СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МЕТИЛОВЫХ ЭФИРОВ 2-ТИОФЕНКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ И ЕЕ ПРОИЗВОДНЫХ Российский патент 2009 года по МПК C07D333/38 C07C69/74 

Предлагаемое изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения эфиров 2-тиофенкарбоновой кислоты.

2-Тиофенкарбоновые кислоты и их производные находят применение в синтезе оптических отбеливателей, красителей для хлопка, шерсти, искусственных волокон и т.п., лекарственных препаратов, а также используются как присадки к маслам или гидравлическим жидкостям (Л.И.Беленький, Е.П.Захаров, М.А.Калик, В.П.Литвинов, Ф.М.Стоянович, С.З.Тайц, Б.П.Фабричный. Новые направления химии тиофена. М., Наука, 1976, 424 с. [1]).

Метиловый эфир тиофенкарбоновой кислоты (ТФК) обычно получают хлорметилированием производных тиофена, гидролизом 2-хлорметилтиофена, последующим окислением образующегося спирта азотной кислотой и этерификацией метанолом (T.Sone, Y.Abe, T.Oikawa. J. Chem. Soc. Jap. Pure Chem. Sec., vol.92, №12, 1193-1198, A68 (1971) [2]).

В термостойкий химический стакан при 0°С помещают 5 молей тиофена и 200 мл концентрированной соляной кислоты, при энергичном перемешивании в смесь непрерывно пропускают быстрый ток хлористого водорода, когда температура упадет до 0°С, к содержимому стакана прибавляют 500 мл 37%-ного раствора формальдегида с такой скоростью, чтобы температура оставалась ниже 5°С. Эта операция занимает ~4 часа. После соответствующей обработки реакционной смеси (экстракция эфиром, промывка экстрактов насыщенным раствором Na₂СО₃, сушка безводным CaCl₂, удаление растворителя и перегонка в вакууме) выход 2-хлорметилтиофена составляет 40%.

Затем 1.3 г 2-хлорметилтиофена и 25 мл HNO₃ (d 1.38) нагревают 90 мин при 60-70°С, упаривают досуха на водяной бане, остаток растворяют в 15 мл разбавленной NaOH, окисляют (5 час, 20°С) 60 мл 3%-ного KMnO₄ и получают 2-тиофенкарбоновую кислоту с выходом 85%. Последующей этерификацией 2-тиофенкарбоновой кислоты получают ее метиловый эфир.

Метод имеет ряд существенных недостатков:

1. Многостадийность процесса.

2. Значительные потери при постадийном выделении промежуточных продуктов.

3. Использование сильных кислот (HNO₃, H₂SO₄), что требует нейтрализации реакционной массы после окончания процесса.

4. Сложности выделения целевого продукта из-за образования побочных продуктов и значительного количества отходов и сточных вод, которые необходимо утилизировать.

Бутиловый эфир 2-тиофенкарбоновой кислоты может быть получен диспропорционированием и изомеризацией ацеталей 2-формилтиофена на поверхности Al₂О₃ и Al₂(SO₄)₃ при 200°С (S.Raja, N.Xavier, S.J.Arulraj. Indian J. Chem., Sect. В., 27В. №10, 916-919 (1988) [3]).

Недостатки метода:

1. Труднодоступность исходных ацеталей.

2. Высокая температура реакции (200°С).

3. Сложности в процессе выделения бутилового эфира 2-тиофенкарбоновой кислоты из-за образования побочных продуктов (альдегид, простой эфир).

Изомеризацию и перегруппировку 2-тиофенацеталей катализируют эфират трехфтористого бора [(C₂H₅)₂OBF₃], или хлорид олова. Реакция проходит в среде дихлорэтана (S.Raja, N.Xavier, S.J.Arulraj. Indian J. Chem., Sect. В, 28В, №8, 687-689 (1989) [4]).

Раствор ацеталя (0,1 мол) в очищенном 1,2-дихлорэтане (50 мл) охлаждают до 0°С и добавляют свежеперегнанный катализатор (0,1 мол) в растворе 1,2-дихлорэтана (50 мл) капельно в течение 15 мин в безводных условиях, реакционную смесь выдерживают еще 15 мин, добавляют холодную воду, промывают смесь 5% водным раствором Na₂СО₃, водой до нейтральной среды, сушат Na₂SO₄ 4 часа.

Недостатки метода:

1. Труднодоступность исходных реагентов.

2. Использование стехиометрических количеств катализатора (1:1).

3. Проведение реакции при 0°С.

4. 1,2-Дихлорэтан относится к сильнодействующим ядовитым веществам.

5. Неселективность процесса, что создает сложности при выделении целевого продукта.

Эфиры 2-тиофенкарболовой кислоты (ТФК) получают этерификацией с помощью 2-4 эквивалента BF₃·Et₂O и избытком спирта ROH (R=С_1-4-алкил и циклогексил) кипячением этой смеси в течение 1.25-48 ч (Kadaba, Pankaja K.Synthesis, №11, 628-630 (1972) [5]).

Метиловые эфиры 2-тиофенкарбоновой кислоты, замешенной в пятом положении, получают при их кипячении в метаноле в присутствии Н₂SO₄ в течение 4-4.5 часов (H.Satonaka. Bull. Chem. Soc. Jpn., v.56, 2463-2468 (1983) [6]).

Метиловый эфир 2-тиофенкарбоновой кислоты получают из 2- тио-фенкарбоновой кислоты через хлорангидрид последовательной обработкой ее избытком тионилхлорида и затем метанолом в присутствии пиридина (R.Nato, G.Consiglio, A.Storace. J. Chem. Soc. Perkin Trans II, №15, 1805-1808 (1976) [7]).

Недостатки методов:

1. Труднодоступность тиофенкарбоновых кислот.

2. Использование в качестве катализатора сильных неорганических кислот (H₂SO₄), кислот Льюиса (BF₃·Et₂О) и хлорирующих агентов (SOCl₂), что требует их нейтрализации после завершения реакции и утилизации отходов и сточных вод.

Этерификация ТФК была осуществлена с помощью избытка диазометана CH₂N₂ в сухом эфире (R.Ugo, A.Chiesa, P.Nardi, R.Psaro. J.Mol. Catal. V.59, №1, 23-31 (1990) [8]).

Для получения этилового эфира 2-тиофенкарбоновой кислоты смесь тиофена, четыреххлористого углерода (CCl₄) и гидроксида калия (КОН) нагревали в течение 4 часов в этаноле при 150°С в автоклаве. После нейтрализации и перегонки в вакууме с выходом 23% был получен этиловый эфир 2-тиофенкарбоновой кислоты (K.L.Kreuz. Thiophene carboxylic acids. U.S. 2,552,978 (1951) [9]).

На основании сходства по трем признакам (исходные реагенты - тиофен, спирт в растворе CCl₄, образование в результате реакции сложного эфира 2-тиофенкарбоновой кислоты) за прототип взят метод синтеза эфиров 2-тиофенкарбоновой кислоты из тиофена и спирта [9].

Прототип имеет следующие недостатки:

1. Низкий выход целевого продукта (23%).

2. Использование большого количества щелочи (КОН), необходимость ее нейтрализации после завершения реакции.

3. Образование большого количества неорганических отходов (KCl) и сточных вод, которые необходимо утилизировать.

В связи с этим перед авторами была поставлена задача получить метиловые эфиры 2-тиофенкарбоновой кислоты с более высокими выходами, упростить и удешевить технологию.

Сущность способа заключается во взаимодействии тиофена с метанолом в присутствии четыреххлористого углерода под действием катализаторов -оксо-бис-(2,4-пентанодионато)ванадия VO(асас)₂ [или трис(2,4-пентанодионато)железа Fe(асас)₃, или гексакарбонила молибдена Mo(CO)₆] при температуре 130-170°С в течение 3-6 ч при мольном соотношении [VO(acac)₂ или Fe(асас)₃, или Мо(СО)₆]: [тиофен]:[CCl₄]:[метанол]=1:100:200÷300:200÷300.

При оптимальных условиях выход метиловых эфиров 2-тиофенкарбоновой кислоты достигает 63-85% в зависимости от природы и положения заместителя. В отсутствие CCl₄ реакция не идет.

Существенные отличия предлагаемого способа от прототипа.

1. Для получения метиловых эфиров 2-тиофенкарбоновой кислоты из тиофена используют системы CCl₄-СН₃ОН-Мо(СО)₆, CCl₄-СН₃ОН-Fe(асас)₃, CCl₄-СН₃ОН-VO(асас)₂, генерирующие in situ сильный окислитель метилгипохлорит.

Преимущества предлагаемого метода.

1. Отсутствие агрессивных окислителей.

2. Высокий выход целевых продуктов.

3. Селективность процесса.

4. Доступность и дешевизна катализаторов.

5. Удешевление себестоимости и упрощение технологии в целом за счет уменьшения энерго- и трудозатрат.

Предлагаемый способ поясняется примерами:

ПРИМЕР 1. Реакции проводят в стеклянной ампуле (V=20 мл) или в микроавтоклаве из нержавеющей стали (V=17 мл).

В микроавтоклав (ампулу) под аргоном помещают 0.1 ммоль Мо(СО)₆

[или Fe(асас)₃, VO(асас)₂], 10 ммоль тиофена (или его производного), 20-30 ммоль CCl₄ и 20-30 ммоль СН₃ОН, автоклав герметично закрывают (ампулу запаивали) и нагревают при 140-170°С в течение 3-6 часов с постоянным перемешиванием. После окончания реакции автоклав (ампулу) охлаждают до 20°С, вскрывают, реакционную массу фильтруют через слой силикагеля (2 г) (элюент - гексан: эфир = 1:1). Растворитель отгоняют, остаток перегоняют в вакууме.

Выделенные метиловые эфиры 2-тиофенкарбоновой кислоты имеют следующие константы:

Метиловый эфир 2-тиофенкарбоновой кислоты: т.кип.120-121°С/10 Па. Спектр ЯМР ¹³С (CDCl₃, δ, м.д., TMS): 133.75 (С-2), 133.42 (С-3), 127.11 (С-4), 131.86 (С-5), 161.64 (С=O), 51.22 (ОСН₃). Масс-спектр, m/z (JОТН. (%)): 142 [М]⁺ (35), 38 (12), 39 (45), 45 (7), 57 (9), 81 (5), 82 (7), 83 (12), 110 (39), 111 (100), 112 (10), 113 (7), 141 (24). Найдено (%): С 57.05; Н 4.72; S 25.45. С₆Н₆O_2S. Вычислено (%): С 57.11; Н 4.79; S 25.41; O 12.69. Выход 85%.

Метиловый эфир 5-метил-2-тиофенкарбоновой кислоты: т.кип.95-96°С/10 Па. Спектр ЯМР ¹³С (CDCl₃, о, м.д., TMS): 131.36 (С-2), 133.90 (С-3), 125.94 (С-4), 147.43 (С-5), 161.95 (С=O), 51.18 (ОСН₃), 14.87 (СН₃). Масс-спектр, m/z (JОТН. (%)): 156 [M]⁺ (40), 39 (5), 45 (12), 57 (24), 69 (5), 97 (10), 125 (100), 126 (12), 127 (5), 155 (5). Найдено (%): С 53.79; Н 5.11; S 20.57. C₇H₈O₂S. Вычислено (%): С 53.82; Н 5.16; S 20.52; О 20.50. Выход 78%.

Метиловый эфир 5-этил-2-тиофенкарбоиовой кислоты: т.кип.119-120°С/10 Па. Спектр ЯМР ¹³С (CDCl₃, δ, м.д., TMS): 131.16 (С-2), 133.84 (С-3), 126.13 (С-4), 147.20 (С-5), 161.90 (С=O), 51.13 (ОСН₃), 29.95 (СН₃), 15.64 (CH₃). Масс-спектр, m/z (JОТН. (%)): 170 [M]⁺ (60), 39 (17), 41 (7), 45 (17), 51 (7), 53 (6), 57 (5), 58 (4). 59 (5), 65 (10), 66 (5), 67 (9), 69 (10), 70 (8), 71 (6), 77 (10), 78 (7), 95 (5), 96 (10), 97 (6), 111 (17), 124 (10), 127 (12), 139 (71), 154 (7), 155 (100). 156 (8), 169 (7). Найдено (%): С 56.35; Н 5.89; S 18.85. C₈H₁₀O₂S. Вычислено (%): С 56.44; Н 5.92; S 18.35; О 19.29. Выход 65%.

Метиловый эфир 5-ацетил-2-тиофенкарбоновой кислоты: т.кип.127-128°С/1 Па. Спектр ЯМР ¹³C (CDCl₃, δ, м.д., TMS): 139.36 (С-2), 133.40 (С-3), 131.58 (С-4), 148.43 (С-5), 161.95 (С=O), 52.18 (ОСН₃), 19.50 (С=O), 26.87 (СН₃). Масс-спектр, m/z (JОТН. (%)): 184 [M]⁺ (32), 39 (33), 43 (17), 45 (9), 57 (7), 58 (6), 83 (17), 110 (5), 111 (100), 112 (7), 124 (10), 127 (14), 154 (8), 169 (7), 170 (12), 171 (6), 183 (5). Найдено (%): С 52.11; Н 4.29; S 17.42. C₈H₈O₃S. Вычислено (%): С 52.16; Н 4.38; S 17.41; О 26.05. Выход 85%.

Метиловый эфир 5-хлор-2-тиофенкарбоновой кислоты: т.кип.87-88°С/5 Па. Спектр ЯМР ¹³С (CDCl₃, δ, м.д., TMS): 132.01 (С-2), 133.13 (С-3), 127.17 (С-4), 137.64 (С-5), 161.46 (C=O), 52.21 (ОСН₃). Масс-спектр, m/z (JОТН. (%)): 176 [M]⁺ (43), 37 (5), 38 (7), 45 (5), 53 (5), 57 (7), 59 (4), 69 (4), 73 (24), 75 (7), 81 (7), 82 (9), 117 (12), 118 (5), 119 (7), 144 (5), 145 (100), 146 (12), 147 (41), 175 (5). Найдено (%): С 40.73; Н 2.81; С1 19.98; S 18.09. C₈H₈ClO₂S. Вычислено (%): С 40.80; Н 2.85; Cl 20.07; S 18.15; 0 18.13. Выход 65%.

Метиловый эфир 5-бром-2-тиофенкарбоновой кислоты: т.пл. 46-47°С. Спектр ЯМР ¹³С (CDCl₃, δ, м.д., TMS): 134.64 (С-2), 133.61 (С-3), 130.94 (С-4), 120.17 (С-5), 161.46 (С=O), 52.21 (ОСН₃). Масс-спектр, m/z (JОТН. (%)): 221 [M]⁺ (12), 37 (10), 38 (17), 45 (10), 53 (4), 57 (10), 59 (5), 69 (5), 76 (14), 77 (3), 117 (10), 119 (9), 141 (4), 161 (10), 163 (10), 188 (10), 189 (98), 190 (19), 191 (1000), 192 (10), 193 (7), 219 (10), 220 (45). Найдено (%): С 32.41; Н 2.25; Br 36.17; S 14.35. C₆H₅BrO₂S. Вычислено (%): С 32.59; Н 2.28; Br 36.14; S 14.47; О 14.52. Выход 67%.

Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в таблице.

Таблица Результаты опытов по синтезу метиловых эфиров 2-тиофенкарбоновой кислоты с помощью СН₃ОН и CCl₄ под действием ванадий-, молибден- и железосодержащих катализаторов №№ пп Катализатор Мольное соотношение [kat]:[тиофен]: [СН₃ОН]:[CCl₄] Заместитель (R) при С⁵ Температура, °С Время реакции, ч Выход метиловых эфиров 2-тиофенкарбоновой кислоты, % 1 2 3 4 5 6 7 1. VO(acac)₂ 1:100:200:200 Н 170 3 63 2. -«- -«- -«- -«- 5 83 3. -«- 1:100:300:300 -«- -«- -«- 85 4. -«- 1:100:200:200 Ac -«- -«- 85 5. Fe(асас)₃ -«- Н 140 6 65 6. -«- -«- СН₃ -«- -«- 78 7. -«- -«- С₂Н₅ -«- -«- 65 8. -«- -«- Cl -«- -«- 65 9. -«- -«- Br -«- -«- 67 10. Мо(СО)₆ -«- H 130 5 80 11. -«- -«- СН₃ -«- -«- 75 12. -«- -«- Ас -«- -«- 82 13. -«- -«- Br -«- -«- 63 14. -«- -«- Н 140 -«- 84

Изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения метиловых эфиров 2-тиофенкарбоновой кислоты, предназначенные для использования в синтезе оптических отбеливателей, красителей для хлопка, шерсти, искусственных волокон, лекарственных препаратов, а также в качестве присадки к маслам или гидравлическим жидкостям. Сущность способа заключается во взаимодействии тиофена с метанолом в присутствии четыреххлористого углерода под действием катализаторов - оксо-бис-(2,4-пентанодионато)ванадия

VO(acac)₂ или трис(2,4-пентанодионато)железа Fe(асас)₃, или гексакарбонил молибдена Мо(СО)₆ при температуре 130-170°С в течение 3-6 часов при мольном соотношении катализатор: тиофен: CCl₄: метанол, равном 1:100:200-300:200-300. Предложенный способ позволяет по упрощенной технологии получить целевой продукт с выходом 63-85%. 1 табл.

Способ получения метилового эфира 2-тиофенкарбоновой кислоты и ее производных формулы (I)

характеризующийся тем, что тиофен подвергают взаимодействию с метанолом в автоклаве под аргоном в присутствии CCl₄ под действием катализатора, выбранного из группы, включающей оксо-бис-(2,4-пентанодионато)ванадий VO(acac)₂, трис(2,4-пентанодионато)железо Fe(асас)₃ и гексакарбонил молибдена Мо(СО)₆, при мольном соотношении катализатор:тиофен:CCl₄:метанол, равном 1:100:200-300:200-300, при температуре 130-170°С в течение 3-6 ч.