть приготовлены стандартным методом.

Единичные дозированные формы могут содержать, например, приблизительно от 2,5 мг до 1000 мг соединения, предпочтительно приблизительно 300 мг или 600 мг.

Окскарбазепин может быть введен, например, в виде поступающей в продажу форме под торговой маркой TRILEPTAL™.

Далее изобретение предлагает применение соединения формулы I для производства фармацевтической композиции для лечения возбуждения.

Изобретение далее предлагает способ лечения возбуждения у субъектов, нуждающихся в таком лечении, который включает введение названному субъекту терапевтически эффективного количества соединения согласно формуле I.

Для лечения возбуждения соединение формулы I может быть введено одно или в комбинации с ноотропным агентом.

Используемый в данном описании термин «ноотропный агент» включает, но не ограничивает, ноотропные растительные экстракты, антагонисты кальция, ингибиторы холинэстеразы, дигидроэрготоксин, ницерголин, пирацетам, пуриновые производные, пуритинол, винцамин и винпроцетин.

Используемый здесь термин «ноотропные растительные экстракты» включает, но не ограничивает, экстракты из листьев Гинкго. Используемый здесь термин «антагонисты кальция» включает, но не ограничивает, циннаризин и нимодипин. Используемый здесь термин «ингибиторы холинэстеразы» включает, но не ограничивает, донепецил гидрохлорид, ривастигмин и галантамин гидробромид. Используемый здесь термин «пуриновые производные» включает, но не ограничивает, пентифуллин.

Экстракты из листьев Гинкго могут быть введены, например, в коммерческой форме под торговой маркой Ginkodilat™ с использованием информации, приведенной внутри упаковки. Циннаризин может быть введен в коммерческой форме, например под торговой маркой Cinnarizin forte-ratiopharm™. Нимодипин может быть введен в коммерческой форме, например под торговой маркой Nimotop™. Донепецил гидрохлорид может быть введен в коммерческой форме, например под торговой маркой Aricept™. Ривастигмин может быть получен согласно описанию, приведенному в патенте US 5602176. Он может быть введен в коммерческой форме, например под торговой маркой Exelon™. Галантамин гидробромид может быть введен в коммерческой форме, например под торговой маркой Reminyl™. Дигидроэрготоксин может быть введен в коммерческой форме, например под торговой маркой Hydergin™. Ницерголин может быть введен в коммерческой форме, например под торговой маркой Sermion™. Пирацетам может быть введен в коммерческой форме, например под торговой маркой Cerebroforte™. Пентифуллин может быть введен в коммерческой форме, например под торговой маркой Cosaldon™. Пуритинол может быть введен в коммерческой форме, например под торговой маркой Encephabol™. Винпроцетин может быть введен в коммерческой форме, например под торговой маркой Cavinton™.

Структура активных агентов, идентифицируемая кодируемыми номерами, родовые или традиционные названия могут быть найдены в существующем издании современного справочника "The Merck Index" или в базе данных, например Patents International (например, IMS World Publications). Соответствующий объем из них таким образом включен в данное описание посредством ссылки.

Следовательно, настоящее изобретение относится также к композиции, включающей соединение согласно изобретению и, по крайней мере, одно соединение, выбранное из группы, состоящей из ноотропных растительных экстрактов, антагонистов кальция, ингибиторов холинэстеразы, дигидроэрготоксина, ницерголина, пирацетама, пуриновых производных, пуритинола, винцамина и винпроцетина, в которой активные ингредиенты присутствуют в каждом случае в свободной форме или в форме фармарцевтически приемлемой соли, и необязательно, по крайней мере, один фармарцевтически приемлемый носитель, для совместного, раздельного или последовательного применения, в частности для применения в способе лечения возбуждения.

Такая композиция может быть комбинированным препаратом или фармацевтической композицией.

Используемый в данном описании термин «комбинированный препарат» обозначает, в частности, «комплект частей» в том смысле, что активные компоненты, обозначенные выше, могут быть дозированы отдельно или в различных смешанных комбинациях с различными количествами ингредиентов, то есть могут использоваться одновременно или в разное время. Части комплекта могут быть затем введены одновременно или в скользящем режиме, то есть в разное время и с одинаковыми или различными временными интервалами для любой части комплекта. Предпочтительно, чтобы временные интервалы выбирались так, чтобы эффект от лечения заболевания посредством комбинированного использования препаратов был обширнее, чем эффект, который мог бы быть получен при использовании только одного из применяемых компонентов.

Следовательно, настоящее изобретение также включает:

- применение композиции, раскрытой в настоящем описании, для приготовления лекарственного препарата для лечения возбуждения, в частности поведенческого возбуждения, у пациентов, страдающих деменцией, особенно у пациентов с болезнью Альцгеймера; и

- коммерческий пакет, включающий композицию, раскрытую в настоящем описании, вместе с инструкциями для совместного, раздельного или последовательного ее применения в лечении возбуждения, в частности поведенческого возбуждения, у пациентов, страдающих деменцией, особенно у пациентов с болезнью Альцгеймера.

В одном предпочтительном варианте по изобретению компонентом (б) в композиции является ингибитор холинэстеразы, например ривастигмин.

Если не указано иначе, пациенту могут быть введены следующие дозы компонента (б) в композиции.

Циннаризин может быть введен пациенту в общей дневной дозе около от 75 мг до 150 мг.

Нимодипин может быть введен пациенту в общей дневной дозе около от 60 мг до 120 мг.

Донепецил гидрохлорид может быть введен пациенту в общей дневной дозе около от 5 мг до 10 мг.

Ривастигмин может быть введен пациенту в общей дневной дозе около от 6 мг до 12 мг.

Галантамин может быть введен пациенту в общей дневной дозе около от 12 мг до 24 мг, то есть по 12 мг дважды в день.

Дигидроэрготоксин может быть введен пациенту в форме его метансульфоната в общей дневной дозе около от 4 мг до 10 мг, то есть около 8 мг.

Ницерголин может быть введен в форме его тартрата посредством внутримышечной иньекции пациенту в общей дневной дозе около от 4 мг до 8 мг.

Пирацетам может быть введен пациенту в общей дневной дозе около от 1200 мг до 5000 мг, то есть 4800 мг/день.

Пентифуллин может быть введен пациенту в общей дневной дозе около от 400 мг до 800 мг.

Пуритинол может быть введен в форме его гидрохлорида пациенту в общей дневной дозе около 600 мг.

Винпроцетин может быть введен пациенту в общей дневной дозе около от 10 мг до 15 мг.

Изобретение относится к области медицины и фармацевтики и касается применения производных карбамазепина формулы (I) для лечения возбуждения у пациентов, способа лечения возбуждения, фармацевтической композиции для лечения возбуждения, комбинации соединения формулы (I) с ноотропным агентом для лечения возбуждения, применения комбинации для приготовления лекарственного препарата для лечения возбуждения и промышленной упаковки. Изобретение обеспечивает высокую эффективность лечения. 6 н. и 10 з.п. ф-лы.

1. Применение соединения формулы I

где (a) R₁ и R₂ вместе образуют оксогруппу или (б) R₁ обозначает водород и R₂ обозначает гидрокси- или ацетоксигруппу, или его фармацевтически приемлемой соли для получения фармацевтической композиции для лечения возбуждения.

2. Применение соединения формулы I

где (a) R₁ и R₂ вместе образуют оксогруппу или (б) R₁ обозначает водород и R₂ обозначает гидрокси- или ацетоксигруппу, или его фармацевтически приемлемой соли для лечения возбуждения.

3. Применение по п.2, где болезнью является поведенческое возбуждение.

4. Применение по любому из пп.1-3, где у пациента, подлежащего лечению, диагностирована болезнь Альцгеймера.

5. Способ лечения возбуждения у субъекта, нуждающегося в таком лечении, включающий введение названному субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы I

где (a) R₁ и R₂ вместе образуют оксогруппу или (б) R₁ обозначает водород и R₂ обозначает гидрокси- или ацетоксигруппу,
или его фармацевтически приемлемой соли.

6. Способ по п.5, где соединение формулы I является окскарбазепином.

7. Способ по п.5, где болезнью является поведенческое возбуждение.

8. Способ по п.5, где субъект страдает деменцией.

9. Способ по п.5, где у субъекта, подлежащего лечению, диагностирована болезнь Альцгеймера.

10. Фармацевтическая композиция для лечения возбуждения, включающая в качестве активного компонента соединение формулы I, определенное в п.1, или его фармацевтически приемлемую соль.

11. Комбинация для лечения возбуждения, включающая (а) соединение формулы I

где (a) R₁ и R₂ вместе образуют оксогруппу или (б) R₁ обозначает водород и R2 обозначает гидрокси- или ацетоксигруппу,
и (б) по крайней мере, одно соединение, выбранное из группы, состоящей из ноотропных растительных экстрактов, ингибиторов холинэстеразы, дигидроэрготоксина, ницерголина, пирацетама, пуриновых производных, пуритинола, винцамина и винпоцетина,
в которой активные ингредиенты присутствуют в каждом случае в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли,
и необязательно, по крайней мере, один фармацевтически приемлемый носитель.

12. Комбинация по п.11, где соединение (б) является ингибитором холинэстеразы.

13. Применение комбинации по п.11 или 12 для приготовления лекарственного средства для лечения возбуждения.

14. Применение по п.13 для приготовления лекарственного препарата для лечения возбуждения у пациентов, страдающих деменцией.

15. Промышленная упаковка, включающая комбинацию по п.11 или 12 вместе с инструкциями для совместного, раздельного или последовательного применения ее для лечения возбуждения.

16. Промышленная упаковка по п.15, включающая комбинацию по п.11 или 12 вместе с инструкциями для совместного, раздельного или последовательного применения ее для лечения возбуждения у пациентов, страдающих деменцией.