ТИАЗОЛИЛДИГИДРОИНДАЗОЛЫ Российский патент 2010 года по МПК C07D513/04 C07D417/06 C07D277/82 A61K31/429 A61P35/00 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Изобретение относится к новым соединениям, которые обладают ингибирующими свойствами в отношении РI3-киназы общей формулы (1)

где R¹ выбран из группы, включающей -NHR^c, -NHC(O)R^c, -NHC(O)OR^c, -NHC(O)NR^cR^c и -NHC(O)SR^c, R² обозначает остаток, необязательно замещенный одним или двумя заместителями R⁴, выбранный из группы, включающей C₁-С₆алкил, С₃-С₈циклоалкил, 5-6-членный гетероциклоалкил с одним гетероатомом, выбранным из азота и серы, фенил, бензил и 5-6-членный гетероарил, включающий 1-2 атома азота, R³ обозначает необязательно замещенный одним или несколькими заместителями R^е и/или R^f остаток, выбранный из группы, включающей фенил и 5-6-членный гетероарил с 1-3 гетероатомами, выбранными из азота и кислорода, R⁴ обозначает остаток, выбранный из группы, включающей R^a, R^b, и замещенный одним или несколькими идентичными или разными заместителями R^c и/или R^b, R^a в каждом случае независимо выбран из группы, включающей C₁-С₆алкил, фенил, 4-7-членный гетероциклоалкил с 1-2 гетероатомами, выбранными из азота и кислорода, и 9-членный гетероарил с одним атомом азота в качестве гетероатома, R^b в каждом случае независимо выбран из группы, включающей =O, -OR^с, -NR^cR^c, галоген, -СF₃, -CN, -S(O)R^c, -C(O)R^c, -C(O)OR^c, -C(O)NR^cR^c, -C(O)N(R^g)NR^cR^c, -N(R^g)C(O)R^c, -N(R^g)S(O)₂R^c, -N(R^g)S(O)₂NR^cR^c, -N(R^g) C(O)OR^c и -N(R^g)C(O)NR^cR^c, R^c в каждом случае независимо обозначает водород или необязательно замещенный одним или двумя идентичными или разными заместителями R^d и/или R^e остаток, выбранный из группы, включающей C₁-С₆алкил, С₃-С₈циклоалкил, С₆-C₉арил, 4-7-членный гетероциклоалкил с 1-2 гетероатомами, выбранными из азота и кислорода, и 5-6-членный гетероарил с 1-2 гетероатомами, выбранными из азота, кислорода и серы, R^d в каждом случае независимо обозначает водород или необязательно замещенный одним или двумя идентичными или разными заместителями R^e и/или R^f остаток, выбранный из группы, включающей C₁-С₆алкил, С₃-С₈циклоалкил, фенил, 4-7-членный гетероциклоалкил с 1-2 гетероатомами, выбранными из азота и кислорода, и 5-10-членный гетероарил с одним атомом азота, R^e в каждом случае независимо выбран из группы, включающей =O, -OR^f, -SR^f, -NR^fR^f, -CN, -S(O)₂R^f, -C(O)R^f, -C(O)OR^f, -С(O)NR^fR^f и -OC(O)R^f, R^f в каждом случае независимо обозначает водород или необязательно замещенный одним или двумя идентичными или разными заместителями R^g остаток, выбранный из группы, включающей C₁-С₆алкил, С₃-С₈циклоалкил, фенил и 4-7-членный гетероциклоалкил с 1-2 гетероатомами, выбранными из азота и кислорода, и 5-6-членный гетероарил с одним гетероатомом, выбранным из азота и серы, R^g в каждом случае независимо обозначает водород, C₁-С₆алкил, С₃-С₈циклоалкил и 4-7-членный гетероциклоалкил с одним азотом в качестве гетероатома, а также к их фармакологически безвредным кислотно-аддитивным солям. Изобретение также относится к соединениям, используемым в качестве промежуточных продуктов синтеза соединений формулы (1), фармацевтической композиции и применению соединений для приготовления лекарственного средства, обладающего свойствами ингибитора РI3-киназы. 4 н. и 7 з.п. ф-лы.

1. Соединения общей формулы (1)

где R¹ выбран из группы, включающей -NHR^с, -NHC(O)R^с, -NHC(O)OR^с, -NHC(O)NR^cR^c и -NHC(O)SR^c,
R² обозначает остаток, необязательно замещенный одним или двумя заместителями R⁴, выбранный из группы, включающей С₁-С₆алкил, С₃-С₈циклоалкил, 5-6-членный гетероциклоалкил с одним гетероатомом, выбранным из азота и серы, фенил, бензил и 5-6-членный гетероарил, включающий 1-2 атома азота,
R³ обозначает необязательно замещенный одним или несколькими заместителями R^e и/или R^f остаток, выбранный из группы, включающей фенил и 5-6-членный гетероарил с 1-3 гетероатомами, выбранными из азота и кислорода,
R⁴ обозначает остаток, выбранный из группы, включающей R^a, R^b, и замещенный одним или несколькими идентичными или разными заместителями R^c и/или R^b,
R^a в каждом случае независимо выбран из группы, включающей С₁-С₆алкил, фенил, 4-7-членный гетероциклоалкил с 1-2 гетероатомами, выбранными из азота и кислорода, и 9-членный гетероарил с одним атомом азота в качестве гетероатома,
R^b в каждом случае независимо выбран из группы, включающей =O, -OR^с, -NR^cR^c, галоген, -СF₃, -CN, -S(O)R^c, -C(O)R^c, -C(O)OR^c, -C(O)NR^cR^c, -C(O)N(R^g)NR^cR^c,
-N(R^g)C(O)OR^c, -N(R^g)S(O)₂R^c, -N(R^g)S(O)₂NR^cR^c, -N(R^g) C(O)OR^c и -N(R^g)C(O)NR^cR^c,
R^c в каждом случае независимо обозначает водород или необязательно замещенный одним или двумя идентичными или разными заместителями R^d и/или R^e остаток, выбранный из группы, включающей C₁-С₆алкил, С₃-С₈циклоалкил, С₆-C₉арил, 4-7-членный гетероциклоалкил с 1-2 гетероатомами, выбранными из азота и кислорода, и 5-6-членный гетероарил с 1-2 гетероатомами, выбранными из азота, кислорода и серы, R^d в каждом случае независимо обозначает водород или необязательно замещенный одним или двумя идентичными или разными заместителями R^e и/или R^f остаток, выбранный из группы, включающей C₁-С₆алкил, С₃-С₈циклоалкил, фенил, 4-7-членный гетероциклоалкил с 1-2 гетероатомами, выбранными из азота и кислорода, и 5-10-членный гетероарил с одним атомом азота,
R^e в каждом случае независимо выбран из группы, включающей =O, -OR^f, -SR^f,
-NR^fR^f, -CN, -S(O)₂R^f, -C(O)R^f, -C(O)OR^f, -С(O)NR^fR^f и -OC(O)R^f,
R^f в каждом случае независимо обозначает водород или необязательно замещенный одним или двумя идентичными или разными заместителями R^g остаток, выбранный из группы, включающей C₁-С₆алкил, С₃-С₈циклоалкил, фенил и 4-7-членный гетероциклоалкил с 1-2 гетероатомами, выбранными из азота и кислорода, и 5-6-членный гетероарил с одним гетероатомом, выбранным из азота и серы,
R^е в каждом случае независимо обозначает водород, C₁-С₆алкил, С₃-С₈циклоалкил и 4-7-членный гетероциклоалкил с одним азотом в качестве гетероатома, а также их фармакологически безвредные кислотно-аддитивные соли.

2. Соединения по п.1, где R³ обозначает остаток, выбранный из группы, включающей фенил, фурил, пиридил, пиримидинил и пиразинил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями R^е и/или R^f.

3. Соединения по п.2, где R³ обозначает пиридил.

4. Соединения по п.1 или 2, где R¹ обозначает -NHC(O)R^c.

5. Соединения по п.4, где R¹ обозначает -NHС(O)СН₃.

6. Соединения формулы (А)

в которой Х обозначает -СН₃, -OR⁴ или -SR⁴,
Y обозначает фенил, 5-6-членный гетероарил с 1-3 гетероатомами, выбранными из азота и кислорода, или группу -С(O)O и
R_y обозначает водород, -NO₂ или C₁-С₆алкил, а
R⁴ обозначает C₁-С₆алкил.

7. Соединения общей формулы (А) по п.6, используемые в качестве промежуточных продуктов синтеза соединений формулы (1) по п.1.

8. Соединения по п.1 или 2 или их фармацевтически активные соли в качестве лекарственных средств, обладающих свойствами ингибитора РI3-киназы.

9. Соединения по п.1 или 2 или их фармацевтически активные соли, используемые для приготовления лекарственного средства, обладающего свойствами ингибитора РI3-киназы.

10. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами ингибитора РI3-киназы, содержащая в качестве действующего вещества одно либо несколько соединений общей формулы (1) по одному из пп.1-5 или одну, либо несколько их физиологически совместимых солей необязательно в сочетании с обычными вспомогательными веществами и/или носителями.

11. Применение соединений общей формулы (1) по одному из пп.1-5 для приготовления лекарственного средства, обладающего свойствами ингибитора РI3-киназы.