ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАЗОЛ-ПИРИМИДИНА В КАЧЕСТВЕ АНТАГОНИСТОВ mGluR2 Российский патент 2010 года по МПК C07D487/04 A61K31/519 A61P25/28 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Изобретение относится к новым производным пиразоло-пиримидина, обладающим свойствами антагониста метатропного глутаматного рецептора (mGluR2) формулы (I):

где А выбран из группы, состоящей из:

R^a представляет собой Н, галоген или C_1-6-алкил; R¹ представляет собой Н, галоген, C_1-6-алкокси, C_1-6-алкил, C_1-6-галоалкил, C_1-6-галоалкокси; R² представляет собой галоген, C_1-6-галоалкил; R³ представляет собой NR^bR^c, где R^b и R^c независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из Н и C_1-6-алкила, который возможно замещен одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидрокси и -NR^b'R^c', где R^b' и R^c' независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из Н и C_1-6-алкила; или R^b и R^c вместе с атомом азота, с которым они соединены, образуют возможно замещенную гетероциклическую группу, включающую от 5 до 6 кольцевых атомов, возможно содержащую дополнительный гетероатом N, где заместители выбраны из группы, состоящей из гидрокси и C_1-6-алкила; R⁴ представляет собой C_1-6-галоалкил или С_3-4-циклоалкил; а также его фармацевтически приемлемым солям. Изобретение также относится к фармацевтической композиции и применению соединений для изготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения заболевания или состояния, в которое вовлечена или играет роль активация mGluR2. 3 н. и 7 з. п. ф-лы, 1 табл.

1. Соединение согласно формуле (I)

где А выбран из группы, состоящей из:

R^a представляет собой Н, галоген или C_1-6-алкил;
R¹ представляет собой Н, галоген, C_1-6-алкокси, C_1-6-алкил, C_1-6-галоалкил, C_1-6-галоалкокси;
R² представляет собой галоген, C_1-6-галоалкил;
R³ представляет собой NR^bR^c,
где R^b и R^c независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из Н и C_1-6-алкила, который возможно замещен одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидрокси и -NR^b'R^c', где R^b' и R^c' независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из Н и C_1-6-алкила;
или R^b и R^c вместе с атомом азота, с которым они соединены, образуют возможно замещенную гетероциклическую группу, включающую от 5 до 6 кольцевых атомов, возможно содержащую дополнительный гетероатом N, где заместители выбраны из группы, состоящей из гидрокси и C_1-6-алкила;
R⁴ представляет собой C_1-6-галоалкил или С_3-4-циклоалкил;
а также его фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединение формулы (I) по п.1, где:
А выбран из группы, состоящей из:

где R^a представляет собой Н, галоген или C_1-6-алкил;
R¹ представляет собой Н, галоген, C_1-6-алкокси, C_1-6-алкил, C_1-6-галоалкил, C_1-6-галоалкокси;
R² представляет собой галоген, C_1-6-галоалкил;
R³ представляет собой NR^bR^c, где R^b и R^c независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из:
Н, C_1-6-алкила, который возможно замещен одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидрокси, и -NR^b'R^c', где R^b' и R^c' независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из Н и C_1-6-алкила;
R⁴ представляет собой C_1-6-галоалкил или С_3-4-циклоалкил; а также его фармацевтически приемлемые соли.

3. Соединение формулы (Ia) по любому из пп.1 или 2:

где R^a, R¹, R², R³ и R⁴ являются такими, как определено в любом из пп.1 или 2, а также его фармацевтически приемлемые соли.

4. Соединение формулы (Ia) по п.3, где соединения выбраны из группы, состоящей из:
(2-хлор-5-сульфамоил-тиофен-3-ил)-амида7-дифторметил-5-(4-трифторметил-фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты;
(2-хлор-5-сульфамоил-тиофен-3-ил)-амида 7-трифторметил-5-(4-трифторметил-фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты;
[2-хлор-5-(2-гидрокси-1,1-диметил-этилсульфамоил)-тиофен-3-ил]-амида7-дифторметил-5-(4-трифторметил-фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты;
[2-хлор-5-(2-гидрокси-1,1-диметил-этилсульфамоил)-тиофен-3-ил]-амида7-трифторметил-5-(4-трифторметил-фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты;
(2-хлор-5-сульфамоил-тиофен-3-ил)-амида 5-(4-хлор-фенил)-7-трифторметил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты;
(2-хлор-5-сульфамоил-тиофен-3-ил)-амида 5-(3-этокси-4-трифторметил-фенил)-7-трифторметил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты;
(2-хлор-5-сульфамоил-тиофен-3-ил)-амида 5-(3-метил-4-трифторметил-фенил)-7-трифторметил-пиразоло[1,5-а] пиримидин-3-карбоновой кислоты;
[2-хлор-5-(2-гидрокси-1,1-диметил-этилсульфамоил)-тиофен-3-ил]-амида 5-(4-хлор-фенил)-7-трифторметил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты;
[2-хлор-5-(2-гидрокси-1,1-диметил-этилсульфамоил)-тиофен-3-ил]-амида 5-(3-этокси-4-трифторметил-фенил)-7-трифторметил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты;
[2-хлор-5-(2-гидрокси-1,1-диметил-этилсульфамоил)-тиофен-3-ил]-амида 5-(3-метил-4-трифторметил-фенил)-7-трифторметил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты;
[2-хлор-5-(2-гидрокси-1,1-диметил-этилсульфамоил)-тиофен-3-ил]-амида 5-[3-(2,2,2-трифтор-этокси)-4-трифторметил-фенил]-7-трифторметил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты;
[2-хлор-5-(2-гидрокси-1,1-диметил-этилсульфамоил)-тиофен-3-ил]-амида 5-(3-хлор-4-трифторметил-фенил)-7-трифторметил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты;
[2-хлор-5-(2-гидрокси-1-гидроксиметил-этилсульфамоил)-тиофен-3-ил]-амида 7-дифторметил-5-(4-трифторметил-фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты;
[2-хлор-5-(2-гидрокси-1-гидроксиметил-этилсульфамоил)-тиофен-3-ил]-амида 7-трифторметил-5-(4-трифторметил-фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты;
{5-[бис-(2-гидрокси-этил)-сульфамоил]-2-хлор-тиофен-3-ил}-амида 7-дифторметил-5-(4-трифторметил-фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты;
{5-[бис-(2-гидрокси-этил)-сульфамоил]-2-хлор-тиофен-3-ил}-амида 7-трифторметил-5-(4-трифторметил-фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты;
[2-хлор-5-(2-гидроксй-этилсульфамоил)-тиофен-3-ил]-амида 7-трифторметил-5-(4-трифторметил-фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты;
[2-хлор-5-(2-гидрокси-1-гидроксиметил-1-метил-этилсульфамоил)-тиофен-3-ил]-амида 7-дифторметил-5-(4-трифторметил-фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты;
[2-хлор-5-(2-гидрокси-1-гидроксиметил-1-метил-этилсульфамоил)-тиофен-3-ил]-амида 7-трифторметил-5-(4-трифторметил-фенил)-пиразоло(1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты;
[2-хлор-5-(2-гидрокси-этилсульфамоил)-тиофен-3-ил]-амида 7-дифторметил-5-(4-трифторметил-фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты;
(2-метил-5-сульфамоил-тиофен-3-ил)-амида 7-трифторметил-5-(4-трифторметил-фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты;
(2-метил-5-сульфамоил-тиофен-3-ил)-амида 7-дифторметил-5-(4-трифторметил-фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты;
[5-(2-гидрокси-1,1-диметил-этилсульфамоил)-2-метил-тиофен-3-ил]-амида 7-трифторметил-5-(4-трифторметил-фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты;
[5-(2-гидрокси-1,1-диметил-этилсульфамоил)-2-метил-тиофен-3-ил]-амида 7-дифторметил-5-(4-трифторметил-фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты;
[2-хлор-5-(2-диметиламино-этилсульфамоил)-тиофен-3-ил]-амида 7-дифторметил-5-(4-трифторметил-фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты;
[2-хлор-5-(2-диметиламино-этилсульфамоил)-тиофен-3-ил]-амида 7-трифторметил-5-(4-трифторметил-фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты;
[2-хлор-5-(2-гидрокси-этилсульфамоил)-тиофен-3-ил]-амида 5-(3-этокси-4-трифторметил-фенил)-7-трифторметил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты;
[2-хлор-5-(2-гидрокси-1,1-диметил-этилсульфамоил)-тиофен-3-ил]-амида 5-(4-хлор-фенил)-7-циклопропил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты;
[5-(2-амино-этилсульфамоил)-2-хлор-тиофен-3-ил]-амида 7-дифторметил-5-(4-трифторметил-фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты;
[(RS)-2-хлор-5-(3-гидрокси-пирролидин-1-сульфонил)-тиофен-3-ил]-амида 7-дифторметил-5-(4-трифторметил-фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты;
[(RS)-2-хлор-5-(3-гидрокси-пирролидин-1-сульфонил)-тиофен-3-ил]-амида 7-трифторметил-5-(4-трифторметил-фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты;
{2-хлор-5-[(2-гидрокси-этил)-метил-сульфамоил]-тиофен-3-ил}-амида 7-дифторметил-5-(4-трифторметил-фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты;
[2-хлор-5-(4-метил-пиперазин-1-сульфонил)-тиофен-3-ил]-амида 7-дифторметил-5-(4-трифторметил-фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты;
[2-хлор-5-(4-метил-пиперазин-1-сульфонил)-тиофен-3-ил]-амида 7-трифторметил-5-(4-трифторметил-фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты;
{2-хлор-5-[(2-гидрокси-этил)-метил-сульфамоил]-тиофен-3-ил}-амида 7-трифторметил-5-(4-трифторметил-фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты и
[5-(2-амино-этилсульфамоил)-2-хлор-тиофен-3-ил]-амида 7-трифторметил-5-(4-трифторметил-фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты.

5. Соединение формулы (1б) по любому из пп.1 или 2:

где R¹, R², R³ и R⁴ являются такими, как определено в любом из пп.1 или 2, а также его фармацевтически приемлемые соли.

6. Соединение формулы (1б) по п.5, где соединения выбраны из группы, состоящей из:
(5-сульфамоил-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-амида 7-дифторметил-5-(4-трифторметил-фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты и
(5-сульфамоил-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-амида 7-трифторметил-5-(4-трифторметил-фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты.

7. Соединение формулы (Iв) по любому из пп.1 или 2:

где R^a, R¹, R², R³ и R⁴ являются такими, как определено в любом из пп.1 или 2, а также его фармацевтически приемлемые соли.

8. Соединение формулы (Iв) по п.7, где соединения выбраны из группы, состоящей из:
(4-метил-5-сульфамоил-тиазол-2-ил)-амида 7-дифторметил-5-(4-трифторметил-фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3 -карбоновой кислоты;
(4-метил-5-сульфамоил-тиазол-2-ил)-амида 7-трифторметил-5-(4-трифторметил-фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты;
[5-(2-гидрокси-1,1-диметил-этилсульфамоил)-4-метил-тиазол-2-ил]-амида 7-трифторметил-5-(4-трифторметил-фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты;
[5-(2-гидрокси-1,1-диметил-этилсульфамоил)-4-метил-тиазол-2-ил]-амида 7-дифторметил-5-(4-трифторметил-фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты;
(4-метил-5-сульфамоил-тиазол-2-ил)-амида 5-(4-хлор-фенил)-7-трифторметил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты;
(4-метил-5-сульфамоил-тиазол-2-ил)-амида 5-(3-этокси-4-трифторметил-фенил)-7-трифторметил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты;
(4-метил-5-сульфамоил-тиазол-2-ил)-амида 5-(3-метил-4-трифторметил-фенил)-7-трифторметил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты;
[5-(2-гидрокси-1,1-диметил-этилсульфамоил)-4-метил-тиазол-2-ил]-амида 5-(4-хлор-фенил)-7-трифторметил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты;
[5-(2-гидрокси-1,1-диметил-этилсульфамоил)-4-метил-тиазол-2-ил]-амида 5-(3-этокси-4-трифторметил-фенил)-7-трифторметил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты;
[5-(2-гидрокси-1,1-диметил-этилсульфамоил)-4-метил-тиазол-2-ил]-амида 5-(3-метил-4-трифторметил-фенил)-7-трифторметил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты;
(4-метил-5-сульфамоил-тиазол-2-ил)-амида 5-(3-хлор-4-трифторметил-фенил)-7-трифторметил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты;
(4-метил-5-сульфамоил-тиазол-2-ил)-амида 5-(3,4-дихлор-фенил)-7-трифторметил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3 -карбоновой кислоты;
(4-метил-5-сульфамоил-тиазол-2-ил)-амида 5-[3-(2,2,2-трифтор-этокси)-4-трифторметил-фенил]-7-трифторметил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты;
[5-(2-гидрокси-1,1-диметил-этилсульфамоил)-4-метил-тиазол-2-ил]-амида 5-(3-хлор-4-трифторметил-фенил)-7-трифторметил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты;
[5-(2-гидрокси-1,1-диметил-этилсульфамоил)-4-метил-тиазол-2-ил]-амида 5-(3,4-дихлор-фенил)-7-трифторметил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты;
[5-(2-гидрокси-1,1-диметил-этилсульфамоил)-4-метил-тиазол-2-ил]-амида 5-[3-(2,2,2-трифтор-этокси)-4-трифторметил-фенил]-7-трифторметил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты;
(4-метил-5-сульфамоил-тиазол-2-ил)-амида 7-дифторметил-5-(3-метил-4-трифторметил-фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты;
[5-(2-гидрокси-1,1-диметил-этилсульфамоил)-4-метил-тиазол-2-ил]-амида 7-дифторметил-5-(3-метил-4-трифторметил-фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты;
{5-[бис-(2-гидрокси-этил)-сульфамоил]-4-метил-тиазол-2-ил}-амида 7-дифторметил-5-(4-трифторметил-фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты;
{5-[бис-(2-гидрокси-этил)-сульфамоил]-4-метил-тиазол-2-ил}-амида 7-трифторметил-5-(4-трифторметил-фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты;
[5-(2-гидрокси-1-гидроксиметил-1-метил-этилсульфамоил)-4-метил-тиазол-2-ил]-амида 7-трифторметил-5-(4-трифторметил-фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты;
[5-(2-гидрокси-1-гидроксиметил-1-метил-этилсульфамоил)-4-метил-тиазол-2-ил]-амида 7-дифторметил-5-(4-трифторметил-фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты;
[5-(2-гидрокси-этилсульфамоил)-4-метил-тиазол-2-ил]-амида 7-дифторметил-5-(4-трифторметил-фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты;
[5-(2-гидрокси-этилсульфамоил)-4-метил-тиазол-2-ил]-амида 7-трифторметил-5-(4-трифторметил-фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты;
(5-сульфамоил-тиазол-2-ил)-амида 7-трифторметил-5-(4-трифторметил-фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты;
(5-сульфамоил-тиазол-2-ил)-амида 7-дифторметил-5-(4-трифторметил-фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты;
[5-(2-гидрокси-1-гидроксиметил-1-метил-этилсульфамоил)-4-метил-тиазол-2-ил]-амида 5-(3-этокси-4-трифторметил-фенил)-7-трифторметил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты;
[5-(2-диметиламино-этилсульфамоил)-4-метил-тиазол-2-ил]-амида 7-дифторметил-5-(4-трифторметил-фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты;
[5-(2-диметиламино-этилсульфамоил)-4-метил-тиазол-2-ил]-амида 7-трифторметил-5-(4-трифторметил-фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты;
[5-(2-гидрокси-1,1-диметил-этилсульфамоил)-тиазол-2-ил]-амида 7-дифторметил-5-(4-трифторметил-фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты;
[5-(2-гидрокси-1,1-диметил-этилсульфамоил)-тиазол-2-ил]-амида 7-трифторметил-5-(4-трифторметил-фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты;
[5-(2-гидрокси-1,1-диметил-этилсульфамоил)-4-метил-тиазол-2-ил]-амида 5-(4-хлор-фенил)-7-циклопропил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты;
[5-(2-гидрокси-1-гидроксиметил-этилсульфамоил)-4-метил-тиазол-2-ил]-амида 7-дифторметил-5-(4-трифторметил-фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты;
[5-(2-гидрокси-1-гидроксиметил-этилсульфамоил)-4-метил-тиазол-2-ил]-амида 7-трифторметил-5-(4-трифторметил-фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты;
[4-метил-5-(4-метил-пиперазин-1-сульфонил)-тиазол-2-ил]-амида 7-дифторметил-5-(4-трифторметил-фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты;
[4-метил-5-(4-метил-пиперазин-1-сульфонил)-тиазол-2-ил]-амида 7-трифторметил-5-(4-трифторметил-фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты;
{5-[(2-гидрокси-этил)-метил-сульфамоил]-4-метил-тиазол-2-ил}-амида 7-дифторметил-5-(4-трифторметил-фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты;
{5-[(2-гидрокси-этил)-метил-сульфамоил]-4-метил-тиазол-2-ил}-амида 7-трифторметил-5-(4-трифторметил-фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты;
[(RS)-5-(3-гидрокси-пирролидин-1-сульфонил)-4-метил-тиазол-2-ил]-амида (RS)-7-дифторметил-5-(4-трифторметил-фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты и
[(RS)-5-(3-гидрокси-пирролидин-1-сульфонил)-4-метил-тиазол-2-ил]-амида 7-трифторметил-5-(4-трифторметил-фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты.

9. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами антагониста метаботропного глутаматного рецептора (mGluR2), содержащая эффективное количество соединения по любому из пп.1-8.

10. Применение соединения формулы (I), (Ia), (Iб) или (Iв) по любому из пп.1-8 для изготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения заболевания или состояния, в которое вовлечена или играет роль активация mGluR2.