(1Z,3Z)-4-ГИДРОКСИ-1-(3-БУТИЛ-3-МЕТИЛ-3,4-ДИГИДРОИЗОХИНОЛИН-1(2Н)-ИЛИДЕН)-4-(4-ТОЛИЛ)БУТ-3-ЕН-2-ОН, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ АНАЛЬГЕТИЧЕСКУЮ И ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНУЮ АКТИВНОСТЬ Российский патент 2010 года по МПК C07D217/00 A61K31/47 A61P29/00 

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новому индивидуальному соединению класса 3,4-дигидроизохинолина формулы (Iа):

проявляющему анальгетическую и противовоспалительную активность, которое может найти применение в медицине в качестве лекарственного препарата.

Известны структурные аналоги заявляемым соединениям - (2Z,5Z)-1-арил-3-гидрокси-5-(3,3-диалкил-3,4-дигидроизохинолин-1(2H)-илиден)-пент-2-ен-1,4-дионы (II), получаемые взаимодействием 5-арилфуран-2,3-дионов с 3,3-диалкил-1-метил-3,4-дигидроизохинолинами [Шкляев Ю.В., Масливец А.Н. Журн. орган. химии. 1996. Вып.32. С.319]. Синтез структурных аналогов осуществляется по следующей схеме:

Но данные аналоги не проявляли противовоспалительную и анальгетическую активности.

Задачей данного изобретения является нахождение аналогов соединениям (II), проявляющих более высокое противовоспалительное и аналитическое действие, чем известные лекарственные средства.

Поставленная задача осуществляется путем кипячения в абсолютном толуоле 2,2-диметил-6-(4-толил)-4H-1,3-диоксин-4-она с 1-метил-3,4-дигидроизохинолином, взятыми в соотношении 1:1, по схеме:

Согласно вышеуказанному способу получают новое не описанное в литературе биологически активное соединение: (1Z,3Z)-4-Гидрокси-1-(3-бутил-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-1(2H)-илиден)-4-(4-толил)бут-3-ен-2-он (Iа) формулы (Iа):

проявляющий анальгетическую и противовоспалительную активность.

Технический результат - расширение арсенала средств воздействия на живой организм.

Пример 1.

(1Z,3Z)-4-Гидрокси-1-(3-бутил-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-1(2H)-илиден)-4-(4-толил)бут-3-ен-2-он(Iа).

Раствор 2,0 ммоль 2,2-диметил-6-(4-толил)-4H-1,3-диоксин-4-она и 2.0 ммоль изохинолина в 20 мл абсолютного толуола кипятили 60 мин, охлаждали, выпавший осадок соединения (Iа) отфильтровывали. Выход 85%. Т.пл. 164-166°C (разл.).

Найдено, %: С 79.85; H 7.83; N 3.59. С₂₅Н₂₉NO₂.

Вычислено, %: С 79.96; Н7,78; N3,73.

ИК спектр, см^-1: 3384 ш (NH в ВВС, ОН в ВВС), 1582 ш (СО в ВВС). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д. (форма В): 0.96 т (3Н, СН₃СН₂СН₂СН₂, J 7,0 Гц), 1.15-1.21 гр. с (6Н, СН₂СН₂СН₂), 1.27 с (3Н, С³-Ме), 2.35 с (3Н, 4-МеС₆Н₄), 2.84 с (2Н, С⁴Н₂), 5.67 с (1Н, С¹Н), 6.18 с (1Н, С³Н), 7.26-7.77 гр.с (8Н, 2С₆Н₄), 10.51 с (1Н, NH), 16.04 с (1Н, ОН); (форма С): 0.90 т (3Н, СН₃СН₂СН₂СН₂, J 7.0 Гц), 1.09-1.15 гр. с (6Н, СН₂СН₂СН₂), 1.24 с (3Н, С³-Me), 2.37 с (3Н, 4-МеС₆Н₄), 2.79 с (2Н, С⁴Н₂ изохин.), 4.00 с (2Н, C³H₂), 5.76 с (1Н, С¹Н), 7.23-7.91 гр.с (8Н, 2С₆Н₄), 11.07 с (1Н, NH).

Полученное соединение (Iа) - желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, труднорастворимое в обычных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах.

Исследование противовоспалительной и анальгетической активности проводили в лаборатории БАВ Естественно-научного института Пермского государственного университета.

Пример 2.

Анальгетическую активность соединения (Iа) по отношению к анальгину определяли методом термического раздражения «горячая пластинка» по Эдди и Леймбах на беспородных мышах массой 18-22 грамм (Eddy N.B., Leimbarh D.J.Pharmacol and Exper. Gher. 1953, 385-393). Статистическую обработку экспериментального материала проводили с использованием t критерия Стьюдента (М.Л.Беленький. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. - 2-е изд. - Л., 1963, - с.152). Эффект считали достоверным при р<0,05.

Проведенные исследования показали (табл.1), что соединение (Iа) обладает анальгетической активностью. Данные о фармакологической активности аналогов заявляемого соединения в доступной литературе отсутствуют.

Таблица 1
Анальгетическая активность соединения (Iа) № соединения Доза, мг/кг Время оборонительного рефлекса через 2 часа 2,5 часа 1а 50, в/б   21,7±3,12 Контроль 2% крахм. слизь 50, в/б 8,9±0,8 10,6±1,21 Анальгин 93 (ЕД₅₀) [2] 12,8±1,9 16,3±3,0

Пример 3.

Противовоспалительную активность изучали на белых крысах массой 170-200 г. Антиэкссудативное действие соединения (Iа) оценивали на модели острого воспалительного отека лапки, вызванного путем субплантарного введения 0,1 мл 1% раствора каррагенина. Показателем действия исследуемых соединений, вводимых внутрь в дозе 50 мг/кг в 2% растворе крахмальной слизи, служила величина отека лапки, определяемая онкометрически. О силе антиэкссудативного действия судили по степени ингибирования воспалительной реакции в % к контролю [Методические рекомендации по экспериментальному доклиническому изучению нестероидных противовоспалительных фармакологических веществ. М. - 1982, - 17 с. Одобрено Фармакологическим комитетом М3 СССР 11 ноября 1992 г. Протокол №22]. Сравнивали эффект с ортофеном в дозе 10 мг/кг.

Таблица 2
Противовоспалительная активность соединения (Iа) № соединения Доза, мг/кг Прирост отека в сравнении с исходным фоном через 4 часа после введения каррагенина, % Торможение отека в сравнении с контролем через 4 часа, % Iа 50, в/б 35,48±2,18 49,53 Ортофен 10 (ЕД₅₀) 27,88±5,22 61,20

Как видно из таблицы, заявляемое соединение (Iа) обладает выраженной противовоспалительной активностью.

Следовательно, заявляемое соединение (Iа) может найти применение в медицинской практике в качестве противовоспалительного и анальгетического лекарственного средства.

Работа выполнена при финансовой поддержке РФФИ (грант №07-03-96036)

Настоящее изобретение относится к области органической химии, а именно к новому соединению класса 3,4-дигидроизохинолина формулы (Iа):

(1Z, 3Z)-4-Гидрокси-1-(3-бутил-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-илиден)-4-(4-толил)бут-3-ен-2-он формулы (Iа) обладает анальгетической и противовоспалительной активностью. Технический результат: получено новое соединение, обладающее полезными биологическими свойствами. 2 табл.

(1Z,3Z)-4-Гидрокси-1-(3-бутил-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-илиден)-4-(4-толил)бут-3-ен-2-он формулы (Ia):

проявляющий анальгетическую и противовоспалительную активность.