КОМПОЗИЦИЯ Российский патент 2010 года по МПК A61K31/573 A61K31/185 A61P29/00 A61P27/16 

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к композиции (смеси веществ), содержащей, по меньшей мере, один глюкокортикоид и, по меньшей мере, одно М-хлорсоединение и/или, по меньшей мере, одно N-хлорсоединение, к лекарственному средству, содержащему эту композицию, и к применению этого лекарственного средства для местного лечения воспалений, в частности острых воспалений.

Уровень техники

В зависимости от протекания воспалительного заболевания лечащий врач выбирает различные формы терапии заболевания. Например, для хронических или длительных воспалений обычным является применение глюкокортикоидов или так называемых кортизоновых препаратов, поскольку кортизоновые препараты проявляют хорошие противовоспалительные свойства.

Лечения острых воспалительных заболеваний кортизоновыми препаратами избегают, поскольку глюкокортикоиды в больших дозах проявляют нежелательное побочное действие. Например, глюкокортикоиды действуют несколько иммунодепрессивно, что благоприятствует вторичным инфекциям или заболеваниям. К тому же глюкокортикоиды, в особенности те из них, которые предназначены для местного применения, содержат в себе консерванты, точнее говоря дезинфекционные средства, такие, например, как хлорид бензалкония, которые проявляют также очень сильное побочное действие. Особенно токсичными они являются в отношении ресничек и нередко приводят также к токсичному контактному дерматиту.

Для лечения острых воспалений, например острых бактериальных воспалений, в большинстве случаев применяют антибиотики, которые в силу своего бактерицидного или бактериостатического действия убивают бактерии или нарушают их метаболизм. Например, почти каждое острое воспаление среднего уха лечат исключительно антибиотиками, даже и тогда, когда воспаление изначально вызвано вирусами, так как очаг воспаления заселяется бактериями. Отрицательной стороной такого лечения являются случаи, когда какой-либо антибиотик не обладает противовоспалительным свойством, что часто приводит к неприятным побочным заболеваниям, например к грибковому поражению.

Раскрытие изобретения

Задачей настоящего изобретения является, таким образом, разработка композиции для создания лекарственного средства для улучшенного местного лечения воспалительных заболеваний, в частности лечения острых воспалительных заболеваний в наружном слуховом проходе, с незначительными побочными эффектами.

Согласно изобретению, это достигается применением композиции, содержащей, по меньшей мере, один глюкокортикоид и, по меньшей мере, одно N-хлорсоединение и/или, по меньшей мере, одно О-хлорсоединение.

Применение такой композиции имеет в особенности то преимущество, что благодаря окислительному действию N-хлорсоединения и/или О-хлорсоединения устраняется необходимость в применении дезинфекционных средств, например хлорида бензалкония, которые часто сами могут вызывать воспалительные заболевания. Чтобы обеспечить сохранение стабильности галеновой формы глюкокортикоида, необходимо добавление какого-либо обладающего, как правило, слабым токсичным действием дезинфекционного или консервирующего средства. Преимущество изобретения состоит, в частности, в том, что благодаря комбинации действующих начал согласно изобретению полезные свойства глюкокортикоида (например, противовоспалительные) полностью реализуются без добавления токсичных добавок, так как комбинация(ии) активных начал сама обладает дезинфицирующим действием при одновременном уменьшении опасности какой-либо вторичной инфекции в результате эффекта N-хлор-соединения и/или О-хлор-соединения.

Наряду с этим композиция согласно изобретению предлагается также для лечения множественной инфекции (например, вирусной или бактериальной инфекции), которая из-за ослабления иммунной системы часто развивается уже в начале лечения.

Еще одно, согласно изобретению, преимущество такой композиции состоит также в том, что классы соединений типа N-хлор-соединений и/или О-хлор-соединений, благодаря окислительным свойствам соединений этих типов, сами к тому же обладают бактерицидным, фунгицидным, антивирусным и/или глистогонным действием. В качестве глюкокортикоида, или кортизонного препарата, предлагаются, с одной стороны, природные глюкокортикоиды (например, кортизол, кортизон и т.д.) и, с другой стороны, синтетические или полусинтетические глюкокортикоиды (например, преднизон, преднизолон, бетаметазон и т.д.). Выбор глюкокортикоида, разумеется, не ограничивается названными примерами, но распространяется, безусловно, и на другие известные специалистам глюкокортикоиды, которые обладают противовоспалительными свойствами.

В качестве N-хлор-соединения предлагаются N-хлор-производные аминов и амидов, из которых в особенности подходящими оказались N-хлораминокислоты, хлорамин-Т (N-хлор-4-толуолсульфонамид-натрий), хлорамин-В (N-хлор-4-бензолсульфонамид-натрий), хлоризоциануровая кислота, дихлоргидантоин, причем N-хлораминокислоты, как правило, карбоновые кислоты, сульфоновые кислоты и фосфоновые кислоты, а также и другие типы кислот имеют практическое применение. Особенно выгодным оказалось добавление N-хлортаурина. N-Хлортаурин представляет собой безводную N-хлораминокислоту, более конкретно N-хлораминосульфоновую кислоту формулы СН₂-СН₂-СН₂-SO₃H, но при этом понятие N-хлортаурин охватывает также и депротонированную кислоту и, в особенности, соли, например соли щелочных или щелочноземельных металлов, такие как натриевая или кальциевая соль, которые также, как таковые, находят применение согласно изобретению. По этой причине далее под N-хлортаурином будут подразумеваться как свободные кислоты, так и анион кислоты, а также все без исключения соли N-хлортаурина. Примеры соответствующих соединений щелочных металлов N-хлортаурина описаны в DE 4041703 С2. N-Хлортаурин является одним из веществ, выделяемых гранулоцитами и моноцитами человека в целях защиты от инфекции, и который проявляет антибиотические (бактерицидные), фунгицидные и вируцидные противоглистные свойства.

В том, что касается О-хлор-соединений, речь в данном случае идет о хлорноватистой кислоте и соединениях, являющихся производными хлорноватистой кислоты, например солях хлорноватистой кислоты со щелочными и щелочноземельными металлами, в частности NaOCl, Са(OCl)₂.

Согласно изобретению, предусматривается, что композиция содержит (все проценты даются по весу): 5-50% глюкокортикоида, 0-90% N-хлор-соединения и 0-90% О-хлор-соединения. Предпочтительно, чтобы смесь содержала 20-40% глюкокортикоида, 50-75% N-хлор-соединения и 0-50% О-хлор-соединения. Наиболее предпочтительным оказался следующий состав: 30-35% глюкокортикоида, 65-70% N-хлор-соединения и 0-5% О-хлор-соединения. В одном из примеров осуществления изобретения применяли смесь из примерно 1/3 преднизолона и примерно 2/3 N-хлортаурина, которая проявила исключительные согласно изобретению свойства.

Решающим как для N-хлор-соединения, так и для О-хлор-соединения является то, что они являются нетоксичными окисляющими веществами. Отсюда следует, что подходящими являются и другие соединения этого типа.

Целесообразно применение композиции согласно изобретению в качестве лекарственного средства. Особенно выгодно превращение этого лекарственного средства в какую-либо известную специалистам галеновую форму для местного применения. Для этого в особенности подходящими являются, например, водные готовые формы для местного применения, например, имеющие форму растворов или суспензий, применяемых в виде капель. Предпочтительная концентрация составляет примерно 0-10% глюкокортикоида, 0-10% N-хлор-соединения и 0-10% О-хлор-соединения. Особенно выгодной оказалась следующая концентрация: 0,5-1% глюкокортикоида, 0-1% N-хлор-соединения и 0-1% О-хлор-соединения.

В качестве альтернативы допускается лекарственное средство в галеновой форме, представляющей собой мазь (безводная смесь), крем (смесь типа вода в масле или масло в воде), эмульсию, гель (жидкость, в которой растворено действующее начало и в которую добавлен гелеобразователь), пасту или чрескожную терапевтическую систему (например, пластырь, содержащий действующее начало) или, предпочтительно, суспензию. Для местного лечения предлагаются также полоски, пропитанные известным образом в растворе, суспензии или эмульсии. Можно, например, вводить полоску, пропитанную суспензией согласно изобретению, в наружный слуховой проход пациента, страдающего воспалением наружного слухового прохода.

Само собой разумеется, что в случае каждой из названных галеновых форм лекарственного средства предусматривается добавление вспомогательных средств, стабилизаторов, дезинфекционных средств и т.д., которые являются типичными для таких форм лекарственных средств. Поскольку глюкокортикоиды, как правило, незначительно или трудно растворимы в воде, то для того, чтобы лучше распределить глюкокортикоид в растворе или суспензии, обычно допускается специально примешивать к водным готовым формам дополнительное растворяющее или диспергирующее средство. Однако при практическом применении было показано, что для успешного лечения полное смешение в водной фазе необязательно является необходимым. Многофазные системы проявляют те же самые полезные терапевтические свойства.

Подобного рода лекарственные средства предлагаются для лечения местных воспалений, в особенности для лечения острых местных воспалений. Оказалось, например, что особенно успешно применение одного из таких лекарственных средств при лечении воспалений наружного слухового прохода.

Осуществление изобретения

Применение одной из рецептур согласно изобретению показано на примерах трех случаев.

В ларингологической клинике в Инсбруке пациенты были подвергнуты местному лечению смесью N-хлортаурин-глюкокортикоид (1% N-хлортаурин-натрия и 0,5% преднизолона в дистиллированной воде). Пациенты страдали устойчивыми к терапии oritis externa (воспаление наружного слухового прохода) и otitis media (воспаление среднего уха) с перфорацией барабанной перепонки (барабанные трубочки) или жемчужной опухолью с перфорацией барабанной перепонки. Терапия проводилась путем местного полоскания наружного слухового прохода или же, при наличии перфорации барабанной перепонки, путем полоскания среднего уха также через наружный слуховой проход.

Случай 1:

43-летний пациент страдает в течение 18 дней oritis externa. В течение этого времени он проходит местное лечение ушными каплями с отоспорином. В результате проведения этой терапии никакого облегчения болей не произошло. После этого пациента в течение одного дня лечат полосками, пропитанными N-хлортаурин-преднизолоном и затем ушными каплями с N-хлортаурин-преднизолоном. Спустя 3 дня его двухстороннее воспаление наружного слухового прохода уменьшилось.

Случай 2:

31-летний пациент страдает перфорацией барабанной перепонки. Это становится причиной воспаления среднего уха и наружного слухового прохода. Пациент проходит терапию с применяемыми местно каплями с ципроксинореном и с использованием Клавамокса (2×1 г ежедневно). При проведении этой терапии через 4 дня в наружном слуховом проходе и в среднем ухе дополнительно возникает грибковое поражение. Переключают терапию на местное применение М-хлортаурин-преднизолона. Спустя 4 дня, как в среднем ухе, так и в наружном слуховом проходе воспаление исчезает и барабанную перепонку можно закрывать оперативным путем.

Случай 3:

23-летний пациент страдает жемчужной опухолью с перфорацией барабанной перепонки справа. Жемчужная опухоль становится причиной длительного воспаления наружного слухового прохода с постоянными гнойными выделениями. В результате терапии с использованием глазных капель, содержащих N-хлортаурин-преднизолон, наружный слуховой проход остается до операции невоспаленным и сухим.

Комбинированный препарат согласно изобретению также проявляет отличные свойства при лечении воспалений наружного слухового прохода. При очень малой применяемой дозы глюкокортикоида у пациента не проявляется никаких типичных для глюкокортикоидов побочных эффектов (например, атрофии мышц, остеопороза, повышения кровяного сахара, атрофии кожи, округления лица, проблем с глазным хрусталиком, нарушениями роста и ослаблением иммунитета). Главные преимущества изобретения состоят в том, что отсутствует необходимость в применении консервирующих или дезинфицирующих средств, таких как хлорид бензалкония, поскольку эти консервирующие или дезинфицирующие средства часто оказывают сильное побочное действие. Кроме того, N-хлортаурин благодаря своему антибиотическому действию оказался идеальным партнером для противовоспалительного глюкокортикоида. В отношении N-хлортаурина не возникает никакой резистентности, так как это вещество существует в организме и по этой причине также очень хорошо переносится. Благодаря окислительному действию отсутствует необходимость в каком-либо дополнительном консервирующем средстве.

Напрашивается возможность применения этого комбинированного препарата и с другими поддающимися терапии воспалениями, если только это терапевтическое средство можно наносить на воспаленное место в достаточном количестве, не прибегая к системному способу применения.

Было показано успешное действие комбинированного препарата в отношении регенерационной способности мерцательных клеток человека. В целях сравнения было сопоставлено очень вредное действие консервирующих средств (на основе хлорида бензалкония, ВАС), которые содержатся в традиционных кортизонных препаратах, на мерцательные клетки человека. Частоту мерцания определяли с помощью известного фотометрического метода. Растворы флутиказон-пропионата и смешанные растворы флутиказон-пропионата с N-хлортаурин-натрием (NCT) готовили в соответствии со следующей таблицей:

Раствор NCT флутиказон-пропионат А - 0,5 мг/мл В - 0,05 мг/мл С 10 мг/мл 0,5 мг/мл

Клетки слизистой оболочки инкубируют вначале в течение 20 мин с изотоническим раствором NaCl (момент времени I), затем в течение 20 мин с растворами А, В или, соответственно, С (момент времени II) и затем в течение еще 20 мин инкубируют в изотоническим растворе (момент времени III). Параллельно эпителиальные клетки слизистой оболочки таким же образом инкубируют для сравнения с растворами ВАС (концентрации 0,04 мг/мл, 0,1 мг/мл, 0,2 мг/мл, 0,5 мг/мл). Результаты по регенерационной способности мерцательных клеток после обработки растворами А, В и С сравнивают с результатами после обработки растворами ВАС. Эти результаты представлены в приведенной ниже таблице.

Средние значения в процентах Испытуемый раствор 20 мин, 0,9% NaCl (I) 20 мин, испытуемый раствор (II) 20 мин, 0,9% NaCl (III) С 100 42,2 68,9 А 100 33,9 68,8 В 100 55,2 73,5 0,04 мг/мл ВАС 100 96,6 100 0,1 мг/мл ВАС 100 91,9 93,6 0,2 мг/мл ВАС 100 63,5 19,4 0,5 мг/мл ВАС 100 0 0

Как следует из таблицы, мерцательные клетки четко восстанавливаются через 20 мин после обработки даже с 1%-ным раствором N-хлортаурина с флутиказон-пропионатом (испытуемый раствор С), в то время как после обработки с более чем 1,1 мг/мл хлорида бензалкония (0,1%) мерцательные клетки долгое время остаются поврежденными и никакой регенерации далее не происходит.

Изобретение относится к лекарственным средствам и касается композиции для изготовления лекарственного средства для местного лечения воспалений, содержащей, по меньшей мере, один глюкокортикоид и N-хлор-таурин или соль N-хлортаурина. Также раскрыто лекарственное средство, содержащее указанную композицию, и применение композиции для приготовления лекарственной смеси для местного лечения воспалений. Композиции по изобретению обладают пониженным профилем побочных (токсических) эффектов. 3 н. и 10 з.п. ф-лы, 2 табл.

1. Композиция для изготовления лекарственного средства для местного лечения воспалений, содержащая, по меньшей мере, один глюкокортикоид и N-хлор-таурин или соль N-хлортаурина.

2. Композиция по п.1, в которой глюкокортикоид является природным, синтетическим или полусинтетическим глюкокортикоидом и происходит предпочтительно из группы, состоящей из кортизона, гидрокортизона, преднизона или преднизолона.

3. Композиция по п.1, в которой соль N-хлортаурина является, солью N-хлортаурина со щелочноземельным металлом.

4. Композиция по п.1, которая содержит 5-50% глюкокортикоида и до 90% N-хлортаурина, предпочтительно 20-40% глюкокортикоида и 50-75% N-хлортаурина и, особенно предпочтительно, 30-35% глюкокортикоида и 65-70% N-хлортаурина.

5. Композиция по п.1, которая состоит на примерно 1/3 из преднизолона и примерно 2/3 из N-хлортаурина или соли N-хлортаурина.

6. Лекарственное средство, содержащее композицию по одному из пп.1-5.

7. Лекарственное средство по п.6, которое в одной из галеновых форм пригодно для местного применения.

8. Лекарственное средство по п.7, где галеновой формой является водная форма, предпочтительно раствор или суспензия.

9. Лекарственное средство по п.8, где водная форма характеризуется следующими концентрациями: 0,1-10% глюкокортикоида и до 10% N-хлортаурина, но, предпочтительно, 0,2-1,5% глюкокортикоида и до 2% N-хлортаурина.

10. Лекарственное средство по п.7 или 8, где галеновая форма представляет собой мазь, крем, эмульсию, гель, пасту, суспензию, капли или полоски, пропитанные раствором или суспензией.

11. Применение композиции по одному из пп.1-4 для приготовления лекарственной смеси по одному из пп.6-10 для местного лечения воспалений.

12. Применение по п.11 для лечения острых воспалений.

13. Применение по одному из пп.11 или 12 для лечения воспаления наружного слухового прохода.