ПРОТОЧНОЕ ЛАБОРАТОРНОЕ УСТРОЙСТВО ДЛЯ ГИДРИРОВАНИЯ И ЛАБОРАТОРНЫЙ СПОСОБ ГИДРИРОВАНИЯ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ЭТОГО УСТРОЙСТВА Российский патент 2010 года по МПК B01J10/00 

Изобретение относится к проточному лабораторному устройству для гидрирования для осуществления гидрирования подаваемых образцов при нормальных, т.е. не при надкритических условиях. Устройство включает резервуар, подающий насос, собирательный элемент, имеющий два входа и выход, реактор гидрирования и узел регулирования давления, все соединенные в линию потока, а также источник водорода и клапан, направляющий поток газа в единственном направлении и размещенный между источником водорода и вторым входом в собирательный элемент, причем узел регулирования давления расположен в линии потока после реактора гидрирования. Изобретение относится также к лабораторному способу гидрирования при помощи проточного лабораторного устройства для гидрирования.

Процессы гидрирования (всюду далее называемые гидрированием) - это широко используемые способы в современной химической промышленности (включая также фармацевтическую промышленность). Гидрирование используют в химическом синтезе органических соединений: водород присоединяется к исходным молекулам, возможно, в присутствии катализатора, в определенные позиции, а следовательно, из исходных молекул образуются качественно другие молекулы.

В фармацевтической промышленности для создания новой молекулы активного ингредиента из исходных молекул синтезируют большое количество новых молекул, причем новые молекулы можно даже использовать позже в качестве исходных молекул в последующем синтезе. Общей особенностью используемых процессов является то, что в отдельном синтезе получают только очень малое количество материала (в большинстве случаев - несколько миллиграммов), однако при проведении последовательных синтезов число получаемых новых веществ быстро увеличивается. Следовательно, эффективное использование многочисленных соединений, получающихся в ходе синтезов, требует как можно более высокой степени автоматизации процесса.

Эта проблема особенно существенна в области комбинаторного химического синтеза, где необходим относительно быстрый и автоматизированный синтез/получение производных, а также анализ молекул всей библиотеки.

В патенте США № 6156933 и международной публикации WO 03/099743 описано проточное лабораторное устройство для гидрирования и способ гидрирования с использованием такого устройства. Указанное устройство включает резервуар, в котором находится вещество, которое нужно подвергнуть гидрированию, или его раствор (всюду далее - раствор образца), сообщающийся с этим резервуаром подающий насос, перемешивающее устройство, сообщающееся с подающим насосом одним из своих входов, источник водорода, сообщающийся с другим входом перемешивающего устройства через компрессор, реактор гидрирования, сообщающийся с выходом перемешивающего устройства, средства для нагрева/охлаждения и узел уменьшения давления, сообщающийся с выходом реактора. Для осуществления реакции гидрирования в реакторе предусмотрен катализатор. Узел уменьшения давления включает клапан и имеет по меньшей мере два выхода. Задача клапана заключается в регулировании скорости потока, измеряемой в реакторе, а следовательно, давления, преобладающего в линиях потока в реакторе.

При применении указанных устройств и в пределах способов с использованием указанных устройств проводят так называемое надкритическое гидрирование. Главная черта надкритического гидрирования заключается в том, что для проведения гидрирования используют среду-носитель (так называемый флюид, инертный с точки зрения гидрирования), которая вследствие особенных для нее давления и температуры способна растворять очень большие количества водорода. Преимущество надкритического гидрирования перед проводимым при ненадкритических условиях гидрированием заключается в том, что водород, который плохо растворяется в ненадкритических органических растворителях, почти полностью смешивается с надкритическими флюидами, а следовательно, при использовании таких флюидов к месту действительного протекания реакции можно подавать водород в значительном количестве.

В соответствии с этим указанное устройство для осуществления реакций гидрирования при надкритических условиях включает также узел для обеспечения подачи флюида, необходимого для надкритического гидрирования; выход из этого узла сообщается с третьим входом перемешивающего устройства. Пока в устройстве протекает процесс гидрирования, в перемешивающее устройство подают раствор образца, флюид и необходимый для гидрирования водород, в перемешивающем устройстве образуется смесь, которая затем поступает в реактор. В это время для этой смеси создают надкритические условия (это значит, что значения температуры и давления устанавливают таким образом, чтобы они были близки к критической точке флюида или превышали ее) и вследствие этого водород полностью смешивается с флюидом, приближающимся к надкритическому состоянию. Гидрирование происходит в реакторе в надкритическом состоянии, и покидающая реактор смесь, содержащая продукт, течет в узел уменьшения давления, где путем понижения давления продукт отделяют от флюида и подают для дальнейшего использования через один из выходов. Флюид и водород, который не был использован в реакции, просто выпускают в атмосферу или направляют обратно к их источникам для повторного использования.

Более того, в патенте США № 5725756 описан лабораторный способ непрерывного гидрирования, который нужно осуществлять непосредственно при надкритических условиях. В указанном патенте США также описана проточная лабораторная экспериментальная установка с реактором для осуществления способа. Как показано на Фиг.1 обсуждаемого документа, исходное сырье, также содержащее образец, который нужно гидрировать, подают при помощи ВЭЖХ насоса на линию потока установки из резервуара, где исходное сырье хранится в виде смеси растворителя и образца. В реакторе создают надкритические условия, необходимые для протекания реакций, причем расположенный в реакторе катализатор предварительно подвергают тщательной предварительной обработке.

Международная заявка WO 2004/014542 описывает способ и устройство для проведения серийных, т.е. не непрерывных, лабораторных химических экспериментов, включающих первый и второй реагенты, причем первый реагент представляет собой жидкую смесь растворителя и образца в реакционном сосуде, а второй реагент образован, в частности, катализатором, который предпочтительно предварительно обработан в определенных условиях, до того, как его вводят в реакционный сосуд для проведения реакции с первым реагентом.

В международной заявке WO 00/09647 описан серийный или непрерывный способ гидрирования, которой осуществляют в надкритических условиях. Образец, который нужно гидрировать, смешивают с растворителем, в частности с этанолом, и хранят и подают в качестве исходного сырья непосредственно из резервуара посредством дозирующего насоса.

Общим недостатком вышеописанных устройств и способов, работающих по существу в надкритических условиях, является то, что проводимое в надкритических условиях гидрирование требует использования конструкционных элементов для работы с флюидом (его подачи, осуществления изменения его давления и температуры, его отделения). Использование этих конструкционных элементов увеличивает размеры и эксплуатационный риск устройств, усложняет конструкцию и работу устройств, а также проведение процессов гидрирования, и значительно повышает затраты производства. Другой недостаток указанных устройств и способов заключается в том, что в определенных случаях помимо конечного продукта в зависимости от исходных материалов, используемых для in-situ получения (т.е. получения в реакторе) необходимого для гидрирования водорода, образуется также нежелательный и реакционноспособный побочный продукт (побочные продукты). Более того, использование указанных устройств также невыгодно в случае, когда проводят операции конечного получения производных комбинаторной химии, т.к. в этом случае как можно скорее требуется синтез библиотеки с наименьшей из возможных степенью вмешательства человека. В определенных условиях это может привести к необходимости быстрой и автоматической замены используемых инертного флюида и катализатора, а для этого проточные лабораторные устройства, описанные в вышеприведенных документах, совершенно не приспособлены.

Соответственно, цель данного изобретения - предложить такое проточное лабораторное устройство для гидрирования и лабораторный способ гидрирования с использованием этого устройства, при помощи которых, с одной стороны, можно исключить или значительно уменьшить вышеописанные проблемы, в частности, проводить гидрирование при нормальных, а не надкритических условиях, а также избежать образования побочных продуктов в результате получения водорода in-situ, а с другой стороны, можно быстро и автоматически получить даже библиотеку молекул.

В результате экспериментов, проведенных для нахождения решения для достижения одной или более вышеобозначенных целей, было сделано заключение, что при гидрировании образца отдельно от раствора, используемого для его растворения, и при создании и поддержании непрерывного течения исходного раствора через лабораторное устройство для гидрирования при постоянной объемной скорости становится возможным регулировать давление в устройстве таким образом, что самые высокие значения давления, достигаемые в месте протекания реакции гидрирования, не превышают значения давления, связанные с надкритическими условиями, а это означает, что гидрирование можно проводить при нормальных условиях.

Итак, в соответствии с одним из аспектов данного изобретения, предложено проточное лабораторное устройство для гидрирования, где подающий насос - это насос, дающий постоянную объемную скорость, а резервуар содержит по меньшей мере растворитель в качестве исходного раствора для образца, который необходимо гидрировать, и где реактор гидрирования присоединен к линии потока посредством разъемных соединений и изготовлен в виде сменного картриджа, внутри которого содержится насадка, повышающая гидравлическое сопротивление и облегчающая смешение жидких и газообразных компонентов, и где узел регулирования давления снабжен электрически контролируемой регуляцией с пределами регулирования в соотношении по меньшей мере 1:6 и поддерживает на линии потока заданное давление, величина которого регулируется одновременно с течением исходного раствора через реактор до уровня ниже, чем надкритическое давление исходного раствора.

Предлагаемое устройство для гидрирования предпочтительно включает по меньшей мере один контейнер для образца, содержащий жидкий образец или его раствор, где контейнер для образца отделен от резервуара и связан посредством дозатора с той частью линии потока, которая размещена между подающим насосом и собирательным элементом, и где резервуар содержит только растворитель для образца, который нужно гидрировать.

Предлагаемое устройство для гидрирования предпочтительно включает источник водорода, который генерирует газообразный водород in-situ, но вне реактора гидрирования, причем источник водорода предпочтительно образован по меньшей мере одной электролитической ячейкой с неравномерным давлением.

Предпочтительно, чтобы насадка в реакторе гидрирования включала катализатор, необходимый для гидрирования.

Другой возможный случай осуществления предлагаемого устройства для гидрирования предпочтительно включает несколько реакторов гидрирования, которые связаны в линию потока посредством клапана переключения, имеющего многоходовую конструкцию по меньшей мере на своей входной стороне.

Возможный дополнительный случай осуществления предлагаемого устройства для гидрирования предпочтительно включает несколько контейнеров для образцов, причем выход каждого из контейнеров для образцов связан с дозатором образца посредством клапана переключения.

Предлагаемое устройство для гидрирования предпочтительно включает центральную электронную аппаратуру управления, которая связана с клапаном, узлом регулирования давления и подающим насосом посредством подходящих электрических соединений.

Более того, предлагаемое устройство для гидрирования предпочтительно включает средства для нагрева/охлаждения, находящиеся между выходом собирательного элемента и входом в реактор гидрирования, причем эти средства для нагрева/охлаждения электрически связаны с электронной аппаратурой управления.

Предпочтительно, чтобы общий внутренний объем, измеренный по линии потока от подающего насоса до узла регулирования давления, составлял не более чем 10 см³.

В соответствии со вторым аспектом настоящего изобретения предложен также лабораторный способ гидрирования для гидрирования образца в интервале давлений ниже значений надкритических давлений, где указанный образец находится в растворителе; причем способ включает следующие стадии:

(i) на линию потока посредством подающего насоса подают растворитель для образца, который нужно подвергнуть гидрированию;

(ii) на указанную линию потока подают водород через клапан, расположенный после места подачи образца;

(iii) в присутствии катализатора растворенный образец проводят через реактор гидрирования, причем указанный реактор находится на участке линии потока, размещенном после места подачи водорода;

(iv) давление реакции поддерживают в заданном интервале давлений посредством узла регулирования давления, который находится на линии потока после реактора гидрирования;

(v) образовавшийся в реакторе гидрирования продукт гидрирования собирают в приемник для продукта, связанный с концом линии потока; более того,

во время указанной стадии (i) из указанного растворителя образуют исходный раствор, создают при помощи указанного насоса поток указанного исходного раствора с по существу постоянной объемной скоростью и добавляют указанный образец на указанную линию потока; и

на указанной стадии (iv) при помощи узла регулирования давления устанавливают верхнее значение интервала давлений, одновременно с протеканием исходного раствора стадии (i) через реактор, на уровне, который находится ниже, чем значения надкритических давлений для исходного раствора.

Предпочтительно, чтобы образец, который нужно подвергнуть гидрированию, подавали на линию потока через заданные промежутки времени.

Более того, в последовательные промежутки подают различные образцы, и получившиеся в течение этих промежутков времени продукты гидрирования собирают по отдельности. В дополнительном случае осуществления предлагаемого способа во время каждого из промежутков образец гидрируют в различных реакторах гидрирования.

Образец, который нужно подвергнуть гидрированию, предпочтительно подают вместе с растворителем.

Предпочтительно, чтобы на участке линии потока, предшествующем реактору гидрирования, температуру растворенного образца доводили до заданной температуры реакции, которая находится ниже значений надкритических температур исходного раствора.

Ниже изобретение будет подробно прокомментировано со ссылкой на прилагаемые чертежи, на которых:

Фиг.1 - это схематичная блок-диаграмма предпочтительного случая осуществления предлагаемого устройства для гидрирования;

Фиг.2 - это схематичная блок-диаграмма другого предпочтительного случая осуществления предлагаемого устройства для гидрирования; и

Фиг.3 - это схематичная блок-диаграмма дополнительного предпочтительного случая осуществления предлагаемого устройства для гидрирования.

Схематически изображенное на Фиг.1 устройство 100 для гидрирования включает резервуар 104, снабженный подающим насосом 102, собирательный элемент 108, реактор гидрирования 110, узел 112 регулирования давления, приемник 114 продукта, электронную аппаратуру 116 управления, клапан 120 и источник 126 водорода. Вход подающего насоса 102 имеет жидкостное соединение с резервуаром 104, а его выход посредством трубки 105 связан с первым входом собирательного элемента 108. Источник 126 водорода связан со вторым входом собирательного элемента 108 посредством трубки 121 и клапана 120, размещенного на трубке 121. Выход собирательного элемента 108 связан посредством трубки 107 с входом в реактор 110 гидрирования. Выход реактора 110 гидрирования сообщается с приемником 114 продукта посредством трубки 109 и узла 112 регулирования давления, размещенного на трубке 109. В результате соединения перечисленных элементов друг с другом предлагаемое устройство 100 для гидрирования имеет непрерывную линию потока, тянущуюся от выхода подающего насоса 102 до входа в приемник 114 продукта. Устройство 100 для гидрирования также снабжено средством 130 для нагревания/охлаждения, которое размещено на линии потока прямо перед реактором 110 гидрирования и способно к теплопереносу или теплообмену с трубкой 107.

Программируемая контролирующая электронная аппаратура 116 электрически связана с узлом 112 регулирования давления, клапаном 120 и подающим насосом 102 посредством электрических выводов 117, 118 и 119 соответственно. Контролирующая электронная аппаратура 116 электрически связана также со средством 130 нагрева/охлаждения посредством электрического вывода 131.

Резервуар 104 содержит раствор образца, представляющего собой вещество, которое необходимо гидрировать, или его раствор. Если необходимо провести гомогенную каталитическую реакцию, то катализатор в подходящей форме смешивают с раствором образца, а следовательно, он тоже присутствует в резервуаре 104. Подачу раствора образца (возможно, содержащего также и катализатор) на линию потока осуществляют при помощи подающего насоса 102. Подающий насос 102 - это предпочтительно насос для ВЭЖХ, способный обеспечить непрерывный поток раствора образца при постоянной скорости потока. На практике используют прецизионный ВЭЖХ насос, который функционирует при постоянной скорости подачи, установленной в соответствии с требованиями, при давлении, созданном и постоянно поддерживаемым узлом 112 регулирования давления; конечно же, скорость подачи здесь можно произвольно менять.

Предпочтительно, чтобы собирательный элемент 108 имел форму Т-образной детали. Для того чтобы поддерживать реакцию, протекающую в реакторе 110 гидрирования, элемент 108 смешивает раствор образца и сжатый водород, которые входят в него через его входы. Как следствие, барботированный водородом раствор образца выходит через выход собирательного элемента 108. Для того чтобы уменьшить размер пузырьков (предпочтительно создать микропузырьки), тот вход, через который в собирательный элемент 108 поступает водород, снабжен заглушкой, изготовленной из фритты. Однако элемент 108 можно изготовить как и любой другой элемент конструкции, который способен обеспечить адекватное перемешивание подаваемого раствора образца и подаваемого газообразного водорода.

Клапан 120 препятствует обратному току раствора образца к источнику водорода 126. Предпочтительно, чтобы клапан 120 представлял собой находящийся под контролем электронной аппаратуры (регулирующий давление) клапан-регулятор противодавления, который запускается контролирующей электронной аппаратурой 116. Интервал пределов регулирования в терминах значения давления, устанавливающегося в клапанной камере, имеет соотношение по меньшей мере 1:6, предпочтительно от 1:6 до 1:12.

Хорошо известно, что газообразный водород - это чрезвычайно опасный материал, его хранение и работа с ним требуют соблюдения специальных средств и принятия соответствующих мер безопасности. Следовательно, в случае предлагаемого здесь решения газообразный водород, используемый для гидрирования, получают на месте (in situ), водород предпочтительно получают электролизом воды (т.е. разложением воды). Соответственно, в предпочтительном варианте осуществления источник 126 водорода включает по меньшей мере одну электролитическую ячейку с неравномерным давлением. Количество выделяющегося водорода контролируют путем изменения интенсивности электролизующего прямого тока. Предпочтительно, чтобы парциальное давление полученного водорода перед его подачей в собирательный элемент 108 составляло от 1 до 500 бар, более предпочтительно 100 бар. При осуществлении источника 126 водорода в виде электролитической ячейки (ячеек) опасные операции по работе с водородом и его хранению становятся абсолютно безопасными. Источник 126 водорода может также представлять собой баллон для хранения водорода, снабженный редуктором.

Средство 130 для нагрева/охлаждения служит для установления необходимой температуры раствора образца, барботированного водородом. В предпочтительном варианте осуществления средство 130 для нагрева/охлаждения сконструировано в виде нагревательной/охладительной нити (нитей), намотанной на определенную часть трубки 107. Средство 130 для нагрева/охлаждения запускается контролирующей электронной аппаратурой 116 через электрический вывод 131 на основе сигнала температурного сенсора (на чертежах не показан), который осуществляет непрерывное измерение температуры средства 130 для нагрева/охлаждения.

Реактор 110 гидрирования предпочтительно изготовлен в виде закрытого (предпочтительно цилиндрического) картриджа в форме трубки, имеющего вход и выход. Реактор 110 подсоединяют к имеющей соответствующую форму части трубки 109 посредством разъемных соединений таким образом, чтобы его можно было заменить. Соответственно, в возможном варианте осуществления реактора 110 его вход и выход снабжены винтовой резьбой и присоединены к трубке 109 посредством конического соединения наряду с использованием подходящей изоляции. Для подсоединения реактора 110 к трубке 109 можно с равным успехом использовать другие известные специалистам в данной области методики разъемных соединений (например, система быстрого соединения, изготовленная из кислотоупорной и коррозионностойкой стали).

Предпочтительно, чтобы внутренний диаметр реактора 110 был в 5-10 раз больше, чем внутренние диаметры его входа и выхода. Внутренний диаметр реактора 110 предпочтительно составляет 4-5 мм, а его длина от 30 до 100 мм, предпочтительно от 40 до 50 мм.

Реактор 110 можно с равным успехом использовать для проведения гомогенного и гетерогенного гидрирования. Иммобилизованная среда (т.е. среда, неспособная покинуть реактор 110 вместе с текущим раствором образца) размещена внутри реактора 110, что существенно увеличивает время удержания раствора образца в реакторе 110. Иммобилизацию среды осуществляют, например, путем размещения фильтрующих элементов в реакторе 110 в его противоположных концах, причем эти фильтрующие элементы не пропускают среду. Другой способ иммобилизации среды заключается в обеспечении пространственно-непрерывной пористой геометрической структуры, например, в виде сети, составленной множеством волокон. В случае гомогенного гидрирования указанная среда не содержит твердого катализатора. В случае гетерогенных реакций среда содержит, например, твердые частицы катализатора, сетку или сито из волокон, покрытых катализатором или изготовленных из катализатора, мелкие гранулы, покрытые катализатором или любую их комбинацию. Используемый катализатор выбирают в соответствии с тем процессом гидрирования, который необходимо провести.

Узел 112 регулирования давления - это контролируемый электронной аппаратурой прецизионный клапан регулирования давления с приводом от двигателя, который расположен в конце линии потока; он устанавливает на линии потока давление, необходимое в процессе гидрирования, и поддерживает его на постоянном уровне. Благодаря своей конструкции клапан регулирования давления чрезвычайно чувствителен; он способен настраивать величину давления очень мелкими шагами, почти непрерывно. Интервал рабочих давлений узла 112 регулирования давления простирается от 1 до 500 бар, предпочтительно от 80 до 200 бар. Узел 112 регулирования давления запускается контролирующей электронной аппаратурой 116.

Трубки 105, 107, 109 и 121 изготовлены в виде капилляров с внутренними диаметрами в интервале от 0,05 до 1,0 мм, предпочтительно 0,5 мм, из непроницаемых под давлением материалов.

Ниже подробно обсуждается работа лабораторного устройства 100 для гидрирования.

После приведения устройства 100 для гидрирования в действие по сигналу контролирующей электронной аппаратуры 116 подающий насос 102 начинает подавать раствор образца из резервуара 104 по трубке 105 на линию потока при определенной постоянной скорости потока, которая предпочтительно составляет от 0,1 мл/с до 10 мл/с. В то же самое время по сигналу контролирующей электронной аппаратуры 116 открывается клапан 120, и в результате газообразный водород течет по линии потока от источника водорода 126 по трубке 121. Для того чтобы обеспечить непрерывное течение водорода, давление газообразного водорода, протекающего в трубке 121, выше, чем давление раствора образца, протекающего в трубке 105. Для того чтобы создать на линии потока заданное давление (необходимое для гидрирования), узел 112 регулирования давления также по сигналу контролирующего электронного оборудования 116 закрывается одновременно с открытием клапана 120. Поданный раствор образца и поданный газообразный водород встречаются в собирательном элементе 108, где происходит смешение двух потоков. Получившийся раствор образца, барботированный водородом, вытекает через выход собирательного элемента 108 и трубку 107 в реактор 110 гидрирования, представляющий сменный картридж, а в это время под управлением контролирующей электронной аппаратуры 116 устройство 130 для нагрева/охлаждения доводит температуру раствора образца до необходимого значения. Раствор образца, поданный в реактор 110, продвигается по направлению к выходу из реактора 110 через свободное (незаполненное) пространство, доступное ему в среде, расположенной внутри реактора 110, и тем временем сильно перемешивается с водородом, находящимся в растворе образца. В то же самое время необходимая реакция гидрирования (которая представляет собой либо гомогенную, либо гетерогенную каталитическую реакцию в зависимости от состава раствора образца и от состава среды, присутствующих в реакторе 110) протекает в реакторе 110. Распространение реакции на весь раствор образца, находящийся в реакторе 110, обеспечено частично путем регулирования температуры образца раствора до его попадания в реактор 110, частично путем установления времени удерживания (этого достигают путем фиксации плотности упаковки, используемой при заполнении подобного картриджу реактора 110 средой в ходе его изготовления), а частично путем поддержания давления на линии потока при помощи узла 112 регулирования давления. Из раствора образца, циркулирующего внутри находящейся в реакторе 110 среды, образуется раствор продукта (продукта гидрирования), который, возможно, содержит газообразный водород; раствор продукта попадает в приемник 114 продукта через выход реактора 110, трубку 109 и узел 112 регулирования давления. Водород из продукта гидрирования, попавшего в приемник 114, просто выходит в атмосферу и/или его можно собрать соответствующими способами и возвратить на выход из источника 126 водорода.

Вышеописанный вариант осуществления предлагаемого устройства для гидрирования - такой, где резервуар 104 непрерывно наполняют вновь раствором образца, - подходит главным образом для непрерывного производства единственного продукта гидрирования в больших количествах.

Фиг.2 и Фиг.3 иллюстрируют два дополнительных случая осуществления проточного лабораторного устройства для гидрирования в соответствии с изобретением. Изображенное на Фиг.2 устройство для гидрирования и изображенное на Фиг.3 устройство для гидрирования подходят главным образом для автоматического осуществления таких реакций (особенно характерных для процессов получения производных в комбинаторной химии), в которых необходимо получить множество качественно различных веществ в малых количествах (т.е. различных молекул, составляющих целую библиотеку).

Изображенное на Фиг.2 устройство 200 для гидрирования включает резервуар 204, снабженный подающим насосом 202, контейнер 240 для образца, который содержит подвергаемое гидрированию вещество, дозатор 242, связанный с контейнером для образца, собирательный элемент 208, реактор гидрирования 210, узел 212 регулирования давления, приемник 214 продукта, электронную аппаратуру 216 управления, клапан 220 и источник 226 водорода. Вход подающего насоса 202 имеет жидкостное соединение с резервуаром 204, а его выход посредством трубки 205 связан с первым входом собирательного элемента 208. Вход дозатора 242 имеет жидкостное соединение с контейнером 240 для образца, а его выход соединен с трубкой 205 посредством трубки 241 и размещенного на трубке 241 предохранительного клапана-регулятора 246 противодавления. Более того, источник водорода 226 связан со вторым входом собирательного элемента 208 посредством трубки 221 и размещенного на трубке 221 клапана 220. Выход собирательного элемента 208 связан посредством трубки 207 с входом в реактор 210 гидрирования. Выход реактора 210 сообщается с приемником 214 продукта посредством трубки 209 и узла 212 регулирования давления, размещенного на трубке 209. В результате соединения перечисленных элементов друг с другом устройство 200 для гидрирования имеет непрерывную линию потока, тянущуюся от выхода подающего насоса 202 до входа в приемник 214 продукта. Устройство 200 для гидрирования также снабжено средством 230 для нагревания/охлаждения, которое размещено на линии потока прямо перед реактором 210 гидрирования и способно к теплопереносу или теплообмену с трубкой 207.

Программируемая контролирующая электронная аппаратура 216 электрически соединена с узлом 212 регулирования давления, клапаном 120, подающим насосом 202 и дозатором 242 посредством электрических выводов 217, 218, 219 и 247 соответственно. Контролирующая электронная аппаратура 216 электрически связана также со средством 230 нагрева/охлаждения посредством электрического вывода 231.

Резервуар 204 содержит исходный раствор; образец, т.е. вещество, которое необходимо подвергнуть гидрированию, находится в контейнере 240 для образца. В данном случае образец находится в жидкой фазе и предпочтительно растворен в том же самом исходном растворе, который находится в резервуаре 204. Клапан-регулятор 246 противодавления препятствует обратному течению исходного раствора в контейнер 240 для образца. Дозатор 242 может представлять собой насос любого вида, способный обеспечить непрерывную и контролируемую подачу.

Конструкция и функция остальных частей устройства 200 для гидрирования идентична конструкции и функции соответствующих частей (помеченных похожими номерами ссылок) устройства 100 для гидрирования, изображенного на Фиг.1, и следовательно, эти части не обсуждаются более подробно.

Когда устройство 200 для гидрирования работает, при первом сигнале контролирующей электронной аппаратуры 216 дозатор 242 подает образец по трубке 205 через клапан-регулятор 246 противодавления на линию потока, где образец растворяется в исходном растворе, непрерывно подаваемом подающим насосом 202, в результате образуется раствор образца. Подача образца на линию потока прекращается по второму сигналу контролирующей электронной аппаратуры 216, поступающему по окончании заданного периода времени. В результате контролируемой подачи "колонки" заданной длины раствора образца и исходного раствора непрерывно движутся по соседству друг с другом по направлению к реактору 210 по линии потока. Смешение "колонок" раствора образца и исходного раствора (что по существу приводит к разбавлению раствора образца) можно наблюдать только на концах "колонок", так как благодаря режиму потока, поддерживаемому в устройстве 200 для гидрирования (скорость потока от 0,1 до 10 мл/сек), и как следствие размера внутренних диаметров (предпочтительно 0,5 мм) течение "колонок" раствора образца и исходного раствора имеет ламинарный характер.

Ясно, что когда дозатор 242 работает непрерывно, то устройство 200 для гидрирования, подобно устройству 100 для гидрирования, может производить выбранный продукт гидрирования в больших количествах. Когда подающий насос 202 работает непрерывно, то путем прерывания работы дозатора 242 появляется возможность промывать линию потока устройства 200. Более того, в случае гетерогенного гидрирования тогда, когда наблюдают уменьшение реакционноспособности среды в реакторе 210 (например, по тому факту, что в приемник 214 поступает постоянно увеличивающееся количество непрореагировавшего вещества) есть возможность улучшить/регенерировать химическую реакционноспособность среды (т.е. катализатора) путем введения подходящего растворителя в качестве исходного раствора.

Более того, если сменить вещество, которое нужно гидрировать, при непрерывной подаче исходного раствора, например, заменить контейнер 240 вручную, то путем нового введения в действие дозатора 242 сигналом от контролирующей электронной аппаратуры 216 можно получить "колонку" раствора образца с новым веществом, которое вступает в реакцию на линии потока. Следовательно, существует возможность собрать продукт гидрирования, полученный в первой реакции, в приемник 214, а затем ввести его заново в устройство 200 для гидрирования при помощи дозатора 242 образца при непрерывной работе устройства 200 для гидрирования после замены контейнера 240 для образца или рециркулирования продукта гидрирования на выход контейнера 240. Это означает, что есть возможность подвергать полученный продукт гидрирования второй реакции гидрирования и таким образом получать из него новые вещества. Так как реактор 210 предусмотрен в форме легко заменимого картриджа, то в случае гетерогенного гидрирования его можно заменить другим картриджем, содержащим катализатор, селективный для второй реакции гидрирования.

Изображенное на Фиг.3 устройство 300 особенно пригодно для быстрого и автоматического осуществления операций по получению производных в комбинаторной химии. Что касается его конструкции, она очень похожа на конструкцию устройства 200, изображенного на Фиг.2. Следовательно, подробно описаны только те части устройства 300, которые отличаются от элементов устройства 200 для гидрирования. Более того, отметим здесь, что ради ясности те части устройства 300, которые идентичны соответствующим элементам устройства 200, помечены теми же самыми номерами ссылок, что были использованы ранее на Фиг.2.

Для того чтобы осуществлять автоматическую смену подаваемых образцов, устройство 300 включает по меньшей мере два контейнера 340-1,…, 340-n (n≥2) для образцов. Контейнеры 340-1,…, 340-n не имеют жидкостного соединения друг с другом, а значит, хранящиеся в них образцы не могут перемешаться. Контейнеры 340-1,…, 340-n для образцов предпочтительно размещены на опорной балке (не показана на чертежах) и их можно заменять друг за другом. Контейнеры 340-1,…, 340-n для образцов могут быть изготовлены в виде единого контейнера с раздельными ячейками, не связанными друг с другом.

Содержимое каждого из контейнеров 340-1,…, 340-n для образцов вводят на линию потока при помощи дозатора 242. Дозатор 242 связан с контейнерами 340-1,…, 340-n для образцов посредством клапана 350 переключения. Клапан 350 переключения представляет собой контролируемый электронной аппаратурой многоканальный селекторный клапан, который включает один выход и столько входов (здесь n), сколько есть контейнеров 340-1,…, 340-n для образцов. Клапан 350 переключения электрически связан с контролирующей электронной аппаратурой 216 посредством провода 345. Задача клапана 350 переключения состоит в открытии одного из контейнеров 340-1,…, 340-n для образцов при соответствующем электрическом сигнале контролирующей электронной аппаратуры 216 и во введении образца в дозатор 242 при сохранении остальных контейнеров 340-1,…, 340-n для образцов в закрытом виде.

Для того чтобы способствовать последовательному проведению реакций гидрирования (идентичных или различных), устройство 300 для гидрирования включает по меньшей мере один реактор 310-1,…, 310-m (m≥2) гидрирования, также предусмотренный в форме сменного картриджа. Внутренние структуры/насадки реакторов 310-1,…, 310-m могут быть одинаковыми или различными; в случае, например, гетерогенного гидрирования реакторы 310-1,…, 310-m могут содержать в зависимости от необходимости одинаковые или различные катализаторы. Вход каждого из реакторов 310-1,…, 310-m связан с отдельным выходом контролируемого электронной аппаратурой многоканального клапана 360 переключения. Клапан 360 переключения включает один вход и столько выходов (здесь m), сколько имеется используемых реакторов 310-1,…, 310-m. Вход клапана 360 переключения связан с трубкой 207. Выход каждого из реакторов 310-1,…, 310-m связан с отдельным входом контролируемого электронной аппаратурой многоканального клапана 370 переключения. Клапан 370 переключения включает столько входов (здесь m), сколько имеется используемых реакторов 310-1,…, 310-m и единственный выход. Выход клапана 370 переключения связан с трубкой 209. Оба клапана 360 и 370 переключения электрически связаны с контролирующей электронной аппаратурой 216 посредством общего провода 361.

После помещения образцов в контейнеры 340-1,…, 340-n для образцов, размещения необходимых реакторов 310-1,…, 310-m и включения устройства 300 для гидрирования по сигналу контролирующей электронной аппаратуры 216, поступающему по проводу 345, клапан 350 переключения выбирает один из контейнеров 340-1,…, 340-n для образцов, внутри корпуса клапана образуется свободный канал для потока, который продолжается от входа, имеющего жидкостное соединение с выбранным контейнером для образца, до дозатора 242. В это же время клапан 350 переключения закрывает все входы, имеющие жидкостное соединение с остальными контейнерами для образцов. Более того, при должном контроле над клапанами 360 и 370 переключения посредством посылаемого по проводу 361 сигнала контролирующая электроника 216 выбирает из реакторов необходимый реактор 310-1,…, 310-m и включает его в линию потока. Затем начинается течение исходного раствора по непрерывной линии потока, а также подача газообразного водорода, таким образом, как это описано ранее, и узел 212 регулирования давления создает давление в линии потока. После заполнения линии потока по пусковому сигналу контролирующей электронной аппаратуры 216 дозатор 242 начинает подавать выбранный образец в линию потока, в результате чего в линии потока начинается образование "колонки" раствора образца. Затем происходит гидрирование тем же образом, как это описано ранее.

Для того чтобы осуществить гидрирование другого образца, после прерывания осуществляемой дозатором 242 подачи образца клапан 350 переключения - по сигналу контролирующей электронной аппаратуры 216 -открывает канал течения для контейнера с образцом, в котором находится необходимый образец. После возобновления подачи, осуществляемой дозатором 242, второй выбранный образец попадает в линию потока. Если необходимо, контролирующая электронная аппаратура 216 может также одновременно со сменой образца осуществить смену реактора, выбрав один из реакторов 310-1,…, 310-m. В это время также осуществляется промывание линии потока непрерывным течением исходного раствора.

Предлагаемые устройства 100, 200, 300 для гидрирования помимо конструкционных элементов, осуществляющих гидрирование непрерывным потоком, также снабжены блоком индикации и клавиатурой для введения данных (не показаны на чертежах).

Общий объем непрерывной линии потока проточных лабораторных устройств 100, 200 и 300 для гидрирования составляет не более 10 см³, предпочтительно не более 5 см³.

В предлагаемом способе реакцию гидрирования осуществляют при точно контролируемых условиях реакции при помощи лабораторных устройств 100, 200 и 300 для гидрирования, подробно описанных выше. Порядок осуществления способа уже был описан в связи с работой устройств 100, 200 и 300, а следовательно, здесь более не обсуждается.

Предлагаемый способ гидрирования и использование предлагаемых лабораторных устройств 100, 200 и 300 для гидрирования проиллюстрированы ниже на нескольких простых примерах.

Пример 1

Для восстановления данного модельного соединения (5-нитроиндола) в соответствии с вышеописанной схемой реакции (до 5-аминоиндола) резервуар 104 предлагаемого устройства 100 для гидрирования заполняли (в качестве раствора образца) основным раствором - смесью EtOAc-EtOH 1:1, содержащей 5-нитроиндол в концентрации 0,05 моль/дм³. В это же время в реактор 110 в качестве каталитической насадки помещали катализатор, содержащий 10% мас. костяной палладиевой черни (Pd) или никелевого катализатора Ренея. После этого при помощи подающего насоса 102 в устройстве устанавливали скорость потока, равную 0,1 мл/сек, а узел 112 регулирования давления создавал на линии потока давление 30 бар. При работе устройства эти значения поддерживали непрерывно. Полученный продукт гидрирования, т.е. 5-аминоиндол, собирали в приемник 114 продукта, а затем подвергали анализу (УФ ВЭЖХ, λ=254 нм). В результате анализа пришли к выводу, что собранный продукт гидрирования имеет чистоту 99,9%, а выход реакции составляет примерно 96%.

В соответствии с литературными данными (см. Bioorg. Med. Chem. 8, 2000, 1415-1422), если эту же реакцию проводить при помощи обычного устройства для гидрирования при атмосферном давлении и температуре окружающей среды в абсолютном этаноле, используя катализатор, содержащий 5% мас. Pd/C, в течение от 3 до 6 часов, то можно добиться выхода около 98%.

Пример 2

Для дебензилирования данного модельного соединения (cBz-триптамина) в соответствии с вышеописанной схемой реакции (до 3-этил-аминоиндола) резервуар 104 предлагаемого устройства 100 для гидрирования заполняли (в качестве раствора образца) основным раствором - смесью EtOAc-EtOH 1:1, содержащей cBz-триптамин в концентрации 0,05 моль/дм³. В это же время в реактор 110 в качестве каталитической насадки помещали катализатор, содержащий 10% мас. костяной палладиевой черни. После этого при помощи подающего насоса 102 в устройстве устанавливали скорость потока, равную 0,1 мл/сек, а узел 112 регулирования давления создавал на линии потока давление 30 бар. При работе устройства эти значения поддерживали непрерывно. Полученный продукт гидрирования, т.е. 3-этил-аминоиндол, собирали в приемник 114 продукта, а затем подвергали анализу (УФ ВЭЖХ, λ=254 нм; масс-спектроскопия). В результате анализа пришли к выводу, что собранный продукт гидрирования имеет чистоту 97%, а выход реакции составляет примерно 94%.

В соответствии с литературными данными (см. Helv. Chim. Acta. 2, 1946, 1128), если эту же реакцию дебензилирования проводить при помощи обычного устройства для гидрирования при атмосферном давлении и температуре окружающей среды в хлористом этаноле, то выход реакции составляет около 95%.

Пример 3

Для дебензилирования данного модельного соединения (N-бензил-фенетиламина) в соответствии с вышеописанной схемой реакции (до фенетиламина) резервуар 104 предлагаемого устройства 100 для гидрирования заполняли (в качестве раствора образца) основным раствором - смесью EtOAc-EtOH 1:1, содержащей N-бензил-фенетиламин в концентрации 0,05 моль/дм³. В это же время в реактор 110 в качестве каталитической насадки помещали катализатор, содержащий 10% мас. костяной палладиевой черни. После этого при помощи подающего насоса 102 в устройстве устанавливали скорость потока, равную 0,1 мл/сек, а узел 112 регулирования давления создает на линии потока давление 50 бар. Температуру раствора образца при помощи средства 130 для нагревания/охлаждения устанавливали на уровне 60°С, и при работе устройства эти значения поддерживали непрерывно. Полученный продукт гидрирования, т.е. фенетиламин, собирали в приемник 114 продукта, а затем подвергали анализу (УФ ВЭЖХ, λ=254 нм; масс-спектроскопия). В результате анализа пришли к выводу, что собранный продукт гидрирования имеет чистоту 98%, а выход реакции составляет примерно 99,9%.

В соответствии с литературными данными (см. J. Org. Chem. 49, 1984, 4076), если эту же реакцию дебензилирования проводить при помощи обычного устройства для гидрирования при давлении 3,1 бар и температуре окружающей среды в 95% мас. этаноле, то выход реакции составляет 100%.

Вышеприведенные примеры ясно показывают, что предлагаемые устройства 100, 200 и 300 для гидрирования и осуществляемые при их помощи процессы гидрирования - помимо преимуществ, обозначенных выше, -обеспечивают приблизительно такие же выходы реакций, какие можно достичь при помощи традиционных реакций.

Более того, реакции гидрирования, описанные выше в примерах, можно также проводить при помощи предлагаемых устройств 100, 200 и 300 для гидрирования полностью автоматически. С этой целью вышеуказанные три модельные соединения помещают в отдельные контейнеры 340-1, 340-2, 340-3 для образцов и подают в определенных количествах последовательно в трубку 205 при помощи дозатора 242 образцов, при этом при помощи подающего насоса 202 в трубку 205 непрерывно подают находящийся в резервуаре 204 растворитель, представляющий собой смесь EtOAc-EtOH 1:1. Реакция гидрирования определенного модельного соединения происходит в том реакторе 310-1, 310-2, 310-3 гидрирования который заполнен подходящим для данного модельного соединения катализатором (клапан 360 переключения обеспечивает попадание этого модельного соединения в подходящий реактор), и каждый из полученных продуктов гидрирования собирают по отдельности в приемник 214 продукта. Если в этом случае используют один и тот же катализатор (10% мас. костяной палладиевой черни), то можно использовать единственный реактор гидрирования. В таком случае непрерывно подаваемый растворитель обеспечивает промывку реактора гидрирования в промежутке между последовательными реакциями гидрирования.

Изобретение относится к проточному лабораторному устройству для гидрирования подаваемых образцов и к лабораторному способу гидрирования при помощи данного устройства. Проточное лабораторное устройство (100) для гидрирования включает резервуар (104), подающий насос (102), смешивающий элемент (108) с двумя входами и выходом, реактор (110) гидрирования и узел (112) регулирования давления, все соединенные в линию потока. Устройство (100) включает также источник (126) водорода и клапан (120) одностороннего действия, расположенный между источником (126) водорода и вторым входом смешивающего элемента (108). Подающий насос (102) изготовлен в виде насоса, создающего постоянную объемную скорость. Резервуар (104) в качестве исходного раствора содержит по меньшей мере растворитель для образца, который нужно гидрировать. Реактор (110) гидрирования соединен с линией потока посредством разъемных соединений и изготовлен в виде сменного картриджа, внутри которого содержится насадка, повышающая гидравлическое сопротивление и облегчающая смешение жидких и газообразных компонентов. Узел (112) регулирования давления находится на линии потока после реактора (110) гидрирования и снабжен электрически контролируемой регуляцией. Изобретение обеспечивает гидрирование образцов в смешанной фазе газообразного и жидкого компонентов, что приводит к упрощению конструкции и работы устройств, а также быстрое и автоматическое получение библиотеки молекул. 2 н. и 15 з.п. ф-лы, 3 ил.

1. Проточное лабораторное устройство (100; 200; 300) для гидрирования введенных образцов в смешанной фазе газообразного компонента и жидкого компонента, включающее резервуар (104; 204), подающий насос (102; 202), собирательный элемент (108; 208) с двумя входами и выходом, реактор (110; 210; 310-1,…, 310-m) гидрирования и узел (112; 212) регулирования давления, все соединенные в линию потока, а также источник (126; 226) водорода и клапан (120; 220), направляющий поток газа в одном единственном направлении и расположенный между источником (126; 226) водорода и вторым входом собирательного элемента (108; 208), где узел (112; 212) регулирования давления расположен на линии потока после реактора (110; 210; 310-1,…, 310-m) гидрирования, отличающееся тем, что подающий насос (102; 202) представляет собой насос, создающий постоянную объемную скорость, а резервуар (104; 204) в качестве исходного раствора содержит по меньшей мере растворитель для образца, который нужно гидрировать, где реактор (110; 210; 310-1,…, 310-m) гидрирования соединен с линией потока при помощи разъемных соединений и изготовлен в виде сменного картриджа, содержащего внутри насадку, повышающую гидравлическое сопротивление и облегчающую смешение жидких и газообразных компонентов, и где узел (112; 212) регулирования давления снабжен электрически контролируемой регуляцией и поддерживает на линии потока заданное давление, причем указанное давление регулируют одновременно с течением исходного раствора через реактор (110; 210; 310-1,…, 310-m) таким образом, чтобы поддерживать указанную смешанную фазу указанных компонентов в течение гидрогенизации.

2. Лабораторное устройство (200; 300) для гидрирования по п.1, отличающееся тем, что оно включает по меньшей мере один контейнер (240; 340-1,…, 340-n) для образца, содержащий жидкий образец или его раствор, где контейнер (240) для образца отделен от резервуара (204) и посредством дозатора (242) связан с той частью линии потока, которая расположена между подающим насосом (202) и собирательным элементом (208), и где резервуар (204) содержит только растворитель для образца, который нужно гидрировать.

3. Лабораторное устройство (100; 200; 300) для гидрирования по п.1, отличающееся тем, что оно включает источник (126; 226) водорода, производящий газообразный водород in situ.

4. Лабораторное устройство (100; 200; 300) для гидрирования по п.3, отличающееся тем, что источник (126; 226) водорода образован по меньшей мере одной электролитической ячейкой с перепадом давления.

5. Лабораторное устройство (100; 200; 300) для гидрирования по п.1, отличающееся тем, что насадка реактора (110; 210; 310-1,…, 310-m) гидрирования включает катализатор, необходимый для гидрирования.

6. Лабораторное устройство (300) для гидрирования по п.2, отличающееся тем, что оно включает несколько реакторов (310-1,…, 310-m) гидрирования, которые связаны с линией потока при помощи клапана (360) переключения, который по меньшей мере на входной своей стороне имеет многоходовую конструкцию.

7. Лабораторное устройство (300) для гидрирования по п.2, отличающееся тем, что оно включает несколько контейнеров (340-1,…, 340-n) для образцов, где выход каждого контейнера (340-1,…, 340-n) для образцов связан при помощи клапана (350) переключения с дозатором (242).

8. Лабораторное устройство (100; 200; 300) для гидрирования по п.1, отличающееся тем, что оно включает центральную контролирующую электронную аппаратуру (116; 216), которая посредством электрических соединений связана с клапаном (120; 220), узлом (112; 212) регулирования давления и подающим насосом (102; 202).

9. Лабораторное устройство (100; 200; 300) для гидрирования по п.8, отличающееся тем, что оно включает средство (130; 230) для нагрева/охлаждения, расположенное между выходом из собирательного элемента (108; 208) и входом реактора (110; 210; 310-1,…, 310-m) гидрирования, где средство (130; 230) для нагрева/охлаждения электрически связано с контролирующей электронной аппаратурой (116; 216).

10. Лабораторное устройство (100; 200; 300) для гидрирования по п.1, отличающееся тем, что общий внутренний объем линии потока, измеренный от подающего насоса (102; 202) до узла (112; 212) регулирования давления, составляет не более 10 см³.

11. Лабораторный способ гидрирования для гидрирования образца в интервале давлений в смешанной фазе газообразного компонента и жидкого компонента, включающий следующие стадии:
(i) на линию потока посредством подающего насоса (102; 202) подают по меньшей мере растворитель для образца, который нужно подвергнуть гидрированию;
(ii) на указанную линию потока через клапан (120; 220) подают водород на участок указанной линии потока, расположенный после места подачи образца;
(iii) в присутствии катализатора растворенный образец проводят через реактор (110; 210; 310-1,…, 310-m) гидрирования, причем указанный реактор находится на участке линии потока, размещенном после места подачи водорода;
(iv) давление реакции поддерживают в заданном интервале давлений посредством узла (112; 212) регулирования давления, который находится на линии потока после реактора (110; 210; 310-1,…, 310-m) гидрирования;
(v) образовавшийся в реакторе (110; 210; 310-1,…, 310-m) гидрирования продукт гидрирования собирают в приемник (114; 214) для продукта, связанный с концом линии потока;
отличающийся тем, что
во время указанной стадии (i) из указанного растворителя образуют исходный раствор, создают при помощи указанного насоса (102; 202) поток указанного исходного раствора с, по существу, постоянной объемной скоростью и добавляют указанный образец на указанную линию потока; и на указанной стадии (iv) при помощи узла (112; 212) регулирования давления устанавливают верхнее значение интервала давлений одновременно с протеканием исходного раствора стадии (i) через реактор (110; 210; 310-1,…, 310-m) таким образом, чтобы поддерживать указанную смешанную фазу указанных компонентов в течение гидрогенизации.

12. Лабораторный способ гидрирования по п.11, отличающийся тем, что образец, который нужно гидрировать, подают на линию потока через заданные промежутки времени.

13. Лабораторный способ гидрирования по п.12, отличающийся тем, что в последовательные промежутки времени подают различные образцы, и получившиеся в течение этих промежутков времени продукты гидрирования собирают по отдельности.

14. Лабораторный способ гидрирования по п.12, отличающийся тем, что во время каждого из промежутков образец гидрируют в различных реакторах (310-1,…, 310-m) гидрирования.

15. Лабораторный способ гидрирования по п.11, отличающийся тем, что образец, который нужно гидрировать, подают вместе с растворителем.

16. Лабораторный способ гидрирования по п.11, отличающийся тем, что на том участке линии потока, который предшествует реактору (110; 210; 310-1,…, 310-m) гидрирования, температуру растворенного образца изменяют до установленной температуры реакции.

17. Лабораторный способ гидрирования по п.11, отличающийся тем, что общий внутренний объем линии потока вместе с объемом реактора (110; 210) гидрирования составляет не более 10 см³.