СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-ДИХЛОРМЕТИЛИЗОХИНОЛИНА Российский патент 2010 года по МПК C07D217/04 

Предлагаемое изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения 1-дихлорметилизохинолина.

1-Дихлорметилизохинолин представляет интерес для получения новых лекарственных препаратов. Так, известный препарат папаверин, обладающий мощным сосудорасширяющим эффектом, содержит в своей молекуле фрагмент 1-дихлорметилизохинолина (Дж.Джоуль, Г.Смит. Основы химии гетероциклических соединений, Москва: Мир, 1975, с.98 [1]).

Производные 1-хлорметилизохинолина проявляют антиагрегатное действие в отношении тромбоцитов, а также обладают гипотензивным эффектом [А.Г.Михайловский, А.В.Долженко, Б.Я.Сыропятов, Ю.В.Шкляев, М.И.Вахрин. // Химико-фармацевтический журнал, 2002, т.36, №6, с.8-10].

1-Дихлорметилизохинолин с выходом 38% получают свободнорадикальным хлорированием 1-метилизохинолина (10 ммоль) с помощью N-хлорсукцинимида (1 экв. на метильную группу в CCl₄) в присутствии 50 мг перекиси бензоила под аргоном в среде CCl₄ (Newkome G.R., Keifer G.E., Xia Y.-J. // Synthesis, 1984, №8, p.676-679 [2]).

Недостатки методов:

1. Использование взрывоопасной перекиси бензоила.

2. Применение дорогостоящих реагентов.

3. Значительные трудности при выделении целевого продукта из-за неселективности реакции.

4. Низкий выход (38%) целевого продукта.

1-Дихлорметилизохинолин был получен реакцией дихлоркетена с N-оксидом изохинолина. К раствору 0.01 моля N-оксида изохинолина и 0.025 моля Et₃N в 60 мл диметилового эфира этиленгликоля MeOCH₂CH₂OMe прибавляют по каплям раствор 0.02 моля дихлоркетена (Cl₂C=C=O) в 10 мл МеОСН₂СН₂ОМе при температуре -10 до -5°С в атмосфере азота, перемешивают 30 мин при 20°С, фильтрат упаривают в вакууме (Katagiri N., Niwa R., Furuya Y., Kato T. // Chem. Pharm. Bull., 1983, 31, №6, p.1833-1841 [3]). Реакция протекает с образованием 1-дихлорметилизохинолина с выходом 42%.

Недостатки метода:

1. Труднодоступность и дороговизна исходных реагентов.

2. Использование низких температур и инертной атмосферы.

3. Большой расход хлорирующего агента дихлоркетена (2-кратный избыток).

Авторами предлагается способ получения 1-дихлорметилизохинолина, не имеющий вышеперечисленных недостатков.

Задачей предлагаемого изобретения является увеличение выхода 1-дихлорметилизохинолина, удешевление себестоимости конечного продукта за счет использования доступного исходного соединения и реагентов и упрощение технологии в целом.

Сущность способа заключается во введении в молекулу изохинолина дихлорметильной группы реакцией изохинолина с CCl₄ и МеОН в присутствии катализатора на основе соединений железа, предпочтительно ацетилацетоната железа (III) (Fe(асас)₃) и ферроцена (Fe(C₅H₅)₂), при 145-155°С в течение 4-6 часов, при мольном соотношении [катализатор]:[C₉H₇N]:[CCl₄]:[MeOH]=1-5:100:700-1000:800-1100.

Существенные отличия предлагаемого способа от прототипов.

Исходным сырьем для получения 1-дихлорметилизохинолина является изохинолин, который реагирует с системой CCl₄-МеОН в присутствии железосодержащего катализатора (Fe(асас)₃, Fe(C₅H₅)₂).

Преимущества предлагаемого метода.

1. Доступность и дешевизна исходных реагентов - изохинолина, CCl₄, метанола и катализаторов (Fe(C₅H₅)₂ и Fe(асас)₃) и удешевление себестоимости и упрощение технологии.

2. Отсутствие побочных продуктов.

3. Селективность процесса: при конверсии изохинолина 54-60% избирательность по целевому продукту составляет 95-98%.

Предлагаемый способ поясняется примерами:

ПРИМЕР 1. Реакции проводили в стеклянной ампуле (V=20 мл) или микроавтоклаве из нержавеющей стали (V=17 мл).

В микроавтоклав (ампулу) под аргоном помещали 0.1 ммоль железосодержащего катализатора (Fe(асас)₃ или Fe(C₅H₅)₂), 10 ммоль изохинолина, 100 ммоль CCl₄ и 100 ммоль МеОН (CCl₄, МеОН играют роль реагентов и растворителей одновременно), автоклав герметично закрывали (ампулу запаивали) и нагревали при 150°С в течение 5 часов. После окончания реакции микроавтоклав (ампулу) охлаждали до ~20°С, вскрывали, реакционную массу фильтровали через слой силикагеля (2 грамма), непрореагировавший метанол отгоняли, реакционную массу нейтрализовали 10% водным раствором Na₂CO₃ (перемешивание на магнитной мешалке в течение 0.5-1 часа), органический слой экстрагировали хлороформом. 1-Дихлорметилизохинолин выделяли с помощью колоночной хроматографии, на силикагеле (40-100 мкм), (элюент-хлороформ). Продукт реакции элюируется с первой фракцией растворителя, исходный изохинолин в последующей. Растворитель отгоняли, выпавшие кристаллы перекристаллизовывали из диэтилового эфира. Выход 1-дихлорметилизохинолина при проведении реакции при температуре 150°С в течение 5 ч при мольном соотношении [Fe(С₅Н₅)₂]:[C₉H₇N]:[CCl₄]:[метанол]=1:100:1000:1000 составил 59%.

После упаривания второй фракции выделено 0,35 ммоль (~35% чистота - 95%) исходного изохинолина, который может быть возвращен в реакцию.

Выделенный 1-дихлорметилизохинолин имел т.пл. 57,5-59°С (лит. 57-59°С) (Katagiri N., Niwa R., Furuya Y., Kato T. // Chem. Pharm. Bull., 1983, 31, №6, р.1833-1841 [3]).

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 7.55 (1Н, с, CHCl₂), 7.69-8.59 м (8Н, Н изохинолина). ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 155.02 (С¹), 140.94 (С³), 123.34 (С⁴), 133.50 (C^4a), 127.94(С⁵), 130.73 (С⁶), 127.94 (С⁷), 131.50 (С⁸), 122.90 (C^8a), 71.52 (CHCl₂). Масс-спектр, m/z (I_отн (%)):212 [M]⁺ (4) 75 (17), 88 (15), 113 (20), 115 (25), 128 (11), 129 (3), 140 (30), 176 (100), 178 (30), 211 (27), 213 (20).

Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в таблице 1.

Таблица 1 Результаты опытов по синтезу 1-дихлорметилизохинолина реакцией изохинолина с МеОН и CCl₄ под действием железосодержащих катализаторов №№ п/п Катализатор Мольное соотношение [kat]:[C₉H₇N]:[CCl₄]:[ROH] Температура, °C Продолжитель
ность реакции, ч выход 1-дихлорметилизо
хинолина, % 1 2 4 5 6 7 1. Fe(асас)₃ 1:100:1000:1000 150 5 53 2. Fe[C₅H₅]₂ -”- -”- -”- 59 3. -”- -”- 145 -”- 55 4. -”- -”- 155 -”- 57 5. Fe[C₅H₅]₂ 1:100:700:1000 150 -”- 54 6. -”- 5:100:1000:1000 -”- -”- 59 7. -”- 1:100:700:800 -”- -”- 57 8. -”- 1:100:700:1100 -”- -”- 59 9. -”- 1:100:1000:1000 -”- 4 56 10. -”- -”- -”- 6 59 11. -”- 1:100:500:1000 -”- 5 5 12. -”- 1:100:1000:500 -”- -”- 3 13. -”- 1:100:500:1500 -”- -”- 35 14. -”- 1:100:1000:1000 170 -”- осмоление 15. -”- -”- 140 -”- 0

Изобретение относится к способу получения 1-дихлорметилизохинолина, который заключается в том, что изохинолин подвергают взаимодействию с CCl₄ и МеОН в присутствии катализатора на основе соединений железа, предпочтительно ацетилацетоната железа (III) (Fe(acac)₃) или ферроцена (Fe[C₅H₅]₂) при температуре 145-155°С в течение 4-6 ч при мольном соотношении [катализатор]:[C₉H₇N]:[CCl₄]:[метанол]=1-5:100:700-1000:800-1100. Технический результат - увеличение выхода 1-дихлорметилизохинолина, удешевление его себестоимости, упрощение технологии в целом. 1 табл.

Способ получения 1-дихлорметилизохинолина формулы

характеризующийся тем, что изохинолин подвергают взаимодействию с CCl₄ и МеОН в присутствии катализатора на основе соединений железа, предпочтительно ацетилацетоната железа (III) (Fе(асас)₃) или ферроцена (Fe[C₅H₅]₂), при температуре 145-155°С в течение 4-6 ч при мольном соотношении [катализатор]:[C₉H₇N]:[CCl₄]:[метанол]=1-5:100:700-1000:800-1100.