НОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, КОТОРЫЕ ЯВЛЯЮТСЯ ИНГИБИТОРАМИ ERK Российский патент 2018 года по МПК C07D471/04 C07D471/16 C07D498/16 C07D498/18 C07D513/04 C07D519/00 A61K31/437 A61K31/4375 A61K31/496 A61K31/5377 A61K31/553 A61K45/06 A61P35/00 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Процесс, вовлеченный в рост опухоли, прогрессию и метастазирование, опосредуется путям передачи сигнала, которые активированы в злокачественных клетках. Путь ERK играет центральную роль в регуляции роста клеток млекопитающих за счет ретрансляции внеклеточных сигналов от лиганд-связанных рецепторов тирозинкиназы на клеточной поверхности, например, семейства рецепторов тирозинкиназы erbB, PDGF, FGF и VEGF. Активация пути ERK происходит через каскад реакций фосфорилирования, которые начинаются с активации Ras. Активация Ras приводит к увеличению числа и активации Raf, серин-треонинкиназы. Активированный Raf затем фосфорилирует и активирует MEK1/2, который затем фосфорилирует и активирует ERK1/2. После активации ERK1/2 фосфорилирует несколько следующих мишеней пути, вовлеченных в множество клеточных событий, включая изменения цитоскелета и активацию транскрипции. Путь ERK/MAPK является одним из наиболее важных для клеточной пролиферации, и полагают, что путь ERK/MAPK часто активирован во многих опухолях. Гены Ras, которые находятся дальше ERK1/2 в сигнальном пути, мутированы в некоторых злокачественных опухолях, включая колоректальный рак, меланому, опухоли молочной и поджелудочной железы. Высокая активность Ras сопровождается повышенной активностью ERK во многих опухолях человека. Кроме того, мутации BRAF, серин-треонинкиназы семейства Raf, связаны с повышенной активностью киназы. Мутации в BRAF были идентифицированы в меланоме (60%), при раке щитовидной железы (более чем 40%) и при колоректальном раке. Эти наблюдения указывают, что сигнальный путь ERK1/2 является привлекательным для противораковой терапии для широкого спектра опухолей человека.

Следовательно, в данной области существенный вклад могли бы внести низкомолекулярные молекулы (то есть, соединения), которые ингибируют активацию ERK (активацию ERK2), при этом низкомолекулярные молекулы могли бы быть эффективными для лечения широкого спектра злокачественных новообразований, таких как, например, меланома, рак поджелудочной железы, рак щитовидной железы, колоректальный рак, рак легкого, рак молочной железы и рак яичника. Этот вклад делает настоящее изобретение.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к соединениям, которые ингибируют активность ERK2.

Так, настоящее изобретение относится к соединениям, которые представляют собой ингибиторы ERK (то есть, ингибиторы ERK2), указанные соединения имеют формулу (1):

или к его фармацевтически приемлемой соли, эфиру, сольвату или пролекарству, где R¹, R², R¹⁰ и R¹¹ такие, как определено ниже.

Настоящее изобретение относится:

(1) к соединениям формулы (1);

(2) к соединениям формулы (1) в чистой или выделенной форме;

(3) к фармацевтически приемлемым солям соединений формулы (1);

(4) сольватам соединений формулы (1);

(5) к соединениям формулы (1), где от одного до всех водородов представляют собой дейтерий;

(6) к соединениям формулы (1), где по меньшей мере один H представляет собой дейтерий;

(7) к соединениям формулы (1), где от 1 до 5 H представляют собой дейтерий;

(8) к соединениям формулы (1), где от 1 до 2 H представляют собой дейтерий; и

(9) к соединениям формулы (1), где один H представляет собой дейтерий.

Настоящее изобретение относится к конечным соединениям примеров 1-458.

Настоящее изобретение также относится к конечным соединениям примеров 1-60.

Настоящее изобретение также относится к конечным соединениям примеров 61-458.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество по меньшей мере одного (например, 1) соединения формулы (1) и фармацевтически приемлемый носитель. Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество по меньшей мере одного (например, 1) соединения формулы (1) и эффективное количество по меньшей мере одного (например, 1) другого фармацевтически активного ингредиента (такого как, например, химиотерапевтическое средство) и фармацевтически приемлемый носитель.

Настоящее изобретение также относится к способу ингибирования ERK (то есть, ингибирования активности ERK2) у пациента, включающему введение указанному пациенту эффективного количества по меньшей мере одного (например, 1) соединения формулы (1).

Настоящее изобретение также относится к способу лечения злокачественного новообразования у пациента, где указанный способ включает введение указанному пациенту эффективного количества по меньшей мере одного (например, 1) соединения формулы (1). Настоящее изобретение также относится к способу лечения злокачественного новообразования у пациента, где указанный способ включает введение указанному пациенту эффективного количества по меньшей мере одного (например, 1) соединения формулы (1) в комбинации с эффективным количеством по меньшей мере одного химиотерапевтического средства. Способы по настоящему изобретению включают введение фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере одно (например, 1) соединение по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель. Настоящее изобретение также относится к любому вышеуказанному способу лечения злокачественного новообразования, где злокачественное новообразование представляет собой колоректальный рак. Настоящее изобретение также относится к любому вышеуказанному способу лечения злокачественного новообразования, где злокачественное новообразование представляет собой меланому.

Способы лечения злокачественных новообразований, описываемые в настоящем документе, могут необязательно включать воздействие эффективным количеством радиации (то есть, способы лечения злокачественных новообразований, описываемые в настоящем документе, необязательно включают проведение лучевой терапии).

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Все патенты, публикации и патентные заявки, находящиеся на рассмотрении, указанные в настоящем документе, включены в него, таким образом, в качестве ссылки.

Как описано в настоящем документе, если не указано иначе, применение лекарственного средства или соединения в определенный период времени относится к циклу лечения. Например, один раз в сутки обозначает один раз в сутки каждый день лечения цикла лечения, и один раз в неделю обозначает один раз в неделю в течение цикла лечения.

Следующие аббревиатуры имеют следующие обозначения, если не указано иного:

ДХМ представляет собой дихлорметан;

DIBAL-H представляет собой гидрид диизобутилалюминия;

DIEA представляет собой диизопропилэтиламин;

DMA представляет собой диметилацетамид;

ДМФ представляет собой диметилформамид;

ДМСО представляет собой диметилсульфоксид;

EtOAc представляет собой этилацетат;

NBS представляет собой N-бромсукцинимид;

КТ представляет собой комнатную температуру;

Selectfluor® представляет собой 1-хлорметил-4-фтор-1,4-диазонийбицикло[2.2.2]октан-бис(тетрафторборат);

SFC представляет собой сверхкритическую флюидную хроматографию;

TEA представляет собой триэтиламин;

ТФУ представляет собой трифторуксусную кислоту;

ТГФ представляет собой тетрагидрофуран;

TRCl представляет собой хлорид трифенилметана;

TRT представляет собой тритил или трифенилметан;

MeOH представляет собой метанол;

Cy представляет собой циклогексил;

Как используется в настоящем описании, если не указано иначе, приведенные ниже термины имеют указанное обозначение.

Термин «композиция» включает продукт, содержащий определенные ингредиенты в определенных количествах, а также любой продукт, который получается, напрямую или косвенно, в результате комбинации определенных ингредиентов в определенных количествах.

Термин “противораковое средство” обозначает лекарственное средство (лекарство или фармацевтически активный ингредиент) для лечения злокачественного новообразования.

Термин “антинеопластическое средство” обозначает лекарственное средство (лекарство или фармацевтически активный ингредиент) для лечения злокачественного новообразования (то есть, химиотерапевтическое средство).

Термин “по меньшей мере один” обозначает один или более одного. В одном из примеров “по меньшей мере один” обозначает 1-4, а в другом примере 1-3, в другом примере 1-2, в еще одном примере 1. Значение “по меньшей мере один” со ссылкой на число соединений по настоящему изобретению не зависит от значения со ссылкой на число химиотерапевтических средств.

Термин “химиотерапевтическое средство” обозначает лекарственное средство (лекарство или фармацевтически активный ингредиент) для лечения злокачественного новообразования (то есть, антинеопластическое средство);

Термин “соединение” со ссылкой на антинеопластические средства включает средства, которые представляют собой антитела.

Термин “непрерывно” обозначает «одно за другим».

Термин “эффективное количество” обозначает “терапевтически эффективное количество”. Термин “терапевтически эффективное количество” обозначает количество активного соединения или фармацевтического средства, которое вызывает биологический или терапевтический ответ в ткани, системе, организме животного или человека, которого добивался исследователь, ветеринар, врач или другой клиницист. Так, например, в способах лечения злокачественных новообразований, как описано в настоящем документе, “эффективное количество” (или “терапевтически эффективное количество”) обозначает количество соединения (или лекарства) или радиации, которое приводит: (a) к снижению, облегчению течения или исчезновению одного или нескольких симптомов, вызванных злокачественным новообразованием, (b) к уменьшению размера опухоли, (c) к исчезновению опухоли, и/или (d) к длительной ремиссии заболевания (прекращению роста) опухоли. Также, например, эффективным количеством, или терапевтически эффективным количеством ингибитора ERK (то есть, соединения по настоящему изобретению), является такое количество, которое приводит к снижению активности ERK (ERK2) и фосфорилированию. Снижение активности ERK можно определить с помощью анализа фармакодинамических маркеров, таких как фосфорилированный RSK1,2 используя методики, хорошо известные в данной области.

Термин «лечение злокачественной опухоли» или «лечить злокачественную опухоль» относится к введению млекопитающему, пораженному злокачественной опухолью и относится к эффекту, которое облегчает злокачественную опухоль посредством уничтожения злокачественных клеток, и также относится к эффекту, который возникает при ингибировании роста и/или метастазов злокачественной опухоли.

Термин «один или несколько» имеет то же значение, что и «по меньшей мере один».

Термин «пациент» обозначает животное, например, млекопитающее (например, человека, и, предпочтительно, человека).

Термин «последовательно» обозначает (1) введение одного компонента способа ((a) соединения по изобретению, или (b) химиотерапевтического средства, ингибитора передачи сигнала и/или проведение лучевой терапии), а затем введение другого компонента или компонентов. После введения одного компонента, следующий компонент можно вводить непосредственно сразу после первого компонента, или следующий компонент можно вводить после эффективного по времени периода после первого компонента. Эффективным по времени периодом является количество времени, данное на реализацию максимальной пользы от введения первого компонента.

Термин «сольват» обозначает физически-ассоциированное соединение по настоящему изобретению с одним или несколькими молекулами растворителя. Такая физическая связь включает различную степень ионной и ковалентной связи, в том числе образование водородных связей. В некоторых случаях сольват можно выделить, например, если одна или несколько молекул растворителя включены в кристаллическую решетку кристаллического твердого вещества. «Сольват» включает как сольваты в растворе, так и выделяемые сольваты. Неограничивающие примеры подходящих сольватов включают этанолаты, метанолаты и тому подобное; «гидрат» является сольватом, в котором молекулой растворителя является Н₂О.

Термин «конденсированный» со ссылкой, например, на два конденсированные кольца, обозначает, что два кольца имеют два общих атома.

Термин «моноциклическое», как используется для описания кольца, обозначает кольцо, которое является одним кольцом (то есть, кольцо представляет собой неконденсированное кольцо). Таким образом, например, «моноциклическое гетероарильное кольцо» обозначает одно гетероарильное кольцо. Моноциклическое кольцо с мостиковой связью обозначает моноциклическое кольцо, в котором два атома в кольце соединены мостиком. Таким образом, например, «моноциклическое гетероциклоалкильное кольцо с мостиковой связью» обозначает моноциклическое гетероциклоалкильное кольцо, в котором два атома в кольце соединены мостиком.

Термин «введение» и его варианты (например, «введение» соединения) по отношению к соединению по изобретению обозначает введение соединения или пролекарства соединения в систему животного, при необходимости. Если соединение по изобретению или его пролекарство представлено в сочетании с одним или несколькими другими активными средствами (например, цитотоксическим средством и тому подобное), то «введение» и его варианты понимают в каждом случая как одновременное и последовательное введение соединения или его пролекарства и других средств.

Как используется в настоящем описании, если не указано иного, термины ниже имеют значения, указанные, и если не указано иного, определения каждого термина (то есть, группа или заместитель) используемые, если этот термин используется индивидуально или как компонент другого термина (например, определение гетероарила является тем же определением как для гетероарила, так и для гетероарильной группы -алкилгетероарил, и тому подобное).

Термин «алкокси» обозначает алкил-О-группу (то есть, связь с родительской группой осуществляется через кислород эфира), в котором алкильная группа, такая как определено ниже. Неограничивающие примеры подходящих алкокси групп включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси и гептокси.

Термин «алкил» (включая алкильную часть других остатков, таких как алкокси) обозначает алифатическую углеводородную группу (цепь), которая может быть прямой или разветвленной, где указанная группа содержит от приблизительно 1 до приблизительно 20 атомов углерода в цепи. В одном из примеров указанная алкильная группа включает от приблизительно 1 до приблизительно 12 атомов углерода в цепи, в другом примере от приблизительно 1 до приблизительно 6 атомов углерода в цепи; в другом пример от 1 до приблизительно 4 атомов углерода в цепи; а в другом примере от 1 до приблизительно 2 атомов углерода в цепи. Разветвленный алкил обозначает, что одна или несколько низших алкильных групп, таких как метил, этил или пропил, присоединены к линейной цепи алкила. «Низший алкил» обозначает группу, содержащую от приблизительно 1 до приблизительно 6 атомов углерода в цепи, и указанная цепь может быть прямой или разветвленной.

Термин -алкилциклоалкил (или циклоалкилалкил-) обозначает циклоалкил, как определено ниже, присоединенный к алкилу, как определено выше, где циклоалкильная группа связана с остальной молекулой через алкильную группу.

Термин «алкилен» (в том числе алкиленовые группы других молекул) обозначает цепь, содержащую по меньшей мере одну -(CH₂)-группу. Примеры алкиленовых цепей включают, но ими не ограничиваются: -(CH₂)_1-6-, -(CH₂)_1-4-, -(CH₂)_1-2- и -(CH₂)-.

Термин “амино” обозначает группу -NH₂.

Термин “арил” (включая арильные группы других молекул, и он иногда обозначается аббревиатурой “ar”) обозначает ароматическую моноциклическую или мультициклическую кольцевую систему, содержащую от приблизительно 6 до приблизительно 14 атомов углерода, предпочтительно от приблизительно 6 до приблизительно 10 атомов углерода. Неограничивающие примеры подходящих арильных групп включают фенил и нафтил.

Термин “циклоалкил” обозначает неароматическую моно- или мультициклическую кольцевую систему, содержащую от приблизительно 3 до приблизительно 7, или от 3 до приблизительно 6, атомов углерода, предпочтительно от приблизительно 3 до приблизительно 6 атомов углерода. Неограничивающие примеры подходящих моноциклических циклоалкилов включают циклопропил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и тому подобное. Неограничивающие примеры подходящих мультициклических циклоалкилов включают 1-декалин, норборнил, адамантил и тому подобное.

Термин “галоген” обозначает группы фтора, хлора, брома или йода. Предпочтительными галогенами являются фтор, хлор или бром, и более предпочтительными являются фтор и хлор.

Термин “галоген” обозначает элемент фтор, хлор, бром или йод. Предпочтительными галогенами являются фтор, хлор и бром.

Термин “гетероарил” обозначает ароматическую моноциклическую или мультициклическую кольцевую систему (например, конденсированную кольцевую систему), содержащую от приблизительно 5 до приблизительно 14 кольцевых атомов, предпочтительно, от приблизительно 5 до приблизительно 10 кольцевых атомов, в которой один или несколько атомов кольца представляет собой элемент, отличный от углерода, например, азот, кислород или серу, отдельно или в комбинации. Предпочтительно, гетероарилы содержат приблизительно от 5 до приблизительно 6 атомов кольца. Префикс аза, окса или тиа перед корнем названия «гетероарил» обозначает, что по меньшей мере атом азота, кислорода или серы, соответственно, присутствуют как кольцевой атом. Атом азота гетероарила может быть необязательно окислен до соответствующего N-оксида. Гетероарильная мультициклическая кольцевая система включает два кольца, конденсированные вместе (то есть, на ней два атома, общих для обоих колец). Примеры гетероарильной мультициклической кольцевой системы включают конденсированные гетероариларильные кольца (то есть, гетероарильное кольцо, конденсированное с арильным кольцом) и конденсированные гетероарилгетероарильные кольца (то есть, гетероарильное кольцо, конденсированное с гетероарильным кольцом). Неограничивающие примеры подходящих гетероарилов включают пиридил, пиразинил, фуранил, тиенил, пиримидинил, изоксазолил, изотиазолил, оксазолил, тиазолил, пиразолил, фуразанил, пирролил, пиразолил, триазолил, 1,2,4-тиадиазолил, пиразинил, пиридазинил, хиноксалинил, фталазинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, имидазо[2,1-b]тиазолил, бензофуразанил, индолил, азаиндолил, бензимидазолил, бензотиенил, бензопиразолил, хинолинил, имидазолил, тиенопиридил, хиназолинил, тиенопиримидил, пирролопиридил, имидазопиридил, изохинолинил, бензоазаиндолил, 1,2,4-триазинил, бензотиазолил, фуропиридин

и тому подобное.

Термин “гетероарилалкил-” (или гетероаралкил-, или -алкилгетероарил) обозначает гетероарил-группу (как определено выше), присоединенную к алкил-группе (как определено выше), где гетероарильная группа присоединена к остальной молекуле через алкильную группу; предпочтительные гетероарилалкилы содержат алкильную группу, которая представляет собой низшую алкильную группу; неограничивающие примеры подходящих гетероаралкильных групп включают пиридил-CH₂-, пиримидинил-CH₂-, имидазолил-CH₂; пиразинил-CH₂-, и тиазолил-CH₂-.

Термин “гетероциклоалкил” (или “гетероциклил”) обозначает неароматическую насыщенную моноциклическую или мультициклическую кольцевую систему, содержащую от приблизительно 3 до приблизительно 10 кольцевых атомов, предпочтительно, от приблизительно 5 до приблизительно 10 атомов кольца, и в одном из примеров от 4 до 6 атомов кольца, в которой один или несколько атомов в кольцевой система представляют собой элемент, отличный от углерода, например, азот, кислород или серу, самостоятельно или в комбинации. В кольцевой системе отсутствуют соседний атом кислорода и/или атом серы. Предпочтительные гетероциклилы содержат от приблизительно 5 до приблизительно 6 атомов кольца. Префикс аза, окса или тиа перед корнем названия «гетероциклил» обозначает, что по меньшей мере атом азота, кислорода или серы, соответственно, присутствуют как кольцевой атом. Атом азота или серы гетероциклила может быть необязательно окислен до соответствующего N-оксида, S-оксида или S,S-диоксида. Неограничивающие примеры подходящих моноциклических гетероциклильных колец включают пиперидил, пирролидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиазолидинил, 1,3-диоксоланил, 1,4-диоксанил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, тетрагидротиопиранил и тому подобное. Гетероциклоалкильные кольца по настоящему изобретению могут быть «гетероциклоалкильными кольцами с мостиками». Термин “гетероциклоалкил с мостиковой связью” (или “гетероциклил с мостиковой связью”) обозначает гетероциклоалкильную группу, как определено выше, имеющую алкиленовую цепь (обычно алкиленовую цепь из 1 или 2 углеродов, не содержащую атомы в кольце, к которым присоединена алкиленовая цепь), связывающую мостиковой связью два атома углерода в кольце.

Термин -гетероциклоалкиларил (или арилгетероциклоалкил-) обозначает гетероциклоалкил, как определено выше, присоединенный к арилу, как определено выше, где арильная группа присоединена к остальной молекуле через гетероциклоалкильную группу.

Подразумевается, что любой углерод или гетероатом с ненасыщенными валентностями в тексте описания, на схемах, в примерах, структурных формулах и в любой таблице в настоящем документе имеет атом водорода или атомы для соответствия валентностям. И любой или несколько любых этих атомов водорода могут быть дейтерием.

Специалистам в данной области будет понятно, что формулы, на которых связь не имеет заместителя на конце связи, обозначает метильную группу. Так, например,

представляют собой те же, как:

, соответственно.

Одно или несколько соединений по изобретению могут также существовать как сольват, или могут быть необязательно преобразованы в сольват. Получение сольватов в целом известно. Таким образом, например, в M. Caira et al, J. Pharmaceutical Sci., 93(3), 601-611 (2004) описано получение сольватов противогрибкового флуконазола в этилацетате, а также в воде. Похожее получение сольватов, гемисольватов, гидратов и тому подобное описано E. C. van Tonder et al, AAPS PharmSciTech., 5(1), статья 12 (2004); и A. L. Bingham et al, Chem. Commun., 603-604 (2001). Обычный способ, но без ограничений, включает растворение соединения по изобретению в желательном количестве желаемого растворителя (в органическом растворителе или воде или в их смеси) при температуре, выше температуры окружающей среды, и охлаждение раствора со скоростью, достаточной для образования кристаллов, которые затем выделяют стандартными методами. Аналитические методики, такие как, например ИК-спектроскопия, показывает наличие растворителя (или воды) в кристаллах в виде сольвата (или гидрата).

Термин «фармацевтическая композиция» также включает в себя основную композицию и отдельные лекарственные формы, состоящие из более чем одного (например, из двух) фармацевтически активного средства, такого как, например, соединение по настоящему изобретению, и дополнительного средства, выбранного из списков дополнительных средств, как описано в настоящем документе, наряду с любым фармацевтически неактивным эксципиентом. Основная композиция и каждая отдельная лекарственная форма может содержать фиксированное количество указанного выше «более чем одного фармацевтически активного средства». Основная композиция представляет собой вещество, которое еще не было сформировано в отдельную лекарственную форму. Примером лекарственной формулы является лекарственная форма для перорального приема, например, таблетки, капсулы, пилюли и тому подобное. Аналогично, описанные в настоящем описании способы лечения пациента путем введения фармацевтической композиции по настоящему изобретению также предусматривают введение вышеуказанной основной композиция и отдельных лекарственных средств.

Соединения по настоящему изобретению могут иметь центры асимметрии, хиральные оси и хиральные плоскости (как описано в: E.L. Eliel and S.H. Wilen, Stereochemistry of Carbon Compounds, John Wiley & Sons, New York, 1994, pages 1119-1190) и они встречаются как рацематы, рацемические смеси и как отдельные диастереоизмеры, все возможные изомеры и их смеси, в том числе оптические изомеры, которые входят в состав настоящего изобретении. Кроме того, соединения, описываемые в настоящем документе, могут существовать как таутомеры и обе таутомерные формы входят в объем изобретения, даже если изображена только одна таутомерная структура. Также, например, в изобретение включены все кето-енольные и имин-енаминовые формы соединений.

Таутомерные формы, такие как, например, группы:

рассматриваются как одинаковые в определенных вариантах осуществления по настоящему изобретению.

Таким образом, все стереоизмеры (например, геометрические изомеры, оптические изомеры и тому подобное) соединений по настоящему изобретению (включая их соли, сольваты и пролекарства соединений, а также их соли и сольваты пролекарств), например, те, которые могут существовать благодаря асимметричным углеродам на различных заместителях, включая энантиомерные формы (которые могут существовать даже в отсутствие асимметричных углеродов), ротамерные формы, атропизомеры и диастереомерные формы, входят в объем настоящего изобретения. Отдельные стереоизомеры соединений по изобретению могут, например, быть по существу свободными от других изомеров, или могут быть в смеси, например, как рацематы или со всеми другими, или другие выбранные стереоизомеры. Хиральные центры по настоящему изобретению могут иметь S или R конфигурацию, как определено в IUPAC 1974 Recommendations. Применение терминов “соль”, “сольваты”, “пролекарства” и тому подобное, равноценно для солей, сольватов и пролекарств энантиомеров, стереоизомеров, ротамеров, таутомеров, рацематов или пролекарств соединений по изобретению.

Диастереомерные смеси могут быть разделены на свои индивидуальные диастереомеры на основании их физико-химических различий способами, хорошо известными специалистам в данной области, например, с помощью хроматографии и/или фракционной кристаллизации. Энантиомеры могут быть разделены путем преобразования энантиомерной смеси в диастереомерную смесь путем реакции с подходящим оптически активным соединением (например, хиральным вспомогательным средством, таким как хиральный спирт или хлорангидрид Мошера), разделением диастереомеров и преобразования (например, гидролиза) отдельных диастереоизомеров в соответствующие чистые энантиомеры. Также, некоторые соединения формулы (1) могут быть атропизомерами и включены как часть настоящего изобретения. Энантиомеры могут также быть разделены, используя хиральную колоночную ВЭЖХ.

В случае, если любая переменная встречается более одного раза на любом заместителе, то определение в каждом случае не зависит от каждого другого случая. Кроме того, комбинации заместителей и переменных допустимы только в том случае, если такие комбинации приводят к образованию стабильных соединений. Линии, проведенные в кольцевых системах от заместителей, показывают, что указанная связь может быть присоединена к любому атому кольца, где возможно замещение. Если кольцевая система является бициклической, то следует понимать, что связь будет присоединена к любому из подходящих атомов на любом кольце бициклической молекулы.

Следует понимать, что заместители и группы заместителей на соединениях по настоящему изобретению могут быть выбраны специалистом в данной области так, чтобы получить соединения, которые являются химически стабильными и которые могут быть легко синтезированы методами, известными в данной области, а также методами, изложенными ниже, из легкодоступных исходных веществ. Если заместитель сам замещен более чем одной группой, то следует понимать, что эти множественные группы может быть на том же углероде или на других углеродах, при условии, что образуется стабильная структура. Кроме того, «необязательно замещенный» обозначает необязательное замещение определенными группами, радикалами или молекулами.

Следует понимать, что один или несколько атомов кремния (Si) могут быть включены в соединения по настоящему изобретению вместо одного или нескольких атомов углерода специалистом в данной области для получения соединений, которые являются химически стабильными и которые могут быть легко синтезированы методами, известными в данной области из легкодоступных исходных веществ. Углерод и кремний отличаются своим ковалентным радиусом, что ведет к различиям в расстоянии связи и пространственному получению при сравнении с аналогичной связью C-элемента и Si-элемента. Эти различия приводят к тонким изменениям размера и формы соединений, содержащих кремний, по сравнению с углеродом. Специалисту в данной области будет понятно, что различия в размере и форме может привести к незначительным или драматическим изменениям функции, растворимости, потери заданной активности, свойствам укладывания и так далее. (Diass, J. O. et al. Organometallics (2006) 5:1188-1198; Showell, г.A. et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2006) 16:2555-2558).

Пролекарства соединения по изобретению также включены в настоящее описание. Термин “пролекарство”, как используется в настоящем описании, обозначает соединение, которое представляет собой предшественник лекарственного средства, при введении индивидууму подвергается химическим изменениям под воздействием метаболических или химических процессов с получением соединения формулы (1) или его соли и/или сольвата. Описание пролекарств приведено в T. Higuchi и V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivering Systems (1987) 14, A.C.S. Symposium Series, и в Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, оба документа включены в настоящий документ в качестве ссылки.

Настоящее изобретение также включает соединения по настоящему изобретению в выделенной и очищенной форме.

Полиморфные формы соединений формулы (1) и их солей, сольватов и пролекарств соединений формулы (1), входят в объем настоящего изобретения.

Фармацевтически приемлемые соли соединений по настоящему изобретению могут быть синтезированы из соединений по настоящему изобретению, содержащих основные или кислотные группы, с помощью обычных химических способов. Обычно, соли основных соединений получают либо с помощью ионообменной хроматографии, либо путем взаимодействия свободного основания со стехиометрическим количеством или избыточным количеством желаемой солеобразующей неорганической или органической кислоты в подходящем растворителе, или в различных комбинациях растворителей. Аналогично, соли кислотных соединений образуются в результате взаимодействия с соответствующим неорганическим или органическим основанием.

Таким образом, фармацевтически приемлемые соли соединений по настоящему изобретению включают в себя обычные нетоксические соли соединений по настоящему изобретению, которые образуются при взаимодействии основного исходного соединения с неорганической или органической кислотой. Например, обычные нетоксические соли включают соли, полученные из неорганических кислот, таких как хлористоводородная, бромистоводородная, серная, сульфаминовая, фосфорная, азотная и тому подобное, а также соли, полученные из органических кислот, такие как уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, стеариновая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, памовая, малеиновая, гидроксималеиновая, фенилуксусная, глутаминовая, бензойная, салициловая, сульфаниловая, 2-ацетокси-бензойная, фумаровая, толуолсульфоновая, метансульфоновая, этандисульфоновая, щавелевая, изэтионовая, трифторуксусная (ТФУ) и тому подобное.

Если соединение по настоящему изобретению является кислым, то подходящие «фармацевтически приемлемые соли» относятся к солям, полученным из фармацевтически приемлемых нетоксических оснований, в том числе неорганических оснований и органических оснований. Соли, полученные из неорганического основания включают соли алюминия, аммония, кальция, меди, трехвалентного железа, лития, магния, марганца, трехвалентного марганца, калия, натрия, цинка и тому подобное. Особенно предпочтительными являются соли аммония, кальция, магния, калия и натрия. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых органических нетоксических оснований, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, в том числе природных замещенных аминов, циклических аминов и основные ионообменные смолы, такие как аргинин, бетаин кофеин, холин, N,N¹-дибензилэтилендиамин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, N-этилморфолин, N-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминовые смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин и тому подобное.

Получение фармацевтически приемлемых солей описано выше, а другие обычные фармацевтически приемлемые соли более подробно описаны в Berg et al., “Pharmaceutical Salts,” J. Pharm. Sci., 1977:66:1-19.

Также следует отметить, что соединения по настоящему изобретению возможно являются внутренними солями или цвиттер-ионами, так как в физиологических условиях депротонированная кислотная группа в соединении, например, карбоксильная группа, может быть анионной, и этот электронный заряд может быть сбалансирован с внутренней по отношению к катионному заряду протонированной или алкилированной основной группой, такой как четвертичный атом азот.

Все такие соли кислот и оснований подразумеваются как фармацевтически приемлемые соли и входят в объем изобретения, а все соли кислот и оснований считаются эквивалентными свободным формам соответствующих соединений для целей настоящего изобретения.

В гетероатом-содержащих циклических системах по настоящему изобретению отсутствуют гидроксильные группы на атомах углерода рядом с N, O или S и нет групп N или S на углероде, расположенном рядом с другим гетероатом. Таким образом, например, в кольце:

отсутствует -OH, непосредственно прикрепленный к углеродам, обозначенным как 2 и 5.

Термин «очищенный», «в очищенной форме» или «в выделенной и очищенной форме» в случае соединения относится к физическому состоянию указанного соединения после выделения из процесса синтеза или природного источника или их сочетания. Таким образом, термин «очищенный», «в очищенной форме» или «в выделенной и очищенной форме» в случае соединения относится к физическому состоянию указанного соединения после того, как оно было получено из процесса очистки или обрабатывается, как описано в настоящем документе или как хорошо известно специалисту в данной области, в достаточной степени чистоты для характеристики с помощью стандартных аналитических методов, описанных в настоящем документе или хорошо известных специалисту в данной области.

Если функциональная группа в соединении обозначена как «защищенная», то это обозначает, что группа находится в модифицированной форме для предотвращения нежелательных побочных реакций на защищенной группе, если соединение учувствует в реакции. Подходящие защитные группы хорошо известны специалистам в данной области, а также при ссылке на стандартные учебные пособия, такие как, например, T. W. Green et al, Protective Groups in Organic Synthesis (1991), Wiley, New York.

Настоящее изобретение также включает соединения по настоящему изобретению, меченные изотопами, которые идентичны соединениям, которые раскрыты в настоящем документе, но отличаются тем, что один или несколько атомов заменены атомом, имеющим атомную массу или массовое число отличное от атомной массы или массового числа, как правило, встречающегося в природе. Примеры из изотопов, которые могут быть введены в соединения по изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора, хлора и йода, такие как ²H, ³H, ¹¹C, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸O, ¹⁷O, ³¹P, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F, ³⁶Cl и ¹²³I, соответственно.

Определенные соединения формулы (1), меченные изотопами (например, соединения, меченные ³H и ¹⁴C) могут использоваться в анализах распределения соединения и/или субстрата в тканях. Изотопы трития (то есть, ³Н) и углерода-14 (то есть, ¹⁴С) являются особенно предпочтительными, благодаря простоте их получения и обнаружения. Некоторые соединения формулы (1), меченные изотопом, могут использоваться для целей медицинской визуализации. Например, соединения, меченные позитронно-эмиссионными изотопами, такими как ¹¹C или ¹⁸F, могут быть использованы для применения в позитронно-эмиссионной томографии (PET) а тем, которые помечены изотопами, испускающими гамма лучи, например, ¹²³I может использоваться для применения в однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (SPECT). Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий (то есть, ²H) может обеспечить некоторые терапевтические преимущества, приводящие к большей метаболической стабильности (например, увеличению времени полужизни in vivo или уменьшения требующейся дозы) и, следовательно, может быть предпочтительным в некоторых случаях. Соединения формулы (I), меченные изотопами, в частности, соединения, содержащие изотопы с длительным периодом полураспада (T1/2> 1 дня), могут обычно быть получены с помощью следующих методик, аналогичных методикам, описанным на схемах и/или в примерах описания ниже, путем замены подходящего реагента, не меченного изотопом, на меченные изотопом реагенты.

Настоящее изобретение относится к соединениям, которые представляют собой ингибиторы ERK (то есть, ингибиторы ERK2), указанные соединения имеют формулу (1):

или к их фармацевтически приемлемой соли, эфиру, сольвату или пролекарству, где:

R¹ представляет собой -NR⁴R⁵;

R² выбран из группы, состоящей из: H, (C₆-C₁₀)арил-(C₁-C₃алкил)гетероциклоалкил-, -(C₁-C₆алкил), -(C₁-C₆алкил)-O-(C₁-C₆алкил), -(C₁-C₆алкил)гетероциклоалкил-(C₆-C₁₀арил), -(C₁-C₄алкил)(C₆-C₁₀)арила, -(C₁-C₄алкил)гетероарила, -(C₃-C₆циклоалкил)-(C₆-C₁₀арил), -гетероциклоалкил-(C₆-C₁₀арил), -(C₁-C₆алкил)-(C₃-C₆циклоалкил), -CH(C₆-C₁₀арил)(C₃-C₆циклоалкил), -CH(C₆-C₁₀арил)((C₁-C₆алкил)N(R²⁰)₂), -CH(C₆-C₁₀арил)(гетероциклоалкил), -(C₃-C₆циклоалкил-O-(C₁-C₆алкил)), -CH(C₆-C₁₀арил)C(O)N(R²¹)₂, где каждый R²¹ выбран независимо, и -конденсированного (гетероциклоалкил)(C₆-C₁₀)арила, где указанный гетероциклоалкил представляет собой 5-8-членное кольцо (включая два атома, общие с указанным арилом), содержащее 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из: O, S и N, и где остальные атомы представляют собой углерод;

и где указанные группы арил, гетероциклоалкил, гетероарил и циклоалкил указанных групп R² необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: CN, галогена (например, F, Br и Cl), -O-(C₁-C₆алкил), -OH, -CF₃, -(C₁-C₆алкил), -O(галоген-замещенный(C₁-C₆алкил)), -N(R²⁰)₂, арила и гетероарила;

и где указанные группы алкила указанных групп R² необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: CN, галогена (например, F, Br, и Cl), -O-(C₁-C₆алкил), -OH и -CF₃, -O(галоген-замещенный(C₁-C₆алкил)) и -S(C₁-C₆алкил);

каждый R⁴ и R⁵ независимо выбран из группы, состоящей из: H, -(C₁-C₆алкил), -(C₁-C₆алкил)-O-(C₁-C₆алкил), -C(O)R⁸, -S(O)₂R⁹, -(C₁-C₆алкил), замещенного 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: галогена, -OH и -S(O)₂(C₁-C₆алкил), -(C₃-C₆ циклоалкил), -(C₃-C₆ циклоалкил), замещенного 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: галогена, -(C₁-C₆алкил), -NH₂, -NH(C₁-C₆алкил), -N(C₁-C₆алкил)₂, где каждый алкил независимо выбран, -(C₃-C₆ циклоалкенил), -(C₃-C₆ оксоциклоалкенил), -(C₆-C₁₀арил), -(C₆-C₁₀арил), замещенного 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: -CN, -O(C₁-C₆алкил) и галогена, -(C₁-C₆алкил)(C₆-C₁₀арил), -(C₁-C₆алкил)C(O)N(R²⁰)₂, где каждый R²⁰ независимо выбран из гетероарила, гетероарила, замещенного 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: -CN, галогена и -(C₁-C₆алкил), -(C₁-C₆алкил)(гетероарил), -(C₁-C₆алкил)(гетероарил), замещенного 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: -(C₁-C₆алкил), -(C₁-C₆алкил)(C₃-C₆циклоалкил), -(C₁-C₆алкил)(C₃-C₆циклоалкил), замещенного 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: -O-(C₁-C₆алкил), -(гидроксиC₁-C₆алкил), -(C₂-C₆алкенил), -(C₁-C₆алкил)гетероциклоалкил, - C(O)(замещенный C₁-C₆алкил)NHC(O)O(C₁-C₆алкил), где указанный замещенный алкил замещен гетероциклоалкилом, -C(O)(C₁-C₆алкил)NHC(O)O(C₁-C₆алкил), гетероциклоалкила, гетероциклоалкила, замещенного 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: -(C₁-C₆алкил) и галогена, -(C₁-C₆алкил)гетероциклоалкенила, -(C₁-C₆алкил)гетероциклоалкенила, замещенного 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: -(C₁-C₆алкил); или

R⁴ и R⁵, взятые вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 4-6-членное гетероциклоалкильное кольцо, указанное кольцо необязательно содержит 1 или 2 дополнительных гетероатома, которые независимо выбраны из группы, состоящей из: O, S и N, и указанное гетероциклоалкильное кольцо необязательно содержит 1-2 углеродных мостика, и указанное кольцо необязательно замещено 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: -O(C₁-C₆алкил) и -(C₁-C₆ алкил), -OH, -SCH₃, галогена, -CF₃, CN, -(C₁-C₆алкил)-O-(C₁-C₆алкил), -(C₁-C₆алкил)-OH и -C(O)OH; или

R⁴ и R⁵, взятые вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют спирокольцо, содержащее два независимо выбранных 4-6 членных гетероциклоалкильных кольца, где одно из указанных колец содержит азот группы -NR⁴R⁵, а другое кольцо спирокольца содержит один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из: O, N и S и, где каждое гетероциклоалкильное кольцо необязательно содержит 1 или 2 дополнительных гетероатома, которые независимо выбраны из группы, состоящей из: O, S и N, и где указанное спирокольцо необязательно замещено 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: -OH, -(C₁-C₆алкил)-O-(C₁-C₆алкил), -(C₁-C₆алкил)-OH, -O(C₁-C₆алкил) и -(C₁-C₆ алкил); или

R⁴ и R⁵, взятые вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют конденсированное бициклическое гетероциклоалкильное кольцо, указанное кольцо необязательно содержит от 1 до 3 дополнительных гетероатома, которые независимо выбраны из группы, состоящей из: O, S и N, и указанное кольцо необязательно содержит мостиковую связь -O- между двумя кольцевыми углеродами (то есть, эпокси-мостик) и указанное кольцо необязательно замещено 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: галогена, -O(C₁-C₆алкил) и -(C₁-C₆ алкил); или

R⁴ и R⁵, взятые вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют конденсированное бициклическое кольцо, где одно кольцо представляет собой гетероциклоалкильное кольцо, и одно кольцо представляет собой гетероарильное кольцо, указанное гетероциклоалкильное кольцо необязательно содержит от 1 до 3 дополнительных гетероатома, которые независимо выбраны из группы, состоящей из: O, S и N, и указанное бициклическое кольцо необязательно замещено 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: галогена, -O(C₁-C₆алкил) и -(C₁-C₆ алкил); или

R⁴ и R¹¹, взятые вместе, образуют 5-8-членное гетероциклоалкильное кольцо, указанное кольцо необязательно содержит 1 или 2 дополнительных гетероатома, которые независимо выбраны из группы, состоящей из: O, S, N и -(C=O)-, и указанное кольцо необязательно замещено 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы R¹⁴,

каждый R⁸ и R⁹ независимо выбран из группы, состоящей из: -OR¹², -NHR¹², -NR¹²R¹³, -(C₁-C₆алкил), -(C₁-C₆алкил)-O-(C₁-C₆алкил), -(C₃-C₆)циклоалкила, -(C₁-C₆алкил)-(C₃-C₆)циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, -(C₁-C₆алкил)(C₆-C₁₀арил) и -(C₁-C₆алкил)(C₃-C₁₀циклоалкил), конденсированного бициклического гетероциклоалкильного кольца, и где указанный гетероциклоалкил представляет собой 4-6-членное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из: O, S и N, и оставшиеся атомы кольца представляют собой углерод, и где указанный арил представляет собой C₆-C₁₀ ароматическое кольцо, и где указанный гетероарил представляет собой 5-10-членное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из: O, S и N, а оставшиеся атомы кольца представляют собой углерод, и где указанный R⁸ гетероциклоалкил необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: галогена, -OH и -(C₁-C₆алкил), и где указанный R⁸ -(C₁-C₆алкил) необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: галогена, -NH(C₁-C₆алкил) и -N(C₁-C₆алкил)₂, где каждый алкил независимо выбран, и где указанный R⁸ гетероарил необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: -(C₁-C₆алкил), и где указанный R⁸ арил необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: галогена; и

R¹⁰ независимо выбран из группы, состоящей из: H, галогена, CN, OH, NH₂, -CF₃, -O-(C₁-C₆алкил), -(C₁-C₆алкил), -(C₃-C₆ циклоалкил), гидрокси замещенный-(C₁-C₆алкил), -(C₁-C₆алкил)-O-(C₁-C₆алкил), -(C₁-C₆алкил)-N(C₁-C₆алкил)₂, где каждый алкил независимо выбран, и -(C₁-C₆алкил)гетероциклоалкила;

R¹¹ независимо выбран из группы, состоящей из: H, галогена, CN, OH, NH₂, арила, гетероарила, гетероциклоалкила, -NHR¹², -NR¹²R¹³, -NHC(O)R⁸, -CF₃, -O-(C₁-C₆алкил), -(C₁-С₆алкил), -(C₃-C₆ циклоалкил), гидрокси замещенный -(C₁-C₆алкил), -(C₁-C₆алкил)-O-(C₁-C₆алкил), -(C₁-C₆алкил)-N(C₁-C₆алкил)₂, где каждый алкил независимо выбран, -(C₁-C₆алкил)гетероциклоалкила,

каждый R¹² независимо выбран из группы, состоящей из: (C₁-C₆алкил), (C₃-C₆циклоалкил), ((C₃-C₆циклоалкил)(C₁-C₆алкил)-), (C₃-C₆циклоалкенил), гетероциклоалкила, (гетероциклоалкил(C₁-C₆алкил))-, (C₆-C₁₀)арила, (арил(C₁-C₆алкил))-, гетероарила, (гетероарил(C₁-C₆алкил))-, где каждый указанный алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероарил и гетероарилалкил групп R¹² необязательно замещен 1-3 независимыми группами R¹⁴,

каждый R¹³ независимо выбран из группы, состоящей из: (C₁-C₆алкил), (C₃-C₆циклоалкил), ((C₃-C₆циклоалкил)(C₁-C₆алкил)-), (C₃-C₆циклоалкенил), гетероциклоалкила, (гетероциклоалкил(C₁-C₆алкил))-, (C₆-C₁₀)арила, (арил(C₁-C₆алкил))-, гетероарила, (гетероарил(C₁-C₆алкил))-, где каждый указанный алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил групп R¹³ необязательно замещен 1-3 независимыми группами R¹⁴, или

R¹² и R¹³, взятые вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 4-8-членное гетероциклоалкильное кольцо, указанное кольцо необязательно содержит 1 или 2 дополнительных гетероатома, которые независимо выбраны из группы, состоящей из: O, S и N, и указанное кольцо необязательно замещено 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы R¹⁴,

каждая группа R¹⁴ независимо выбрана из группы, состоящей из галогена, -CF₃, -CN, OH, -OR¹⁵, (C₁-C₆алкил), (C₃-C₆циклоалкил), (C₃-C₆циклоалкенил), гетероциклоалкила, (C₆-C₁₀)арила, гетероарила и -C(O)(C₁-C₆алкил);

каждый R¹⁵ независимо выбран из группы, состоящей из: (C₁-C₆алкил), (C₃-C₆циклоалкил), ((C₃-C₆циклоалкил)(C₁-C₆алкил)-), (C₃-C₆циклоалкенил), гетероциклоалкила, (гетероциклоалкил(C₁-C₆алкил))-, (C₆-C₁₀)арила, (арил(C₁-C₆алкил))-, гетероарила, (гетероарил(C₁-C₆алкил))- и -C(O)(C₁-C₆алкил);

R²⁰ независимо выбран из группы, состоящей из H и (C₁-C₆алкил); и

R²¹ представляет собой -(C₁-C₆алкил).

В одном из примеров настоящее изобретение относится к соединениям формулы (1) или к их фармацевтически приемлемой соли, эфиру, сольвату или пролекарству, где:

R¹ представляет собой -NR⁴R⁵;

R² выбран из группы, состоящей из: H, (C₆-C₁₀)арил-(C₁-C₃алкил)гетероциклоалкил-, -(C₁-C₆алкил), -(C₁-C₆алкил)-O-(C₁-C₆алкил), -(C₁-C₆алкил)гетероциклоалкил-(C₆-C₁₀арил), -(C₁-C₄алкил)(C₆-C₁₀)арила, -(C₁-C₃алкил)гетероарила, -(C₃-C₆циклоалкил)-(C₆-C₁₀арил), -гетероциклоалкил-(C₆-C₁₀арил); и где указанные группы арил, гетероциклоалкил, гетероарил и циклоалкил указанных групп R² необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: галогена (например, F, Br и Cl), -O-(C₁-C₆алкил), -OH, -CF₃ и -(C₁-C₆алкил); и где указанные алкильные группы указанных групп R² необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: галогена (например, F, Br, и Cl), -O-(C₁-C₆алкил), -OH и -CF₃;

каждый R⁴ и R⁵ независимо выбран из группы, состоящей из: H, -(C₁-C₆алкил), -(C₁-C₆алкил)-O-(C₁-C₆алкил), -C(O)R⁸, -S(O)₂R⁹; или

R⁴ и R⁵, взятые вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 4-6-членное гетероциклоалкильное кольцо, указанное кольцо необязательно содержит 1 или 2 дополнительных гетероатома, которые независимо выбраны из группы, состоящей из: O, S и N, и указанное кольцо необязательно замещено 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: -O(C₁-C₆алкил) и -(C₁-C₆ алкил);

каждый R⁸ и R⁹ независимо выбран из группы, состоящей из: -(C₁-C₆алкил), -(C₁-C₆алкил)-O-(C₁-C₆алкил), -(C₃-C₆)циклоалкила, -(C₁-C₆алкил)-(C₃-C₆)циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, и где указанный гетероциклоалкил представляет собой 4-6-членное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из: O, S и N, а оставшиеся атомы кольца представляют собой углерод, и где указанный арил представляет собой C₆-С₁₀ ароматическое кольцо, и где указанный гетероарил представляет собой 5-10-членное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из: O, S и N, а оставшиеся атомы кольца представляют собой углерод; и

каждый R¹⁰ и R¹¹ независимо выбран из группы, состоящей из: H, галогена, -(C₁-С₆алкил), -(C₃-C₆ циклоалкил), гидрокси замещенного -(C₁-C₆алкил), -(C₁-C₆алкил)-O-(C₁-C₆алкил), -(C₁-C₆алкил)-N(C₁-C₆алкил)₂, где каждый алкил независимо выбран, и -(C₁-C₆алкил)гетероциклоалкила.

Следующие группы определены ниже, если не определено иначе.

Для групп R², R¹⁰ и R¹¹, содержащих гетероциклоалкил, каждый гетероциклоалкил независимо выбран и каждый гетероциклоалкил представляет собой 4-8-членное кольцо, и в одном из примеров - 4-6-членное кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из: O, N и S и оставшиеся атомы кольца представляют собой углерод. В одном из примеров гетероциклоалкил представляет собой 4-6-членное кольцо, содержащее 1-2, которые независимо выбраны из группы, состоящей из: O, N и S, а оставшиеся атомы кольца представляют собой углерод. В еще одном примере гетероциклоалкил представляет собой 4-6-членное кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, которые независимо выбраны из группы, состоящей из: O и N, и оставшиеся атомы кольца представляют собой углерод. В еще одном примере гетероциклоалкил представляет собой 4-6-членное кольцо, содержащее 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из: O, N и S, а оставшиеся атомы кольца представляют собой углерод. В еще одном примере гетероциклоалкил представляет собой 4-6-членное кольцо, содержащее 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из: O и N, а оставшиеся атомы кольца представляют собой углерод. В еще одном примере гетероциклоалкил представляет собой 4-6-членное кольцо, содержащее 1-2 атома N, а оставшиеся атомы кольца представляют собой углерод. В еще одном примере гетероциклоалкил представляет собой 4-6-членное кольцо, содержащее 1 гетероатом, и указанный гетероатом представляет собой O. В еще одном примере гетероциклоалкил R² представляет собой 4-членное кольцо, в еще одном примере - 5-членное кольцо, а в другом примере - 6-членное кольцо. Примеры гетероциклоалкила в качестве неограничивающих примеров включают: оксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиетанил, тетрагидротиофенил (тетрагидротиенил) и тетрагидротиопиранил. В одном из примеров гетероциклоалкил представляет собой

, а в еще одном примере представляет собой.

В еще одном примере гетероциклоалкил выбран из группы, состоящей из: пиперидинила, пирролидинила, азетидинила, пиперазинила и морфолинила. В еще одном примере гетероциклоалкил представляет собой пиперидинил. Примеры гетероциклоалкила R² в качестве неограничивающих примеров включают пиперидинил, пирролидинил, азетидинил, пиперазинил и морфолинил. В еще одном примере гетероциклоалкил представляет собой пиперидинил. Примеры гетероциклоалкила R² в качестве неограничивающих примеров включают: оксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиетанил, тетрагидротиофенил (тетрагидротиенил) и тетрагидротиопиранил. В одном из примеров гетероциклоалкил R² представляет собой

, а в еще одном примере представляет собой .

Примеры гетероциклоалкила R¹⁰ в качестве неограничивающих примеров включают пиперидинил, пирролидинил, азетидинил, пиперазинил и морфолинил. В еще одном примере гетероциклоалкил представляет собой пиперидинил. Примеры гетероциклоалкила R¹¹ в качестве неограничивающих примеров включают пиперидинил, пирролидинил, азетидинил, пиперазинил и морфолинил. В еще одном примере гетероциклоалкил представляет собой пиперидинил.

В случае групп R², содержащих гетероарил, указанный гетероарил представляет собой 5-6-членное кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из: O, N и S и оставшиеся атомы кольца представляют собой углерод. В одном из примеров гетероарил представляет собой 6-членное кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатомов, которые независимо выбраны из группы, состоящей из: O, N и S. В еще одном примере гетероарил представляет собой 6-членное кольцо, содержащее 1 или 2 атома N. В еще одном примере гетероарил представляет собой 6-членное кольцо, содержащее 1 N.

В случае групп R², содержащих C₆-C₁₀ арил, указанный C₆-C₁₀ арил представляет собой единичное кольцо или два конденсированных кольца, и общее число углеродов равно от 6 до 10. В одном из примеров C₆-C₁₀ арил представляет собой фенил. Еще в одном примере C₆-C₁₀ арил представляет собой нафтил.

В случае необязательного заместителя -O-(C₁-C₆алкил) в R² в одном из примеров алкильная группа представляет собой -(C₁-C₄алкил), а другой представляет собой -(C₁-C₂алкил) и в еще одном представляет собой метил.

В случае необязательного заместителя -(C₁-C₆алкил) в R² в одном из примеров алкильная группа представляет собой -(C₁-C₄алкил) и в еще одном представляет собой -(C₁-C₂алкил) и в еще одном представляет собой метил.

Необязательный заместитель гетероциклоалкил в R² в одном из примеров представляет собой 4-6-членное кольцо (и в одном из примеров 5-6-членное кольцо), содержащее 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из: O, N и S. В еще одном примере указанный гетероциклоалкил представляет собой 5-6-членное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из: O, N и S. В еще одном из примеров указанный гетероциклоалкил представляет собой 5-6-членное кольцо, содержащее один гетероатом. В еще одном примере указанный гетероциклоалкил представляет собой 5-6-членное кольцо, содержащее один атом кислорода. В еще одном примере указанное гетероциклоалкильное кольцо представляет собой тетрагидропиран.

Примеры групп-(C₁-C₆алкил) в R⁴ и/или R⁵ включают: -(C₁-C₄алкил), -(C₁-C₃алкил) и -(C₁-C₂алкил). В одном из примеров -(C₁-C₆алкил)группа представляет собой метил, в еще одном примере этил, в еще одном примере - пропил, а в другом примере изопропил, а в другом примере трет-бутил.

В одном из примеров R⁴ и/или R⁵ представляет собой -(C₁-C₆алкил), замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: галогена (например, Cl, Br и F, и в одном из примеров - Cl, а в еще одном - F), -OH и -S(O)₂(C₁-C₆алкил) (такой как, например, S(O)₂(C₁-C₂алкил)). В еще одном примере R⁴ и/или R⁵ представляет собой -CH(CH₃)CH₂C(CH₃)₂OH, а в другом примере -CH(CH₃)CH₂S(O)₂CH₃, а в другом примере -CH(CH₃)CH₂Cl, а в другом примере -CH(CH₃)CHF₂. В еще одном примере R⁵ представляет собой любую из замещенных групп-(C₁-C₆алкил), как описано в этом параграфе. В еще одном примере R⁴ представляет собой H, и R⁵ представляет собой любую из замещенных групп -(C₁-C₆алкил), как описано в этом параграфе.

Примеры групп -(C₁-C₆алкил)-O-(C₁-C₆алкил) в R⁴ и/или R⁵ включают -(C₁-C₄алкил)-O-(C₁-C₄алкил), -(C₁-C₃алкил)-O-(C₁-C₃алкил), -(C₁-C₂алкил)-O-(C₁-C₂алкил) и -(C₁-C₂алкил)-O-CH₃. В одном из примеров -(C₁-C₂алкил)-O-(C₁-C₂алкил)группа представляет собой -(CH₂)₂-O-CH₃, а в другом примере -C(CH₃)₂CH₂OCH₃.

Примеры группы -C(O)R⁸ в R⁴ и/или R⁵ включают группы, где -(C₁-C₆алкил) группа в R⁸ выбрана из группы, состоящей из: -(C₁-C₄алкил), -(C₁-C₃алкил) и -(C₁-C₂алкил). В одном из примеров R⁸ представляет собой метил. В еще одном примере R⁴ и/или R⁵ представляет собой -C(O)(C₁-C₄алкил), а в другом примере -C(O)CH(CH₃)₂, а в еще одном - -C(O)CH₂CH(CH₃)₂, а в еще одном - -C(O)C(CH₃)₃. В других примерах R⁴ представляет собой H, и R⁵ представляет собой -C(O)R⁸, где R⁸ такой, как определено в этом параграфе. Таким образом, в одном из примеров R⁴ представляет собой H, и R⁵ представляет собой -C(O)CH₃.

В одном из примеров R⁴ представляет собой -(C₁-C₆алкил) и R⁵ представляет собой -C(O)R⁸, где R⁸ представляет собой -(C₁-C₆алкил)группу (то есть, R⁵ представляет собой -C(O)(C₁-C₆алкил)группу). В еще одном примере R⁴ представляет собой -(C₁-C₄алкил) и R⁵ представляет собой любую из групп -C(O)R⁸, как описано в этом параграфе. В еще одном примере R⁴ представляет собой -(C₁-C₂алкил) и R⁵ представляет собой любую из групп -C(O)R⁸, как описано в этом параграфе. В одном из примеров R⁵ представляет собой -C(O)(C₁-C₄алкил), а в другом примере -C(O)CH(CH₃)₂, а в другом примере -C(O)CH₂CH(CH₃)₂, а в другом примере -C(O)(CH₃). В еще одном примере R⁴ представляет собой метил, и R⁵ представляет собой -C(O)CH₃, а в другом примере R⁴ представляет собой этил, и R⁵ представляет собой -C(O)CH₃.

В одном из примеров R⁴ и/или R⁵ представляет собой -C(O)R⁸, где R⁸ замещен -(C₁-C₆алкил) (то есть, R⁴ и/или R⁵ замещен -C(O)(C₁-C₆алкил), а в другом примере - замещен -C(O)(C₁-C₄алкил)). В одном из примеров замещенный -C(O)(C₁-C₆алкил) в R⁴ и/или R⁵ замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: галогена (например, F, Br, и Cl и в одном из примеров F), -NH(C₁-C₆алкил) и -N(C₁-C₆алкил)₂, где каждый алкил независимо выбран. Примеры C₁-C₆алкильной группы в заместителях -NH(C₁-C₆алкил) и -N(C₁-C₆алкил)₂ включают C₁-C₄алкил и C₁-C₂алкил, и в одном из примеров - метил. В одном из примеров указанный замещенный -C(O)(C₁-C₆алкил) представляет собой -C(O)CH₂CF₃, а в еще одном - -C(O)CH₂N(CH₃)₂. В еще одном примере R⁵ представляет собой любую из замещенных групп -C(O)(C₁-C₆алкил), как описано в этом параграфе. В еще одном примере R⁴ представляет собой H, и R⁵ представляет собой любую из замещенных групп -C(O)(C₁-C₆алкил), как описано в этом параграфе.

В одном из примеров R⁴ и/или R⁵ представляет собой -S(O)₂R⁹, где R⁹ представляет собой -(C₁-C₆алкил). В одном из примеров R⁹ выбран из группы, состоящей из: -(C₁-C₄алкил), -(C₁-C₃алкил) и -(C₁-C₂алкил). В еще одном примере R⁹ представляет собой метил, а в другом примере R⁹ представляет собой этил. В других примерах R⁴ представляет собой H, и R⁵ представляет собой -S(O)₂R⁹, где R⁹, как определено в любом из примеров в этом параграфе.

В одном из примеров R⁴ и/или R⁵ представляет собой -S(O)₂R⁹, где R⁹ представляет собой -(C₁-C₆алкил)-O-(C₁-C₆алкил). В одном из примеров R⁹ выбран из группы, состоящей из: -(C₁-C₄алкил)-O-(C₁-C₄алкил), -(C₁-C₄алкил)-O-(C₁-C₂алкил) и -(C₁-C₂алкил)-O-(C₁-C₂алкил). В еще одном примере R⁹ представляет собой -CH₂CH₂OCH₃. В других примерах R⁴ представляет собой H, и R⁵ представляет собой -S(O)₂R⁹, где R⁹, как определено в любом из примеров в этом параграфе.

В одном из примеров R⁴ и/или R⁵ представляет собой -S(O)₂R⁹, где R⁹ представляет собой -(C₃-C₆)циклоалкил. В одном из примеров R⁹ представляет собой -(C₃-C₅)циклоалкил. В еще одном примере R⁹ представляет собой циклопропил. В еще одном примере R⁹ представляет собой циклобутил. В других примерах R⁴ представляет собой H, и R⁵ представляет собой -S(O)₂R⁹, где R⁹, как определено в любом из примеров в этом параграфе.

В одном из примеров R⁴ и/или R⁵ представляет собой -S(O)₂R⁹, где R⁹ представляет собой -(C₁-C₆алкил)-(C₃-C₆)-циклоалкил. В одном из примеров R⁹ выбран из группы, состоящей из: -(C₁-C₄алкил)-(C₃-C₆)циклоалкил, -(C₁-C₄алкил)-(C₃-C₄)циклоалкил и -(C₁-C₂алкил)-(C₃-C₄)циклоалкил. В еще одном примере R⁹ представляет собой -CH₂-циклопропил. В других примерах R⁴ представляет собой H, и R⁵ представляет собой -S(O)₂R⁹, где R⁹, как определено в любом из примеров в этом параграфе.

В одном из примеров R⁴ и/или R⁵ представляет собой -S(O)₂R⁹, где R⁹ представляет собой гетероциклоалкильное кольцо. В одном из примеров R⁹ представляет собой 4-6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из O, N и S, где оставшиеся атомы кольца представляют собой углерод. В еще одном примере R⁹ представляет собой 4-6-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из O и N, где оставшиеся атомы кольца представляют собой углерод. В еще одном примере R⁹ представляет собой 4-6-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из O, N и S, где оставшиеся атомы кольца представляют собой углерод. В еще одном примере R⁹ представляет собой 4-6-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из O и N, где оставшиеся атомы кольца представляют собой углерод. В еще одном примере R⁹ представляет собой 4-5-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 1 или 2 атома азота, где остальные атомы представляют собой углерод. В еще одном примере R⁹ представляет собой 4-5-членное кольцо, содержащее 1 атом азота, где остальные атомы представляют собой углерод. В еще одном примере R⁹ представляет собой азетидинил. В еще одном примере R⁹ представляет собой пирролидинил. В еще одном примере R⁹ представляет собой 6-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, которые независимо выбраны из группы, состоящей из: O, N и S, где оставшиеся атомы кольца представляют собой углерод. В еще одном примере R⁹ представляет собой 6-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 1-2 гетероатомы, которые независимо выбраны из группы, состоящей из O и N, где остальные атомы представляют собой углерод. В еще одном примере R⁹ представляет собой 6-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 1 или 2 атома азота, где остальные атомы представляют собой углерод. В еще одном примере R⁹ представляет собой пиперидинил. В еще одном примере R⁹ представляет собой пиперазинил. В еще одном примере R⁹ представляет собой морфолинил. В других примерах R⁴ представляет собой H, и R⁵ представляет собой -S(O)₂R⁹, где R⁹, как определено в любом из примеров в этом параграфе.

В одном из примеров R⁴ и/или R⁵ представляет собой -S(O)₂R⁹, где R⁹ представляет собой арил. В одном из примеров R⁹ представляет собой фенил. В еще одном примере R⁹ представляет собой нафтил. В других примерах R⁴ представляет собой H, и R⁵ представляет собой -S(O)₂R⁹, где R⁹, как определено в любом из примеров в этом параграфе.

В одном из примеров R⁴ и/или R⁵ представляет собой -S(O)₂R⁹, где R⁹ представляет собой гетероарил. В еще одном примере R⁹ представляет собой 5-6-членное гетероарильное кольцо. В еще одном примере R⁹ представляет собой 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 атома азота, где остальные атомы представляют собой углерод. В еще одном примере R⁹ представляет собой 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-2 атома азота, где остальные атомы представляют собой углерод. В еще одном примере R⁹ представляет собой 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее один атом азота, где остальные атомы представляют собой углерод. В еще одном примере R⁹ представляет собой пиридил, а в еще одном - пиримидинил, а в еще одном - пиразинил, а в еще одном - триазолил, а в еще одном - пиразолил, а в еще одном - имидазолил, в еще одном - пирролил, в еще одном - тиазолил, в еще одном - тиенил, а в еще одном - оксазолил. В других примерах R⁴ представляет собой H, и R⁵ представляет собой -S(O)₂R⁹, где R⁹, как определено в любом из примеров в этом параграфе.

В одном из примеров R⁴ и/или R⁵ представляет собой -(C₃-C₆ циклоалкил). В еще одном примере R⁴ и/или R⁵ представляет собой -(C₄-C₆ циклоалкил). В еще одном примере R⁴ и/или R⁵ представляет собой циклопропил, а в другом примере циклобутил, а в другом примере циклопентил, а в другом примере циклогексил. В еще одном примере R⁵ представляет собой любую из групп -(C₃-C₆ циклоалкил), как описано в этом параграфе. В еще одном примере R⁴ представляет собой H, и R⁵ представляет собой любую из групп -(C₃-C₆ циклоалкил), как описано в этом параграфе.

В одном из примеров R⁴ и/или R⁵ представляет собой -(C₃-C₆ циклоалкил), замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: галогена (например, F, Cl и Br, и в одном из примеров F), -(C₁-C₆алкил) (например, -(C₁-C₄алкил), а в другом примере (C₁-C₂алкил), а в другом примере метил), -NH₂, -NH(C₁-C₆алкил) и -N(C₁-C₆алкил)₂, где каждый алкил выбран независимо. В одном из примеров указанная группа -(C₃-C₆ циклоалкил) представляет собой -(C₄-C₆ циклоалкил). В еще одном примере указанный -(C₃-C₆ циклоалкил) представляет собой циклобутил, а в другом примере - циклогексил. В еще одном примере заместитель -NH(C₁-C₆алкил) представляет собой -NH(C₁-C₃алкил). В еще одном примере указанный заместитель -N(C₁-C₆алкил)₂ представляет собой -N(C₁-C₃алкил)₂, где каждый алкил выбран независимо. В еще одном примере указанная группа -(C₃-C₆ циклоалкил) замещена -N(C₁-C₆алкил)₂, где каждый алкил выбран независимо, а в другом примере, замещенный -N(CH₃)₂. В еще одном примере замещенная группа -(C₃-C₆ циклоалкил) представляет собой диметиламиноциклобутил, а в другом примере - диметиламиноциклогексил, а в другом примере - дифторциклогексил, а в другом примере - метилциклобутил, а в другом примере -аминоциклобутил. В еще одном примере R⁵ представляет собой любую из замещенных групп -(C₃-C₆ циклоалкил) как определено в этом параграфе. В еще одном примере R⁴ представляет собой H, и R⁵ представляет собой любую из замещенных групп -(C₃-C₆ циклоалкил), как определено в этом параграфе.

В одном из примеров R⁴ и/или R⁵ представляет собой -(C₃-C₆ циклоалкенил). В еще одном примере R⁴ и/или R⁵ представляет собой -(C₃-C₅ циклоалкенил). В еще одном примере R⁴ и/или R⁵ представляет собой циклопентенил. В еще одном примере R⁵ представляет собой циклопентенил. В еще одном примере R⁴ представляет собой H, и R⁵ представляет собой циклопентенил.

В одном из примеров R⁴ и/или R⁵ представляет собой -(C₃-C₆ оксоциклоалкенил) (то есть, C₃-C₆ циклоалкенил, замещенный a =O). В еще одном примере R⁴ и/или R⁵ представляет собой -(C₃-C₅оксоциклоалкенил). В еще одном примере R⁴ и/или R⁵ представляет собой оксоциклопентенил-. В еще одном примере R⁵ представляет собой оксоциклопентенил-. В еще одном примере R⁴ представляет собой H, и R⁵ представляет собой оксоциклопентенил-.

В одном из примеров R⁴ и/или R⁵ представляет собой -(C₆-C₁₀ арил). В еще одном примере R⁴ и/или R⁵ представляет собой фенил. В еще одном примере R⁴ представляет собой H, и R⁵ представляет собой фенил.

В одном из примеров R⁴ и/или R⁵ представляет собой -(C₆-C₁₀арил) (например, фенил), замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: -CN, -O(C₁-C₆алкил) и галогена (например, Br, Cl и F). Примеры заместителя -O(C₁-C₆алкил) включают, например, -O(C₁-C₃алкил), а в другом примере -OCH₃. В одном из примеров фенил замещен -CN. В одном из примеров заместитель галогена представляет собой F. В одном из примеров группа R⁴ и/или R⁵ представляет собой фенил, замещенный 1-3 заместителями, причем заместители такие, как определено в этом параграфе. В еще одном примере R⁴ и/или R⁵ представляет собой метоксифенил. В одном из примеров R⁵ представляет собой любую из замещенных групп -(C₆-C₁₀арил) (например, фенил), как определено в этом параграфе. В еще одном примере R⁴ представляет собой H, и R⁵ представляет собой любую из замещенных групп -(C₆-C₁₀арил) (например, фенил), как определено в этом параграфе.

В одном из примеров R⁴ и или R⁵ представляет собой -(C₁-C₆алкил)(C₆-C₁₀арил), а в другом примере(C₁-C₂алкил)(C₆-C₁₀арил), а в другом примере(C₁-C₂алкил)(фенил), а в другом примере -CH₂фенил. В еще одном примере R⁵ представляет собой любую из групп -(C₁-C₆алкил)(C₆-C₁₀арил), как описано в этом параграфе, а в другом примере R⁵ представляет собой -CH₂фенил. В еще одном примере R⁴ представляет собой H, а R⁵ представляет собой любую из групп -(C₁-C₆алкил)(C₆-C₁₀арил), как описано в этом параграфе. В еще одном примере R⁴ представляет собой H, и R⁵ представляет собой -CH₂фенил.

В одном из примеров R⁴ и/или R⁵ представляет собой -(C₁-C₆алкил)C(O)N(R²⁰)₂, где каждый R²⁰ выбран независимо, а в другом примере -(C₁-C₃алкил)C(O)N(R²⁰)₂, где каждый R²⁰ выбран независимо, а в другом примере -(C₁-C₃алкил)C(O)N(R²⁰)₂, где каждый R²⁰ независимо выбран из группы, состоящей из: -(C₁-C₃алкил), а в другом примере каждый R²⁰ представляет собой метил. В еще одном примере указанный -(C₁-C₆алкил)C(O)N(R²⁰)₂ представляет собой -CH₂C(O)N(CH₃)₂, а в другом примере -(CH₂)₂C(O)N(CH₃)₂. В еще одном примере R⁵ представляет собой любую из групп -(C₁-C₆алкил)C(O)N(R²⁰)₂, как описано в этом параграфе. В еще одном примере R⁴ представляет собой H, и R⁵ представляет собой любую из групп -(C₁-C₆алкил)C(O)N(R²⁰)₂, как описано в этом параграфе.

В одном из примеров R⁴ и/или R⁵ представляет собой гетероарил. В еще одном примере R⁴ и/или R⁵ представляет собой 5-6-членное кольцо, содержащее 1-2, которые независимо выбраны из группы, состоящей из: N, O и S. В еще одном примере R⁴ и/или R⁵ представляет собой 5-6-членное кольцо, содержащее 1-2 атома азота. В еще одном примере R⁴ и/или R⁵ представляет собой пиридил. В еще одном примере R⁵ представляет собой любую гетероарильную группу, как описано в этом параграфе. В еще одном примере R⁴ представляет собой H, и R⁵ представляет собой любую гетероарильную группу, как определено в этом параграфе. В еще одном примере R⁴ представляет собой H, и R⁵ представляет собой пиридил.

В одном из примеров R⁴ и/или R⁵ представляет собой гетероарил, замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: -CN, галогена (например, F, Cl и Br, и в одном из примеров F) и -(C₁-C₆алкил). В еще одном примере заместитель -(C₁-C₆алкил) представляет собой -(C₁-C₃алкил), а в другом примере - метил. В еще одном примере гетероарильная группа в R⁴ и/или R⁵ представляет собой 5-6-членное кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, которые независимо выбраны из группы, состоящей из: N, O и S. В еще одном примере гетероарильная группа R⁴ и/или R⁵ представляет собой 5-6-членное кольцо, содержащее 1-2 атома азота. В еще одном примере гетероарильная группа R⁴ и/или R⁵ представляет собой пиридил. В еще одном примере замещенный гетероарил представляет собой метилпиридил, а в другом примере - метилпиразолил, а в другом примере - цианопиридил, а в другом примере - фторпиридил. В еще одном примере R⁵ представляет собой любую из замещенных гетероарильных групп, как описано в этом параграфе. В еще одном примере R⁴ представляет собой H, и R⁵ представляет собой любую из замещенных гетероарильных групп, как описано в этом параграфе.

В одном из примеров R⁴ и/или R⁵ представляет собой -C(O)(C₁-C₆алкил)NHC(O)O(C₁-C₆алкил), а в другом примере - C(O)(C₁-C₄алкил)NHC(O)O(C₁-C₄алкил), а в другом примере -C(O)CH(CH(CH₃)₂)NHC(O)OCH₃. В еще одном примере R⁵ представляет собой любую из групп -C(O)(C₁-C₆алкил)NHC(O)O(C₁-C₆алкил), как описано в этом параграфе. В еще одном примере R⁴ представляет собой H, и R⁵ представляет собой любую из групп -C(O)(C₁-C₆алкил)NHC(O)O(C₁-C₆алкил), как описано в этом параграфе.

В одном из примеров R⁴ и/или R⁵ представляет собой -C(O)(замещенный C₁-C₆алкил)NHC(O)O(C₁-C₆алкил), где указанный замещенный алкил замещен гетероциклоалкилом, а в другом примере, -C(O)(замещенный C₁-C₄алкил)NHC(O)O(C₁-C₄алкил), где указанный замещенный алкил замещен гетероциклоалкилом. В еще одном примере указанный заместитель гетероциклоалкил на указанном замещенном алкиле представляет собой 5-6-членное кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, которые выбраны из группы, состоящей из: O, S и N. В еще одном примере указанный заместитель гетероциклоалкил на указанном замещенном алкиле представляет собой 6-членное кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, которые выбраны из группы, состоящей из: O, S и N. В еще одном примере указанный заместитель гетероциклоалкил представляет собой тетрагидропиран. В еще одном примере R⁵ представляет собой любую из групп -C(O)(замещенный C₁-C₆алкил)NHC(O)O(C₁-C₆алкил), как описано в этом параграфе. В еще одном примере R⁴ представляет собой H, и R⁵ представляет собой любую из групп -C(O)(замещенный C₁-C₆алкил)NHC(O)O(C₁-C₆алкил), как описано в этом параграфе.

В одном из примеров R⁴ и/или R⁵ представляет собой гетероциклоалкил. В одном из примеров указанный гетероциклоалкил представляет собой 4-6-членное кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, которые выбраны из группы, состоящей из: O, N и SO (то есть, S=O). В еще одном примере указанный гетероциклоалкил представляет собой 4-членное кольцо. В еще одном примере указанный гетероциклоалкил представляет собой 5-членное кольцо, а в другом примере - 6-членное кольцо. В еще одном примере указанное гетероциклоалкильное кольцо представляет собой 4-членное кольцо, содержащее один атом кислорода. В еще одном примере указанное гетероциклоалкильное кольцо представляет собой 5-членное кольцо, содержащее один атом кислорода. В еще одном примере указанный гетероциклоалкил представляет собой 5-членное кольцо, а в другом примере 6-членное кольцо, содержащее один азот. В еще одном примере указанный гетероциклоалкил представляет собой тетрагидрофуранил, а в другом примере пиперидинил, а в другом примере азетидинил, а в другом примере тетрагидропиран, а в другом примере - пирролидинил, а в другом примере - оксетанил, а в другом примере - тетрагидротиофенил, а в другом примере - оксидотетрагидротиофенил. В еще одном примере R⁵ представляет собой любую из гетероциклоалкильных групп, как описано в этом параграфе. В еще одном примере R⁴ представляет собой H, и R⁵ представляет собой любую из гетероциклоалкильных групп, как описано в этом параграфе.

В одном из примеров R⁴ и/или R⁵ представляет собой гетероциклоалкил, замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -(C₁-C₆ алкил) и галогена (например, F, Br и Cl, и в одном из примеров F). В одном из примеров замещенный гетероциклоалкил представляет собой 5-6-членное кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, которые выбраны из группы, состоящей из: O, N, и S. В еще одном примере замещенный гетероциклоалкил представляет собой 5-членное кольцо, а в другом примере 6-членное кольцо. В еще одном примере замещенный гетероциклоалкил содержит один атом кислорода. В еще одном примере замещенный гетероциклоалкил представляет собой 5-членное кольцо, содержащее один атом кислорода. В еще одном примере замещенный гетероциклоалкил представляет собой 5-6-членное кольцо (и в одном из примеров 5-членное кольцо), содержащее один кислород и 1-2 заместителя-(C₁-C₆ алкил) (и в одном из примеров указанные заместители являются метилом). В еще одном примере замещенный гетероциклоалкил представляет собой 5-6-членное кольцо (и в одном из примеров 5-членное кольцо), содержащее один кислород и 1-2 и заместитель атома галогена (например, F). В еще одном примере указанный замещенный гетероциклоалкил представляет собой диметилтетрагидрофуранил, а в другом примере фтортетрагидрофуран. В еще одном примере R⁵ представляет собой любую из замещенных гетероциклоалкильных групп, как описано в этом параграфе. В еще одном примере R⁴ представляет собой H, и R⁵ представляет собой любую из замещенных гетероциклоалкильных групп, как описано в этом параграфе.

В одном из примеров R⁴ и/или R⁵ представляет собой -(C₁-C₆алкил)гетероарил, и в одном из примеров -(C₁-C₂алкил)гетероарил. В одном из примеров гетероарильная группа представляет собой 5-6-членное кольцо (например, 6), содержащее 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из: O, N и S. В одном из примеров гетероарильная группа представляет собой 5-6-членное кольцо, содержащее 1-2 атома азота, и в одном из примеров гетероарильная группа представляет собой пиридил. В еще одном примере R⁴ и/или R⁵ представляет собой -(C₁-C₂алкил)пиридил, а в другом примере -CH₂пиридил. В еще одном примере R⁵ представляет собой любой алкилгетероарил, как описано в этом параграфе. В еще одном примере R⁴ представляет собой H, и R⁵ представляет собой любой алкилгетероарил, как описано в этом параграфе.

В одном из примеров R⁴ и/или R⁵ представляет собой замещенный -(C₁-C₆алкил)гетероциклоалкенил, а в другом примере - замещенный -(C₁-C₂алкил)гетероциклоалкенил, замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: -(C₁-C₆алкил) (такой как, например, -(C₁-C₃алкил) и в одном из примеров метил) и где указанный гетероциклоалкенил содержит 1-2 двойных связей (и в одном из примеров одну двойную связь). В одном из примеров гетероциклоалкенильная группа представляет собой замещенное 5-6-членное кольцо (и в одном из примеров пятичленное), содержащее 1-3 гетероатома (и в одном из примеров 1-2), выбранных из группы, состоящей из: O, N и S. В еще одном примере R⁴ и/или R⁵ представляет собой замещенный -(C₁-C₂алкил)гетероциклоалкенил, а в другом примере -CH₂(метилдигидроизоксазолил). В еще одном примере R⁵ представляет собой любую из замещенных -(C₁-C₆алкил)гетероциклоалкенильных групп, как описано в этом параграфе. В еще одном примере R⁴ представляет собой H, и R⁵ представляет собой любую из замещенных -(C₁-C₆алкил)гетероциклоалкенильных групп, как описано в этом параграфе.

В одном из примеров R⁴ и/или R⁵ представляет собой -C(O)R⁸, где R⁸ представляет собой гетероциклоалкил (то есть, R⁴ и/или R⁵ представляет собой -C(O)гетероциклоалкил). В еще одном примере указанная гетероциклоалкильная группа представляет собой 4-6 членное (и в одном из примеров 4, а в другом примере 5, а в другом примере 6) кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, которые выбраны из группы, состоящей из: O, N и S. В еще одном примере указанный гетероциклоалкил представляет собой 4-6-членное кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из O и N. В еще одном примере указанная гетероциклоалкильная группа представляет собой 4-6-членное кольцо, содержащее 1-2 атома азота. В еще одном примере указанная гетероциклоалкильная группа представляет собой 4-5-членное кольцо, содержащее один азот. В еще одном примере указанная гетероциклоалкильная группа представляет собой азетидинил, а в другом примере пирролидинил, а в другом примере морфолинил, а в другом примере тетрагидропиран. В еще одном примере указанный R⁵ представляет собой любую из -C(O)гетероциклоалкильных групп, как описано в этом параграфе. В еще одном примере R⁴ представляет собой H, и R⁵ представляет собой любую из -C(O)гетероциклоалкильных групп, как описано в этом параграфе.

В одном из примеров R⁴ и/или R⁵ представляет собой -C(O)R⁸, где R⁸ представляет собой замещенный -гетероциклоалкил (то есть, R⁴ и/или R⁵ представляет собой замещенную-C(O)гетероциклоалкильную группу). В одном из примеров указанная замещенная гетероциклоалкильная группа замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: галогена (например, F, Cl и Br, а в другом примере F, а в другом примере два атома F), -OH, -(C₁-C₆алкил) (такой как, например, метил). В еще одном примере указанная замещенная гетероциклоалкильная группа представляет собой 4-6-членное (и в одном из примеров 4, а в другом примере 5, а в другом примере 6) кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, которые выбраны из группы, состоящей из: O, N и S. В еще одном примере указанная замещенная гетероциклоалкильная группа представляет собой 4-6-членное кольцо, содержащее один азот и один атом кислорода. В еще одном примере указанная замещенная гетероциклоалкильная группа представляет собой 4-6-членное кольцо, содержащее 1-2 атома азота. В еще одном примере указанная замещенная гетероциклоалкильная группа представляет собой 4-членное кольцо, а в другом примере 5-членное кольцо, а в другом примере 6-членное кольцо. В еще одном примере указанная замещенная гетероциклоалкильная группа представляет собой 4-6-членное кольцо, содержащее 1 азот. В еще одном примере указанная замещенная гетероциклоалкильная группа представляет собой дифторазетидинил, а в другом примере - дифторпирролидинил, а в другом примере - дифторпиперидинил, а в другом примере гидроксиметилазетидинил. В еще одном примере указанная R⁵ представляет собой любую из замещенных -C(O)гетероциклоалкильных групп, как описано в этом параграфе. В еще одном примере R⁴ представляет собой H, и R⁵ представляет собой любую из замещенных -C(O)гетероциклоалкильных групп, как описано в этом параграфе.

В одном из примеров R⁴ и/или R⁵ представляет собой -C(O)R⁸, где R⁸ представляет собой гетероарил (то есть, R⁴ и/или R⁵ представляет собой -C(O)гетероарил). В одном из примеров указанная гетероарильная группа представляет собой 5-членное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, а в другом примере указанная гетероарильная группа представляет собой 5-членное кольцо, содержащее 3 гетероатома. В еще одном примере указанное гетероарильное кольцо представляет собой тиадиазолил, а в другом примере фуранил, а в еще одном - пиридил. В еще одном примере R⁵ представляет собой любой -C(O)гетероарил, как описано в этом параграфе. В еще одном примере R⁴ представляет собой H, и R⁵ представляет собой любой -C(O)гетероарил, как описано в этом параграфе.

В одном из примеров R⁴ и/или R⁵ представляет собой -C(O)R⁸, где R⁸ представляет собой замещенный гетероарил (то есть, R⁴ и/или R⁵ представляет собой замещенный -C(O)гетероарил), где указанный замещенный гетероарил замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -(C₁-C₆алкил) (например, -(C₁-C₄алкил), а в другом примере - метил). В одном из примеров указанная замещенная гетероарильная группа представляет собой 5-членное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, а в другом примере указанная замещенная гетероарильная группа представляет собой 5-членное кольцо, содержащее 3 гетероатома. В еще одном примере указанное 5-членное кольцо представляет собой замещенный -(C₁-C₄алкил) (например, метил). В еще одном примере указанное замещенное гетероарильное кольцо представляет собой тиадиазолил, а в другом примере указанный замещенный гетероарил представляет собой метилтиадиазолил. В еще одном примере R⁵ представляет собой любой -C(O)гетероарил, как описано в этом параграфе. В еще одном примере R⁴ представляет собой H, и R⁵ представляет собой любой -C(O)гетероарил, как описано в этом параграфе.

В одном из примеров R⁴ и/или R⁵ представляет собой -C(O)R⁸, где R⁸ представляет собой -(C₃-C₆)циклоалкил (то есть, R⁴ и или R⁵ представляет собой -C(O)(C₃-C₆циклоалкил). В еще одном примере R⁸ представляет собой циклопропил, а в еще одном - циклобутил, а в еще одном - циклопентил, а в еще одном - циклогексил. В еще одном примере R⁵ представляет собой любую группу -C(O)(C₃-C₆циклоалкил), как описано в этом параграфе. В еще одном примере R⁴ представляет собой H, и R⁵ представляет собой любую группу -C(O)(C₃-C₆циклоалкил), как описано в этом параграфе.

В одном из примеров R⁴ и/или R⁵ представляет собой -C(O)R⁸, где R⁸ представляет собой -(C₁-C₆алкил)(C₆-C₁₀арил) (то есть, R⁴ и/или R⁵ представляет собой группу -C(O)(C₁-C₆алкил)(C₆-C₁₀арил)). В еще одном примере указанный R⁸ представляет собой -(C₁-C₂алкил)(C₆-C₁₀арил), а в другом примере -(C₁-C₂алкил)(фенил), а в другом примере -CH₂фенил. В еще одном примере R⁵ представляет собой любую группу -C(O)(C₁-C₆алкил)(C₆-C₁₀арил), как описано в этом параграфе. В еще одном примере R⁴ представляет собой H, и R⁵ представляет собой любую группу -C(O)(C₁-C₆алкил)(C₆-C₁₀арил), как описано в этом параграфе.

В одном из примеров R⁴ и/или R⁵ представляет собой -C(O)R⁸, где R⁸ представляет собой замещенный -(C₁-C₆алкил)(C₆-C₁₀арил) (то есть, R⁴ и/или R⁵ представляет собой замещенную группу -C(O)(C₁-C₆алкил)(C₆-C₁₀арил)), где указанная замещенная группа -C(O)(C₁-C₆алкил)(C₆-C₁₀арил) замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена (например, Br, Cl и F, и в одном из примеров F). В еще одном примере указанный R⁸ представляет собой замещенный -(C₁-C₂алкил)(C₆-C₁₀арил), а в другом примере замещенный -(C₁-C₂алкил)(фенил). В других примерах замещенная C₆-C₁₀арильная группа является замещенной, а C₁-C₆алкильная группа является незамещенный. В еще одном примере указанный R⁸ представляет собой замещеный -CH₂фенил, а в другом примере - -CH₂(фторфенил). В еще одном примере R⁵ представляет собой любую группу -C(O)(C₁-C₆алкил)(C₆-C₁₀арил), как описано в этом параграфе. В еще одном примере R⁴ представляет собой H, и R⁵ представляет собой любую из групп -C(O)(C₁-C₆алкил)(C₆-C₁₀арил), как описано в этом параграфе.

В одном из примеров R⁴ и/или R⁵ представляет собой -C(O)R⁸, где R⁸ представляет собой -(C₁-C₆алкил)(C₃-C₆циклоалкил) (то есть, R⁴ и/или R⁵ представляет собой группу -C(O)(C₁-C₆алкил)(C₃-C₆циклоалкил)). В еще одном примере указанная R⁸ представляет собой -(C₁-C₂алкил)(C₃-C₆циклоалкил), а в другом примере -(C₁-C₂алкил)(циклогексил), а в другом примере -CH₂циклогексил, а в еще одном - -CH₂циклопентил. В еще одном примере R⁵ представляет собой любую из групп -C(O)(C₁-C₆алкил)(C₃-C₆циклоалкил), как описано в этом параграфе. В еще одном примере R⁴ представляет собой H, и R⁵ представляет собой любую из групп -C(O)(C₁-C₆алкил)(C₃-C₆циклоалкил), как описано в этом параграфе.

В одном из примеров R⁴ и/или R⁵ представляет собой -C(O)R⁸, где R⁸ представляет собой -OR¹², где R¹² представляет собой -(C₁-C₆алкил), то есть, указанная группа -C(O)R⁸ представляет собой -C(O)OR¹². В одном из примеров R¹² представляет собой -(C₁-C₄алкил). В еще одном примере R¹² представляет собой -C(CH₃)₃, а в еще одном - -CH₂CH(CH₃)₂, а в еще одном - -CH₃, а в другом примере -CH(CH₃)₂, а в другом примере -CH₂C(CH₃)₃. В еще одном примере R⁵ представляет собой любую из групп -C(O)OR¹², как описано в этом параграфе. В еще одном примере R⁴ представляет собой H, и R⁵ представляет собой любую из групп -C(O)OR¹², как описано в этом параграфе. В одном из примеров R⁴ представляет собой H, и R⁵ представляет собой -C(O)CH₃.

В одном из примеров R⁴ и/или R⁵ представляет собой -C(O)R⁸, где R⁸ представляет собой -OR¹², где R¹² представляет собой -(C₁-C₆алкил), который замещен R¹⁴. В одном из примеров указанный R¹⁴ представляет собой -OR¹⁵. В еще одном примере указанная R¹⁵ представляет собой -(C₁-C₆алкил). В других примерах группа -(C₁-C₆алкил) указанного R¹² и указанного R¹⁵ представляют собой -(C₁-C₄алкил), и каждый алкил выбран независимо. В одном из примеров указанная группа R⁸ представляет собой -CH₂CH₂OCH₃. В других примерах R⁵ представляет собой любую из групп -C(O)R⁸, как описано в этом параграфе. В других примерах R⁴ представляет собой H, и R⁵ представляет собой любую из групп -C(O)R⁸, как описано в этом параграфе.

В одном из примеров R⁴ и/или R⁵ представляет собой -C(O)R⁸, где R⁸ представляет собой -OR¹², где R¹² представляет собой (C₆-C₁₀арил), такой как, например фенил. В других примерах R⁵ представляет собой любую из групп -C(O)R⁸, как описано в этом параграфе. В других примерах R⁴ представляет собой H, и R⁵ представляет собой любую из групп -C(O)R⁸, как описано в этом параграфе.

В одном из примеров R⁴ и/или R⁵ представляет собой -C(O)R⁸, где R⁸ представляет собой -OR¹², где R¹² представляет собой -(C₁-C₆алкил)(C₆-C₁₀арил). В одном из примеров указанный R¹² представляет собой -(C₁-C₂алкил)(C₆-C₁₀арил), а в другом примере -(C₁-C₂алкил)(фенил), а в другом примере -CH₂фенил. В других примерах R⁵ представляет собой любую из групп -C(O)R⁸, как описано в этом параграфе. В других примерах R⁴ представляет собой H, и R⁵ представляет собой любую из групп -C(O)R⁸, как описано в этом параграфе.

В одном из примеров R⁴ и/или R⁵ представляет собой -C(O)R⁸, где R⁸ представляет собой -NHR¹², где R¹² представляет собой -(C₁-C₆алкил), то есть, указанная группа -C(O)R⁸ представляет собой -C(O)NHR¹². В одном из примеров R¹² представляет собой -(C₁-C₄алкил). В еще одном примере R¹² представляет собой -CH(CH₃)₂, а в другом примере -CH₂CH₃. В еще одном примере R⁵ представляет собой любую из групп -C(O)NHR¹², как описано в этом параграфе. В еще одном примере R⁴ представляет собой H, и R⁵ представляет собой любую из групп -C(O)NH¹², как описано в этом параграфе.

В одном из примеров R⁴ и/или R⁵ представляет собой -C(O)R⁸, где R⁸ представляет собой -NHR¹², где R¹² представляет собой (C₁-C₆алкил)(C₆-C₁₀арил), необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из групп R¹⁴. В одном из примеров указанная группа R¹² (C₁-C₆алкил)(C₆-C₁₀арил) замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R¹⁴. В еще одном примере указанная группа R¹² (C₁-C₆алкил)(C₆-C₁₀арил) замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: -CF₃, галогена (например, F, Cl и Br, и в одном из примеров F, а в еще одном - Cl), -O(C₁-C₆алкил) и -OH. В еще одном примере указанный R¹² представляет собой (C₁-C₂алкил)(фенил) необязательно, замещенный 1-3 независимо выбранными группами R¹⁴. В еще одном примере указанная R¹² представляет собой (C₁-C₂алкил)(фенил), замещенный 1-3 независимо выбранными группами R¹⁴. В еще одном примере указанная R¹² представляет собой (C₁-C₂алкил)(фенил), замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: -CF₃, галогена (например, F, Cl и Br, и в одном из примеров F, а в еще одном - Cl), -O(C₁-C₆алкил) и -OH. В одном из примеров указанная группа R⁸ представляет собой -NHCH(CH₃)(гидроксихлорфенил), а в еще одном - -NHCH(CH₃)(трифторметилхлорфенил), а в другом примере -NHCH(CH₃)(хлорметоксифенил). В еще одном примере R⁵ представляет собой любую из групп -C(O)R⁸, как описано в этом параграфе. В еще одном примере R⁴ представляет собой H, и R⁵ представляет собой любую из групп -C(O)R⁸, как описано в этом параграфе.

В одном из примеров R⁴ и/или R⁵ представляет собой -C(O)R⁸, где R⁸ представляет собой -NHR¹², где R¹² представляет собой (C₁-C₆алкил)(гетероарил), необязательно замещенный 1-3 независимо выбранными группами R¹⁴. В одном из примеров указанная группа R¹² (C₁-C₆алкил)(гетероарил) замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R¹⁴. В еще одном примере указанная группа R¹² (C₁-C₆алкил)(гетероарил) замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: галогена (например, F, Cl и Br, а в еще одном - Cl). В еще одном примере указанная R¹² представляет собой (C₁-C₂алкил)(пиридил), необязательно замещенный 1-3 независимо выбранными группами R¹⁴. В еще одном примере указанная R¹² представляет собой (C₁-C₂алкил)(пиридил), замещенный 1-3 независимо выбранными группами R¹⁴. В еще одном примере указанная R¹² представляет собой (C₁-C₂алкил)(пиридил), замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: галогена (например, F, Cl и Br, а в еще одном - Cl). В одном из примеров указанная группа R⁸ представляет собой -NHCH(CH₃)(хлорпиридил). В еще одном примере R⁵ представляет собой любую из групп -C(O)R⁸, как описано в этом параграфе. В еще одном примере R⁴ представляет собой H, и R⁵ представляет собой любую из групп -C(O)R⁸, как описано в этом параграфе.

В одном из примеров R⁴ и/или R⁵ представляет собой -C(O)R⁸, где R⁸ представляет собой -(C₁-C₆алкил)-O-(C₁-C₆алкил). В еще одном примере R⁸ представляет собой -(C₁-C₂алкил)-O-(C₁-C₂алкил). В еще одном примере R⁸ представляет собой -CH₂OCH₃. В еще одном примере R⁵ представляет собой любую из групп -C(O)R⁸, как описано в этом параграфе. В еще одном примере R⁴ представляет собой H, и R⁵ представляет собой любую из групп -C(O)R⁸, как описано в этом параграфе.

В одном из примеров R⁴ и/или R⁵ представляет собой -C(O)R⁸, где R⁸ представляет собой конденсированное бициклическое гетероциклоалкильное кольцо. Группа R⁸ конденсированное бициклическое гетероциклоалкильное кольцо содержит два конденсированных гетероциклоалкильных кольца, где каждое гетероциклоалкильное кольцо является 5-6 членным (размер кольца включает атомы, общие для обоих колец) и каждое гетероциклоалкильное кольцо содержит 1-3 гетероатома, которые независимо выбраны из группы, состоящей из: O, N и S. Размеры колец бициклического кольца представляют собой в одном из примеров 5-6, а в другом примере - 5-5, а в другом примере - 6-5, а в другом примере - 6-6, где числа размера кольца включают атомы, общие для обоих колец. В одном из примеров каждое гетероциклоалкильное кольцо является 5-членным кольцом (включая атомы, общие для обоих колец). В одном из примеров одно кольцо содержит один атом азота, а другое кольцо содержит один атом кислорода. В одном из примеров указанное конденсированное бициклическое гетероциклоалкильное бициклическое кольцо представляет собой тетрагидрофуропирролидинил (то есть, тетрагидрофуран, конденсированный с пирролидином).

В одном из примеров R⁴ и/или R⁵ представляет собой -(C₁-C₆алкил)(C₃-C₆циклоалкил). В еще одном примере R⁴ и/или R⁵ представляет собой -(C₁-C₂алкил)(C₃-C₆циклоалкил), а в другом примере -(C₁-C₂алкил)(C₃-C₄циклоалкил), а в другом примере -CH₂(C₃-C₄циклоалкил), а в другом примере -CH₂циклобутил. В еще одном примере R⁵ представляет собой любую из групп -(C₁-C₆алкил)(C₃-C₆циклоалкил), как описано в этом параграфе. В еще одном примере R⁴ представляет собой H, и R⁵ представляет собой любую из групп -(C₁-C₆алкил)(C₃-C₆циклоалкил), указанных в этом параграфе. В еще одном примере R⁴ представляет собой H, и R⁵ представляет собой -CH₂циклобутил. В еще одном примере каждый R⁴ и R⁵ представляет собой один и тот же или отличающийся -(C₁-C₆алкил)(C₃-C₆циклоалкил). В еще одном примере каждый R⁴ и R⁵ представляет собой один и тот же или отличающийся -(C₁-C₆алкил)(C₃-C₄циклоалкил). В еще одном примере каждый R⁴ и R⁵ представляют собой -CH₂циклобутил.

В одном из примеров R⁴ и/или R⁵ представляет собой замещенный -(C₁-C₆алкил)(C₃-C₆циклоалкил), замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: -O-(C₁-C₆алкил) (такой как, например, -O-C₄-C₆алкил, а в другом примере -OCH₃), (-гидроксиC₁-C₆алкил) (такой как, например, (гидроксиC₁-C₃алкил, такой как, например, -C(CH₃)₂OH) и -(C₂-C₆алкенил) (такой как, например, -(C₂-C₆алкенил) (такой как, например, -(C₂-C₄алкенил), такой как, например, -CH(CH₃)C=CH₂). В еще одном примере R⁴ и/или R⁵ представляет собой замещенный -(C₁-C₂алкил)(C₃-C₆циклоалкил), а в другом примере - замещенный -(C₁-C₂алкил)(C₃-C₄циклоалкил), а в другом примере - замещенный -CH₂(C₃-C₄циклоалкил), а в другом примере замещенный -CH₂циклобутил, а в другом примере -CH₂-циклобутил-OCH₃, а в другом примере -CH₂циклобутил-C(CH₃)₂OH, а в другом примере -CH₂циклобутил-CH(CH₃)C=CH₂, а в другом примере -CH₂циклобутил-C(CH₃)₂OH. В еще одном примере R⁵ представляет собой любую из замещенных групп -(C₁-C₆алкил)(C₃-C₆циклоалкил), как описано в этом параграфе. В еще одном примере R⁴ представляет собой H, и R⁵ представляет собой любую из замещенных групп -(C₁-C₆алкил)(C₃-C₆циклоалкил), как описано в этом параграфе.

В одном из примеров R⁴ и/или R⁵ представляет собой -(C₁-C₆алкил)гетероциклоалкил, а в другом примере -(C₁-C₂алкил)гетероциклоалкил, а в другом примере -CH₂гетероциклоалкил. В одном из примеров указанная гетероциклоалкильная группа представляет собой 4-6-членное кольцо, а в другом примере - 5-6-членное кольцо, а в другом примере - 6-членное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, которые независимо выбраны из группы, состоящей из O, N и S. В еще одном примере указанная гетероциклоалкильная группа содержит один гетероатом, а в другом примере указанный гетероатом представляет собой N, а в другом примере - O. В еще одном примере указанный -(C₁-C₆алкил)гетероциклоалкил представляет собой -CH₂пиперидинил, а в другом примере -CH₂тетрагидропиран, а в другом примере -CH(CH₃)-тетрагидропиран, а в другом примере -CH(CH₃)CH₂морфолинил, а в другом примере -CH(CH₃)CH₂пиперидинил, а в другом примере -CH₂тетрагидрофуран, а в другом примере -(CH₂)₂морфолинил. В еще одном примере R⁵ представляет собой любую из групп -(C₁-C₆алкил)гетероциклоалкила, как описано в этом параграфе. В еще одном примере R⁴ представляет собой H, и R⁵ представляет собой любую из групп -(C₁-C₆алкил)гетероциклоалкила, как описано в этом параграфе.

В одном из примеров R⁴ и R⁵, взятые вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 4-6-членное гетероциклоалкильное кольцо. В одном из примеров указанное гетероциклоалкильное кольцо представляет собой 4-членное кольцо, а в другом примере - 5-членное кольцо (например, пирролидинил), а в другом примере - 6-членное кольцо. В еще одном примере по меньшей мере один (например, 1-10) атомов H представляют собой атомы дейтерия (D) (например, 1-10 атома H в 6-членном кольце представляют собой дейтерий). В еще одном примере гетероциклоалкильное кольцо замещено. В еще одном примере гетероциклоалкильное кольцо (например, 4-членное кольцо, а в другом примере - 5-членное кольцо) замещено гидроксигруппой, а в другом примере - -C(O)OH группу, а в другом примере -(C₁-C₆алкил)-O-(C₁-C₆алкил) (например, -(C₁-C₂алкил)-O-(C₁-C₂алкил)) групп, а в другом примере -(C₁-C₆алкил)-OH (например, -(C₁-C₂алкил)-OH)) группу, а в другом примере 1-2 атома галогена (например, F и в одном из примеров - дифтор), а в другом примере - -CH₂OCH₃ группу, а в другом примере - -CH₂OH группу. В еще одном примере гетероциклоалкильное кольцо замещено -(C₁-C₆алкил) (например, -(C₁-C₂алкил), таким как, например, метил). В еще одном примере указанный гетероциклоалкил замещен -OH и -(C₁-C₆алкил) (например, -(C₁-C₂алкил), таким как, например, метил). В еще одном примере указанное гетероциклоалкильное кольцо (например, 6-членное гетероциклоалкильное кольцо) имеет один углеродный мостик, а в другом примере - указанное гетероциклоалкильное кольцо представляет собой морфолинил с одним углеродным мостиком. В еще одном примере указанное гетероциклоалкильное кольцо (например, 6-членное гетероциклоалкильное кольцо) имеет два углеродных мостика (например, морфолинил с двумя углеродными мостиками). В еще одном примере указанный гетероциклоалкил представляет собой метоксипиперидинил, а в другом примере - цианопиперидинил, а в другом примере - гидроксиметилпиперидинил, а в другом примере - метилсульфанилпиперидинил, а в другом примере - диметилморфолинил. В еще одном примере указанное гетероциклоалкильное кольцо представляет собой гидроксиазетидинил, а в другом примере - метоксиметилазетидинил, а в другом примере - гидроксиметилазетидинил, а в другом примере - метилазетидинил, а в другом примере - гидроксиметилазетидинил, а в другом примере - пролинил, а в другом примере - дифторпиперидинил, а в другом примере - дифторазетидинил, а в другом примере - морфолинил, где 8 атомов водорода представляют собой атомы дейтерия.

В одном из примеров R⁴ и R⁵, взятые вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют спирокольцо, содержащее два независимо выбранных 4-6 членных гетероциклоалкильных колец (то есть, один атом является общим у обоих колец спирокольца), где одно из указанных колец содержит азот группы -NR⁴R⁵, и где другое кольцо спирокольца содержит один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из: O, N и S (и в одном из примеров O), а каждое гетероциклоалкильное кольцо спирокольца необязательно содержит 1 или 2 дополнительных гетероатома, которые независимо выбраны из группы, состоящей из: O, S и N, и где указанное спирокольцо необязательно замещено 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: -OH, -(C₁-C₆алкил)-O-(C₁-C₆алкил), -(C₁-C₆алкил)-OH, -O(C₁-C₆алкил) и -(C₁-C₆ алкил). В одном из примеров гетероциклоалкильное кольцо, содержащее азот-NR⁴R⁵ представляет собой 6-членное кольцо (включая атом, общий для каждого гетероциклоалкильного кольца спирокольца), а другое гетероциклоалкильное кольцо представляет собой 4-6-членное кольцо (например, 4-членное кольцо, включая атом, общий для каждого гетероциклоалкильного кольца спирокольца), содержащее атом кислорода. В одном из примеров кольцо, содержащее азот группы -NR⁴R⁵ представляет собой пиридил, а другое кольцо спирокольца представляет собой оксетанил.

В одном из примеров R⁴ и R⁵, взятые вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют конденсированное бициклическое кольцо, где одно кольцо представляет собой гетероциклоалкильное кольцо, и где одно кольцо представляет собой гетероарильное кольцо, указанное гетероциклоалкильное кольцо необязательно содержит 1-3 дополнительных гетероатома, которые независимо выбраны из группы, состоящей из: O, S и N, и указанное бициклическое кольцо необязательно замещено 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: галогена, -O(C₁-C₆алкил) и -(C₁-C₆ алкил). Один или два необязательных гетероатома в указанном гетероциклоалкильном кольце указанного бициклического кольца может быть общим у гетероциклоалкильного кольца и гетероарильного кольца. Гетероциклоалкильное кольцо может быть 5 или 6-членным кольцом (включая атомы, общие для обоих колец) и гетероарильное кольцо может быть 5 или 6-членным кольцом (включая атомы, общие для обоих колец). Например, размер гетероциклоалкил-гетероарильного кольца может быть 5-6, 5-5, 6-5 или 6-6 (где первое число представляет собой размер гетероциклоалкильного кольца, а второе число представляет собой размер гетероарильного кольца, а числа включают атомы, общие для обоих колец). Гетероарильное кольцо содержит 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из: O, N и S. В одном из примеров гетероатомы выбраны из группы, состоящей из: N и S. В одном из примеров бициклическое кольцо представляет собой тетрагидротиазолопиридин.

В одном из примеров R⁴ и R⁵, взятые вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют конденсированное бициклическое гетероциклоалкильное кольцо, то есть, каждое кольцо конденсированного бициклического кольца представляет собой гетероциклоалкильное кольцо. Размеры колец бициклического кольца представляют собой в одном из примеров - 5-6, а в другом примере - 5-5, а в другом примере - 6-5, а в другом примере - 6-6, где числа размера кольца включают атомы, общие для обоих колец. Гетероциклоалкильное бициклическое кольцо необязательно содержит 1-3 дополнительных гетероатома, которые независимо выбраны из группы, состоящей из: O, S и N, и указанное кольцо необязательно содержит -O-мостик между двумя углеродами кольца (то есть, эпокси-мостик) и указанное гетероциклоалкильное бициклическое кольцо необязательно замещено 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: галогена, -O(C₁-C₆алкил) и -(C₁-C₆ алкил)(например, метил). Один или оба необязательных гетероатома в указанном гетероциклоалкильном бициклическом кольце может быть общим для обоих колец гетероциклоалкильного бициклического кольца. В одном из примеров бициклическое кольцо представляет собой метилоктагидроэпоксиизоиндолил, а в другом примере тетрагидротиазолопиридинил.

В еще одном примере R⁴ и R¹¹, взятые вместе, образуют 5-8 членное гетероциклоалкильное кольцо, указанное кольцо необязательно содержит 1 или 2 дополнительных гетероатома, которые независимо выбраны из группы, состоящей из: O, S, N и -(C=O)-, и указанное кольцо необязательно замещено 1-3 заместителями, независимо выбранными из групп R¹⁴. В одном из примеров указанное гетероциклоалкильное кольцо представляет собой незамещенное пиперидинильное кольцо (см., например, A21 ниже). В еще одном примере указанное гетероциклоалкильное кольцо представляет собой замещенную группу -(C₁-C₆алкил, (например, метил, этил или изопропил), и в одном из примеров указанная алкильная группа присоединена к углероду кольца, а в другом примере указанная алкильн группа присоединена к азоту кольца. В еще одном примере указанное гетероциклоалкильное кольцо представляет собой метил-замещенное пиперидинильное кольцо (см., A22 и A23, например), а в другом примере - N-этил-замещенный пиперидинил (см., A24, например), а в другом примере - N-изопропил-замещенный пиперидинил (см., A25, например), а в другом примере - N-C(O)CH₃-замещенный пиперидинил (см., A26, например). В еще одном примере указанное гетероциклоалкильное кольцо представляет собой oксепанон (см., A29, например).

В одном из примеров по настоящему изобретению R⁴ и R⁵ независимо выбраны из группы, состоящей из: H, метила, этила, пропила, изопропила, -(CH₂)₂-O-CH₃, -C(O)CH₃, -S(O)₂CH₂CH₃, -S(O)₂-азетиндинила, -S(O)₂-CH₂-циклопропила, -S(O)₂-(CH₂)₂-O-CH₃, -S(O)₂-циклобутила, -S(O)₂-циклопропила и -S(O)₂-CH₃. В еще одном примере R⁴ и R⁵ независимо выбраны из группы, состоящей из: H, метила, этила, изопропила, -(CH₂)₂-O-CH₃, -C(O)CH₃, -S(O)₂CH₂CH₃, -S(O)₂-азетиндинила, -S(O)₂-CH₂-циклопропила, -S(O)₂-(CH₂)₂-O-CH₃, -S(O)₂-циклобутила, -S(O)₂-циклопропила и -S(O)₂-CH₃. В еще одном примере R⁴ и R⁵ независимо выбраны из группы, состоящей из: H, метила, этила, изопропила и -(CH₂)₂-O-CH₃. В других примерах R⁴ представляет собой H, и R⁵ представляет собой любую из групп, как определено в этом параграфе.

В одном из примеров R⁴ представляет собой H.

В одном из примеров R⁴ представляет собой H, и R⁵ представляет собой H.

В одном из примеров R⁴ представляет собой H, и R⁵ представляет собой -(C₁-C₆алкил). Примеры R⁵ группы -(C₁-C₆алкил) включают: -(C₁-C₄алкил), -(C₁-C₃алкил) и -(C₁-C₂алкил). В еще одном примере R⁵ представляет собой -CH₃.

В одном из примеров R⁴ представляет собой H, и R⁵ представляет собой -(C₁-C₆алкил)-O-(C₁-C₆алкил). Примеры этой R⁵ группы включают -(C₁-C₄алкил)-O-(C₁-C₄алкил), -(C₁-C₃алкил)-O-(C₁-C₃алкил), -(C₁-C₂алкил)-O-(C₁-C₂алкил) и -(C₁-C₂алкил)-O-CH₃.

В одном из примеров R⁴ представляет собой H, и R⁵ выбран из группы, состоящей из: H, метила, этила, пропила, изопропила и -(CH₂)₂-O-CH₃. В еще одном примере R⁴ представляет собой H, и R⁵ выбран из группы, состоящей из: H, метила, этила, изопропила и -(CH₂)₂-O-CH₃.

В еще одном примере R⁴ представляет собой H, и R⁵ представляет собой метил. В еще одном примере R⁴ представляет собой H, и R⁵ представляет собой этил. В еще одном примере R⁴ представляет собой H, и R⁵ представляет собой изопропил. В еще одном примере R⁴ представляет собой H, и R⁵ представляет собой -(CH₂)₂-O-CH₃.

В еще одном примере R⁴ и R⁵ независимо выбраны из группы, состоящей из: -(C₁-C₆алкил) (например, -(C₁-C₄алкил), -(C₁-C₃алкил), -(C₁-C₂алкил) и -CH₃). В еще одном примере R⁴ и R⁵ независимо выбраны из группы, состоящей из -(C₁-C₄алкил). В еще одном примере R⁴ и R⁵ представляет собой один и тот же -(C₁-C₆алкил), а в другом примере один и тот же -(C₁-C₄алкил). В одном из примеров R⁴ и R⁵ независимо выбраны из группы, состоящей из: метила, этила и изопропила. В одном из примеров каждый R⁴ и R⁵ представляет собой метил. В еще одном примере R⁴ и R⁵ независимо выбраны из группы, состоящей из метила и этила. В еще одном примере каждый R⁴ и R⁵ представляет собой этил. В еще одном примере R⁴ представляет собой метил, и R⁵ представляет собой этил.

В еще одном примере по настоящему изобретению R⁴ представляет собой группу -(C₁-C₆алкил)-O-(C₁-C₆алкил) (например, -(C₁-C₄алкил)-O-(C₁-C₄алкил), -(C₁-C₃алкил)-O-(C₁-C₃алкил), -(C₁-C₂алкил)-O-(C₁-C₂алкил) и -(C₁-C₂алкил)-O-CH₃), и R⁵ представляет собой -(C₁-C₆алкил) (например, -(C₁-C₄алкил), -(C₁-C₃алкил), -(C₁-C₂алкил) и -CH₃). В одном из примеров R⁴ представляет собой -(CH₂)₂-O-CH₃, и R⁵ выбран из группы, состоящей из: метила, этила и изопропила. В одном из примеров R⁴ представляет собой -(CH₂)₂-O-CH₃, а R⁵ представляет собой метил.

В еще одном примере R⁴ и R⁵, взятые вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 4-6-членное гетероциклоалкильное кольцо, где указанное кольцо необязательно содержит 1 или 2 дополнительных гетероатома, которые независимо выбраны из группы, состоящей из: O, S и N, и где оставшиеся атомы кольца представляют собой углерод, и указанное кольцо необязательно замещено 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: -O(C₁-C₆алкил) (такой как, например, -O(C₁-C₄алкил), -O(C₁-C₃алкил) и -O(C₁-C₂алкил)) и -(C₁-C₆ алкил) (такой как, например, -(C₁-C₄алкил), -(C₁-C₃алкил), -(C₁-C₂алкил) и -CH₃).

В одном из примеров R¹⁴ необязательный заместитель -C(O)(C₁-C₆алкил) представляет собой -C(O)(C₁-C₄алкил), а в другом примере - -C(O)CH₃.

В одном из примеров R¹ представляет собой четырехчленное гетероциклоалкильное кольцо. В еще одном примере R¹ представляет собой пятичленное гетероциклоалкильное кольцо. В еще одном примере R¹ представляет собой шестичленное гетероциклоалкильное кольцо. В одном из примеров R¹ представляет собой азетидинил, в еще одном примере R¹ представляет собой пирролидинил, в еще одном примере R¹ представляет собой пиперазинил, в еще одном примере R¹ представляет собой пиперидинил, а в другом примере R¹ представляет собой морфолинил.

В еще одном примере R¹ представляет собой замещенное четырехчленное гетероциклоалкильное кольцо. В еще одном примере R¹ представляет собой замещенное пятичленное гетероциклоалкильное кольцо. В еще одном примере R¹ представляет собой замещенное шестичленное гетероциклоалкильное кольцо. В одном из примеров R¹ представляет собой замещенное азетидинильное кольцо, в еще одном примере - замещенное пирролидинильное кольцо, в еще одном примере - замещенное пиперазинильное кольцо, в еще одном примере - замещенное пиперидинильное кольцо, а в другом примере - замещенное морфолинильное кольцо. В еще одном примере замещенные кольца замещены -C₁-C₂алкильной или -O(C₁-C₂алкил) группой. В еще одном примере замещенные кольца замещены одним метилом. В еще одном примере замещенные кольца замещены -OCH₃. В одном из примеров R¹ представляет собой метил-замещенное пиперазинильное кольцо, в еще одном примере - метил-замещенное морфолинильное кольцо, а в другом примере - метил-замещенное азетидинильное кольцо.

В еще одном примере R¹ выбран из группы, состоящей из:

В еще одном примере R¹ выбран из группы, состоящей из: -NH₂, -NHCH₃, -NHCH₂CH₃, -NHCH(CH₃)₂, -NHC(O)CH₃, -NHC(O)NHCH₂CH₃, -NHC(O)циклопропила, -NHC(O)OCH₃, -NHC(O)OCH₂CHF, -NHC(O)CH(CH(CH₃)₂)NHC(O)OCH₃, -NH-тетрагидрофурана, -NHC(D₂)CD₃ (где D представляет собой дейтерий), -NHC(O)CD₃, -NHCH₂циклобутила, -NH(CH₂циклобутил)₂, -NHCH₂циклопропила, -NH(CH₂циклопропил)₂, -NHC(O)CH(CH₃)₂, -NHCH₂фенила, -NHCH(CH₃)CH₂C(CH₃)₂OH, -NHCH(CH₃)CH₂S(O)₂CH₃, -NHCH(CH₃)CH₂Cl, -NHC(O)CHCF₃, -NHC(O)циклобутила, -NHC(O)CH₂фенила, -NHC(O)CH₂циклогексила, -NHC(O)циклогексила, -NHC(O)циклопентила, -NHC(O)CH₂N(CH₃)₂, -NHC(O)CH₂CH(CH₃)₂, -NHC(O)CH₂циклопентила, -NHC(O)C(CH₃)₃, -NHC(O)OC(CH₃)₃, -NHC(O)NHCH(CH₃)₂, -NHC(O)OCH₂CH(CH₃)₂, -NHC(O)OCH₃, -NHC(O)O(CH₂)₂OCH₃, -NHC(O)Oфенила, -NHC(O)OCH(CH₃)₂, -NHC(O)OCH₂C(CH₃)₃, -NHC(O)OCH₂фенила, -NHC(O)OCH₂CH₃, -NHC(O)циклопропила, -NHC(O)CH₂OCH₃, -NHтетрагидропирана, -NHциклопропила, -NHCH₂CF₃, -NHциклобутила, -NHCH₂C(O)N(CH₃)₂, -NH(CH₂)₂C(O)N(CH₃)₂, -N(CH₃)C(O)CH₃, -N(CH₂CH₃)C(O)CH₃, -NHC(CH₃)₃, -NHCH(CH₃)CHF₂, -NHC(CH₃)₂CH₂OCH₃, -NH(CH₂)₂OCH₃, -NHфенила, -NHцианопиридила, -NHфторпиридила, -NHцианофенила, -NHциклопентила, -NHциклогексила,

где A21-A25 и A29 представляют собой гетероциклоалкильные кольца, образованные, когда R⁴ объединен с R¹¹, и где в указанных гетероциклоалкильных кольцах a* представляет собой атом углерода, общий в указанных гетероциклоалкильных кольцах и пиразолильном кольце в формуле (1), b* представляет собой атом углерода, общий в указанных гетероциклоалкильных кольцах и в пиразолильном и пиридильном кольцах в формуле (1), а c* представляет собой атом углерода, общий в указанных гетероциклоалкильных кольцах и в пиридильном кольце в формуле (1). В других примерах R¹ представляет собой любую из групп, как описано в этом параграфе, как если каждая была индивидуально перечислена как отдельный пример. Таким образом, в одном из примеров R¹ представляет собой -NH₂, а в еще одном - -NHCH₃, а в еще одном - -NHCH₂CH₃, а в еще одном - -NHCH(CH₃)₂, а в еще одном - -NHC(O)CH₃, а в еще одном - -NHC(O)NH₂CH₃, и тому подобное до A132.

В еще одном примере R¹ представляет собой A1. В еще одном примере R¹ представляет собой A2. В еще одном примере R¹ представляет собой A3. В еще одном примере R¹ представляет собой A4. В еще одном примере R¹ представляет собой A5. В еще одном примере R¹ представляет собой A6. В еще одном примере R¹ представляет собой A7. В еще одном примере R¹ представляет собой A8. В еще одном примере R¹ представляет собой A9. В еще одном примере R¹ представляет собой A10. В еще одном примере R¹ представляет собой A11. В еще одном примере R¹ представляет собой A12. В еще одном примере R¹ представляет собой A13. В еще одном примере R¹ представляет собой A14. В еще одном примере R¹ представляет собой A15. В еще одном примере R¹ представляет собой A16. В еще одном примере R¹ представляет собой A17. В еще одном примере R¹ представляет собой A18.

В одном из примеров R² представляет собой -(C₁-C₄алкил)гетероарил.

В одном из примеров R² выбран из группы, состоящей из: H, -(C₁-C₃алкил)(C₆-C₁₀арил), -CH(C₆-C₁₀арил)(C₁-C₃алкил-O-(C₁-C₃алкил), -(C₁-C₃алкил)гетероарила, -гетероциклоалкил(C₆-C₁₀арил) и -(C₁-C₆алкил)-O-(C₁-C₆алкил) и где указанные арильные (например, фенил и нафтил и, как правило, фенил), гетероарильные и гетероциклоалкильные группы необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: -(C₁-C₆алкил) (например, -(C₁-C₄алкил), -(C₁-C₃алкил) и -(C₁-C₂алкил) и в одном из примеров - метил), галогена (например, F, Br, и Cl, и в одном из примеров - F); и где указанная гетероарильная группа представляет собой 5-6-членное ароматическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, которые независимо выбраны из группы, состоящей из: N, O и S, а оставшиеся члены кольца представляют собой углерод; и где указанная гетероциклоалкильная группа представляет собой 4-6-членное кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, которые независимо выбраны из группы, состоящей из: N, O и S, а оставшиеся члены кольца представляют собой углерод.

Для R² примеры группы -(C₁-C₄алкил)(C₆-C₁₀арил) включают -(C₁-C₂алкил)(C₆-C₁₀арил), -(C₁-C₃алкил)фенил, -CH(CH₃)фенил, -CH₂CH₂фенил и -CH₂фенил. Примеры группы -CH(C₆-C₁₀арил)((C₁-C₃алкил)-O-(C₁-C₃алкил)) включают: -CH(фенил)((C₁-C₂алкил)-O-(C₁-C₂алкил)) и -CH(фенил)CH₂OCH₃. Примеры -(C₁-C₃алкил)-гетероарильной группы включают -(C₁-C₂алкил)гетероарил, -(C₁-C₃алкил)пиридил, -(C₁-C₂алкил)пиридил и -CH(CH₃)пиридил. Примеры группы -гетероциклоалкил(C₆-C₁₀арил) включают -гетероциклоалкилфенил и -пирролидинилфенил. Примеры -(C₁-C₆алкил)-O-(C₁-C₆алкил) включают -(C₁-C₃алкил)-O-(C₁-C₂)алкил, -(CH₂)₂-O-CH₃ и -CH(CH₃)CH₂OCH₃.

Для R² примеры замещенных групп включают группы, где фенильная группа замещена галогеном (например, F), а гетероциклоалкильная группа (например, пирролидинил) замещена -C₁-C₂алкилом (например, метил).

В одном из примеров R² выбран из группы, состоящей из: H,

В еще одном примере R² выбран из группы, состоящей из: H,

В одном из примеров R² выбран из группы, состоящей из: H, B1, B2, B3, B4, B5, B6, B7, B8, B9, B29, B30, B31, B32, B33, B34, B35, B36, B37, B38, B39, B40, B41, B42, B43 и B44.

В одном из примеров R² представляет собой (C₆-C₁₀арил)-(C₁-C₃алкил)гетероциклоалкил-. В одном из примеров эта группа R² представляет собой (C₆-C₁₀арил)-(C₁-C₂алкил)гетероциклоалкил-, а еще один представляет собой фенил-(C₁-C₂алкил)гетероциклоалкил-, и в еще одном представляет собой фенил-CH₂-гетероциклоалкил-. В еще одном примере R² представляет собой замещенный (C₆-C₁₀арил)-(C₁-C₃алкил)гетероциклоалкил-, а в другом примере - замещенный (C₆-C₁₀арил)-(C₁-C₂алкил)гетероциклоалкил-, а в другом примере - замещенный фенил-(C₁-C₂алкил)гетероциклоалкил-, а в другом примере - замещенный фенил-CH₂-гетероциклоалкил-. В еще одном примере фенильная группа замещена 1-3 заместителями, а в другом примере 1-2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: галогена (например, F, Br и Cl) и -O-(C₁-C₆алкил) (и в одном из примеров - -O-(C₁-C₂)алкила). В еще одном примере фенильная группа замещена 1-2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: F и -O-(C₁-C₆алкил) (и в одном из примеров - -O-(C₁-C₂)алкила, а в еще одном - -OCH₃). В одном из примеров гетероциклоалкильная группа представляет собой пиперидинил. Одним из примеров R² замещенная группа (C₆-C₁₀арил)-(C₁-C₃алкил)гетероциклоалкил- представляет собой (F, СH₃-фенил)-CH₂-пиперидинил-. В еще одном примере R² представляет собой:

, и в еще одном примере

Арильная и гетероциклоалкильная группы R² -(C₁-C₆алкил)гетероциклоалкил-(C₆-C₁₀)арила такие, как описано выше для (C₆-C₁₀арил)-(C₁-C₃алкил)гетероциклоалкил-. В одном из примеров -(C₁-C₆алкил) группа -(C₁-C₆алкил)гетероциклоалкил-(C₆-C₁₀арил) представляет собой -(C₁-C₄алкил), и в еще одном представляет собой -(C₁-C₂алкил). В одном из примеров R² -(C₁-C₆алкил)гетероциклоалкил-(C₆-C₁₀арил) группа представляет собой-CH₂CH₂-гетероциклоалкил-фенил, а в другом примере представляет собой -CH₂CH₂-пиперидил-фенил. R² группа -(C₁-C₆алкил)гетероциклоалкил-(C₆-C₁₀арил) может быть необязательно замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: галогена (например, F, Br и Cl) и -O-(C₁-C₆алкил) (и в одном из примеров - -O-(C₁-C₂)алкил). R² (C₆-C₁₀арил)гетероциклоалкил- группа может быть необязательно замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: галогена (например, F, Br и Cl) и O-(C₁-C₆алкил) (и в одном из примеров - -O-(C₁-C₂)алкила). В одном из примеров R² -(C₁-C₆алкил)гетероциклоалкил-(C₆-C₁₀)арил представляет собой:

.

В одном из примеров группа -(C₁-C₆алкил) R² представляет собой -(C₁-C₄алкил) и в еще одном примере представляет собой -(C₁-C₃алкил) и в еще одном представляет собой -(C₁-C₂алкил). В одном из примеров R² представляет собой метил, в еще одном примере представляет собой этил, а в другом примере представляет собой пропил.

В одном из примеров R² представляет собой -(C₁-C₄алкил)(C₆-C₁₀арил). В одном из примеров эта группа представляет собой -(C₁-C₂алкил)(C₆-C₁₀арил), в еще одном примере представляет собой -(C₁-C₂алкил)фенил. В одном из примеров группа -(C₁-C₃алкил)(C₆-C₁₀арил) R² представляет собой-CH(CH₃)фенил, в еще одном примере -CH-фенил, а в другом примере -CH₂CH₂фенил, а в другом примере -CH₂CH(CH₃)фенил. В еще одном примере R² представляет собой:

.

В еще одном примере R² группа -(C₁-C₄алкил)(C₆-C₁₀арил) замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: галогена (например, F, Br и Cl), -O-(C₁-C₆алкил) (и в одном из примеров -O-(C₁-C₂)алкил) и -OH. В одном из примеров группа R² представляет собой -CH(CH₃)-метоксифенил, а в другом примере - -(CH₂)₂-метоксифенил. Примеры -O-(C₁-C₆алкил) замещенных групп R² в качестве неограничивающих примеров включают:

В случае R² -O(галоген-замещенный (C₁-C₆алкил)) необязательного заместителя примеры указанного галогена включают Cl, F и Br, и в одном из примеров указанный галоген представляет собой F. Примеры (C₁-C₆алкил)группы для указанного -O(галоген-замещенного (C₁-C₆алкил)) заместителя включают (C₁-C₄алкил) и (C₁-C₂алкил). В одном из примеров -O(галоген-замещенный (C₁-C₆алкил)) заместитель представляет собой -OCHF₂. В одном из примеров -(C₁-C₄алкил)группа R² -(C₁-C₄алкил)(C₆-C₁₀арил)группы замещена -O(галоген-замещенный (C₁-C₆алкил)) и в одном из примеров -OCHF₂.

В случае необязательного заместителя -S(C₁-C₆алкил) для R², примеры алкильной группы включают -(C₁-C₄алкил) и -( C₁-C₂алкил). В одном из примеров указанный необязательный заместитель -S(C₁-C₆алкил) представляет собой -SCH₃.

В одном из примеров необязательный заместитель арил для R² представляет собой фенил.

В одном из примеров необязательный заместитель гетероарил R² представляет собой 5-6-членное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома (например, 1-2), независимо выбранные из группы, состоящей из: O, N и S. В еще одном примере необязательный заместитель гетероарил R² представляет собой 5-членное кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, которые независимо выбраны из группы, состоящей из: O, N и S, а в другом примере независимо выбраны из группы, состоящей из O и N. В еще одном примере необязательный заместитель гетероарил R² представляет собой оксазолил.

В одном из примеров R² группа -(C₁-C₄алкил)(C₆-C₁₀арил) замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: -OH, галогена (например, F, Br, и Cl), -O-(C₁-C₆алкил) (и в одном из примеров -O-(C₁-C₂)алкила), -O(галоген-замещенный(C₁-C₆алкил)) и -S(C₁-C₆алкил), где например, заместители -O(галоген-замещенный(C₁-C₆алкил)) и -S(C₁-C₆алкил) такие, как определено выше. В одном из примеров группа R² представляет собой -CH(CH₃)хлорметоксифенил, а в другом примере - -CH(фенил)CH₂OCHF₂, а в другом примере - -CH(фенил)CH₂SCH₃, а в другом примере - -CH(фенил)CH₂OH, а в другом примере -CH(фторфенил)C(CH₃)₂OCH₃, а в другом примере -CH(фенил)C(CH₃)₂OCH₃.

В одном из примеров группа -(C₁-C₄алкил)-(C₆-C₁₀арил) R² замещена на (C₁-C₄алкил) группе -O-(C₁-C₆алкил). Пример этой R² группы представляет собой -CH(C₆-C₁₀арил)(C₁-C₃алкил)-O-(C₁-C₆алкил). Еще один пример представляет собой -CH(C₆-C₁₀арил)(C₁-C₃алкил)-O-(C₁-C₃алкил). Еще один пример представляет собой -CH(C₆-C₁₀арил)(C₁-C₃алкил)-O-(C₁-C₂алкил). Еще один пример представляет собой -CH(фенил)(C₁-C₃алкил)-O-(C₁-C₆алкил), еще один пример представляет собой -CH(фенил)(C₁-C₃алкил)-O-(C₁-C₄алкил), а другой пример представляет собой -CH(фенил)(C₁-C₃алкил)-O-(C₁-C₂алкил). В одном из примеров R² представляет собой -CH(CH₂OCH₃)-фенил, а в другом примере - -CH(CH₂OH)-фенил. В еще одном примере группа (R² -CH(C₆-C₁₀арил)(C₁-C₃алкил)-O-(C₁-C₆алкил) замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: галогена (например, F, Br и Cl), -O-(C₁-C₆алкил) (и в одном из примеров -O-(C₁-C₂)алкила) и -OH. В еще одном примере группа R² представляет собой замещенный -CH(фенил)(C₁-C₃алкил)-O-(C₁-C₄алкил), а в другом примере - замещенный -CH(фенил)(C₁-C₃алкил)-O-(C₁-C₂алкил), где в каждом примере группа R² замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: галогена (например, F, Br и Cl), -O-(C₁-C₆алкил) (и в одном из примеров - -O-(C₁-C₂)алкила) и -OH. В одном из примеров группа R² представляет собой -CH(фторфенил)CH₂OCH₃. Примеры групп R² в качестве неограничивающих примеров включают:

.

В одном из примеров R² -(C₁-C₄алкил)(C₆-C₁₀арил) (и в еще одном - -(C₁-C₂алкил)(C₆-C₁₀)арил), а в еще одном -(C₁-C₂алкил)фенил, а в еще одном - -CH(CH₃)фенил, а в еще одном - -CH-фенил, а в еще одном - -CH₂CH₂фенил, а в еще одном - -CH₂CH(CH₃)фенил) замещен 1-3 независимо выбранными атомами галогена, а в другом примере, 1-2 независимо выбранными атомами галогена, а в другом примере - одним атомом галогена. В одном из примеров R² группа -(C₁-C₃алкил)(C₆-C₁₀арил) представляет собой -CH(CH₃)фторфенил, а в другом примере - -CH(CH₃)-хлорфенил, а в другом примере -CH₂-хлорфенил, а в другом примере -CH₂-дихлорфенил, а в другом примере - -CH₂-дифторфенил, а в другом примере - -CH₂фторфенил. Примеры галоген-замещенных R² групп -(C₁-C₄алкил)(C₆-C₁₀арил) в качестве неограничивающих примеров включают:

.

В одном из примеров R² представляет собой -(C₁-C₃алкил)гетероарил. В одном из примеров группа -(C₁-C₃алкил)гетероарил R² представляет собой -(C₁-C₂алкил)гетероарил, и в еще одном примере представляет собой -(C₁-C₃алкил)пиридил, а в еще одном представляет собой -(C₁-C₂алкил)пиридил. В одном из примеров R² представляет собой -CH₂CH₂-пиридил, а в другом примере R² представляет собой

В одном из примеров R² -(C₁-C₃алкил)гетероарильная группа замещена на группе (C₁-C₄алкил) -O-(C₁-C₆алкил). Таким образом, в одном из примеров R² представляет собой -CH(гетероарил)-(C₁-C₆алкил)-O-(C₁-C₆алкил). Примеры этой группы R² в качестве неограничивающих примеров включают: -CH(гетероарил)-(C₁-C₄алкил)-O-(C₁-C₄алкил), -CH(гетероарил)-(C₁-C₂алкил)-O-(C₁-C₂алкил) и -CH(пиридил)-(C₁-C₂алкил)-O-(C₁-C₂алкил). В одном из примеров группа R² представляет собой -CH(пиридил)-CH₂-OCH₃. В еще одном примере группа R² представляет собой

и в еще одном примере

В одном из примеров R² -(C₁-C₃алкил)гетероарил представляет собой -CH₂тиадиазолил, а в другом примере - -CH₂пиридил, а в другом примере - -CH(CH₂CH₃)пиридил.

В одном из примеров R² -(C₁-C₃алкил)гетероарильная группа замещена, и в одном из примеров указанная замещенная R² -(C₁-C₃алкил)гетероарильная группа представляет собой -(C₁-C₃алкил)(замещенный гетероарил). В еще одном примере заместитель на указанной замещенной гетероарильной группе представляет собой -O(C₁-C₆алкил), а в другом примере - -O(C₁-C₄алкил), а в другом примере - -OCH₂CH₃. В еще одном примере указанный заместитель представляет собой -N(R²⁰)₂, а в другом примере - -NHR²⁰, а в другом примере -N(CH₃)_2. В еще одном примере указанный заместитель представляет собой галоген, а в другом примере - Cl, а в другом примере F. В еще одном примере указанный заместитель представляет собой-(C₁-C₆алкил), а в другом примере - -(C₁-C₃алкил), а в другом примере - метил. В одном из примеров указанная замещенная гетероарильная группа замещена пиридилом. В одном из примеров указанная R² группа представляет собой -CH₂этоксипиридил, а в другом примере - -CH₂диметиламинопиридил, а в другом примере - -CH₂хлорпиридил, а в другом примере -CH₂фторпиридил, а в другом примере - -CH(CH₃)метилпиридил, а в другом примере - -CH(CH₃)фторпиридил.

В одном из примеров R² представляет собой -(C₃-C₆циклоалкил)-(C₆-C₁₀арил). В одном из примеров эта R² группа представляет собой -(C₃-C₆циклоалкил)фенил, в еще одном -(C₃-C₄циклоалкил)фенил, и в еще одном представляет собой -циклопропилфенил. В еще одном примере представляет собой -циклопентилфенил.

В одном из примеров R² представляет собой -гетероциклоалкил-(C₆-C₁₀арил). В одном из примеров эта группа R² представляет собой -гетероциклоалкилфенил, и в еще одном представляет собой -пирролидинилфенил. В еще одном примере R² представляет собой -гетероaциклоалкил-(C₆-C₁₀арил), замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: -CF₃ и -(C₁-C₆алкил) (и в одном из примеров -(C₁-C₄алкил), а в другом примере -(C₁-C₂алкил), а в другом примере - метил). В одном из примеров R² представляет собой:

и в еще одном примере и в еще одном примере и в еще одном примере

В одном из примеров R² представляет собой -конденсированную (гетероциклоалкил)(C₆-C₁₀)арильную группу. В еще одном примере указанная R² группа представляет собой -конденсированный (гетероциклоалкил)(C₆-C₁₀)арил, где указанная гетероциклоалкильная группа представляет собой семи-членное кольцо (включая два атома, общие с указанным арилом). В еще одном примере указанная R² группа представляет собой -конденсированный(гетероциклоалкил)(C₆-C₁₀арил), где указаная гетероциклоалкильная группа представляет собой 6-членное кольцо (включая два атома, общие с указанным арилом). В еще одном примере указанная R² группа представляет собой -конденсированную (гетероциклоалкил)(фенил) группу. В еще одном примере указанная R² групп представляет собой -конденсированную (гетероциклоалкил)(фенил) группу, где указанная гетероциклоалкильная группа представляет собой семи-членное кольцо (включая два атома, общие с указанным фенильным кольцом). В еще одном примере указанная R² группа представляет собой -конденсированную (гетероциклоалкил)(фенил) группу, где указанная гетероциклоалкильная группа представляет собой шестичленное кольцо (включая два атома, общие с указанным фенильным кольцом). В еще одном примере указанная R² представляет собой тетрагидробензоксепин, а в другом примере - тетрагидрохинолинил, а в другом примере - дигидрохроменил, а в другом примере - тетрагидрохинолинил, а в другом примере - дигидрохроменил, а в другом примере - дигидробензофуранил. В еще одном примере указанная -конденсированная (гетероциклоалкил)(C₆-C₁₀)арильная группа замещена, и в одном из примеров замещена -OH. В одном из примеров указанная -конденсированная (гетероциклоалкил)(C₆-C₁₀)арильная группа представляет собой гидрокситетрагидробензоксепин.

В одном из примеров R² представляет собой -(C₁-C₆алкил)-(C₃-C₆циклоалкил), а в другом примере -(C₁-C₂алкил)-(C₃-C₆циклоалкил), а в другом примере -(C₁-C₂алкил)-(циклогексил), а в другом примере - -CH(CH₃)циклогексил.

В одном из примеров R² представляет собой -CH(C₆-C₁₀арил)(C₃-C₆циклоалкил), а в другом примере- CH(фенил)(C₃-C₆циклоалкил), а в другом примере - CH(фенил)(C₅-C₆циклоалкил), а в другом примере -CH(фенил)(циклопентил).

В еще одном примере указанная R² -CH(C₆-C₁₀арил)(C₃-C₆циклоалкил) замещена. В одном из примеров указанный замещенный -CH(C₆-C₁₀арил)(C₃-C₆циклоалкил) представляет собой -CH(фенил)(гидрокси замещенный C₃-C₆циклоалкил), а в другом примере указанная замещенная группа R² представляет собой -CH(фенил)(гидроксициклопентил).

В одном из примеров R² представляет собой -CH(C₆-C₁₀арил)(C₃-C₆циклоалкил), замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: -OH и галогена (например, F, Br и Cl, и в одном из примеров - F). В одном из примеров указанный замещенный -CH(C₆-C₁₀арил)(C₃-C₆циклоалкил) представляет собой замещенный -CH(фенил)(C₃-C₅циклоалкил), а в другом примере - замещенный -CH(фенил)(циклобутил), а в другом примере - -CH(фенил)(циклопентил). В одном из примеров указанный замещенный -CH(C₆-C₁₀арил)(C₃-C₆циклоалкил) представляет собой -CH(фенил)(гидрокси замещенный C₃-C₆циклоалкил), а в другом примере указанная замещенная группа R² представляет собой -CH(фенил)(гидроксициклопентил), а в другом примере -CH(фенил)(гидроксициклобутил). В еще одном примере указанный замещенный -CH(C₆-C₁₀арил)(C₃-C₆циклоалкил) замещен -OH и галогеном (например, F) и в одном из примеров указанный замещенный -CH(C₆-C₁₀арил)(C₃-C₆циклоалкил) представляет собой -CH(гидроксициклобутил)(фторфенил).

В одном из примеров R² представляет собой -CH(C₆-C₁₀арил)(гетероциклоалкил), а в другом примере - CH(фенил)(гетероциклоалкил), а в другом примере - CH(фенил)(гетероциклоалкил), где указанный гетероциклоалкил представляет собой 5-6-членное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из: O, S и N. В одном из примеров указанное гетероциклоалкильное кольцо представляет собой 5-членное кольцо. В еще одном примере указанное гетероциклоалкильное кольцо представляет собой 5-членное кольцо, содержащее один атом кислорода. В еще одном примере указанная R² группа представляет собой -CH(фенил)тетрагидрофуранил.

В одном из примеров R² представляет собой -CH(C₆-C₁₀арил)((C₁-C₆алкил)N(R²⁰)₂), где каждый R²⁰ независимо выбран из группы, состоящей из H и (C₁-C₆алкил). В еще одном примере указанная R² группа представляет собой -CH(фенил)((C₁-C₆алкил)N(R²⁰)₂), а в другом примере - CH(фенил)((C₁-C₂алкил)N(R²⁰)₂), а в другом примере - -CH(фенил)CHN(R²⁰)₂, где каждый R²⁰ независимо выбран. В одном из примеров каждый R²⁰ представляет собой алкил, а в другом примере каждый R²⁰ представляет собой одинаковый алкил, а в другом примере каждый R²⁰ представляет собой метил.

В одном из примеров R² представляет собой -(C₃-C₆циклоалкил-O-(C₁-C₆алкил)). В еще одном примере R² представляет собой -(C₅-C₆циклоалкил-O-(C₁-C₂алкил)), а в другом примере - метоксициклопентил.

В одном из примеров R² представляет собой -CH(C₆-C₁₀арил)C(O)N(R²¹)₂, где каждый R²¹ независимо выбран. Каждый R²¹ независимо выбран из -(C₁-C₆алкил) и в одном из примеров каждый R²¹ независимо выбран из -(C₁-C₂алкил), а в другом примере каждый R²¹ независимо выбран из группы, состоящей из: метила и этила, а в другом примере обе R²¹ группы являются одинаковыми. В одном из примеров R² представляет собой -CH(фенил)(C(O)N(R²¹)₂, где R²¹ такой, как определено в этом параграфе. В еще одном примере R² представляет собой -CH(C₆-C₁₀арил)C(O)N(R²¹)₂, замещенный галоген (например, F), где C₆-C₁₀арильная группа и R²¹ такие, как определено в этом параграфе. В одном из примеров R² представляет собой -CH(фторфенил)C(O)N(CH₃)₂, а в другом примере -CH(фторфенил)C(O)N(CH₂CH₃)₂.

Примеры R² включают, например:

Примеры замещенных R² групп включают группы, содержащие фенил, замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: галогена (например, F и Cl), -CF₃ и -(C₁-C₃алкил) (и в одном из примеров - метила). Примеры замещенных R² групп включают группы, содержащие гетероциклоалкил (например, пирролидинил), замещенный -(C₁-C₂алкил) (и в одном из примеров метил).

Примеры замещенных R² групп включают группы, содержащие фенил, замещенный 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из: Cl, F и -OCH₃. Например, где R² представляет собой -CH₂фенил или -CH(CH₃)фенил или -CH(CH₂CH₃)фенил, где фенильная группа замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из: Cl, F и -OCH₃.

В одном из примеров R² представляет собой -(C₁-C₆алкил)-O-(C₁-C₆алкил). В одном из примеров эта R² группа представляет собой -(C₁-C₃алкил)-O-(C₁-C₃алкил). В одном из примеров R² представляет собой -(CH₂)₂-O-CH₃, а в еще одном - -CH(CH₃)CH₂-O-CH₃.

В одном из примеров R² выбран из группы, состоящей из: (F, СH₃-фенил)-CH₂-пиперидинил-, -CH₂CH₂-пиперидилфенила, метила, этила, пропила, -CH(CH₃)фенила, -CH-фенила, -CH₂CH₂фенила, -CH₂CH(CH₃)фенила, -CH(CH₃)-метоксифенила, -(CH₂)₂-метоксифенила, -CH(CH₂OCH₃)-фенила, -CH(CH₂OH)-фенила, -CH(фторфенил)CH₂OCH₃, -CH(CH₃)фенила, -CH(CH₃)фторфенила, -CH(CH₃)-хлорфенила, -CH₂-хлорфенила, -CH₂-дихлорфенила ,-CH₂-дифторфенила, -CH₂фторфенила, -CH₂CH₂-пиридила, -CH(пиридил)-CH₂-OCH₃, -циклопропил-фенила, -пирролидинил-фенила, B64-B89, и B90.

В одном из примеров R² представляет собой B1. В еще одном примере R² представляет собой B2. В еще одном примере R² представляет собой B3. В еще одном примере R² представляет собой B4. В еще одном примере R² представляет собой B5. В еще одном примере R² представляет собой B6. В еще одном примере R² представляет собой B7. В еще одном примере R² представляет собой B8. В еще одном примере R² представляет собой B9. В еще одном примере R² представляет собой B10. В еще одном примере R² представляет собой B11. В еще одном примере R² представляет собой B12. В еще одном примере R² представляет собой B13. В еще одном примере R² представляет собой B14. В еще одном примере R² представляет собой B15. В еще одном примере R² представляет собой B16. В еще одном примере R² представляет собой B17. В еще одном примере R² представляет собой B18. В еще одном примере R² представляет собой B19. В еще одном примере R² представляет собой B20. В еще одном примере R² представляет собой B21. В еще одном примере R² представляет собой B22. В еще одном примере R² представляет собой B23. В еще одном примере R² представляет собой B24. В еще одном примере R² представляет собой B25. В еще одном примере R² представляет собой B26. В еще одном примере R² представляет собой B27. В еще одном примере R² представляет собой B28. В еще одном примере R² представляет собой B29. В еще одном примере R² представляет собой B30. В еще одном примере R² представляет собой B31. В еще одном примере R² представляет собой B32. В еще одном примере R² представляет собой B33. В еще одном примере R² представляет собой B34. В еще одном примере R² представляет собой B35. В еще одном примере R² представляет собой B36. В еще одном примере R² представляет собой B37. В еще одном примере R² представляет собой B38. В еще одном примере R² представляет собой B39. В еще одном примере R² представляет собой B40. В еще одном примере R² представляет собой B41. В еще одном примере R² представляет собой B42. В еще одном примере R² представляет собой B43. В еще одном примере R² представляет собой B44. В еще одном примере R² представляет собой B45. В еще одном примере R² представляет собой B46. В еще одном примере R² представляет собой B47. В еще одном примере R² представляет собой B48. В еще одном примере R² представляет собой B49. В еще одном примере R² представляет собой B50. В еще одном примере R² представляет собой B51. В еще одном примере R² представляет собой B52. В еще одном примере R² представляет собой B53. В еще одном примере R² представляет собой B54. В еще одном примере R² представляет собой B55. В еще одном примере R² представляет собой B56. В еще одном примере R² представляет собой B57. В еще одном примере R² представляет собой B58. В еще одном примере R² представляет собой B59. В еще одном примере R² представляет собой B60. В еще одном примере R² представляет собой B61. В еще одном примере R² представляет собой B62. В еще одном примере R² представляет собой B63. В еще одном примере R² представляет собой B64. В еще одном примере R² представляет собой B65. В еще одном примере R² представляет собой B66. В еще одном примере R² представляет собой B67. В еще одном примере R² представляет собой B68. В еще одном примере R² представляет собой B69. В еще одном примере R² представляет собой B70. В еще одном примере R² представляет собой B71. В еще одном примере R² представляет собой B72. В еще одном примере R² представляет собой B73. В еще одном примере R² представляет собой B74. В еще одном примере R² представляет собой B75. В еще одном примере R² представляет собой B76. В еще одном примере R² представляет собой B77. В еще одном примере R² представляет собой B78. В еще одном примере R² представляет собой B79. В еще одном примере R² представляет собой B80. В еще одном примере R² представляет собой B81. В еще одном примере R² представляет собой B82. В еще одном примере R² представляет собой B83. В еще одном примере R² представляет собой B84. В еще одном примере R² представляет собой B85. В еще одном примере R² представляет собой B86. В еще одном примере R² представляет собой B87. В еще одном примере R² представляет собой B88. В еще одном примере R² представляет собой B89. В еще одном примере R² представляет собой B90. В других примерах R² представляет собой любую из групп B100-175, как если каждая группа была индивидуально перечислена как отдельный пример.

В еще одном примере R² представляет собой H.

В еще одном примере R² выбран из группы, состоящей из: -(C₁-C₃алкил)(C₆-C₁₀арил), -CH(C₆-C₁₀арил)((C₁-C₃алкил)-O-(C₁-C₃алкил)), -(C₁-C₃алкил)гетероарила, -гетероциклоалкил(C₆-C₁₀арил) и -(C₁-C₆алкил)-O-(C₁-C₆алкил), где эти группы описаны выше (в любом определении R²). Например, R² выбран из группы, состоящей из:

(1) -(C₁-C₃алкил)(C₆-C₁₀арил) (такого как, например, -(C₁-C₂алкил)(C₆-C₁₀арил), -(C₁-C₃алкил)фенила, -CH(CH₃)фенила, -CH₂CH₂фенила и -CH₂фенила),

(2) -CH(C₆-C₁₀арил)((C₁-C₃алкил)-O-(C₁-C₃алкил)) (такого как, например, -CH(фенил)-((C₁-C₂алкил)-O-(C₁-C₂алкил)) и -CH(фенил)CH₂OCH₃),

(3) -(C₁-C₃алкил)гетероарила (такого как, например, -(C₁-C₂алкил)гетероарил, -(C₁-C₃алкил)пиридил, -(C₁-C₂алкил)пиридил и -CH(CH₃)пиридил),

(4) -гетероциклоалкил(C₆-C₁₀арил) (такого как, например, -гетероциклоалкилфенила и -пирролидинилфенила),

(5) -(C₁-C₆алкил)-O-(C₁-C₆алкил) (такого как, например, -(C₁-C₃алкил)-O-(C₁-C₂алкил), -(CH₂)₂-O-CH₃ и -CH(CH₃)CH₂OCH₃),

(6) любой из групп (1), (2), (3) и (4), где группа арила, гетероарила или гетероциклоалкила замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена (например, F, Br и Cl, и в одном из примеров F) и -(C₁-C₆алкил) (например, -(C₁-C₄алкил), -(C₁-C₃алкил) и -(C₁-C₂алкил) и в одном из примеров метила),

(7) любой из групп (1), (2), (3) и (4), где группа арила, гетероарила или гетероциклоалкила замещена 1 заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена (например, F, Br и Cl, и в одном из примеров F) и -(C₁-C₆алкил) (например, -(C₁-C₄алкил), -(C₁-C₃алкил) и -(C₁-C₂алкил) и в одном из примеров метила),

(8) любой из групп (1), (2), (3) и (4), где группа арила, гетероарила или гетероциклоалкила замещена 1 заместителем, выбранным из группы, состоящей из F и метила, и

(9) любой из групп (1), (2), (3) и (4), где группа арила (например, фенила) замещена 1-3 независимо выбранными галогенами (например, F, Br и Cl, и в одном из примеров F), и группа гетероарила (например, пиридила) или гетероциклоалкила (например, пирролидина) замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными из -(C₁-C₆алкил) (например, -(C₁-C₄алкил), -(C₁-C₃алкил) и -(C₁-C₂алкил) и в одном из примеров метила),

(10) любой из групп (1), (2), (3) и (4), где группа арила (например, фенила) замещена 1 галогеном (например, F, Br или Cl, и в одном из примеров F) и группа гетероарила (например, пиридила) или гетероциклоалкила (например, пирролидина) замещена 1 -(C₁-C₆алкил) (например, -(C₁-C₄алкил), -(C₁-C₃алкил) и -(C₁-C₂алкил) и в одном из примеров метилом) и

(11) любая из групп (1), (2), (3) и (5), где алкил замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: галогена (например, F, Br и Cl), -O-(C₁-C₆алкил), -OH и -CF₃.

В одном из примеров R¹⁰ выбран из группы, состоящей из: H, галогена, CN, -CF₃, OH, NH₂, -O-(C₁-C₆алкил),-(C₁-C₆алкил) и -(C₅-C₆циклоалкил).

В одном из примеров R¹⁰ выбран из группы, состоящей из: CN, -OH и NH₂.

В одном из примеров R¹⁰ или R¹¹ -O-(C₁-C₆алкил) представляет собой -O-(C₁-C₂алкил).

В одном из примеров R¹⁰ выбран из группы, состоящей из: H, F, Cl, Br, -CF₃, метила, этила, изопропила, циклопропила, -OCH₃, -CH(OH)CH₃, -CH₂OH, -CH₂OCH₃, -CH₂-N(CH₃)₂ и -CH₂-морфолинила. В еще одном примере R¹⁰ выбран из группы, состоящей из: H, метила, F и OH. В еще одном примере R¹⁰ выбран из группы, состоящей из: H и метила.

В одном из примеров R¹¹ выбран из группы, состоящей из: CN, OH, NH₂, арила и гетероциклоалкила, -NHR¹², -NR¹²R¹³ и -NHC(O)R⁸.

В одном из примеров R¹¹ выбран из группы, состоящей из: H, F, Cl, Br, -CF₃, метила, этила, изопропила, циклопропила, -OCH₃, -CH(OH)CH₃, -CH₂OH, -CH₂OCH₃, -CH₂-N(CH₃)₂ и -CH₂-морфолинила. В еще одном примере R¹¹ выбран из группы, состоящей из: H и -CH₂OH.

В одном из примеров R¹⁰ выбран из группы, состоящей из: H, Cl, F и -CF₃.

В одном из примеров R¹¹ выбран из группы, состоящей из: H, Cl, -CH₃, -OCH₃, -CH₂OH и -CH₂OCH₃.

В одном из примеров R¹⁰ выбран из группы, состоящей из: H, Cl, F и -CF₃, и R¹¹ выбран из группы, состоящей из: H, Cl, -CH₃, -OCH₃, -CH₂OH и -CH₂OCH₃.

В одном из примеров R¹⁰ выбран из группы, состоящей из: H, F, Cl, Br, метила, этила, изопропила, циклопропила, -CH(OH)CH₃, -CH₂OCH₃, -CH₂-N(CH₃)₂ и -CH₂-морфолинила. В еще одном примере R¹⁰ выбран из группы, состоящей из: H, F и метила.

В одном из примеров R¹¹ выбран из группы, состоящей из: H, F, Cl, Br, метила, этила, изопропила, циклопропила, -CH(OH)CH₃, -CH₂OCH₃, -CH₂-N(CH₃)₂ и -CH₂-морфолинила. В еще одном примере R¹¹ выбран из группы, состоящей из: H и метила.

В одном из примеров R¹⁰ представляет собой H. В еще одном примере R¹⁰ представляет собой галоген. В еще одном примере R¹⁰ представляет собой галоген, выбранный из группы, состоящей из: F, Cl и Br. В еще одном примере R¹⁰ представляет собой F. В еще одном примере R¹⁰ представляет собой Br, а в другом примере - Cl. В еще одном примере R¹⁰ представляет собой -(C₁-C₆алкил), а в другом примере - -(C₁-C₆алкил), а в другом примере - -(C₁-C₄алкил), а в другом примере -(C₁-C₃алкил), а в другом примере - -(C₁-C₂алкил). В еще одном примере R¹⁰ представляет собой метил. В еще одном примере R¹⁰ представляет собой этил. В еще одном примере R¹⁰ представляет собой изопропил. В еще одном примере R¹⁰ представляет собой -(C₃-C₆ циклоалкил). В еще одном примере R¹⁰ представляет собой циклопропил. В еще одном примере R¹⁰ представляет собой гидрокси-замещенный -(C₁-C₆алкил), а в другом примере гидрокси-замещенный -(C₁-C₃алкил), а в другом примере гидрокси-замещенный -(C₁-C₃алкил). В еще одном примере R¹⁰ представляет собой -CH(OH)CH₃. В еще одном примере R¹⁰ представляет собой -(C₁-C₆алкил)-O-(C₁-C₆алкил), а в другом примере(C₁-C₄алкил)-O-(C₁-C₄алкил), а в другом примере - -(C₁-C₂алкил)-O-(C₁-C₂алкил). В еще одном примере R¹⁰ представляет собой -CH₂OCH₃. В еще одном примере R¹⁰ представляет собой -(C₁-C₆алкил)-N(C₁-C₆алкил)₂, где каждый алкил выбран независимо, а в другом примере - -(C₁-C₄алкил)-N(C₁-C₄алкил)₂, где каждый алкил выбран независимо, а в другом примере -(C₁-C₂алкил)-N(C₁-C₂алкил)₂, где каждый алкил выбран независимо. В еще одном примере R¹⁰ представляет собой -CH₂-N(CH₃)₂. В еще одном примере R¹⁰ представляет собой -(C₁-C₆алкил)гетероциклоалкил, а в другом примере - -(C₁-C₄алкил)гетероциклоалкил, а в другом примере -(C₁-C₂алкил)гетероциклоалкил, а в другом примере - -(C₁-C₂алкил)-(6-членный гетероциклоалкил). В еще одном примере R¹⁰ представляет собой -CH₂-морфолинил.

В одном из примеров R¹¹ представляет собой H. В еще одном примере R¹¹ представляет собой галоген. В еще одном примере R¹¹ представляет собой галоген, выбранный из группы, состоящей из: F, Cl и Br. В еще одном примере R¹¹ представляет собой F. В еще одном примере R¹¹ представляет собой Br, а в другом примере - Cl. В еще одном примере R¹¹ представляет собой -(C₁-C₆алкил), а в другом примере - -(C₁-C₆алкил), а в другом примере - -(C₁-C₄алкил), а в другом примере - -(C₁-C₃алкил), а в другом примере - -(C₁-C₂алкил). В еще одном примере R¹¹ представляет собой метил. В еще одном примере R¹¹ представляет собой этил. В еще одном примере R¹¹ представляет собой изопропил. В еще одном примере R¹¹ представляет собой -(C₃-C₆ циклоалкил). В еще одном примере R¹¹ представляет собой циклопропил. В еще одном примере R¹¹ представляет собой гидроксил-замещенный -(C₁-C₆алкил), а в другом примере - гидрокси-замещенный -(C₁-C₃алкил), а в другом примере - гидрокси-замещенный -(C₁-C₃алкил). В еще одном примере R¹¹ представляет собой -CH(OH)CH₃. В еще одном примере R¹¹ представляет собой -(C₁-C₆алкил)-O-(C₁-C₆алкил), а в другом примере -(C₁-C₄алкил)-O-(C₁-C₄алкил), а в другом примере - -(C₁-C₂алкил)-O-(C₁-C₂алкил). В еще одном примере R¹¹ представляет собой -CH₂OCH₃. В еще одном примере R¹¹ представляет собой -(C₁-C₆алкил)-N(C₁-C₆алкил)₂, где каждый алкил выбран независимо, а в другом примере -(C₁-C₄алкил)-N(C₁-C₄алкил)₂, где каждый алкил выбран независимо, а в другом примере -(C₁-C₂алкил)-N(C₁-C₂алкил)₂, где каждый алкил выбран независимо. В еще одном примере R¹¹ представляет собой -CH₂-N(CH₃)₂. В еще одном примере R¹¹ представляет собой -(C₁-C₆алкил)гетероциклоалкил, а в другом примере -(C₁-C₄алкил)гетероциклоалкил, а в другом примере -(C₁-C₂алкил)гетероциклоалкил, а в другом примере -(C₁-C₂алкил)-(6 членный гетероциклоалкил). В еще одном примере R¹¹ представляет собой -CH₂-морфолинил. В других примерах R¹⁰ выбран из группы, состоящей из: H, Br, Cl, F и -(C₁-C₃алкил) (и в одном из примеров метил, а в другом примере - этил) и R¹¹ представляет собой такой как определено в любой из групп примеров, как описано в этом параграфе. В других примерах R¹⁰ выбран из группы, состоящей из: H, F и метила, и R¹¹ такой, как определено в любой из групп примеров, как описано в этом параграфе.

В еще одном примере R¹⁰ представляет собой H, и R¹¹ представляет собой H. R¹⁰ представляет собой галоген, и R¹¹ представляет собой H. В еще одном примере R¹⁰ представляет собой F, и R¹¹ представляет собой H. В еще одном примере R¹⁰ представляет собой Br, и R¹¹ представляет собой H. В еще одном примере R¹⁰ представляет собой Cl, и R¹¹ представляет собой H. В еще одном примере R¹⁰ представляет собой -(C₁-C₆алкил), и R¹¹ представляет собой H. В еще одном примере R¹⁰ представляет собой -(C₁-C₄алкил) и R¹¹ представляет собой H. В еще одном примере R¹⁰ представляет собой -(C₁-C₃алкил) и R¹¹ представляет собой H. В еще одном примере R¹⁰ представляет собой -(C₁-C₂алкил), и R¹¹ представляет собой H. В еще одном примере R¹⁰ представляет собой метил, и R¹¹ представляет собой H. В еще одном примере R¹⁰ представляет собой этил, и R¹¹ представляет собой H. В других примерах R¹⁰ и R¹¹ такие, как определено в любой группе примеров в этом параграфе, и R¹ и R² такие, как определено в любой группе примеров, приведенных выше.

В еще одном примере R¹⁰ представляет собой H, и R¹¹ представляет собой -(C₁-C₃алкил) (и в одном из примеров метил, а в другом примере - этил, а в другом примере - изопропил). В еще одном примере R¹⁰ представляет собой H, и R¹¹ представляет собой -(C₃-C₆ циклоалкил) (а в другом примере - циклопропил). В еще одном примере R¹⁰ представляет собой H, и R¹¹ представляет собой -(C₁-C₂алкил)-O-(C₁-C₂алкил) (а в другом примере - -CH₂OCH₃). В еще одном примере R¹⁰ представляет собой H, и R¹¹ представляет собой -(C₁-C₂алкил)-N(C₁-C₂алкил)₂, где каждый алкил выбран независимо (а в другом примере - -CH₂-N(CH₃)₂). В еще одном примере R¹⁰ представляет собой H, и R¹¹ представляет собой -(C₁-C₂алкил)гетероциклоалкил (а в другом примере - -CH₂-морфолинил). В еще одном примере R¹⁰ представляет собой H, и R¹¹ представляет собой гидрокси замещенный -(C₁-C₃алкил) (а в другом примере - -CH(OH)CH₃). В других примерах R¹⁰ и R¹¹ такие, как определено в любой группе примеров в этом параграфе, и R¹ и R² такие, как определено в любой группе примеров, приведенных выше.

В других примерах R¹⁰ выбран из группы, состоящей из: H, галогена (например, F, или Br, или Cl) и -(C₁-C₆алкил) (например, -(C₁-C₄алкил) или -(C₁-C₃алкил) или -(C₁-C₂алкил, и в одном из примеров метила, а в еще одном - этила), и R¹¹ выбран из группы, состоящей из: галогена (например, F или Br или Cl) и -(C₁-C₆алкил) (например, -(C₁-C₄алкил) или -(C₁-C₃алкил) или -(C₁-C₂алкил) и в одном из примеров метила, а в еще одном - этила). В других примерах R¹⁰ выбран из группы, состоящей из: H, F, Br, Cl, метила и этила, и R¹¹ выбран из группы, состоящей из: F, Br, Cl, метила и этила. В других примерах R¹⁰ выбран из группы, состоящей из: H, F, метила и этила, и R¹¹ выбран из группы, состоящей из: F, метила и этила. В других примерах R¹⁰ выбран из группы, состоящей из: H, F и метила, и R¹¹ выбран из группы, состоящей из: F и метила. В других примерах R¹⁰ представляет собой H, и R¹¹ выбран из группы, состоящей из: F, метила и этила. В других примерах R¹⁰ представляет собой H, и R¹¹ выбран из группы, состоящей из: F и метила. В других примерах R¹⁰ и R¹¹ такие, как определено в любой группе примеров в этом параграфе, и R¹, и R² такие, как определено в любой группе примеров, приведенных выше.

В других примерах по настоящему изобретению, R¹, R¹⁰ и R¹¹ такие, как определено для формулы (1), а каждый R⁴ и R⁵ независимо выбраны из группы, состоящей из: -(C₁-C₆алкил) и -(C₁-C₄алкил), и R² выбран из группы, состоящей из: B1-B9, и B29-B44. В других примерах по настоящему изобретению R¹, R¹⁰, и R¹¹ такие, как определено для формулы (1), и каждый R⁴ и R⁵ независимо выбран из группы, состоящей из: -(C₁-C₆алкил) и -(C₁-C₄алкил), и R² представляет собой в одном из примеров B1, а в другом примере - B2, а в другом примере - B3, а в другом примере - B9, а в другом примере - B29, а в другом примере - B30, а в другом примере - B31, а в другом примере - B32, а в другом примере - B33, а в другом примере - B34, а в другом примере - B35, а в другом примере - B36, а в другом примере - B37, а в другом примере - B38, а в другом примере - B39, а в другом примере - B40, а в другом примере - B41, а в другом примере - B42, а в другом примере - B43, а в другом примере - B44. В других примерах по настоящему изобретению, R¹, R¹⁰, и R¹¹ такие, как определено для формулы (1), и каждый R⁴ и R⁵ независимо выбран из группы, состоящей из: метила и этила, и R² выбран из группы, состоящей из: B1-В9, и B29-В44. В других примерах по настоящему изобретению R¹, R¹⁰ и R¹¹ такие, как определено для формулы (1), и каждый R⁴ и R⁵ независимо выбран из группы, состоящей из: метила и этила, и R² представляет собой в одном из примеров B1, а в другом примере - B2, а в другом примере - B3, а в другом примере - B9, а в другом примере - B29, а в другом примере - B30, а в другом примере - B31, а в другом примере - B32, а в другом примере - B33, а в другом примере - B34, а в другом примере - B35, а в другом примере - B36, а в другом примере - B37, а в другом примере - B38, а в другом примере - B39, а в другом примере - B40, а в другом примере - B41, а в другом примере - B42, а в другом примере - B43, а в другом примере - B44. Другие примеры включают любую из групп примеров этого параграфа, где R⁴ и R⁵ являются одинаковыми. Другие примеры включают любую из групп примеров этого параграфа, где R¹⁰ выбран из группы, состоящей из H, F и метила, и R¹¹ выбран из группы, состоящей из: H, F и метила. Другие примеры включают любую из групп примеров этого параграфа, где R¹⁰ представляет собой H, и R¹¹ выбран из группы, состоящей из: H, F и метила. Другие примеры включают любую из групп примеров этого параграфа, где R¹⁰ представляет собой F, и R¹¹ выбран из группы, состоящей из: H, F и метила. Другие примеры включают любую из групп примеров этого параграфа, где R¹⁰ представляет собой F, и R¹¹ выбран из группы, состоящей из: H, F и метила. Другие примеры включают любую из групп примеров этого параграфа, где R¹⁰ представляет собой метил, и R¹¹ выбран из группы, состоящей из: H, F и метила. Другие примеры включают любую из групп примеров этого параграфа, где R¹⁰ представляет собой H, и R¹¹ представляет собой H. Другие примеры включают любую из групп примеров этого параграфа, где R¹⁰ представляет собой F, и R¹¹ представляет собой H. Другие примеры включают любую из групп примеров этого параграфа, где R¹⁰ представляет собой метил, и R¹¹ представляет собой H.

В еще одном примере R⁴ и R⁵ независимо выбраны из группы, состоящей из: H, метила, этила, пропила, изопропила и -(CH₂)₂-O-CH₃; R² выбран из группы, состоящей из:

(1) -(C₁-C₃алкил)арила (такого как, например, -(C₁-C₂алкил)арил, -(C₁-C₃алкил)фенил, -CH(CH₃)фенил, -CH₂CH₂фенил, и -CH₂фенил),

(2) -CH(арил)((C₁-C₃алкил)-O-(C₁-C₃алкил)) (такого как, например, -CH(фенил)((C₁-C₂алкил)-O-(C₁-C₂алкил)) и -CH(фенил)CH₂OCH₃),

(3) -(C₁-C₃алкил)гетероарила (такого как, например, -(C₁-C₂алкил)гетероарил, -(C₁-C₃алкил)пиридил, -(C₁-C₂алкил)пиридил и -CH(CH₃)пиридил),

(4) -гетероциклоалкиларила (такого как, например, -гетероциклоалкилфенил и -пирролидинилфенил),

(5) -(C₁-C₆алкил)-O-(C₁-C₆алкил) (такого как, например, -(C₁-C₃алкил)-O-(C₁-C₂алкил), -(CH₂)₂-O-CH₃ и -CH(CH₃)CH₂OCH₃),

(6) любой группы групп (1), (2), (3) и (4), где группа арила, гетероарила или гетероциклоалкила замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена (например, F, Br и Cl, и в одном из примеров F) и -(C₁-C₆алкил) (например, -(C₁-C₄алкил), -(C₁-C₃алкил) и -(C₁-C₂алкил) и в одном из примеров метила),

(7) любой группы групп (1), (2), (3) и (4), где группа арила, гетероарила или гетероциклоалкила замещена 1 заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена (например, F, Br и Cl, и в одном из примеров F) и -(C₁-C₆алкил) (например, -(C₁-C₄алкил), -(C₁-C₃алкил) и -(C₁-C₂алкил) и в одном из примеров метила),

(8) любой группы групп (1), (2), (3) и (4), где группа арила, гетероарила или гетероциклоалкила замещена 1 заместителем выбранным из группы, состоящей из F и метила, и

(9) любой группы групп (1), (2), (3) и (4), где группа арила (например, фенил) замещена 1-3 независимо выбранными галогенами (например, F, Br и Cl, и в одном из примеров F) и группа гетероарила (например, пиридила) или гетероциклоалкила (например, пирролидина) замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из -(C₁-C₆алкил) (например, -(C₁-C₄алкил), -(C₁-C₃алкил) и -(C₁-C₂алкил) и в одном из примеров метила) и

(10) любой группы групп (1), (2), (3) и (4), где группа арила (например, фенил) замещена 1 галогеном (например, F, Br или Cl, и в одном из примеров F) и группа гетероарила (например, пиридила) или гетероциклоалкила (например, пирролидина) замещена 1 -(C₁-C₆алкил) (например, -(C₁-C₄алкил), -(C₁-C₃алкил) и -(C₁-C₂алкил) и в одном из примеров метилом). Другие примеры включают любую из групп примеров, как описано в этом параграфе, где R¹⁰ выбран из группы, состоящей из H, F и метила, и R¹¹ выбран из группы, состоящей из: H, F и метила. Другие примеры включают любую из групп примеров, как описано в этом параграфе, где R¹⁰ выбран из группы, состоящей из H, и R¹¹ выбран из группы, состоящей из: H, F и метила. Другие примеры включают любую из групп примеров, как описано в этом параграфе, где R¹⁰ представляет собой F, и R¹¹ выбран из группы, состоящей из: H, F и метила. Другие примеры включают любую из групп примеров, как описано в этом параграфе, где R¹⁰ представляет собой метил, и R¹¹ выбран из группы, состоящей из: H, F и метила. Другие примеры включают любую из групп примеров, как описано в этом параграфе, где R¹⁰ представляет собой H, и R¹¹ представляет собой H. Другие примеры включают любую из групп примеров, как описано в этом параграфе, где R¹⁰ представляет собой F, и R¹¹ представляет собой H. Другие примеры включают любую из групп примеров, как описано в этом параграфе, где R¹⁰ представляет собой метил, и R¹¹ представляет собой H.

В еще одном примере R⁴ и R⁵ независимо выбраны из группы, состоящей из: H, метила, этила, пропила, изопропила и -(CH₂)₂-O-CH₃; R² выбран из группы, состоящей из: B1, B2, B3, B4, B5, B6, B7, B8 и B9, R¹⁰ выбран из группы, состоящей из: H, F и метила, и R¹¹ выбран из группы, состоящей из: H, F и метила. В еще одном примере R², R⁴ и R⁵ такие, как определено в этом параграфе, и R¹⁰ представляет собой H, и R¹¹ представляет собой H. В еще одном примере R², R⁴ и R⁵ такие, как определено в этом параграфе, и R¹⁰ представляет собой F, и R¹¹ представляет собой H. В еще одном примере R², R⁴ и R⁵ такие, как определено в этом параграфе, и R¹⁰ представляет собой метил, и R¹¹ представляет собой H.

В еще одном примере R⁴ и R⁵ независимо выбраны из группы, состоящей из: H, метила, этила, пропила, изопропила и -(CH₂)₂-O-CH₃; R² выбран из группы, состоящей из: B29, B30, B31, B32, B33, B34, B35, B36, B37, B38, B39, B40, B41, B42, B43 и B44, R¹⁰ выбран из группы, состоящей из: H, F и метила, и R¹¹ выбран из группы, состоящей из: H, F и метила. В еще одном примере R², R⁴ и R⁵ такие, как определено в этом параграфе, и R¹⁰ представляет собой H, и R¹¹ представляет собой H. В еще одном примере R², R⁴ и R⁵ такие, как определено в этом параграфе, и R¹⁰ представляет собой F, и R¹¹ представляет собой H. В еще одном примере R², R⁴ и R⁵ такие, как определено в этом параграфе, и R¹⁰ представляет собой метил, и R¹¹ представляет собой H.

В еще одном примере R⁴ представляет собой H, R⁵ выбран из группы, состоящей из: метила, этила, пропила, изопропила и -(CH₂)₂-O-CH₃, R² выбран из группы, состоящей из: B1, B2, B3, B4, B5, B6, B7, B8 и B9, R¹⁰ выбран из группы, состоящей из: H, F и метила, и R¹¹ выбран из группы, состоящей из: H, F и метила. В еще одном примере R², R⁴ и R⁵ такие, как определено в этом параграфе, и R¹⁰ представляет собой H, и R¹¹ представляет собой H. В еще одном примере R², R⁴ и R⁵ такие, как определено в этом параграфе, и R¹⁰ представляет собой F, и R¹¹ представляет собой H. В еще одном примере R², R⁴ и R⁵ такие, как определено в этом параграфе, и R¹⁰ представляет собой метил, и R¹¹ представляет собой H.

В еще одном примере R⁴ представляет собой H, R⁵ выбран из группы, состоящей из: метила, этила, пропила, изопропила и -(CH₂)₂-O-CH₃, R² выбран из группы, состоящей из: B29, B30, B31, B32, B33, B34, B35, B36, B37, B38, B39, B40, B41, B42, B43 и B44, R¹⁰ выбран из группы, состоящей из: H, F и метила, и R¹¹ выбран из группы, состоящей из: H, F и метила. В еще одном примере R², R⁴ и R⁵ такие, как определено в этом параграфе, и R¹⁰ представляет собой H, и R¹¹ представляет собой H. В еще одном примере R², R⁴ и R⁵ такие, как определено в этом параграфе, и R¹⁰ представляет собой F, и R¹¹ представляет собой H. В еще одном примере R², R⁴ и R⁵ такие, как определено в этом параграфе, и R¹⁰ представляет собой метил, и R¹¹ представляет собой H.

В еще одном примере R⁴ представляет собой H, R⁵ выбран из группы, состоящей из: метила, этила, пропила и изопропила, R² выбран из группы, состоящей из: B1, B2, B3, B4, B5, B6, B7, B8 и B9, R¹⁰ выбран из группы, состоящей из: H, F и метила, и R¹¹ выбран из группы, состоящей из: H, F и метила. В еще одном примере R², R⁴ и R⁵ такие, как определено в этом параграфе, и R¹⁰ представляет собой H, и R¹¹ представляет собой H. В еще одном примере R², R⁴ и R⁵ такие, как определено в этом параграфе, и R¹⁰ представляет собой F, и R¹¹ представляет собой H. В еще одном примере R², R⁴ и R⁵ такие, как определено в этом параграфе, и R¹⁰ представляет собой метил, и R¹¹ представляет собой H.

В еще одном примере R⁴ представляет собой H, R⁵ выбран из группы, состоящей из: метила, этила, пропила и изопропила, R² выбран из группы, состоящей из: B29, B30, B31, B32, B33, B34, B35, B36, B37, B38, B39, B40, B41, B42, B43 и B44, R¹⁰ выбран из группы, состоящей из: H, F и метила, и R¹¹ выбран из группы, состоящей из: H, F и метила. В еще одном примере R², R⁴ и R⁵ такие, как определено в этом параграфе, и R¹⁰ представляет собой H, и R¹¹ представляет собой H. В еще одном примере R², R⁴ и R⁵ такие, как определено в этом параграфе, и R¹⁰ представляет собой F, и R¹¹ представляет собой H. В еще одном примере R², R⁴ и R⁵ такие, как определено в этом параграфе, и R¹⁰ представляет собой метил, и R¹¹ представляет собой H.

В других примерах по настоящему изобретению, R¹, R¹⁰ и R¹¹ такие, как определено для формулы (1), и R⁴ представляет собой H, и R⁵ выбран из группы, состоящей из: метила, этила, пропила и изопропила, и R² выбран из группы, состоящей из: B1-В9, и B29-В44. В других примерах по настоящему изобретению, R¹, R¹⁰ и R¹¹ такие, как определено для формулы (1), и R⁴ представляет собой H, и R⁵ выбран из группы, состоящей из: метила, этила, пропила и изопропила, и R² представляет собой в одном из примеров B1, а в другом примере - B2, а в другом примере - B3, а в другом примере - B9, а в другом примере - B29, а в другом примере - B30, а в другом примере - B31, а в другом примере - B32, а в другом примере - B33, а в другом примере - B34, а в другом примере - B35, а в другом примере - B36, а в другом примере - B37, а в другом примере - B38, а в другом примере - B39, а в другом примере - B40, а в другом примере - B41, а в другом примере - B42, а в другом примере - B43, а в другом примере - B44. Для простоты идентификации примеры в этом параграфе являются примерами группы 1.

В других примерах по настоящему изобретению R¹, R¹⁰ и R¹¹ такие, как определено для формулы (1), и R⁴ представляет собой H, и R⁵ выбран из группы, состоящей из: метила и этила, и R² выбран из группы, состоящей из: B1-В9 и B29-В44. В других примерах по настоящему изобретению R¹, R¹⁰ и R¹¹ такие, как определено для формулы (1), и R⁴ представляет собой H, и R⁵ выбран из группы, состоящей из: метила и этила, и R² представляет собой в одном из примеров B1, а в другом примере - B2, а в другом примере - B3, а в другом примере - B9, а в другом примере - B29, а в другом примере - B30, а в другом примере - B31, а в другом примере - B32, а в другом примере - B33, а в другом примере - B34, а в другом примере - B35, а в другом примере - B36, а в другом примере - B37, а в другом примере - B38, а в другом примере - B39, а в другом примере - B40, а в другом примере - B41, а в другом примере - B42, а в другом примере - B43, а в другом примере - B44. Для простоты идентификации примеры в этом параграфе являются примерами группы 2.

В еще одном примере R⁴ и R⁵ независимо выбраны из группы, состоящей из: H, метила и этила, R² выбран из группы, состоящей из: B1, B2, B3, B4, B5, B6, B7, B8 и B9, R¹⁰ выбран из группы, состоящей из: H, F и метила, и R¹¹ выбран из группы, состоящей из: H, F и метила. В еще одном примере R², R⁴ и R⁵ такие, как определено в этом параграфе, и R¹⁰ представляет собой H, и R¹¹ представляет собой H. В еще одном примере R², R⁴ и R⁵ такие, как определено в этом параграфе, и R¹⁰ представляет собой F, и R¹¹ представляет собой H. В еще одном примере R², R⁴ и R⁵ такие, как определено в этом параграфе, и R¹⁰ представляет собой метил, и R¹¹ представляет собой H.

В еще одном примере R⁴ и R⁵ независимо выбраны из группы, состоящей из: H, метила и этила, R² выбран из группы, состоящей из: B29, B30, B31, B32, B33, B34, B35, B36, B37, B38, B39, B40, B41, B42, B43 и B44, R¹⁰ выбран из группы, состоящей из: H, F и метила, и R¹¹ выбран из группы, состоящей из: H, F и метила. В еще одном примере R², R⁴ и R⁵ такие, как определено в этом параграфе, и R¹⁰ представляет собой H, и R¹¹ представляет собой H. В еще одном примере R², R⁴ и R⁵ такие, как определено в этом параграфе, и R¹⁰ представляет собой F, и R¹¹ представляет собой H. В еще одном примере R², R⁴ и R⁵ такие, как определено в этом параграфе, и R¹⁰ представляет собой метил, и R¹¹ представляет собой H.

В еще одном примере R⁴ представляет собой H, R⁵ выбран из группы, состоящей из: метила и этила, R² выбран из группы, состоящей из: B1, B2, B3, B4, B5, B6, B7, B8 и B9, R¹⁰ выбран из группы, состоящей из: H, F и метила, и R¹¹ выбран из группы, состоящей из: H, F и метила. В еще одном примере R², R⁴ и R⁵ такие, как определено в этом параграфе, и R¹⁰ представляет собой H, и R¹¹ представляет собой H. В еще одном примере R², R⁴ и R⁵ такие, как определено в этом параграфе, и R¹⁰ представляет собой F, и R¹¹ представляет собой H. В еще одном примере R², R⁴ и R⁵ такие, как определено в этом параграфе, и R¹⁰ представляет собой метил, и R¹¹ представляет собой H.

В еще одном примере R⁴ представляет собой H, R⁵ выбран из группы, состоящей из: метила и этила, R² представляет собой выбран из группы, состоящей из: B29, B30, B31, B32, B33, B34, B35, B36, B37, B38, B39, B40, B41, B42, B43 и B44, R¹⁰ выбран из группы, состоящей из: H, F и метила, и R¹¹ выбран из группы, состоящей из: H, F и метила. В еще одном примере R², R⁴ и R⁵ такие, как определено в этом параграфе, и R¹⁰ представляет собой H, и R¹¹ представляет собой H. В еще одном примере R², R⁴ и R⁵ такие, как определено в этом параграфе, и R¹⁰ представляет собой F, и R¹¹ представляет собой H. В еще одном примере R², R⁴ и R⁵ такие, как определено в этом параграфе, и R¹⁰ представляет собой метил, и R¹¹ представляет собой H.

В еще одном примере R¹ выбран из группы, состоящей из: -NH₂, A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7, A8, A9, A10, A11, A12, A13, A14, A15, A16, A17 и A18, и R² выбран из группы, состоящей из: B1, B2, B3, B4, B5, B6, B7, B8 и B9. В еще одном примере R¹ выбран из группы, состоящей из: -NH₂, A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7, A8, A9, A10, A11, A12, A13, A14, A15, A16, A17 и A18, и R² выбран из группы, состоящей из: B29, B30, B31, B32, B33, B34, B35, B36, B37, B38, B39, B40, B41, B42, B43 и B44.

В еще одном примере R¹ выбран из группы, состоящей из: A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7, A8, A9, A10, A11, A12, A13, A14, A15, A16, A17 и A18, и R² выбран из группы, состоящей из: B1, B2, B3, B4, B5, B6, B7, B8 и B9.

В еще одном примере R¹ выбран из группы, состоящей из: A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7, A8, A9, A10, A11, A12, A13, A14, A15, A16, A17 и A18, и R² выбран из группы, состоящей из: B29, B30, B31, B32, B33, B34, B35, B36, B37, B38, B39, B40, B41, B42, B43 и B44.

В других примерах по настоящему изобретению R¹⁰ и R¹¹ такие, как определено для формулы (1), R¹ выбран из группы, состоящей из: A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7, A8, A9, A10, A11, A12, A13, A14, A15, A16, A17 и A18, и R² представляет собой в одном из примеров B1, а в другом примере - B2, а в другом примере - B3, а в другом примере - B9, а в другом примере - B29, а в другом примере - B30, а в другом примере - B31, а в другом примере - B32, а в другом примере - B33, а в другом примере - B34, а в другом примере - B35, а в другом примере - B36, а в другом примере - B37, а в другом примере - B38, а в другом примере - B39, а в другом примере - B40, а в другом примере - B41, а в другом примере - B42, а в другом примере - B43, а в другом примере - B44. В других примерах по настоящему изобретению, R¹⁰, и R¹¹ такие, как определено для формулы (1), R¹ выбран из группы, состоящей из: A1, A2, A3, A4, A5, A6, A8, A9, A10, A11, A12, A13, A14, A15, A16, A17 и A18, и R² представляет собой в одном из примеров B1, а в другом примере - B2, а в другом примере - B3, а в другом примере - B9, а в другом примере - B29, а в другом примере - B30, а в другом примере - B31, а в другом примере - B32, а в другом примере - B33, а в другом примере - B34, а в другом примере - B35, а в другом примере - B36, а в другом примере - B37, а в другом примере - B38, а в другом примере - B39, а в другом примере - B40, а в другом примере - B41, а в другом примере - B42, а в другом примере - B43, а в другом примере - B44. Для простоты идентификации примеры в этом параграфе являются примерами группы 3.

Другие примеры включают любой пример в любой группе 1, 2 и 3, выше, где R¹⁰ выбран из группы, состоящей из: H, F и метила, и R¹¹ выбран из группы, состоящей из: H, F и метила. Другие примеры включают любой пример в любой группе 1, 2 и 3, выше, где R¹⁰ представляет собой H, и R¹¹ представляет собой H, а в другом примере R¹⁰ представляет собой F, и R¹¹ представляет собой H, а в другом примере R¹⁰ представляет собой метил, и R¹¹ представляет собой H.

Характерные соединения по изобретению в качестве неограничивающих примеров включают конечные соединения примеров 1-60. Характерные соединения по настоящему изобретению также в качестве неограничивающих примеров включают конечные соединения примеров 61-458. Таким образом, один из примеров по настоящему изобретению представляет собой соединение примера 1, другим примером является соединение примера 2, другим примером является соединение примера 3, другим примером является соединение примера 4, другим примером является соединение примера 5, другим примером является соединение примера 6, другим примером является соединение примера 7, другим примером является соединение примера 8, другим примером является соединение примера 9, другим примером является соединение примера 10, другим примером является соединение примера 11, другим примером является соединение примера 12, другим примером является соединение примера 13, другим примером является соединение примера 14, другим примером является соединение примера 15, другим примером является соединение примера 16, другим примером является соединение примера 17, другим примером является соединение примера 18, другим примером является соединение примера 19, другим примером является соединение примера 20, другим примером является соединение примера 21, другим примером является соединение примера 22, другим примером является соединение примера 23, другим примером является соединение примера 24, другим примером является соединение примера 25, другим примером является соединение примера 26, другим примером является соединение примера 27, другим примером является соединение примера 28, другим примером является соединение примера 29, другим примером является соединение примера 30, другим примером является соединение примера 31, другим примером является соединение примера 32, другим примером является соединение примера 33, другим примером является соединение примера 34, другим примером является соединение примера 35, другим примером является соединение примера 36, другим примером является соединение примера 37, другим примером является соединение примера 38, другим примером является соединение примера 39, другим примером является соединение примера 40, другим примером является соединение примера 41, другим примером является соединение примера 42, другим примером является соединение примера 43, другим примером является соединение примера 44, другим примером является соединение примера 45, другим примером является соединение примера 46, другим примером является соединение примера 47, другим примером является соединение примера 48, другим примером является соединение примера 49, другим примером является соединение примера 50, другим примером является соединение примера 51, другим примером является соединение примера 52, другим примером является соединение примера 53, другим примером является соединение примера 54, другим примером является соединение примера 55, другим примером является соединение примера 56, другим примером является соединение примера 57, другим примером является соединение примера 58, другим примером является соединение примера 59, другим примером является соединение примера 60. Другие примеры включают любую из групп конечных соединений примеров 61-458, как если каждый перечислен индивидуально как отдельный пример.

Другие примеры по настоящему изобретению включают фармацевтически приемлемые соли соединения формулы (1).

Другие примеры включают фармацевтически приемлемые соли любой из группы конечных соединений примеров 1-60, и в других примерах фармацевтически приемлемые соли любых конечных соединений примеров 61-458.

Другие примеры по настоящему изобретению включают фармацевтически приемлемые эфиры соединений формулы (1). Другие примеры по настоящему изобретению включают фармацевтически приемлемые эфиры любой из группы конечных соединений примеров 1-60, и в других примерах фармацевтически приемлемые эфиры любых конечных соединений примеров 61-458.

Другие примеры по настоящему изобретению включают сольваты соединений формулы (1). Другие примеры по настоящему изобретению включают сольваты любых конечных соединений примеров 1-60, и в других примерах сольваты любых конечных соединений примеров 61-458.

Другие примеры по настоящему изобретению включают фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно соединение формулы (1) и фармацевтически приемлемый носитель.

Другие примеры по настоящему изобретению включают фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из конечных соединений примеров 1-60, и фармацевтически приемлемый носитель, и в других примерах по меньшей мере одно соединение выбрано из группы, состоящей из конечных соединений примеров 61-458, и фармацевтически приемлемый носитель.

Другие примеры по настоящему изобретению включают фармацевтические композиции, содержащие одно соединение формулы (1) и фармацевтически приемлемый носитель.

Другие примеры по настоящему изобретению включают фармацевтические композиции, содержащие одно соединение, выбранное из группы, состоящей из конечных соединений примеров 1-60, и фармацевтически приемлемый носитель, и в других примерах одно соединение выбрано из группы, состоящей из конечных соединений примеров 61-458, и фармацевтически приемлемый носитель.

Другие примеры по настоящему изобретению включают фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одну фармацевтически приемлемую соль по меньшей мере одного соединения формулы (1) и фармацевтически приемлемый носитель.

Другие примеры по настоящему изобретению включают фармацевтическую композицию, содержащую по меньшей мере одну фармацевтически приемлемую соль одного соединения, выбранного из группы, состоящей из конечных соединений примеров 1-60, и фармацевтически приемлемый носитель, и в других примерах по меньшей мере одна фармацевтически приемлемая соль одного соединения выбрана из группы, состоящей из конечных соединений примеров 61-458, и фармацевтически приемлемый носитель.

Другие примеры по настоящему изобретению включают фармацевтическую композицию, содержащую одну фармацевтически приемлемую соль одного соединения формулы (1) и фармацевтически приемлемый носитель.

Другие примеры по настоящему изобретению включают фармацевтическую композицию, содержащую одну фармацевтически приемлемую соль одного соединения, выбранного из группы, состоящей из конечных соединений примеров 1-60, и фармацевтически приемлемый носитель, и в других примерах одна фармацевтически приемлемая соль одного соединения выбрана из группы, состоящей из конечных соединений примеров 61-458, и фармацевтически приемлемый носитель.

Другие примеры по настоящему изобретению включают соединения формулы (1) в чистой и выделенной формуле.

Другие примеры по настоящему изобретению включают любую из групп конечных соединений примеров 1-60 в чистой и выделенной форме, и в других примерах по меньшей мере одна фармацевтически приемлемая соль одного соединения выбрана из группы, состоящей из конечных соединений примеров 61-458, и фармацевтически приемлемый носитель.

Еще один пример по настоящему изобретению представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую эффективное количество соединения формулы (1) (например, конечное соединение примеров 1-60), химиотерапевтическое средство и фармацевтически приемлемый носитель.

Соединения по изобретению можно использовать для получения лекарства, которое подходит для лечения злокачественного новообразования.

Соединения по настоящему изобретению ингибируют активность ERK2. Таким образом, настоящее изобретение дополнительно относится к способу ингибирования ERK у млекопитающих, особенно, у людей, путем введения эффективного количества одного или нескольких (например, одного) соединений по настоящему изобретению. Введение соединений по настоящему изобретению пациенту для ингибирования ERK2 эффективно для лечения злокачественного новообразования.

В любом из способов лечения злокачественных новообразований, как описано в настоящем документе, если не указано иначе, способы могут необязательно предусматривать введение эффективного количества одного или нескольких (например, 1, 2 или 3, или 1 или 2, или 1) химиотерапевтических средств. Химиотерапевтические средства можно вводить одновременно или последовательно с соединениями по настоящему изобретению. Для лечения рака молочной железы соединения формулы (1) можно вводить в протокол лечения, который также предусматривает введение эффективного количества по меньшей мере одного (например, 1-3 или 1-2 или 1) антигормонального средства (то есть, способ лечения рака молочной железы может включать гормональную терапию).

Способы лечения злокачественного новообразования, как описано в настоящем документе, включают способы, в которых используется комбинация лекарственных средств (то есть, соединений или фармацевтически активных ингредиентов, или фармацевтических композиций) (то есть, способы лечения злокачественных новообразований по настоящему изобретению включают способы комбинированного лечения). Специалистам в данной области будет понятно, что лекарственные средства обычно вводят индивидуально в качестве фармацевтической композиции. Применение фармацевтической композиции включает более одного лекарственного средства в рамках настоящего изобретения.

Способы лечения злокачественного новообразования, как описано в настоящем документе, включают способы, предусматривающие введение терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению в комбинации с лучевой терапией и/или в комбинации со вторым соединением, выбранным из группы, состоящей из: модулятора рецептора эстрогена, модулятор рецептора андрогена, модулятора ретиноидного рецептора, цитотокси-цитостатических средств, антипролиферативного средства, ингибитора пренилпротеинтрансферазы, ингибитора HMG-CoА-редуктазы, ингибитора ВИЧ-протеазы, ингибитора обратной транскриптазы, ингибитора ангиогенеза, агонистов PPAR-γ, агонистов PPAR-δ, ингибиторов множественной лекарственной устойчивости, противорвотного средства, средства, используемого в лечении анемии, средства, используемого в лечении нейтропении, средства, повышающего иммунологический ответ, ингибитора клеточной пролиферации и сигнального пути выживания, бисфосфоната, ингибитора ароматазы, терапевтических миРНК, ингибитора γ-секретазы и/или NOTCH, средств, которые влияют на рецептор тирозинкиназы (RTK), средства, которое влияет на временные точки клеточного цикла, и любого терапевтического средства, перечисленного в настоящем документе.

В любом из способов лечения злокачественного новообразования, как описано в настоящем документе, если не указано иного, способы могут необязательно включать введение эффективного количества лучевой терапии. В случае лучевой терапии γ-радиация является предпочтительной.

Таким образом, в еще одном примере настоящее изобретение относится к способу лечения рака у пациента, указанный способ включает введение эффективного количества соединения формулы (1). В еще одном примере настоящее изобретение относится к способу лечения рака у пациента, указанный способ включает введение указанному пациенту эффективного количества соединения формулы (1) и эффективного количества по меньшей мере одного (например, 1-3, 1-2, или 1) химиотерапевтического средства.

Соединения, композиции и способы, приведенные в настоящем описании, эффективны для лечения злокачественного новообразования. Рак, в отношении которого эффективно лечение соединениями, композициями и способами по изобретению, в качестве неограничивающих примеров включает следующее:

(1) Сердечная система: саркома (ангиосаркома, фибросаркома, рабдомиосаркома, липосаркома), миксома, рабдомиома, фиброма, липома и тератома;

(2) Легкие: бронхогенная карцинома (плоскоклеточный рак, недифференцированный мелкоклеточный, недифференцированный крупнклеточный, аденокарцинома), альвеолярная (бронхиолярная) карциномы, бронхиальная аденома, саркома, лимфома, хондроматозная гамартома, мезотелиома, немелкоклеточная карцинома;

(3) Желудочно-кишечный тракт: пищевод (плоскоклеточная карцинома, аденокарцинома, лейомиосаркома, лимфома), желудок (рак, лимфома, лейомиосаркома), поджелудочная железа (аденокарцинома протоков, инсулинома, глюкагонома, гастринома, карциноидные опухоли, випома), тонкая кишка (аденокарцинома, лимфома, карциноидные опухоли, саркома Капоши, лейомиома, гемангиома, липома, нейрофиброма, фиброма), толстая кишка (аденокарцинома, тубулярная аденома, ворсинчатая аденома, гамартома, лейомиома), ободочная кишка, колоректальный рак, прямая кишка;

(4) Мочеполовая система: почки (аденокарцинома, опухоль Вильмса [нефробластома], лимфома, лейкемия), мочевой пузырь и мочеиспускательный канал (плоскоклеточная карцинома, переходноклеточная карцинома, аденокарцинома), предстательная железа (аденокарцинома, саркома), яички (семинома, тератома, эмбриональная карцинома, тератокарцинома, хориокарцинома, саркома, интерстициальный рак, фиброма, фиброаденома, аденоматозные опухоли, липома);

(5) Печень: гепатома (печеночноклеточная карцинома), холангиокарцинома, гепатобластома, ангиосаркома, печеночноклеточная аденома, гемангиома;

(6) Кость: остеогенная саркома (остеосаркома), фибросаркома, злокачественная фиброзная гистиоцитома, хондросаркома, саркома Юинга, злокачественная лимфома (саркома ретикулярных клеток), множественная миелома, злокачественная хордома гигантских клеток, остеохронфрома (костно-хрящевой экзостоз), доброкачественная хондрома, хондробластома, хондромиксофиброма, остеоидная остеома и гигантоклеточные опухоли;

(7) Нервная система: череп (остеома, гемангиома, гранулема, ксантома, остит деформирующий), мягких мозговых оболочек (менингиома, менингиосаркома, глиоматоз), мозг (астроцитома, медуллобластома, глиома, эпендимома, герминома [пинеалома], глиобластома мультиформная, олигодендроглиома, шваннома, ретинобластома, врожденные опухоли), спинной мозг (нейрофиброма, менингиома, глиома, саркома);

(8) Гинекологические органы: матка (эндометриальная карцинома), шейка матки (цервикальная карцинома, предопухолевая цервикальная дисплазия), яичник (карцинома яичника [серозная цистаденокарцинома, муцинозная цистаденокарцинома, неклассифицированный рак], гранулезо-текальноклеточные опухоли, опухоль из клеток Сертоли-Лейдига, дисгерминома, злокачественная тератома), вульва (плоскоклеточная карцинома, интраэпителиальная карцинома, аденокарцинома, фибросаркома, меланома), влагалища (светлоклеточный рак, плоскоклеточный рак, кистевидная саркома (эмбриональная рабдомиосаркома), фаллопиевые трубы (карцинома);

(9) Система крови: кровь (миелоидный лейкоз [острый и хронический], острый лимфобластический лейкоз, хронический лимфолейкоз, хронический миеломоноцитарный (CMML), миелопролиферативные заболевания, множественная миелома, миелодиспластический синдром), болезнь Ходжкина, лимфома неходжкинская [злокачественная лимфома];

(10) Кожа: злокачественная меланома, базальноклеточный рак, плоскоклеточный рак, саркома Капоши, бородавки, диспластический невус, липома, ангиома, дерматофиброма, келоиды, псориаз; и

(11) надпочечники: нейробластома.

Примеры злокачественных новообразований, лечение которых может быть эффективно соединениями, композициями и способами по изобретению, включают рак щитовидной железы, анапластическую карциному щитовидной железы, эпидермальный рак, рак головы и шеи (например, рак сквамозных клеток головы и шеи), саркому, тетракарциному, гепатому и множественную миелому. Таким образом, термин «злокачественная клетка», как используется в настоящем документе, включает клетку, поврежденную при любом из вышеуказанных состояний.

При лечении рака молочной железы (например, рака молочной железы после менопаузы и до менопаузы, например, гормон-зависимого рака молочной железы) соединение формулы (1) можно использовать с эффективным количеством по меньшей мере одного антигормонального средства, выбранного из группы, состоящей из: (a) ингибиторов ароматазы, (b) антиэстрогенов и (c) аналогов LHRH; и, необязательно, с эффективным количеством по меньшей мере одного химиотерапевтического средства. Примеры ингибиторов ароматазы в качестве неограничивающих примеров включают: Анастрозол (например, Аримидекс), Летрозол (например, Фемара), Экземестан (Аромазин), Фадрозол и Форместан (например, Лентарон). Примеры антиэстрогенов в качестве неограничивающих примеров включают: Тамоксифен (например, Нолвадекс), Фулвестрант (например, Фаслодекс), Ралоксифен (например, Эвиста) и Аколбифен. Примеры аналогов LHRH в качестве неограничивающих примеров включают: Гозерелин (например, Золадекс) и Лейпролид (например, Лейпролид Ацетат, такой как Люпрон или Люпрон-депо). Примеры химиотерапевтических средства в качестве неограничивающих примеров включают: Трастузумаб (например, Герцептин), Гефинитиб (например, Иресса), Эрлотиниб (например, Эрлотиниб HCl, такой как Тарцева), Бевацизумаб (например, Авастин), Цетуксимаб (например, Эрбитукс) и Бортезомиб (например, Велкейд).

В одном из примеров по настоящему изобретению раком, на который направлено лечение, является колоректальный рак (такой как, например, аденокарцинома толстой кишки и аденома толстой кишки). Таким образом, еще одним примером настоящего изобретения является способ лечения колоректального рака у пациента, указанный способ включает введение эффективного количества соединения формулы (1) (например, конечное соединение примера 1-60, а в другом примере - конечные соединения примеров 61-458) или их фармацевтически приемлемой соли, указанному пациенту. Еще один пример представляет собой способ лечения колоректального рака у пациента, указанный способ включает введение указанному пациенту эффективного количества соединения, выбранного из группы, состоящей из: конечных соединений примеров 2, 5, 27-35, 39-40, 42, 43, 46-49, 68-70, 109-110, 113-115, 123-127, 129, 130, 220-222, 229, 272-273, 287-289, 366-367, 385-386 и 389-390, а в другом примере - конечных соединений примеров 2, 5, 27-35, 39-40, 42, 43 и 47-49, или их фармацевтически приемлемой соли. Еще один пример настоящего изобретения представляет собой способ лечения колоректального рака у пациента, указанный способ включает введение указанному пациенту эффективного количества соединения формулы (1) (например, конечное соединение примера 1-60, а в другом примере - конечных соединений примеров 61-458) или их фармацевтически приемлемой соли, и эффективного количества по меньшей мере одного (например, 1-3 или 1-2, или 1) химиотерапевтического средства.

В одном из примеров по настоящему изобретению раком, в отношении которого направлено лечение, является меланома. Таким образом, в еще одном примере изобретение относится к способу лечения меланомы у пациента, указанный способ включает введение эффективного количества соединения формулы (1) (например, конечное соединение примера 1-60, а в другом примере - конечных соединений примеров 61-458) или его фармацевтически приемлемой соли, указанному пациенту. Еще один пример представляет собой способ лечения мелономы у пациента, указанный способ включает введение указанному пациенту эффективного количества соединения, выбранного из группы, состоящей из: конечных соединений примеров 2, 5, 27-35, 39-40, 42, 43, 46-49, 68-70, 109-110, 113-115, 123-127, 129, 130, 220-222, 229, 272-273, 287-289, 366-367, 385-386 и 389-390, а в другом примере - конечных соединений примеров 2, 5, 27-35, 39-40, 42, 43 и 47-49, или фармацевтически приемлемого носителя. Еще один пример по настоящему изобретению представляет собой способ лечения меланомы у пациента, указанный способ включает введение указанному пациенту эффективного количества соединения формулы (1) (например, конечное соединение примера 1-60, а в другом примере - конечных соединений примеров 61-458) или его фармацевтически приемлемой соли, и эффективного количества по меньшей мере одного (например, 1-3, или 1-2, или 1) химиотерапевтического средства.

Соединения по изобретению также можно использовать для получения лекарства, которое подходит для лечения рака.

Соединения по настоящему изобретению можно вводить млекопитающим, в том числе людям, либо самостоятельно, либо в комбинации с фармацевтически приемлемыми носителями, эксципиентами или разбавителями, в фармацевтической композиции, согласно стандартной фармацевтической практике. Соединения можно вводить следующими путями введения: перорально или парентерально, в том числе внутривенно, внутримышечно, внутрибрюшинно, подкожно, ректально и местно.

Фармацевтические композиции, содержащие активный ингредиент, могут быть в форме, подходящей для перорального применения, например, в виде таблеток, пастилок, лепешек, водных или масляных суспензий, диспергируемых порошков или гранул, эмульсий, твердых или мягких капсул, сиропов или эликсиров. Композиции, предназначенные для перорального применения, могут быть получены в соответствии с любым способом, известным в области получения фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать один или несколько средств, выбранных из группы, состоящей из подсластителей, ароматизаторов, красителей и консервантов, с тем, чтобы обеспечить фармацевтически удобные и приятные на вкус препараты. Таблетки содержат активный ингредиент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми эксципиентами, которые подходят для получения таблеток. Эти эксципиенты могут быть, например, инертными разбавителями, такими как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующими и дезинтегрирующими средствами, например, микрокристаллическая целлюлоза, кроскармелоза натрия, кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связующими средствами, например крахмал, желатин, поливинилпирролидон или аравийская камедь, и смазывающими средствами, например, стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки могут не иметь покрытия, или могут быть покрыты известными способами для того, чтобы замаскировать неприятный вкус лекарственного средства или задержать дезинтеграцию и абсорбцию в желудочно-кишечном тракте и тем самым обеспечить пролонгированное действие в течение длительного периода. Например, может быть использовано водорастворимое вещество, маскирующее вкус, такое как гидроксипропилметилцеллюлоза или гидроксипропилцеллюлоза, или вещество, обеспечивающее задержку во времени, такое как этилцеллюлоза, целлюлоза ацетатбутират.

Композиции для перорального применения могут быть также представлены в виде твердых желатиновых капсул, где активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, например, карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или в виде мягких желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с растворимым в воде носителем, таким как полиэтиленгликоль или масляная среда, например, арахисовое масло, жидкий парафин или оливковое масло.

Водные суспензии содержат активное вещество в смеси с наполнителями, подходящими для получения водных суспензий. Такие наполнители представляют собой суспендирующие средства, например, натрий карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакантовая камедь и аравийская камедь; диспергирующие или смачивающие средства могут быть природными фосфатидами, например, лецитин, или продуктами конденсации алкиленоксида с жирными кислотами, например, полиоксиэтиленстеарат, или продуктами конденсации этиленоксида с длинноцепочечными алифатическими спиртами, например, гептадекаэтиленоксицетанол, или продуктами конденсации этиленоксида с частичными сложными эфирами, полученными из жирных кислот и гексита, такими как полиоксиэтиленсорбитан моноолеат, или продуктами конденсации этиленоксида с частичными сложными эфирами, полученными из жирных кислот и ангидридов гекситола, например, полиэтиленсорбитанмоноолеат. Водные суспензии также могут содержать один или несколько консервантов, например, этил- или н-пропил-п-гидроксибензоат, один или более красителей, один или более ароматизирующих средств, и один или более подсластителей, таких как сахароза, сахарин или аспартам.

Масляные суспензии могут быть получены суспендированием активного ингредиента в растительном масле, например, арахисовом масле, оливковом масле, кунжутном масле или кокосовом масле, или в минеральном масле, таком как жидкий парафин. Масляные суспензии могут содержать загуститель, например, пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Для придания приятного вкуса перорального препарата могут быть добавлены подсластители, такие, как указано выше, и ароматизаторы. Эти композиции могут быть защищены добавлением антиоксиданта, такого как бутилированный гидроксианизол или альфа-токоферола.

Диспергируемые порошки и гранулы, подходящие для получения водной суспензии путем добавления воды, содержат активный ингредиент в смеси с диспергирующим или смачивающим средством, суспендирующим средством и одним или несколькими консервантами. Примеры подходящих диспергирующих или смачивающих средств, а также суспендирующих средств, представлены выше. Также могут присутствовать дополнительные экципиенты, например, подсластители, ароматизаторы и красители. Эти композиции могут быть защищены добавлением антиоксиданта, такого как аскорбиновая кислота.

Фармацевтические композиции по изобретению могут также быть в форме эмульсии масло-в-воде. Масляная фаза может быть представлена растительным маслом, например, оливковым маслом или арахисовым маслом, или минеральным маслом, например, жидким парафином, или их смесями. Подходящие эмульгаторы могут представлять собой природные фосфатиды, например, соевый лецитин, и эфиры или частичные эфиры, полученные из жирных кислот и ангидридов гекситола, например, сорбитан моноолеат, и продукты конденсации указанных частичных сложных эфиров с окисью этилена, например, полиоксиэтилен сорбитан моноолеат. Эмульсии также могут содержать подсластители, ароматизаторы, консерванты и антиоксиданты.

Сиропы и эликсиры могут быть содержать в своем составе подсластители, например, глицерин, пропиленгликоль, сорбит или сахарозу. Такие составы также могут содержать средство, уменьшающее раздражение, консервант, ароматизаторы и красители и антиоксидант.

Фармацевтические композиции могут быть в форме стерильных инъекционных водных растворов. Среди приемлемых носителей и растворителей, которые могут быть использованы, можно указать воду, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия.

Стерильный инъекционный препарат может также может быть стерильной инъекционной микроэмульсией типа масло-в-воде, где активный ингредиент растворен в масляной фазе. Например, активный ингредиент может быть сначала растворен в смеси соевого масла и лецитина. Масляный раствор затем вводят в смесь воды и глицерина и обрабатывают с образованием микроэмульсии.

Инъекционные растворы или микроэмульсии могут быть введены в кровоток пациента с помощью местной болюсной инъекции. Альтернативно, может быть предпочтительным введение раствора или микроэмульсии так, чтобы поддерживать постоянную циркулирующую концентрацию соединения по настоящему изобретению. Для того, чтобы поддержать такую постоянную концентрацию можно использовать устройство для непрерывной внутривенной доставки. Примером такого устройства является внутривенный насос Deltec CADD-PLUS^ТМ модель 5400.

Фармацевтические композиции могут быть в форме стерильной инъецируемой водной или масляной суспензии для внутримышечного и подкожного введения. Эта суспензия может быть получена в соответствии с уровнем техники, используя подходящие диспергирующие или смачивающие средства, а также суспендирующие средства, которые указаны выше. Стерильный инъекционный препарат также может быть стерильным инъекционным раствором или суспензией в нетоксичном приемлемом для парентерального введения разбавителе или растворителе, например, растворе 1,3-бутандиола. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды обычно используют стерильные нелетучие масла. Для этой цели может быть использовано любое мягкое нелетучее масло, в том числе синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, для получения композиций для инъекций применяют жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.

Соединения по настоящему изобретению также можно вводить в форме суппозиториев для ректального введения лекарственного средства. Эти композиции могут быть получены смешиванием лекарственного средства с подходящим не вызывающим раздражения эксципиентом, который является твердым при обычных температурах, но жидким при ректальной температуре, и поэтому будет плавиться в прямой кишке с высвобождением лекарственного средства. Такие вещества включают масло какао, глицериновый желатин, гидрированные растительные масла, смеси полиэтиленгликолей различной молекулярной массы и эфиров жирных кислот и полиэтиленгликоля.

Для местного применения используют кремы, мази, желе, растворы или суспензии и тому подобное, содержащие соединения по настоящему изобретению. (Для целей настоящей заявки местное применение включает полоскания для рта).

Соединения по настоящему изобретению могут быть введены в интраназальной форме посредством местного применения подходящих интраназальных носителей и устройств доставки, или с помощью трансдермальных путей, используя такие формы трансдермальных кожных пластырей, которые хорошо известны специалистам в данной области. При введении в форме трансдермальной системы доставки доза будет, конечно, непрерывной, и не прерываться на протяжении режима дозирования. Соединения по настоящему изобретению также могут быть доставлены в виде суппозиториев с использованием оснований, таких как масло какао, глицериновый желатин, гидрогенизированные растительные масла, смеси полиэтиленгликолей различной молекулярной массы и эфиров жирных кислот и полиэтиленгликоля.

Если композицию по настоящему изобретению вводят в организм человека, то суточная доза обычно будет определяться лечащим врачом в дозе, как правило отличающейся в зависимости от возраста, веса и реакции отдельного пациента, а также от тяжести симптомов пациента.

Режим дозирования с использованием соединений по настоящему изобретению может быть выбран в соответствии с различными факторами, включая тип, вид, возраст, вес, пол и тип рака, в отношении которого проводят лечение; тяжести (т.е. стадии) рака, в отношении которого проводят лечение; пути введения; почечной и печеночной функции пациента; и конкретного соединения или его соли. Средний специалист - врач или ветеринар - сможет без труда определить и прописать эффективное количество лекарственного средства, необходимое для лечения, например, для профилактики, ингибирования (полного или частичного) или остановки прогрессирования заболевания. Соединения по настоящему изобретению могут быть введены в общей суточной дозе от 10 мг до 3000 мг. Например, соединения по настоящему изобретению могут быть введены в общей суточной дозе до 3000 мг. Соединения по настоящему изобретению можно вводить один раз в день (QD) или введение может быть разделено на несколько суточных доз, например, на две суточные дозы (BID) и три суточные дозы (TID). Соединения по настоящему изобретению могут быть введены в общей дневной дозе до 3000 мг, например, 200 мг, 300 мг, 400 мг, 600 мг, 800 мг, 1000 мг, 2000 мг или 3000 мг, которые могут быть введены как одна дневная доза или могут быть разделены на несколько суточных доз, как описано выше.

Кроме того, введение может быть непрерывным, т.е. каждый день, или с перерывами. Термины «прерывистое введение» или «введение с перерывами», как используется в настоящем документе, означает прекращение и начало как с регулярным, так и нерегулярным интервалами. Например, прерывистым введением соединения по настоящему изобретению может быть введение от одного до шести дней в неделю, или может означать циклическое введение (например, ежедневное введение в течение от двух до восьми последовательных недель, затем период покоя без введения в течение одной недели) или может означать введение через день. Соединения по настоящему изобретению скорее могут быть введены с перерывами, а не непрерывно в течение курса лечения. Таким образом, введение соединения по настоящему изобретению можно осуществлять ежедневно в течение одной или нескольких недель в течение цикла и введение может быть прекращено на одну или несколько недель в течение цикла, эту схему введения повторяют во время цикла введения (например, вводят в течение недели, а затем прекращают на неделю). Это лечение с перерывами может быть основано на количестве дней, а не на полной неделе. Число дней (или недель), во время которых не вводят дозу соединений по настоящему изобретению, не должно быть равно числу дней (или недель), когда вводят дозу соединения по настоящему изобретению. Обычно, если используется протокол дозирования с перерывами, то количество дней или недель, во время которых вводят дозу соединения по настоящему изобретению, по меньшей мере равна или больше, чем количество дней или недель, во время которых не вводят дозу соединения по настоящему изобретению.

Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут быть введены в соответствии с любым графиком, описанным выше, последовательно в течение нескольких недель, после чего следует период отдыха. Например, соединения по настоящему изобретению могут быть введены в соответствии с любым графиком, описанным выше, от двух до восьми недель, после чего следует период отдыха в течение одной недели, или два раза в день в дозе 100-500 мг в течение трех-пяти дней в неделю. В другом конкретном варианте осуществления соединения по настоящему изобретению могут быть введены три раза в день в течение двух последовательных недель, после чего следует одну неделя отдыха.

Любая, одна или несколько, конкретная дозировка и любой график дозировок соединений по настоящему изобретению, также может использоваться в отношении любого одного или нескольких терапевтических средств, используемых в комбинированной терапии (здесь и далее указано как «второе терапевтический средство»).

Кроме того, конкретная доза и график дозирования этого второго терапевтического средства может дополнительно изменяться, а оптимальная доза, график дозирования и способ введения будут определяться в зависимости от конкретного используемого второго терапевтического средства.

Конечно, путь введения соединений по настоящему изобретению не зависит от пути введения второго терапевтического средства. В одном из вариантов введение соединения по настоящему изобретению является пероральным введением. В другом варианте осуществления введение соединения по настоящему изобретению является внутривенным введением. Таким образом, в соответствии с этими вариантами осуществления соединение по настоящему изобретению вводят перорально или внутривенно, а второе терапевтическое средство можно вводить перорально, парентерально, внутрибрюшинно, внутривенно, внутриартериально, трансдермально, подъязычно, внутримышечно, ректально, трансбуккально, интраназально, липосомально, с помощью ингаляции, вагинально, интраокулярно, место с помощью катетера или стента, подкожно, в жировую ткань, внутрисуставно, интратекально или в лекарственной форме для замедленного высвобождения.

Кроме того, соединение по настоящему изобретению и второе терапевтическое средство могут быть введены одинаковым способом введения, то есть оба средства вводят, например, перорально, внутривенно. Тем не менее, в объем настоящего изобретения также предусмотрено введение соединения по настоящему изобретению с помощью одного способа введения, например, перорального, и введение второго терапевтического средства другим способом введения, например, внутривенным или любым другим способом введения, как описано выше.

Первая процедура лечения, введение соединения по настоящему изобретению, может проходить перед второй процедурой лечения, т.е., после второго терапевтического средства, после лечения вторым терапевтическим средством, в одно и то же время с лечением вторым терапевтическим средством, или их комбинации. Например, для соединения по настоящему изобретению может быть принята общая продолжительность лечения. Второе терапевтическое средство можно вводить до начала лечения соединением по настоящему изобретению или после лечения соединением по настоящему изобретению. Кроме того, противораковое лечение можно проводить в период введения соединения по настоящему изобретению, но его не следует проводить в течение всего периода лечения соединением по настоящему изобретению.

Соединения по настоящего изобретения могут быть также использованы в комбинации с терапевтическими, химиотерапевтическими и противораковыми средствами. Комбинации описанных в настоящем документе соединений с терапевтическими, химиотерапевтическими и противораковыми средствами находятся в рамках настоящего изобретения. Примеры таких средств могут быть найдены в Cancer Principles and Practice of Oncology V.T. Devita и S. Hellman (редакторы), 6-ая редакция (15 февраля 2001), Lippincott Williams & Wilkins Publishers. Специалисту в данной области не составит труда определить, какие комбинации средств могут быть эффективны в зависимости от конкретных характеристик лекарственных препаратов и рака. К таким средствам относятся следующие средства: модуляторы рецептора эстрогена, модуляторы рецептора андрогена, модуляторы ретиноидных рецепторов, цитотоксические/цитостатические средства, антипролиферативные средства, ингибиторы пренилпротеинтрансферазы, ингибиторы HMG-CоА-редуктазы и другие ингибиторы ангиогенеза, ингибиторы протеазы ВИЧ, ингибиторы обратной транскриптазы, ингибиторы пролиферации клеток и сигнального пути выживания, бисфосфонаты, ингибиторы ароматазы, терапевтические миРНК, ингибиторы γ-секретазы, средства, влияющие на рецептор тирозинкиназы (RTK), и средства, влияющие на временные точки клеточного цикла. Соединения по настоящему изобретению особенно эффективны при совместном проведении лучевой терапии.

К «модуляторам рецептора эстрогена» относятся соединения, которые влияют на или ингибируют связывание эстрогена с рецептором, независимо от механизма. Примеры модуляторов рецептора эстрогена включают, но ими не ограничиваются, тамоксифен, ралоксифен, идоксифен, LY353381, LY117081, торемифен, фулвестрант, 4-[7-(2,2-диметил-1-оксопропокси-4-метил-2-[4-[2-(1-пиперидинил)этокси]фенил]-2H-1-бензопиран-3-ил]фенил-2,2-диметилпропаноат, 4,4'-дигидроксибензофенон-2,4-динитрофенил-гидразон и SH646.

К «модуляторам рецептора андрогена» относятся соединения, которые влияют на или ингибируют связывание андрогенов с рецептором, независимо от механизма. Примеры модуляторов рецептора андрогена включают финастерид и другие ингибиторы 5α-редуктазы, нилутамид, флутамид, бикалутамид, лиарозол и ацетат абиратерона.

К «модуляторам ретиноидных рецепторов» относятся соединения, которые влияют на или ингибируют связывание ретиноидов с рецептором, независимо от механизма. Примерами таких модуляторов ретиноидных рецепторов являются Бексаротен, третиноин, 13-цис-ретиноевая кислота, 9-цис-ретиноевая кислота, α-дифторметилорнитин, ILX23-7553, транс-N-(4'-гидроксифенил) ретинамид и N-4-карбоксифенил ретинамид.

К «цитотоксичным/цитостатическим средствам» относятся соединения, которые вызывают гибель клеток или ингибируют пролиферацию клеток, прежде всего, влияя непосредственно на функцию клетки, или ингибируют или влияют на мейоз клеток, в том числе алкилирующие средства, факторы некроза опухоли, интеркаляторы, соединения, активирующиеся при гипоксии, ингибиторы микротрубочек/средства, стабилизирующие микротрубочки, ингибиторы митотического кинезина, ингибиторы гистондеацетилазы, ингибиторы киназ, вовлеченных в митоз, ингибиторы киназ, вовлеченных в фактор роста, и сигнальных путей цитокинов, антиметаболиты, модификаторы биологического ответа, гормональные/анти-гормональные терапевтические средства, гемопоэтические факторы роста, терапевтические средства с нацеливающими моноклональными антителами, ингибиторы топоизомеразы, ингибиторы протеосомы, ингибиторы убиквитинлигазы и ингибиторы киназы Aurora.

Примеры цитотоксических/цитостатических средств включают, но ими не ограничиваются, сертенеф, кахектин, ифосфамид, тазонермин, лонидамин, карбоплатин, альтретамин, преднимустин, дибромдульцитол, ранимустин, фотемустин, недаплатин, оксалиплатин, темозоломида, гептаплатин, эстрамустин, импросульфан тозилат, трофосфамид, нимустин, хлорид диброспидий, пумитепа, лобаплатин, сатраплатин, профиромицин, цисплатин, ирофулвен, дексифосфамид, цис-аминдихлор(2-метилпиридин)платина, бензилгуанин, глюфосфамид, GPX100, (транс, транс, транс)-бис-mu-(гексан-1,6-диамина)-mu-[диаминплатины (II)]бис[диамин(хлор)платины(II)]тетрахлорид, диаризидинилспермин, триоксид мышьяка, 1-(11-дедециламино-10-гидроксиундецил)-3,7-диметилксантин, зорубицин, идарубицин, даунорубицин, бизантрен, митоксантрон, пирарубицин, пинафид, валрубицин, амрубицин, антинеопластон, 3'-деамино-3'-морфолино-13-дезоксо-10-гидроксикарминомицин, аннамицин, галарубицин, элинафид, MEN10755, 4-деметокси-3-деамино-3-азиридинил-4-метилсульфонилдаунорубицин (см. WO00/50032), ингибиторы киназы Raf (например, Bay43-9006) и ингибиторы mTOR (такие как CCI-779 от компании Wyeth).

Примером соединения, активирующегося при гипоксии, является тирапазамин.

Примеры ингибиторов протеосомы включают, но ими не ограничиваются, лактацистин и MLN-341 (Velcade).

Примеры ингибиторов микротрубочек/средств стабилизирующих микротрубочки включают паклитаксел, виндезин сульфат, 3',4'-дидегидро-4'-дезокси-8'-норвинкалейкобластин доцетаксел, ризоксин, доластатин, мивобулин изетионат, ауристатин, цемадотин, RPR109881, BMS184476, винфлунин, криптофицин, 2,3,4,5,6-пентафтор-N-(3-фтор-4-метоксифенил)бензол сульфонамид, ангидровинбластин, N,N-диметил-L-валил-L-валил-N-метил-L-валил-L-пролил-L-пролин-трет-бутиламид, TDX258, эпотилоны (см., например, патент США 6284781 и 6288237) и BMS188797. В одном из вариантов осуществления эпотилоны не относятся к ингибиторам микротрубочек/средствам, стабилизирующим микротрубочки.

Некоторыми примерами ингибиторов топоизомеразы являются топотекан, гикаптамин, иринотекана, рубитекан, 6-этоксипропионил-3',4'-O-экзобензилиденхартреузин, 9-метокси-N,N-диметил-5-нитропиразоло[3,4,5-kl]акридин-2-(6H)пропанамин, 1-амино-9-этил-5-фтор-2,3-дигидро-9-гидрокси-4-метил-1H,12H-бензо[de]пирано[3’,4’:b,7]-индолизино[1,2b]хинолин-10,13(9H,15H)дион, луртотекан, 7-[2-(N-изопропиламино)этил]-(20S)камптотецин, BNP1350, BNPI1100, BN80915, BN80942, этопозид фосфат, тенипозид, собукзоксан, 2’-диметиламино-2’-дезокси-этопозид, GL331, N-[2-(диметиламино)этил]-9-гидрокси-5,6-диметил-6H-пиридо[4,3-b]карбазол-1-карбоксамид, азулакрин, (5a,5aB,8aa,9b)-9-[2-[N-[2-(диметиламино)этил]-N-метиламино]этил]-5-[4-гидрокси-3,5-диметоксифенил]-5,5a,6,8,8a,9-гексогидрофуро(3’,4’:6,7)нафто(2,3-d)-1,3-диоксол-6-он, 2,3-(метилендиокси)-5-метил-7-гидрокси-8-метоксибензо[c]-фенантридин, 6,9-бис[(2-аминоэтил)амино]бензо[g]изохинолин-5,10-дион, 5-(3-аминопропиламино)-7,10-дигидрокси-2-(2-гидроксиэтиламинометил)-6H-пиразоло[4,5,1-de]акридин-6-он, N-[1-[2(диэтиламино)этиламино]-7-метокси-9-оксо-9H-тиоксантен-4-илметил]формамид, N-(2-(диметиламино)этил)акридин-4-карбоксамид, 6-[[2-(диметиламино)этил]амино]-3-гидрокси-7H-индено[2,1-c]хинолин-7-он и димесна.

Примеры ингибиторов митотических кинезинов и, в частности, митотического кинезина KSP человека, описаны в публикации WO03/039460, WO03/050064, WO03/050122, WO03/049527, WO03/049679, WO03/049678, WO04/039774, WO03/079973, WO03/099211, WO03/105855, WO03/106417, WO04/037171, WO04/058148, WO04/058700, WO04/126699, WO05/018638, WO05/019206, WO05/019205, WO05/018547, WO05/017190, US2005/0176776. Варианты ингибиторов митических кинезинов включают, но ими не ограничиваются, ингибиторы KSP, ингибиторы MKLP1, ингибиторы CENP-E, ингибиторы MCAK и ингибиторы Rab6-KIFL.

Примеры «ингибиторов гистондеацетилазы» включают, но ими не ограничиваются, SAHA, TSA, оксамфлатин, PXD101, MG98 и скриптаид. Кроме того, ссылку на другие ингибиторы гистондеацетилазы можно найти в следующем документе; Miller, T.A. et al. J. Med. Chem. 46(24):5097-5116 (2003).

«Ингибиторы киназ, участвующих в митозе» включают, но ими не ограничиваются, ингибиторы киназы Аврора, ингибиторы Polo-подобных киназ (PLK, в частности ингибиторы PLK-1), ингибиторы bub-1 и ингибиторы bub-R1. Примером «ингибитора киназы Аврора» является VX-680.

«Антипролиферативные средства» включают антисмысловые олигонуклеотиды РНК и ДНК, такие как G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231 и INX3001, и антиметаболиты, такие как эноцитабин, кармофур, тегафура, пентостатин, доксифлуридина, триметрексат, флударабин, капецитабин, галоцитабин, цитарабин окфосфат, фостеабин натрия гидрат, ралтитрексед, палтитрексид, эмитефур, тиазофурин децитабин, нолатрексед, пеметрексед, нелзарабин, 2'-дезокси-2'-метилиденцитидин, 2'-фторметилен-2'-дезоксицитидин, N-[5-(2,3-дигидробензофурил)сульфонил]-N'-(3,4-дихлорфенил)мочевина, N6-[4-дезокси-4-[N2-[2(E),4(E)-тетрадекадиеноил]глициламино]-L-глицеро-B-L-манно-гептопиранозил]аденин, аплидин, эктинэсайдин, троксацитабин, 4-[2-амино-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидро-3H-пиримидино[5,4-b][1,4]тиазин-6-ил-(S)-этил]-2,5-тиеноил-L-глутаминовая кислота, аминоптерин 5-фторурацил, аланозин, 11-ацетил-8-(карбамоилоксиметил)-4-формил-6-метокси-14-окса-1,11-диазатетрацикло(7.4.1.0.0)-тетрадека-2,4,6-триен-9-иловый эфир уксусной кислоты, свайнсонин, лометрексол, дексразоксан, метиониназа, 2'-циано-2'-дезокси-N4-пальмитоил-1-B-D-арабинофуранозильный цитозин, 3-аминопиридин-2-карбоксальдегид тиосемикарбазон и трастузумаб.

Примеры терапевтических средств с нацеливающими моноклональными антителами включают терапевтические средства, которые имеют цитотоксические средства или радиоизотопы, присоединенные к специфическим в отношении раковых клеток или к специфическим в отношении мишеневых клеток моноклональных антител. Примеры включают Bexxar.

«Ингибиторы HMG-CoA редуктазы» относятся к ингибиторам 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА-редуктазы. Примеры ингибиторов HMG-CoA-редуктазы, которые могут использоваться, включают, но ими не ограничиваются, ловастатин (MEVACOR®; см. патенты США 4231938, 4294926 и 4319039), симвастатин (ZOCOR®; см. патенты США 4444784, 4820850 и 4916239), правастатин (PRAVACHOL®; см. патенты США 4346227, 4537859, 4410629, 5030447 и 5180589), флувастатин (LESCOL®; см. патенты США 5354772, 4911165, 4929437, 5189164, 5118853, 5290946 и 5356896), аторвастатин (LIPITOR®, см. патенты США 5273995, 4681893, 5489691 и 5342952) и церивастатин (также известен как ривастатин и BAYCHOL®; см. патент США 5177080). Структурные формулы этих и других ингибиторов HMG-CoА-редуктазы, которые могут использоваться в способах по настоящему изобретению, описаны на странице 87 статьи M. Yalpani, «Cholesterol Lowering Drugs», Chemistry & Industry, стр. 85-89 (5 февраля 1996) и патенты США 4782084 и 4885314. Термин ингибитор HMG-CoA-редуктазы, используемый в настоящем описании, включает все фармацевтически приемлемые лактоновые формы и формы открытый кислоты (т.е. когда кольцо лактона открыто с образованием свободной кислоты), а также соли и сложноэфирные формы соединений, которые обладают HMG-CoA-редуктазной ингибирующей активностью, и, следовательно, применение таких солей, сложных эфиров, форм открытой кислоты и форм лактона включены в рамки настоящего изобретения.

К «ингибитору пренилпротеинтрансферазы» относится соединение, которое ингибирует одну или любую комбинацию ферментов пренилпротеинтрансферазы, в том числе фарнезилпротеинтрансферазу (FPTаза), геранилгеранилпротеинтрансферазу типа I (GGPTаза-I) и геранилгеранилпротеинтрансферазу типа II (GGPTаза-II, которая также называется Rab GGPTаза).

Примеры ингибиторов пренилпротеинтрансферазы можно найти в следующих публикациях и патентах: WO 96/30343, WO 97/18813, WO 97/21701, WO 97/23478, WO 97/38665, WO 98/28980, WO 98/29119, WO 95/32987, патент США 5420245, патент США 5523430, патент США 5532359, патент США 5510510, патент США 5589485, патент США 5602098, Европейская патентная публикация 0 618 221, Европейская патентная публикация 0 675 112, Европейская патентная публикация 0604181, Европейская патентная публикация 0696593, WO 94/19357, WO 95/08542, WO 95/11917, WO 95/12612, WO 95/12572, WO 95/10514, патент США 5661152, WO 95/10515, WO 95/10516, WO 95/24612, WO 95/34535, WO 95/25086, WO 96/05529, WO 96/06138, WO 96/06193, WO 96/16443, WO 96/21701, WO 96/21456, WO 96/22278, WO 96/24611, WO 96/24612, WO 96/05168, WO 96/05169, WO 96/00736, патент США 5571792, WO 96/17861, WO 96/33159, WO 96/34850, WO 96/34851, WO 96/30017, WO 96/30018, WO 96/30362, WO 96/30363, WO 96/31111, WO 96/31477, WO 96/31478, WO 96/31501, WO 97/00252, WO 97/03047, WO 97/03050, WO 97/04785, WO 97/02920, WO 97/17070, WO 97/23478, WO 97/26246, WO 97/30053, WO 97/44350, WO 98/02436, и патент США 5532359. Например, роль ингибитора пренилпротеинтрансферазы в отношении ангиогенеза описана в см. European J. of Cancer, Vol. 35, No. 9, стр.1394-1401 (1999).

К «ингибиторам ангиогенеза» относятся соединения, которые ингибируют образование новых кровеносных сосудов, независимо от механизма. Примеры ингибиторов ангиогенеза включают, но ими не ограничиваются, ингибиторы тирозинкиназы, такие как ингибиторы рецепторов тирозинкиназы Flt-1 (VEGFR1) и Flk-1/KDR (VEGFR2), ингибиторы эпидермального фактора роста, фактора роста фибробластов или фактора роста тромбоцитов, ингибиторы ММР (матричная металлопротеаза), блокаторы интегрина, интерферон-α, интерлейкин-12, пентозан полисульфат, ингибиторы циклооксигеназы, включая нестероидные противовоспалительные средства (NSAID), такие как аспирин и ибупрофен, а также селективные ингибиторы циклооксигеназы-2, такие как целекоксиб и рофекоксиб (PNAS, Vol. 89, p.7384 (1992); JNCI, Vol.69, p.475 (1982); Arch. Opthalmol., Vol. 108, p.573 (1990); Anat. Rec., Vol. 238, p. 68 (1994); FEBS Letters, Vol. 372, p. 83 (1995); Clin, Orthop. Vol. 313, p. 76 (1995); J. Mol. Endocrinol., Vol. 16, p.107 (1996); Jpn. J. Pharmacol., Vol. 75, p. 105 (1997); Cancer Res., Vol. 57, p. 1625 (1997); Cell, Vol. 93, p. 705 (1998); Intl. J. Mol. Med., Vol. 2, p. 715 (1998); J. Biol. Chem., Vol. 274, p. 9116 (1999)), стероидные противовоспалительные средства (такие как кортикостероиды, минералокортикоиды, дексаметазон, преднизон, преднизолон, метилпред, бетаметазон), карбоксиамидотриазол, комбретастатин-А-4, скваламин, 6-О-хлорацетилкарбонил)фумагиллол, талидомид, ангиостатин, тропонин-1, антагонисты ангиотензина II (см. Fernandez et al., J. Lab. Clin. Med. 105:141-145 (1985)) и антитела против VEGF (см., Nature Biotechnology, Vol. 17, pp.963-968 (October 1999); Kim et al., Nature, 362, 841-844 (1993); WO 00/44777; и WO 00/61186).

Другие терапевтические средства, которые модулируют или ингибируют ангиогенез, и также могут быть использованы в комбинации с соединениями по настоящему изобретению, включают средства, которые модулируют или ингибируют коагуляцию и системы фибринолиза (см. обзор в Clin. Chem. La. Med. 38:679-692 (2000)). Примеры средств, которые модулируют или ингибируют коагуляцию и пути фибринолиза включают, но ими не ограничиваются, гепарин (см. Thromb. Haemost. 80:10-23 (1998)), низкомолекулярные гепарины и ингибиторы карбоксипептидазы U (также известны как активируемый тромбином ингибитор фибринолиза [TAFIa]) (см. Thrombosis Res. 101:329-354 (2001)). Ингибиторы TAFIa были описаны в патенте США 60/310927 (подан 8 августа 2001) и 60/349925 (подан 18 январь 2002 г.).

«Средства, влияющие на временные точки клеточного цикла» относятся к соединениям, которые ингибируют протеинкиназы, которые трансдуцируют сигналы временных точек клеточного цикла, тем самым сенсибилизируя раковые клетки в отношении ДНК-повреждающих средств. Такие средства включают ингибиторы ATR, ATM, киназы CHK1 и CHK2 и ингибиторы киназ cdk и cdc и, конкретные примеры - 7-гидроксистауроспорин, флавопиридол, CYC202 (Cyclacel) и BMS-387032.

«Средства, которые влияют на рецепторы тирозинкиназы (RTK)» относятся к соединениям, которые ингибируют RTK, и поэтому механизмы, участвующие в онкогенезе и развитии опухоли. Такие средства включают ингибиторы с-Kit, Eph, PDGF, Flt3 и С-Met. Другие средства включают ингибиторы RTK, как описано Bume-Jensen and Hunter, Nature, 411: 355-365, 2001.

«Ингибиторы клеточной пролиферации и пути выживания» относятся к соединениям, которые ингибируют каскады сигнальной трансдукции по рецепторам на поверхности клетки. Такие средства включают ингибиторы серин/треонинкиназ (включая, но ими не ограничиваясь, ингибиторы Akt, такие как описано в WO 02/083064, WO 02/083139, WO 02/083140, US 2004-0116432, WO 02/083138, US 2004-0102360, WO 03/086404, WO 03/086279, WO 03/086394, WO 03/084473, WO 03/086403, WO 2004/041162, WO 2004/096131, WO 2004/096129, WO 2004/096135, WO 2004/096130, WO 2005/100356, WO 2005/100344, US 2005/029941, US 2005/44294, US 2005/43361, 60/734188, 60/652737, 60/670469), ингибиторы киназы Raf (например, BAY-43-9006), ингибиторы MEK (например, CI-1040 и PD-098059), ингибиторы mTOR (например, Wyeth CCI-779) и ингибиторы PI3K (например, LY294002).

Как описано выше, комбинации с NSAID относятся к использованию NSAID, которые являются высокоактивными средствами, ингибирующими СОХ-2. Для целей настоящего описания NSAID является высокоактивным, если его IC₅₀ ингибирования СОХ-2 составляет 1 мкМ или менее, как измерено с помощью клеточных или микросомальных анализов.

В объем настоящего изобретения также включены комбинации с NSAID, которые являются селективными ингибиторами СОХ-2. Для целей настоящего описания NSAID, которые являются селективными ингибиторами СОХ-2, определяются как средства, у которых специфичность ингибирования в отношении СОХ-2 по сравнению с СОХ-1 по крайней мере в 100 раз выше, как измерено по соотношению IC₅₀ для СОХ-2 по сравнению с IC₅₀ для COX-1, как оценено с помощью клеточных или микросомальных анализов. Такие соединения включают, но ими не ограничиваются ими, соединения, раскрытые в патенте США 5474995, патенте США 5861419, патенте США 6001843, патенте США 6020343, патенте США 5409944, патенте США 5436265, патенте США 5536752, патенте США 5550142, патенте США 5604260, патенте США 5698584, патенте США 5710140, WO 94/15932, патенте США 5344991, патенте США 5134142, патенте США 5380738, патенте США 5393790, патенте США 5466823, патенте США 5633272 и патенте США 5932598 (каждый из которых включен в настоящее описание в качестве ссылки).

Ингибиторы СОХ-2, которые особенно эффективны в способе лечения по настоящему изобретению, представляют собой: 3-фенил-4-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-(5H)-фуранон; и 5-хлор-3-(4-метилсульфонил)фенил-2-(2-метил-5-пиридинил)пиридин; или их фармацевтически приемлемую соль.

Соединения, которые были описаны как специфические ингибиторы СОХ-2, и, следовательно, могут использоваться в настоящем изобретении, включают, но ими не ограничиваются, следующие соединения: парекоксиб, BEXTRA® и Celebrex® или их фармацевтически приемлемую соль.

Другие примеры ингибиторов ангиогенеза включают, но ими не ограничиваются, эндостатин, украин, ранпирназ, IM862, 5-метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2-бутенил)оксиранил]-1-оксаспиро[2,5]окт-6-ил(хлорацетил)карбамат, ацетилдинаналин, 5-амино-1-[[3,5-дихлор-4-(4-хлорбензоил)фенил]метил]-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксамид, CM101, скваламин, комбретастин, RPI4610, NX31838, сульфатированный маннопентаоза фосфат, 7,7-(карбонил-бис[имино-N-метил-4,2-пирролокарбонилимино[N-метил-4,2-пиррол]-карбонилимино]-бис-(1,3-нафталиндисульфонат) и 3-[(2,4-диметилпиррол-5-ил)метилен]-2-индолинон (SU5416).

Как используется выше, «блокаторы интегрина» относятся к соединениям, которые являются селективными антагонистами, ингибиторами или влияют на связывание физиологического лиганда и интегрина α_vβ₃, к соединениям, которые являются селективными антагонистами, ингибиторами или влияют на связывание физиологического лиганда и интегрина α_vβ₅, к соединениям, которые являются селективными антагонистами, ингибиторами или влияют на связывание физиологического лиганда и обоих интегринов α_vβ₃ и α_vβ₅, и к соединениям, которые являются селективными антагонистами, ингибиторами или влияют на активность конкретного(ых) интегрина(ов), экспрессируемого на капиллярах эндотелиальных клеток. Термин также относится к антагонистам интегринов α_vβ₆, αvβ₈, α₁β₁, α₂β₁, α₅β₁, α₆β₁ и α₆β₄. Термин также относится к антагонистам любой комбинации α_vβ₃, α_vβ₅, α_vβ₆, α_vβ₈, α₁β₁, α₂β₁, α₅β₁, α₆β₁ и α₆β₄.

Некоторые конкретные примеры ингибиторов тирозинкиназы включают N-(трифторметилфенил)-5-метилизоксазол-4-карбоксамид, 3-[(2,4-диметилпиррол-5-ил)метилиденил)индолин-2-он, 17-(аллиламино)-17-деметоксигелданамицин, 4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-метокси-6-[3-(4-морфолинил)пропоксил]хиназолин, N-(3-этинилфенил)-6,7-бис(2-метоксиэтокси)-4-хиназолинамин, BIBX1382, 2,3,9,10,11,12-гексагидро-10-(гидроксиметил)-10-гидрокси-9-метил-9,12-эпокси-1H-дииндоло[1,2,3-fg:3’,2’,1’-kl]пирроло[3,4-i][1,6]бензодиазоцин-1-он, SH268, гeнистеин, STI571, CEP2563, 4-(3-хлорфениламино)-5,6-диметил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидинметан сульфонат, 4-(3-бром-4-гидроксифенил)амино-6,7-диметоксихиназолин, 4-(4’-гидроксифенил)амино-6,7-диметоксихиназолин, SU6668, STI571A, N-4-хлорфенил-4-(4-пиридилметил)-1-фталазинамин и EMD121974.

Комбинации с соединениям, отличными от противораковых, также включены в способы по настоящему изобретению. Например, комбинации заявленных в настоящем документе соединений с агонистами PPAR-γ (т.е. PPAR-гамма) и агонистами PPAR-δ (то есть, PPAR-дельта) эффективны для лечения некоторых видов рака. PPAR-γ и PPAR-δ представляют собой рецепторы, активируемые ядерными пероксисомными пролифераторами γ и δ. Экспрессия PPAR-γ на эндотелиальных клетках и его участие в ангиогенезе описано в литературе (см., J. Cardiovasc. Pharmacol. 1998; 31:909-913; J. Biol. Chem. 1999; 274:9116-9121; Invest. Ophthalmol Vis. Sci. 2000; 41:2309-2317). Совсем недавно было показано, что агонисты PPAR-γ ингибируют ангиогенный ответ на VEGF in vitro; как троглитазон, так и малеат росиглитазона ингибируют развитие неоваскуляризации сетчатки у мышей. (Arch. Ophthamol. 2001; 119:709-717). Примеры агонистов PPAR-γ и агонистов PPAR-γ/α включают, но ими не ограничиваются, тиазолидинедионы (такие как DRF2725, CS-011, троглитазон, розиглитазон и пиоглитазон), фенофибрат, гемфиброзил, клофибрат, GW2570, SB219994, AR-H039242, JTT-501, MCC-555, GW2331, GW409544, NN2344, KRP297, NP0110, DRF4158, NN622, GI262570, PNU182716, DRF552926, 2-[(5,7-дипропил-3-трифторметил-1,2-бензизоксазол-6-ил)окси]-2-метилпропионовая кислота (описано в USSN 09/782856) и 2(R)-7-(3-(2-хлор-4-(4-фторфенокси)фенокси)пропокси)-2-этилхроман-2-карбоновая кислота (описана в USSN 60/235708 и 60/244697).

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к применению описанных в настоящем документе соединений в комбинации с генной терапией рака. Для получения дополнительной информации о генетических подходах в лечении рака см. Hall et al (Am. J. Hum. Genet. 61:785-789, 1997) и Kufe et al (Cancer Medicine, 5th Ed, pp 876-889, BC Decker, Hamilton 2000). Генную терапию можно использовать для доставки любого опухоле-супрессирующего гена. Примеры таких генов в качестве неограничивающих примеров включают p53, который может быть доставлен путем рекомбинантного генного переноса, опосредованного вирусом (см. патент США 6069134, например), антагонист uPA/uPAR («Adenovirus-Mediated Delivery of a uPA/uPAR Antagonist Suppresses Angiogenesis-Dependent Tumor Growth and Dissemination in Mice," Gene Therapy, August 1998;5(8):1105-13), и интерферон-гамма (J. Immunol. 2000;164:217-222).

Соединения по настоящему изобретению также можно вводить в комбинации с ингибитором множественной лекарственной устойчивости (MDR), в частности, MDR, ассоциированным с высокими уровнями экспрессии белков-переносчиков. Такие ингибиторы MDR включают ингибиторы п-гликопротеина (P-gp), такие как LY335979, XR9576, С144-093, R101922, VX853 и PSC833 (вальсподар).

Соединение по настоящему изобретению можно использовать в сочетании с противорвотным средствами для лечения рвоты или тошноты, включая острую, отсроченную рвоту, рвоту на последней фазе и ожидаемую рвоту, которая может возникать в результате применения соединения по настоящему изобретению, самостоятельно или вместе с лучевой терапией. Для профилактики или лечения рвоты соединение по настоящему изобретению можно использовать в сочетании с другими противорвотными средствами, в частности, с антагонистами рецептора нейрокинина-1, антагонистами рецептора 5HT3, такими как ондансетрон, гранисетрон, трописетрон и затисетрон, агонистами рецептора GABAB, такими как баклофен, кортикостероидом, таким как декадрон (дексаметазон), кеналог, аристокорт, назалид, преферид, бенекортен или другими, такие как описано в патенте США 2789118, 2990401, 3048581, 3126375, 3929768, 3996359, 3928326 и 3749712, антидофаминергическими препаратами, такими как фенотиазины (например, прохлорперазин, флуфеназин, тиоридазин и мезоридазин), метоклопрамид или дронабинол. В другом варианте осуществления соединительная терапия с противорвотным средством, выбранным из антагониста рецептора нейрокинина-1, антагониста рецептора 5НТ3 и кортикостероида, описана для лечения или профилактики рвоты, которая может возникнуть при введении соединений по настоящему изобретению.

Антагонисты рецептора нейрокинина-1 для применения в сочетании с соединениями по настоящему изобретению подробно описаны, например, в патенте США 5162339, 5232929, 5242930, 5373003, 5387595, 5459270, 5494926, 5496833, 5637699, 5719147; европейских патентных публикациях EP 0360390, 0394989, 0428434, 0429366, 0430771, 0436334, 0443132, 0482539, 0498069, 0499313, 0512901, 0512902, 0514273, 0514274, 0514275, 0514276, 0515681, 0517589, 0520555, 0522808, 0528495, 0532456, 0533280, 0536817, 0545478, 0558156, 0577394, 0585913, 0590152, 0599538, 0610793, 0634402, 0686629, 0693489, 0694535, 0699655, 0699674, 0707006, 0708101, 0709375, 0709376, 0714891, 0723959, 0733632 и 0776893; международных патентных публикациях PCT WO 90/05525, 90/05729, 91/09844, 91/18899, 92/01688, 92/06079, 92/12151, 92/15585, 92/17449, 92/20661, 92/20676, 92/21677, 92/22569, 93/00330, 93/00331, 93/01159, 93/01165, 93/01169, 93/01170, 93/06099, 93/09116, 93/10073, 93/14084, 93/14113, 93/18023, 93/19064, 93/21155, 93/21181, 93/23380, 93/24465, 94/00440, 94/01402, 94/02461, 94/02595, 94/03429, 94/03445, 94/04494, 94/04496, 94/05625, 94/07843, 94/08997, 94/10165, 94/10167, 94/10168, 94/10170, 94/11368, 94/13639, 94/13663, 94/14767, 94/15903, 94/19320, 94/19323, 94/20500, 94/26735, 94/26740, 94/29309, 95/02595, 95/04040, 95/04042, 95/06645, 95/07886, 95/07908, 95/08549, 95/11880, 95/14017, 95/15311, 95/16679, 95/17382, 95/18124, 95/18129, 95/19344, 95/20575, 95/21819, 95/22525, 95/23798, 95/26338, 95/28418, 95/30674, 95/30687, 95/33744, 96/05181, 96/05193, 96/05203, 96/06094, 96/07649, 96/10562, 96/16939, 96/18643, 96/20197, 96/21661, 96/29304, 96/29317, 96/29326, 96/29328, 96/31214, 96/32385, 96/37489, 97/01553, 97/01554, 97/03066, 97/08144, 97/14671, 97/17362, 97/18206, 97/19084, 97/19942 и 97/21702; и в британских патентных публикациях 2266529, 2268931, 2269170, 2269590, 2271774, 2292144, 2293168, 2293169 и 2302689. Получение таких соединений подробно описано в вышеуказанных патентах и публикациях, которые включены в настоящий документ в качестве ссылки.

В одном из вариантов осуществления антагонист рецептора нейрокинина-1 для применения в сочетании с соединениями по настоящему изобретению выбран из: 2-(R)-(1-(R)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фторфенил)-4-(3-(5-оксо-1H,4H-1,2,4-триазоло)метил)морфолина или его фармацевтически приемлемой соли, как описано в патенте США 5719147.

Соединение по настоящему изобретению также можно вводить вместе со средством, которое эффективно для лечения анемии. Такое средство для лечения анемии представляет собой, например, непрерывный активатор рецептора эритропоэза (такой как эпоэтин альфа).

Соединение по настоящему изобретению также можно вводить вместе со средством, которое эффективно для лечения нейтропении. Такое средство для лечения нейропении представляет собой, например, гематопоэтический фактор роста, который регулирует продукцию и функцию нейтрофилов, например, гранулоцитарно колониестимулирующий фактор человека (G-CSF). Примеры G-CSF включают филграстим.

Соединение по настоящему изобретению также можно вводить вместе с иммуностимулирующим средством, таким как левамизол, изопринозин и задаксин.

Соединение по настоящему изобретению также можно использовать для лечения или профилактики злокачественного новообразования в комбинации с ингибиторами P450, включая: ксенобиотики, гуанидин, тирамин, кетоконазол, тестостерон, хинин, метирапон, кофеин, фенелзин, доксорубицин, тролеандомицин, циклобензaприн, эритромицин, кокаин, фурафилин, циметидин, декстрометорфан, ритонавир, индинавир, ампренавир, дилтиазем, терфенадин, верапамил, кортизол, итраконазол, мибефрадил, нефазодон и нелфинавир.

Соединение по настоящему изобретению также можно использовать для лечения или профилактики злокачественного новообразования в комбинации с ингибитоами Pgp и/или BCRP, включая: циклоспорин A, PSC833, GF120918, хремофорEL, фумитреморгин C, Ko132, Ko134, иресса, иматниб мезилат, EKI-785, Cl1033, новобиоцин, диэтилстилбестрол, тамоксифен, респерпин, VX-710, трипростатин A, флавоноиды, ритонавир, саквунавир, нелфинавир, омепразол, хинидин, верапамил, терфенадин, кетоконазол, нифидепин, FK506, амиодарон, XR9576, индинавир, ампренавир, кортизол, тестостерон, LY335979, ОС144-093, эритромицин, винкристин, дигоксин и талинолол.

Соединение по настоящему изобретению также может быть эффективно для лечения или профилактики рака, включая рак кости, в сочетании с бисфосфонатами (подразумевается, что к ним относятся бисфосфонаты, дифосфонаты, бисфосфоновые кислоты и дифосфоновые кислоты). Примеры бисфосфонатов включают, но ими не ограничиваются: этидронат (Дитронел), памидронат (Аредия), алендронат (Фосамакс), ризедронат (Актонел), золедронат (Зомета), ибандронат (Бонива), инкадронат или цимадронат, клодронат, EB-1053, минодронат, неридронат, пиридронат и тилудронат, включая каждую и все фармацевтически приемлемые соли, производные, гидраты и их смеси.

Соединение по настоящему изобретению также можно использовать для лечения или профилактики рака молочной железы в комбинации с ингибиторами ароматазы. Примеры ингибиторов ароматазы включают, но ими не ограничиваются: анастрозол, летрозол и экземестан.

Соединение по настоящему изобретению также можно использовать для лечения или профилактики рака в сочетании с терапевтическими миРНК.

Соединения по настоящему изобретению также можно вводить в комбинации с ингибиторами γ-секретазы и/или ингибиторами сигнального пути NOTCH. Такие ингибиторы включают соединения, описанные в WO 01/90084, WO 02/30912, WO 01/70677, WO 03/013506, WO 02/36555, WO 03/093252, WO 03/093264, WO 03/093251, WO 03/093253, WO 2004/039800, WO 2004/039370, WO 2005/030731, WO 2005/014553, USSN 10/957,251, WO 2004/089911, WO 02/081435, WO 02/081433, WO 03/018543, WO 2004/031137, WO 2004/031139, WO 2004/031138, WO 2004/101538, WO 2004/101539 и WO 02/47671 (включая LY-450139).

Соединение по настоящему изобретению также может быть эффективно для лечения или профилактики новообразований в комбинации с ингибиторами PARP.

Соединения по настоящему изобретению также могут быть эффективны для лечения новообразований в комбинации со следующими терапевтическими средствами: Абареликс (Plenaxis depot®); Альдеслейкин (Prokine®); Алдеслейкин (Proleukin®); Алемтузумаб (Campath ®); Алитретиноин (Panretin®); Аллопуринол (Zyloprim®); Алтретамин (Hexalen®); Амифостин (Ethyol®); Анастрозол (Arimidex®); Триоксид мышьяка (Trisenox®); Аспарагиназ (Elspar®); Азацитидин (Vidaza®); Бевацизумаб (Avastin®); Бексаротен капсулы (Targretin®); Бексаротен гель (Targretin®); Блеомицин (Blenoxane®); Бортезомиб (Velcadе®); Бусульфан внутривенное (Busulfex®); Бусульфан орально (Myleran®); Калустерон (Methosarb®); Капецитабин (Кселода®); Карбоплатин (Paraplatin®); Кармустин (BCNU®, BiCNU®); Кармустин (Gliadel®); Полифепрозан 20 с кармустиновым имплантом (Gliadel Wafer®); Целекоксиб (Celebrex®); Цетуксимаб (Erbitux®); Хлорамбуцил (Leukeran®); Цисплатин (Platinol®); Кладрибин (Leustatin®, 2-CdA®); Клофарабин (Clolar®); циклофосфамид (Cytoxan®, Neosar®); Циклофосфамид (Cytoxan Injection®); циклофосфамид (Cytoxan Tablet®); Цитарабин (Cyosar-U®); Цитарабин липосомальный (DepoCyt®); Дакарбазин (DTIC-Dome®); Дактиномицин, Актиномицин D (Cosmegen®); Дарбэпоэтин альфа (Aranesp®); Даунорубицин липосомальный (DanuоXсоme®); Даунорубицин, Дауномицин (Daunorubicin®); Даунорубицин, дауномицин (Cerubidine®); Денилеукин дифтитокс (Ontak®); Дексразоксан (Zinecard®); Доцетаксел (Taxotere®); Доксорубицин (Adriamycin PFS®); Доксорубицин (Adriamycin ®, Rubex®); Доксорубицин (Adriamycin PFS Injection®); Доксорубицин липосомальный (Doxil®); Дромостанолон пропионат (DROMOSTANOLONE®); Дромостанолон пропионат (MASTERONE INJECTION®); Раствор Эллиотта - В(Elliott’s B Solution®); эпирубицин (Ellence®); Эпоэтин альфа(Epogen®); Эрлотиниб (Tarceva®); Эстрамустин (Emcyt®); Этопозидфосфат (Etopophos®); Этопозид, VP-16 (Vepesid®); Экземестан (Aromasin®); Филграстим (Neupogen®); Флоксуридин (внутриартериально) (FUDR®); Флударабин (Fludara®); Фторурацил, 5-FU (Adrucil®); Фулверстрант (Faslodex®); Гефитиниб (Iressa®); Гемцитабин (Gemzar®); Гемтузумаб озогамицин (Mylotarg®); Гозерелин ацетат (Zoladex Implant®); Гозерелин ацетат (Zoladex®); Хистрелин ацетат (Histrelin implant®); Гидроксимочевина (Hydrea®); Ибритумомаб тиуксетан (Zevalin®); Идарубицин (Idamycin®); Ифосфамид (IFEX®); Иматиниба мезилат (Gleevec®); Интерферон альфа-2а (Roferon A®); Интерферон альфа-2b (Intron A®); Иринотекан (Camptosar®); Леналидомид (Revlimid®); Летрозол (Femara®); Лейковорин (Wellcovorin®, Leucovorin®); Лейпролидацетат (Eligard®); Левамизол (Ergamisol®); Ломустин, CCNU (CeeBU®); Мехлоретамин, Азотистый иприт (Mustargen®); Мегестрол ацетат (Megace®); Мелфалан, L-PAM (Alkeran®); Меркаптопурин, 6-MP (Purinethol®); Месна (Mesnex®); Месна (Mesnex tabs®); Метотрексат (Methotrexate®); Метоксален (Uvadex®); Митомицин C (Mutamycin®); Митотан (Lysodren®); Митоксантрон (Novantrone®); Нандролон фенпропионат (Durabolin-50®); Нералабин (Arranon®); Нофетумомаб (Verluma®); Опрелвекин (Neumega®); Оксалиплатин (Eloxatin®); Паклитаксел (Paxene®); Паклитаксел (Taxol®); Частицы паклитаксела связанные с белком (Abraxane®); Палифермин (Kepivance®); Памидронат (Aredia®); Пегадемаз (Adagen (Pegademase Bovine)®); Пегаспаргаз (Oncaspar®); Пэгфилграстим (Neмклasta®); Пеметрексед динатрия (Alimta®); Пентостатин (Niпент®); Пипоброман (Vercyte®); Пликамицин, Митрамицин (Mithracin®); Порфимер натрия (Photofrin®); Прокарбазин (Matмклane®); Хинакрин (Atabrine®); Разбуриказа (Elitek®); Ритуксимаб (Ритуксан®); Ридафоролимус; Сарграмостим (Leukine®); Сарграмостим (Prokine®); Сорафениб (Nexavar®); Стрептозоцин (Zanosar®); Сунитиниб малеат (Sutent®); Тальк (Sclerosol®); Тамоксифен (Nolvadex®); Темозоломид (Temodar®); Тенипозид, VM-26 (Vumon®); Тестолактон (Teslac®); Тиогуанин, 6-ТГ (Thioguanine®); Тиотепа (Thioplex®); Топотекан (Hycamtin®); Торемифен (Fareston®); Тозитумомаб (Bexxar®); Тозитумомаб/I-131, тозитумомаб (Бексар®); Трастузумаб (Herceptin®); Третиноин, ATRA (Vesanoid®); Урамустин (Urasil Mustard Capsules®); Валрубицин (Valstar®); Винбластин (Velban®); Винкристин (Onconovin®); Винорелбин (Navelbine®); Вориностат (Zolinza®) и золедронат (Zometa®).

В одном из примеров ингибитор ангиогенеза, использующийся в качестве второго соединения, выбран из: ингибитора тирозинкиназы, ингибитора эпидермального фактора роста, ингибитора фибробластного фактора роста, ингибитора фактора роста тромбоцитов, ингибитора MMP (матричная металлопротеаза), блокатора интегрина, интерферона-α, интерлейкина-12, пентозан полисульфата, ингибитора циклооксигеназы, карбоксиамидотриазола, комбретастатина-4, скваламина, 6-О-хлорацетилкарбонил)-фумагиллола, талидомида, ангиостатина, тропонина-1 или антитела против VEGF. В одном из вариантов осуществления модулятором рецептора эстрогена является тамоксифен или ралоксифен.

Таким образом, в объем настоящего изобретения входит применение заявленных в настоящем документе соединений в сочетании со вторым соединением, выбранным из: модулятора рецептора эстрогена, модулятора рецептора андрогена, модулятора ретиноидного рецептора, цитотоксического/цитостатического средства, антипролиферативного средства, ингибитора пренил-протеинтрансферазы, ингибитора HMG-CoA-редуктазы, ингибитора протеазы ВИЧ, ингибитора обратной транскриптазы, ингибитора ангиогенеза, агонистов PPAR-γ, агонистов PPAR-δ, ингибитора множественной лекарственной устойчивости, противорвотного средства, средства для лечения анемии, средства для лечения нейтропении, иммуностимулирующего лекарственного средства, ингибитора клеточной пролиферации и пути выживания, бисфосфоната, ингибитора ароматазы, терапевтических миРНК, ингибиторов γ-секретазы и/или NOTCH, средств, которые влияют на рецепторы тирозинкиназ (RTK), средства, которое влияет на временные точки клеточного цикла, и любого терапевтического средства, перечисленного выше.

Кроме того, в объем формулы изобретения входит способ лечения рака, который предусматривает введение терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению в комбинации с лучевой терапией и/или в сочетании со вторым соединением, выбранным из: модулятора рецептора эстрогена, модулятора рецептора андрогена, модулятора ретиноидного рецептора, цитотоксического/цитостатического средства, антипролиферативного средства, ингибитора пренил-протеинтрансферазы, ингибитора HMG-CoA-редуктазы, ингибитора протеазы ВИЧ, ингибитора обратной транскриптазы, ингибитора ангиогенеза, агонистов PPAR-γ, агонистов PPAR-δ, ингибитора множественной лекарственной устойчивости, противорвотного средства, средства для лечения анемии, средства для лечения нейтропении, иммуностимулирующего лекарственного средства, ингибитора клеточной пролиферации и пути выживания, бисфосфоната, ингибитора ароматазы, терапевтических миРНК, ингибиторов γ-секретазы и/или NOTCH, средств, которые влияют на рецепторы тирозинкиназ (RTK), средства, которое влияет на временные точки клеточного цикла, и любого терапевтического средства, перечисленного выше.

И еще одном примере настоящее изобретение относится к способу лечения рака, который предусматривает введение терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению в комбинации с паклитакселом или трастузумабом.

Кроме того, изобретение относится к способу лечения или профилактики рака, который включает введение терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению в комбинации с ингибитором СОХ-2.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, которая может использоваться для лечения или профилактики рака, которая содержит терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению, и второй компонент, выбранный из: модулятора рецептора эстрогена, модулятора рецептора андрогена, модулятора ретиноидного рецептора, цитотоксического/цитостатического средства, антипролиферативного средства, ингибитора пренил-протеинтрансферазы, ингибитора HMG-CoA-редуктазы, ингибитора протеазы ВИЧ, ингибитора обратной транскриптазы, ингибитора ангиогенеза, агониста PPAR-γ, агониста PPAR-δ, ингибитора клеточной пролиферации и пути выживания, бисфосфоната, ингибитора ароматазы, терапевтических миРНК, ингибиторов γ-секретазы и/или NOTCH, средств, которые влияют на рецептор тирозинкиназы (RTK), средства, которое влияет на временные точки клеточного цикла, и любого терапевтического средства, перечисленного выше.

Способы безопасного и эффективного введения большинства из этих химиотерапевтических средств, известны специалистам в данной области. Кроме того, их введение описано в литературе. Например, введение большинства химиотерапевтических средств описано в «Physicians Desk Reference» (PDR), например, издание 1996 года (Medical Economics Company, Montvale, NJ 07645-1742, USA), the Physicians’ Desk Reference, 56-ое издание, 2002 (публикация Medical Economics company, Inc. Montvale, NJ 07645-1742), the Physicians’ Desk Reference, 57-ое издание, 2003 (публикация Thompson PDR, Montvale, NJ 07645-1742), the Physicians’ Desk Reference, 60-ое издание, 2006 (публикация Thompson PDR, Montvale, NJ 07645-1742) и the Physicians’ Desk Reference, 64-ое издание, 2010 (публикация PDR Network, LLC at Montvale, NJ 07645-1725); описание которых включено в настоящее описание в качестве ссылки.

Если пациент отвечает или стабилен, то после завершения цикла терапии цикл терапии может быть повторен по решению лечащего врача. После завершения циклов терапии пациент может продолжать принимать соединение по настоящему изобретению в той же дозе, которую вводили по протоколу лечения. Это введение может продолжаться до тем пор, пока у пациента нет изменений или если исчезает толерантность к дозе (в этом случае доза может быть уменьшена, и пациент может продолжить прием пониженной дозы).

Специалистам в данной области техники будет понятно, что фактические дозы и протоколы введения, используемые в способах по настоящему изобретению могут изменяться по решению лечащего врача. Используемая фактическая доза может изменяться в зависимости от нужд пациента и от тяжести состояния, на которое направлено лечение. Определение подходящей дозы для конкретного случая известно из уровня техники. Определить изменение дозы и протоколов введения можно с учетом врачом таких факторов, как возраст пациента, состояние и вес, а также тяжесть злокачественного новообразования, в отношении которого проводят лечение, и реакции пациента.

Количество и частота введения соединения формулы (1) и химиотерапевтических средств регулируются в соответствии с решением лечащего врача (доктора) с учетом таких факторов, как возраст, состояние и вес пациента, а также тяжесть злокачественного новообразования, в отношении которого проводят лечение.

Химиотерапевтическое средство можно вводить в соответствии с терапевтическими протоколами, которые хорошо известны в данной области. Специалистам в данной области понятно, что введение химиотерапевтического средства может измяться в зависимости от злокачественного новообразования, в отношении которого проводят лечение, и известны эффекты химиотерапевтического средства при по этом заболевании. Кроме того, в соответствии со знаниями лечащего врача, терапевтические протоколы (например, доза и время введения) могут изменяться с учетом наблюдаемых эффектов вводимых терапевтических средств у пациента, а также с учетом наблюдаемых ответов рака на вводимое терапевтическое средство.

Первоначальное введение может быть осуществлено в соответствии с установленными протоколами, известными в данной области, а затем, основываясь на наблюдаемых эффектах, доза, способы введения и время введения могут быть изменены квалифицированным врачом.

Конкретный выбор химиотерапевтического средства зависит от диагноза лечащего врача и его вывода о состоянии пациента и подходящем протоколе лечения.

Определение порядка введения и числа повторений введения химиотерапевтического средства согласно протоколу лечения, находится в пределах знаний специалиста в данной области после оценки злокачественного новообразования, в отношении которого проводится лечение, и состояния пациента.

Таким образом, в соответствии с опытом и знаниями, практикующий врач может изменять каждый протокол введения химиотерапевтического средства в соответствии с индивидуальными потребностями пациента в процессе лечения. Все такие модификации находятся в пределах объема настоящего изобретения.

Лечащий врач при оценке эффективности лечения при вводимой дозе будет рассматривать общее самочувствие пациента, а также другие определенные признаки, такие как уменьшение симптомов, связанных с раком (например, боль), ингибирование роста опухоли, фактическое уменьшение опухоли или ингибирование метастазов. Размер опухоли может быть измерен стандартными методами, такими как радиологические исследования, например, сканирование CAT или МРТ, и последовательные измерения могут быть использованы для оценки замедляется или нет рост опухоли, или даже полного ее исчезновения. Облегчение симптомов, связанных с заболеванием, таких как боль и улучшение общего состояния также могут быть использованы при решении об эффективности лечения.

Соединения по настоящему изобретению могут быть получены с помощью реакций, как показано на следующих схемах реакций, в дополнение к другим стандартным манипуляциям, которые известны в литературе или примеры которых приведены в экспериментальных процедурах. Иллюстративные схемы реакций ниже, поэтому, не ограничены перечисленными соединениями или любыми конкретными заместителями, используемыми для иллюстративных целей. Нумерация заместителей, как показано на схемах реакций, не обязательно коррелирует с тем, что указано в формуле изобретения, и часто, для ясности, показан один заместитель у соединения, тогда как необязательно допустимо несколько заместителей в соответствии с определениями формулы (1) выше.

Общие схемы

Схема 1

Стадия 1: Производные амина были получены обработкой различных промежуточных 6-хлор-3-иод-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридинов 1C соответствующим амином в присутствии CuI, пролина, и подходящего основания (т.е. K₂CO₃) в ДМСО при 70°C с получением 2C.

Стадия 2: Арильные производные мочевины были получены путем нагревания 2C до 100°C (от 1 до 16 часов) с соответствующей первичной мочевиной (коммерческой или синтезированной путем нагревания соответствующего амина в присутствии HCl и цианата калия), CS₂CO₃, и предварительного катализатора Бреттфос в 1,4-диоксане. Остаток обрабатывали ТФУ и триэтилсиланом (с добавлением или без ДХМ) с получением желаемого продукта 4C.

Схема 2

Арильные производные мочевины были получены путем нагревания 5C до 100°C (от 1 до 16 часов), 6-хлор-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-амина с соответствующей первичной мочевиной (коммерческой или синтезированной путем нагревания соответствующего амина в присутствии HCl и цианата калия), CS₂CO₃ и предварительного катализатора Бреттфос в 1,4-диоксане. Остаток обрабатывали ТФУ и триэтилсиланом (с добавлением или без ДХМ) с получением желаемого продукта 7C.

Схема 3

Амидные производные были получены обработкой 6C (Схема 2), с соответствующим хлорангидридом в присутствии DIEA в ТГФ, при температуре окружающей среды. Остаток обрабатывали ТФУ и триэтилсиланом с получением желаемого продукта 9C.

Схема 4

Сульфонамидные производные были получены обработкой 6C (Схема 2) с соответствующим сульфонилхлоридом в смеси ДХМ/пиридин при температуре окружающей среды. Остаток обрабатывали ТФУ и триэтилсиланом с получением желаемого продукта 11C.

Схема 5

Стадия 1: Ацильные производные были получены обработкой 3C (Схема 1) ацетилхлоридом в присутствии DIEA в ДХМ при 0°C. Остаток обрабатывали ТФУ и триэтилсиланом с получением желаемого продукта 12C.

Стадия 2: Фторированные соединения были получены путем нагревания 12C до 60°C (от 2 до 8 часов) с Selectfluor® в ДМА/MeOH с получением 13C. Остаток обрабатывали HCl в ТГФ при 60°C с получением желаемого продукта 14C.

Схема 6

Стадия 1: Защищенные амин арильные производные мочевины были получены обработкой 6C (Схема 2) изобензофуран-1,3-дионом в диоксане при 110°C, а затем ТФУ и триэтилсиланом с получением желаемого продукта 16C.

Стадия 2: Фторированные соединения были получены путем нагревания 16C до 60°C (от 2 до 8 часов) с Selectfluor® в ДМА/MeOH. Остаток обрабатывали гидратом гидразина в этаноле при 85°C с получением желаемого продукта 17C.

Схема 7

Стадия 1: Бромированные соединения были получены обработкой 4C (Схема 1) NBS в ацетонитриле и ДМФ при температуре окружающей среды.

Стадия 2: Алкил производные были получены путем нагревания 18C до 100°C, в течение 17 часов с соответствующим реагентом цинка, PdOAc₂ и PCy₃-BF₄H в смеси диоксан/NMP с получением желаемого продукта 19C.

Схема 8

На схеме 8 R⁵ такой, как определено для формулы 1, за исключением того, что R⁵ не является -C(O)R⁸, -S(O)₂R⁹, -C(O)(замещенный C₁-C₆алкил)NHC(O)O(C₁-C₆ алкил) и -C(O)(C₁-C₆ алкил)NHC(O)O(C₁-C₆ алкил).

Схема 9

Схема 10

На схеме 10 R⁸ такой, как определено для формулы 1, за исключением того, когда R⁸ не является -OR¹², -NHR¹² и -NR¹²R¹³.

Схема 11

На схеме 11 R⁸ такой, как определено для формулы 1, за исключением того, когда R⁸ не является -OR¹², -NHR¹² и -NR¹²R¹³.

Схема 12

Схема 13

Схема 14

Схема 15

Промежуточные соединения

Промежуточное соединение 1C

6-Хлор-3-иод-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин

6-Хлор-3-иод-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин синтезировали в соответствие со следующими методиками и схемой.

Стадия 1: 6-Хлор-3-иод-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин

Колбу заполняли 6-хлор-1H-пиразоло[4,3-c]пиридином (3,0 г, 19,54 ммоль), йодом (13,11 г, 51,7 ммоль), KOH (3,29 г, 58,6 ммоль) и ДМФ (60 мл). Смесь нагревали при 40°C в течение 16 часов, а затем дополнительно добавляли йод (7,8 г, 30,7 ммоль) и KOH (1,6 г, 28,4 ммоль). Смесь нагревали при 70°C в течение 3 часов, затем гасили 1 н Na₂S₂O₃ и экстрагировали EtOAc. Органическую фазу промывали водой, насыщенным солевым раствором и сушили над Na₂SO₄. После упаривания летучих компонентов добавляли ДХМ. Твердый осадок фильтровали с получением 6-хлор-3-иод-1H-пиразоло[4,3-c]пиридина, который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. Вычислено при помощи MS ESI для C₆H₄ClIN₃ [M+1]⁺ 280, найдено 280.

Стадия 2: 6-Хлор-3-иод-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин

Раствор 6-хлор-3-иод-1H-пиразоло[4,3-c]пиридина (1,874 г, 6,71 ммоль) в ТГФ (20 мл) обрабатывали NaH (60% в минеральном масле; 0,402 г, 10,06 ммоль) при 0°C, и смесь перемешивали в течение 50 мин. Добавляли тритилхлорид (2,244 г, 8,05 ммоль) при 0°C, и смесь перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре, гасили насыщенным NH₄Cl и экстрагировали EtOAc. Органическую фазу промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали при помощи флэш-хроматографии (0-10% EtOAc-гексаны) с получением 6-хлор-3-иод-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридина. Вычислено при помощи MS ESI для C₂₅H₁₈ClIN₃[M+1]⁺ 522, найдено 522.

Промежуточное соединение 1C

6-Хлор-3-иод-4-метил-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин

6-Хлор-3-иод-4-метил-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин синтезировали в соответствие со следующими методиками и схемой.

Стадия 1: (4,6-Дихлор-2-метилпиридин-3-ил)метанол

ТГФ (52,3 мл) охлаждали до 0°C в сухой круглодонной колбе в атмосфере N₂. Затем добавляли этил 4,6-дихлор-2-метилникотинат (4,60 мл, 26,1 ммоль) с последующим добавлением гидрида диизобутилалюминия (57,5 мл, 57,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 3 часов. Затем реакционную смесь выливали в холодный, насыщенный раствор тартрата натрий калия. Смесь перемешивали в течение нескольких часов для того, чтобы осадок растворился, затем водную фазу экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали при помощи флэш-хроматографии (0-50% EtOAc/гексаны) с получением (4,6-дихлор-2-метилпиридин-3-ил)метанола. Вычислено при помощи MS ESI для C₇H₇Cl₂NO [M+1]⁺ 192, найдено 192.

Стадия 2: 4,6-Дихлор-2-метилникотинальдегид

В сухую колбу загружали ДХМ (59,9 мл) и оксалилхлорид (3,15 мл, 35,9 ммоль) и охлаждали до -78°C. Добавляли диметилсульфоксид (3,40 мл, 47,9 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Затем добавляли раствор (4,6-дихлор-2-метилпиридин-3-ил)метанола (4,60 г, 23,95 ммоль) в ДХМ (2 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, затем добавляли триэтиламин (6,74 мл, 71,9 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 30 мин. Реакционную смесь нагревали до 0°C и перемешивали в течение 1 часа. Затем реакционную смесь гасили бикарбонатом натрия, разбавляли водой и водный слой экстрагировали EtOAc. Органическую фазу промывали нас. бикарбонатом натрия, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением 4,6-дихлор-2-метилникотинальдегида, который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. ¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 10,60 (с, 1H), 7,37 (с, 1H), 2,80 (с, 3H).

Стадия 3: 6-Хлор-4-метил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин

Раствор 4,6-дихлор-2-метилникотинальдегида (5,25 г, 23,48 ммоль) в ДМА (50 мл) обрабатывали гидразином (7,37 мл, 235 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин, а затем нагревали до 80°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли EtOAc и промывали водой. Органическую фазу сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали при помощи флэш-хроматографии (0-100% EtOAc/гексаны) с получением 6-хлор-4-метил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридина. Вычислено при помощи MS ESI для C₇H₆ClN₃ [M+1]⁺ 168, найдено 168.

Стадия 4: 6-Хлор-3-иод-4-метил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин

В 100 мл круглодонную колбу помещали 6-хлор-4-метил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин (1,20 г, 7,16 ммоль) и ДМФ (28,5 мл). Колбу, с реакционной смесью, нагревали до 70°C и добавляли KOH (1,2 г, 21,48 ммоль). Постепенно, в течение 1 ч, добавляли йод (5,45 г, 21,48 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов, затем дополнительно добавляли KOH (3,2 г, 57,0 ммоль) и йод (15,6 г, 61,5 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 70°C в течение 2 часов. Реакционную смесь выливали в насыщенный тиосульфат натрия (500 мл) и разбавляли EtOAc (200 мл). Водную фазу экстрагировали EtOAc (200 мл, ×2). Комбинированную органическую фазу промывали водой (200 мл) и насыщенным солевым раствором (200 мл), сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением 6-хлор-3-иод-4-метил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридина. Вычислено при помощи MS ESI для C₇H₅ClIN₃ [M+1]⁺ 294, найдено 294.

Стадия 5: 6-Хлор-3-иод-4-метил-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин

Колбу, содержащую 6-хлор-3-иод-4-метил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин (2,06 г, 7,02 ммоль) в ТГФ (60 мл), охлаждали до 0°C и добавляли гидрид калия (1,126 г, 14,04 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, затем добывляли тритилхлорид (2,94 г, 10,53 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 часов. Реакционную смесь выливали в нас. бикарбонат натрия и экстрагировали EtOAc. Органическую фазу сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали при помощи флэш-хроматографии (0-10% ДХМ/EtOAc) с получением 6-хлор-3-иод-4-метил-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин. Вычислено при помощи MS ESI для C₂₆H₁₉ClIN₃ [M+1]⁺ 536, найдено 536.

Промежуточное соединение 20C

(R)-1-(1-(4-Фторфенил)этил)мочевина

(R)-1-(1-(4-Фторфенил)этил)мочевину получали в соответствие со следующей методикой и схемой.

Цианат калия (15,01 г, 185 ммоль) добавляли к (R)-1-(4-фторфенил)этанамину (5,15 г, 37,0 ммоль) и помещали в HCl (2 н, 40 мл). Смесь перемешивали при 80°C в течение 3 часов. После охлаждения до комнатной температуры, сформировавшийся осадок собирали при помощи фильтрации и промывали водой. Твердое вещество разделяли между водой и EtOAc, и водную фазу еще раз экстрагировали EtOAc. Объединенные органические экстракты сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали под вакуумом, с получением (R)-1-(1-(4-фторфенил)этил)мочевины. Вычислено при помощи MS ESI для C₉H₁₁FN₂O [M+1]⁺ 183, найдено 183.

Промежуточное соединение 21C

(S)-1-(2-Метокси-1-фенилэтил)мочевина

В соответствие со следующей методикой и схемой, получали (S)-1-(2-метокси-1-фенилэтил)мочевину.

Цианат калия (8,12 г, 100 ммоль) и (S)-2-метокси-1-фенилэтанамин (5,6 г, 37,0 ммоль) помещали в HCl (1 н, 40 мл, 40,0 ммоль) и воду (40 мл). Реакционную смесь нагревали до 100°C в течение 3 часов. После достижения комнатной температуры добавляли воду, и продукты экстрагировали EtOAc (×3), с последующим добавлением 10% MeOH-ДХМ (×2). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток растирали в Et₂O с получением (S)-1-(2-метокси-1-фенилэтил)мочевины. Вычислено при помощи MS ESI для C₁₀H₁₄N₂O₂ [M+1]⁺ 195, найдено 195.

Промежуточные соединения 22C и 23C

(S)-1-(1-(4-Фторфенил)-2-метоксиэтил)мочевина (Промежуточное соединение 22C) и (R)-1-(1-(4-фторфенил)-2-метоксиэтил)мочевина (Промежуточное соединение 23C)

В соответствие со следующими методиками и схемой получали (S)-1-(1-(4-Фторфенил)-2-метоксиэтил)мочевину и (R)-1-(1-(4-фторфенил)-2-метоксиэтил)мочевину

Стадия 1: 1-(1-(4-Фторфенил)-2-метоксиэтил)мочевина

В пробирку для микроволнового излучения, оборудованную магнитной мешалкой, добавляли 1-(4-фторфенил)-2-метоксиэтанамин (1,2 г, 7,09 ммоль) и воду (10 мл). К этой смеси добавляли HCl (1Н, 7,23 мл, 7,23 ммоль) и цианат калия (2,88 г, 35,5 ммоль). Смесь нагревали в микроволновом реакторе до 80°C в течение 1 часа. Добавляли насыщенный бикарбонат натрия и продукты экстрагировали EtOAc (x4). Органические слои объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (×2) и сушили над MgSO₄. При загрузке на силикагель вещество концентрировали в вакууме. Очистку проводили при помощи флэш-хроматографии (от 0 до 10% EtOAc-Гексаны), с получением 1-(1-(4-фторфенил)-2-метоксиэтил)мочевины. Вычислено при помощи MS ESI для C₁₀H₁₃FN₂O₂ [M+1]⁺ 213, найдено 213.

Стадия 2: (S)-1-(1-(4-Фторфенил)-2-метоксиэтил)мочевина и (R)-1-(1-(4-фторфенил)-2-метоксиэтил)мочевина

Энантиомеры 1-(1-(4-фторфенил)-2-метоксиэтил)мочевины (1,411 г, 6,65 ммоль) разделяли при помощи СКЖХ (Berger Multigram II SFC, колонка: Chiral Technology IC-H 2,1×25 см, 5 мкМ, подвижная фаза: от 20% до 80% MeOH в CO_2(l), скорость потока: 70 мл/мин, время наработки 4 мин). Фракции собирали, и растворитель упаривали в вакууме с получением (S)-1-(1-(4-фторфенил)-2-метоксиэтил)мочевины и (R)-1-(1-(4-фторфенил)-2-метоксиэтил)мочевины. Вычислено при помощи MS ESI для C₁₀H₁₃FN₂O₂ [M+1]⁺ 213, найдено 213 (Промежуточное соединение 22C) и Вычислено при помощи MS ESI для C₁₀H₁₃FN₂O₂ [M+1]⁺ 213, найдено 213 (Промежуточное соединение 23C).

Промежуточное соединение 24C

1-((3R и S, 4S и R)-1-Метил-4-фенилпирролидин-3-ил)мочевина

В соответствие со следующими методиками и схемой получали 1-((3R и S, 4S и R)-1-метил-4-фенилпирролидин-3-ил)мочевину.

Стадия 1: (3S и R, 4R и S)-1-Бензил-3-нитро-4-фенилпирролидин

К раствору (E)-(2-нитровинил)бензола (110 г, 0,738 моль) и ТФУ (8,42 г, 0,073 моль) в ДХМ (500 мл) по каплям добавляли N-бензил-1-метокси-N-((триметилсилил)метил)-метанамин (351,4 г, 1,476 моль) в ДХМ (500 мл) при 0°C в течение 30 мин. Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 часов. После завершения реакции смесь концентрировали в вакууме, растворяли в воде и экстрагировали EtOAc (×2, 1,0 л). Органический слой разделяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали при помощи флэш-хроматографии (20-80% петролейный эфир/EtOAc) с получением (3S и R, 4R и S)-1-бензил-3-нитро-4-фенилпирролидина. Вычислено при помощи MS ESI для C₁₇H₁₈N₂O₂ [M+1]⁺ 283, найдено 283.

Стадия 2: (3S и R, 4R и S)-1-Бензил-4-фенилпирролидин-3-амин

К перемешиваемому раствору (3S и R, 4R и S)-1-бензил-3-нитро-4-фенилпирролидина (100 г, 0,354 моль) в метанольном растворе аммиака (1 л), добавляли никель Ренея (20 г), при комнатной температуре, в 2,0 л колбе для гидрирования. Реакционную смесь гидрогенизировали под давлением 100 psi, в течение 12 часов, при комнатной температуре. После завершения реакции смесь фильтровали через целит, и фильтрат концентрировали в вакууме с получением (3S и R, 4R и S)-1-бензил-4-фенилпирролидин-3-амина, который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. Вычислено при помощи MS ESI для C₁₇H₂₀N₂ [M+1]⁺ 253, найдено 253.

Стадия 3: трет-бутил ((3S и R, 4R и S)-1-бензил-4-фенилпирролидин-3-ил)карбамат

К перемешиваемому раствору (3S и R, 4R и S)-1-бензил-4-фенилпирролидин-3-амина (120,5 г, 0,476 моль) в ДХМ (1,2 л) добавляли триэтиламин (48,1 г, 0,476 моль), и реакционную смесь охлаждали до 0°C. По каплям добавляли Boc ангидрид (103,84 г, 0,476 моль), в течение 30 мин, при 0°C. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. После завершения реакции, смесь разбавляли водой (3,0 л), разделенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом с получением трет-бутил ((3S и R, 4R и S)-1-бензил-4-фенилпирролидин-3-ил)карбамата, который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. Вычислено при помощи MS ESI для C₂₂H₂₈N₂O₂ [M+1]⁺ 353, найдено 353.

Стадия 4: трет-бутил ((3S и R, 4R и S)-4-фенилпирролидин-3-ил)карбамат

К перемешиваемому раствору ((3S и R, 4R и S)-1-бензил-4-фенилпирролидин-3-ил)карбамата (115 г, 0,325 моль) и уксусной кислоты (5 мл, 0,097 моль) в этаноле (1,5 л) добавляли 10% Pd-C (20 г) в колбе для гидрирования. Реакционную смесь гидрогенизировали под давлением 150 psi и температуре 50°C в течение 12 часов. После завершения реакции, смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали в вакууме. Сырое соединение растирали с минимальным количеством EtOAc и сушили в вакууме, с получением трет-бутил ((3S и R, 4R и S)-4-фенилпирролидин-3-ил)карбамата. Вычислено при помощи MS ESI для C₁₅H₂₂N₂O₂ [M+1]⁺ 263, найдено 263.

Стадия 5: трет-бутил ((3R и S, 4S и R)-1-метил-4-фенилпирролидин-3-ил)карбамат

Трет-бутил ((3R и S, 4S и R)-4-фенилпирролидин-3-ил)карбамат (1 г, 3,81 ммоль) и формальдегид (0,795 мл, 10,67 ммоль) растворяли в MeOH (15,25 мл) и обрабатывали борогидридом натрия (0,433 г, 11,44 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Сырую реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали водой и насыщенным солевым раствором. Водный слой экстрагировали EtOAc и объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением трет-бутил ((3R и S, 4S и R)-1-метил-4-фенилпирролидин-3-ил)карбамата, который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. Вычислено при помощи MS ESI для C₁₆H₂₄N₂O₂ [M+1]⁺ 277, найдено 277.

Стадия 6: Гидрохлорид (3R и S, 4S и R)-1-метил-4-фенилпирролидин-3-амина

Трет-бутил ((3R и S, 4S и R)-1-метил-4-фенилпирролидин-3-ил)карбамат (860 мг, 3,11 ммоль) растворяли в метанольном HCl, (3 н, 20 мл) и нагревали до 50°C в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением гидрохлорида (3R и S,4S и R)-1-метил-4-фенилпирролидин-3-амина в виде белого твердого вещества, который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. Вычислено при помощи MS ESI для C₁₁H₁₆N₂ [M+1]⁺ 177, найдено 177.

Стадия 7: 1-((3R и S, 4S и R)-1-Метил-4-фенилпирролидин-3-ил)мочевина

Получали 1-((3R и S, 4S и R)-1-метил-4-фенилпирролидин-3-ил)мочевину, используя такую же методику, как описано для получения (R)-1-(1-(4-фторфенил)этил)мочевины (Промежуточное соединение 20C). Вычислено при помощи MS ESI для C₁₂H₁₇N₃O [M+1]⁺ 220, найдено 220.

Промежуточное соединение 78A

Гидрохлорид 2,5-диметилтетрагидрофуран-3-амин

Стадия 1: Метил 2,5-диметил-4-оксотетрагидрофуран-3-карбоксилат

Метиллактат (20,8 г, 0,2 моль) добавляли к суспензии NaH (4,8 г, 0,2 моль), в эфире (200 мл). После прекращения выделения водорода, растворитель упаривали в вакууме и заменяли сухим ДМСО (100 мл). Затем добавляли метилкротонат (22 г, 0,22 моль) при 0°C и оставляли нагреваться до 20°C. Смесь выливали в разбавленный H₂SO₄ и экстрагировали эфиром (×3, 150 мл). Органическую фазу экстрагировали насыщенным солевым раствором (×3) и сушили над сульфат магния с получением, метил 2,5-диметил-4-оксотетрагидрофуран-3-карбоксилата.

Стадия 2: 2,5-Диметилдигидрофуран-3(2H)-он

Метил 2,5-диметил-4-оксотетрагидрофуран-3-карбоксилат кипятили с обратным холодильником в H₂SO₄ (10%, 100 мл) в течение 2 часов. После экстракции эфиром и промывания водным раствором бикарбоната натрия, органический слой сушили над сульфатом магния. Дистиллировали с получением 2,5-диметилдигидрофуран-3(2H)-она.

¹H-ЯМР (ppm, 300 МГц, CDCl₃): δ 4,4-4,6(м, 1H), 4,0-4,2(м, 2H), 3,7-3,8 (м, 1H), 2,5-2,7 (м, 2H), 2,2-2,3 (м, 2H),1,2-1,5 (4d, 12H).

Стадия 3: Оксим 2,5-Диметилдигидрофуран-3(2H)-она

К раствору 2,5-диметилдигидрофуран-3(2H)-она (20 г, 0,175 моль) и NaOAc (43 г, 0,526 моль) в EtOH (300 мл), по порциям в виде смеси добавляли NH₂OH.HCl (15,8 г, 0,228 моль), при 0°C. После добавления, реакционную смесь перемешивали в течение 3ч, при комнатной температуре. Фильтровали, фильтрат концентрировали и остаток растворяли в ДХМ, фильтровали, фильтрат концентрировали с получением, оксима 2,5-диметилдигидрофуран-3(2H)-она.

¹H-ЯМР (ppm, 300 МГц, CDCl₃) δ 3,7-4,9 (м, 2H), 2,0-3,0(м, 2H), 1,2-1,4(м, 6H).

Стадия 4: Гидрохлорид 2,5-диметилтетрагидрофуран-3-амина

Смесь оксим 2,5-диметилдигидрофуран-3(2H)-она (23 г, 0,175 моль) и никеля Ренея (4 г) в смеси ТГФ/NH₃.H₂O (1:1, 200 мл) перемешивали при 60°C под давлением 4 МПа в течение ночи. Смесь охлаждали и фильтровали, фильтрат концентрировали с получением 2,5-диметилтетрагидрофуран-3-амина. К смеси 2,5-диметилтетрагидрофуран-3-амина и Et₃N (53,2 г, 0,526 моль) в ДХМ (300 мл), по каплям добавляли (Boc)₂O (42 г, 0,193 моль), растворенный в ДХМ (100 мл) при 0°C. После добавления, реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов перед тем, как в реакционную смесь добавляли воду. Водную фазу экстрагировали ДХМ, органический слой промывали H₂O, сушили над Na₂SO₄, концентрировали. Остаток очищали при помощи колонки с получением гидрохлорида трет-бутил (2,5-диметилтетрагидрофуран-3-ил)карбамата. К раствору гидрохлорида трет-бутил (2,5-диметилтетрагидрофуран-3-ил)карбамата в эфире, по каплям добавляли HCl при 0°C. После добавления, смесь фильтровали с получением гидрохлорида 2,5-диметилтетрагидрофуран-3-амина. ¹H-ЯМР (ppm, 300 МГц, D₂O) δ 3,5-4,4(м, 3H), 1,5-2,7(м, 2H), 1,2-1,3(м, 6H).

Промежуточное соединение 101A

(6-Хлор-3-иод-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-4-ил)метанол

Стадия 1: 6-Хлор-3-иод-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-4-карбальдегид

В диоксане (400 мл) растворяли 6-хлор-3-иод-4-метил-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин (20 г, 37,3 ммоль), и добавляли диоксид селена (12,43 г, 112 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 6 часов. Добавляли диоксид селена (4,14 г, 37,3 ммоль), и реакционную смесь продолжали перемешивать при температуре 100°C в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через целит, промывали ДХМ и концентрировали под вакуумом. Остаток растворяли в ДХМ (1,0 л) и фильтровали через целит. Перед тем, как поместить на силикагель вещество концентрировали в вакууме. Очистку проводили при помощи флэш-хроматографии (0-5% ДХМ/EtOAc) с получением 6-хлор-3-иод-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-4-карбальдегида (10,88 г, 19,79 ммоль, 53,0%). ¹H-ЯМР (ppm, 500 МГц, ДМСО-d₆) δ 10,54 (с, 1H), 7,39-7,35 (м, 10H), 7,17-7,11 (м, 5H), 6,29 (с, 1H).

Стадия 2: (6-Хлор-3-иод-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-4-ил)метанол

В ДХМ (250 мл) и метаноле (125 мл) растворяли 6-хлор-3-иод-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-4-карбальдегид (10,26 г, 18,66 ммоль). Затем реакционную смесь охлаждали до 0°C, и добавляли борогидрид натрия (0,706 г, 18,66 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Реакционную смесь гасили водой и экстрагировали ДХМ. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом перед тем, как поместить на силикагель. Очистку проводили при помощи флэш-хроматографии (2-10% ДХМ/EtOAc) с получением (6-хлор-3-иод-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-4-ил)метанола (7,09 г, 12,85 ммоль, 69%). Вычислено при помощи MS ESI для C₂₆H₁₉ClN₃O [M+H]⁺ 552, найдено 552.

Промежуточное соединение 128A

N-(6-хлор-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)-3,3-дифторазетидин-1-карбоксамид

К перемешиваемой смеси 1H-имидазола (166 мг, 2,434 ммоль) и 6-хлор-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-амина (250 мг, 0,608 ммоль) в CH₂Cl₂ (4 мл) добавляли ди(1H-имидазол-1-ил)метанон (197 мг, 1,217 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. На второй день добавляли гидрохлорид 3,3-дифторазетидина (190 мг) и смесь нагревали при 50°C в течение 3 часов, ЖХ-МС и ТСХ показали чистоту реакции. Смесь непосредственно загружали на колонку с силикагелем, элюируя с градиентом EtOAc/Гексан = от 0% до 100% с получением N-(6-хлор-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)-3,3-дифторазетидин-1-карбоксамида (320 мг, 0,604 ммоль, выход 99%).

Промежуточное соединение 148A

1-((S)-фенил((S)-тетрагидрофуран-2-ил)метил)мочевина

Стадия 1: 1-(фенил(тетрагидрофуран-2-ил)метил)мочевина

Фенил(тетрагидрофуран-2-ил)метанамин.HCl (640 мг, 2,99 ммоль) помещали в воду (3 мл). Затем добавляли цианат калия (1215 мг, 14,97 ммоль) и HCl (3 мл, 36,5 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться под микроволновым излучением при температуре 80°C в течение 1 часа. Добавляли насыщенный NaHCO₃ и EtOAc. Продукты экстрагировали EtOAc (3×). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO₄ и концентрировали под вакуумом с получением, 1-(фенил(тетрагидрофуран-2-ил)метил)мочевины.

¹H-ЯМР (ppm, 500 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,23 (м, 4H), 7,18 (м, 1H), 6,43 (д, J= 9,5, 1H), 5,57 (шир.с., 2H), 4,68-4,47 (дд, J= 3,5, J= 5,5, 1H), 3,97 (м, 1H), 3,76 (кв, J= 8,0 1H),3,56 (кв, J= 7,0, 1H), 1,79-1,75 (м, 3H), 1,73 (м, 1H).

Стадия 2: 1-((S)-фенил((S)-тетрагидрофуран-2-ил)метил)мочевина

Энантиомеры 1-(фенил(тетрагидрофуран-2-ил)метил)мочевины (150 мг, 0,681 ммоль) разделяли при помощи СКЖХ (Berger Multigram II, Колонка: Chiral Technology OZ-H 2,1×25 см, 5 мкM, UV длина волны: 220 нМ, подвижная фаза: 40%/60% Метанол+0,25% диметилэтиламин/CO_2(l), скорость потока: 70 мл/мин, время наработки 7 мин). Элюирование наблюдали на 2,46 мин. Фракции собирали, и растворитель упаривали в вакууме с получением, 1-((S)-фенил((S)-тетрагидрофуран-2-ил)метил)мочевины и промежуточных соединений 149A-151A.

¹H-ЯМР (ppm, 500 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,23 (м, 4H), 7,18 (м, 1H), 6,43 (д, J= 9,5, 1H), 5,57 (шир.с., 2H), 4,68-4,47 (дд, J= 3,5, J= 5,5, 1H), 3,97 (м, 1H), 3,76 (кв, J= 8,0 1H),3,56 (кв, J= 7,0, 1H), 1,79-1,75 (м, 3H), 1,73 (м, 1H).

Промежуточное соединение Структура Название IUPAC Точная масса [M+H]+ 149A 1-((S)-фенил((R)-тетрагидрофуран-2-ил)метил)мочевина Вычислено 221, найдено 221 150A 1-((R)-фенил((S)-тетрагидрофуран-2-ил)метил)мочевина Вычислено 221, найдено 221 151A 1-((R)-фенил((R)-тетрагидрофуран-2-ил)метил)мочевина Вычислено 221, найдено 221

Промежуточное соединение 351A

N-(трет-бутил)-6-хлор-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-амин

Стадия 1: N-(трет-бутил)-6-хлор-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-амин:

Смесь 6-хлор-3-иод-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридина (1000 мг, 1,917 ммоль), трет-бутиламина (565 мкл, 5,75 ммоль), Бреттфоспалладацикла (77 мг, 0,096 ммоль), 2-дициклогексилфосфино-2',6'-ди-и-пропокси-1,1'-бифенила (44,7 мг, 0,096 ммоль) и трет-бутоксида натрия (553 мг, 5,75 ммоль) дегазировали. Добавляли толуол (9583 мкл), и реакционную смесь дегазировали и нагревали до 110°C в течение 8 часов. Растворитель упаривали в вакууме и разделяли между водой и EtOAc. Водный слой экстрагировали EtOAc (2×) и комбинированные органические слои промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали под вакуумом на силикагеле. Вещество очищали при помощи хроматографической колонки с нормальной фазой, элюируя EtOAc/Hex (0-15%) с получением N-(трет-бутил)-6-хлор-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-амина (219 мг, 0,469 ммоль, 24,47% выход) в виде белого твердого вещества.

1H-ЯМР (ppm, 500 МГц, ДМСО-d6) δ 8,81 (с, 1H), 7,52-7,13 (м, 15H), 6,30 (с, 1H), 5,76 (с, 1H), 1,24 (с, 9H).

Вычислено при помощи MS ESI для C₂₉H₂₇ClN₄[M+H]⁺ 467, найдено 467.

Промежуточное соединение 419A

6-хлор-N-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-амин

К раствору 6-хлор-3-иод-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин(0,5 г, 0,96 ммоль) в безводном ТГФ (5 мл) добавляли 1,1,1-трифторпропан-2-амин (0,13 г, 1,2 ммоль), t-Bu-X-Фос предкатализатор (0,1 г, 0,14 ммоль) и натрий-т-Бутоксид (0,27 г, 2,8 ммоль). Содержимое нагревали до 80°C в герметичном реакционном сосуде в атмосфере инертного газа. После 4 часов реакционную смесь доводили до температуры окружающей среды, реакционную смесь гасили H₂O (10 мл), и органические составляющие экстрагировали EtOAc (2×50 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Полученный таким образом остаток очищали при помощи колоночной флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (0,32 г, 67% выход). Вычислено при помощи MS ESI для C₂₈H₂₂ClF₃N₄ [M+H]⁺ 507; Найдено 507.

Промежуточное соединение 431A

(S)-2-метокси-2-метил-1-фенилпропан-1-амин

Стадия 1: Синтез (S)-метил 2-((4-метоксибензил)амино)-2-фенилацетат:

К раствору (S)-метил 2-амино-2-фенилацетата(1,0 г, 6,06 ммоль) в безводном MeOH (20 мл) добавляли 4-метоксибензальдегид (0,82 г, 6,06 ммоль) и несколько капель HOAc. Через 30 мин, реакционную смесь охлаждали до 0°C, добавляли NaBH₄ (0,69 г, 12,12 ммоль) и содержимое перемешивали при температуре окружающей среды. Через 2 часа, реакционную смесь гасили холодной водой со льдом (10 мл), MeOH удаляли при пониженном давлении, и органические составляющие экстрагировали EtOAc (3×25 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором (1×20 мл), сушили над Na₂SO₄, концентрировали и полученный таким образом остаток непосредственно брали для стадии 2. MS ES+APCI вычислено для C₁₇H₁₉NO₃ [M+H]⁺ 286; Найдено 286.

Стадия 2: Синтез (S)-метил 2-(бис(4-метоксибензил)амино)-2-фенилацетат:

К раствору (S)-метил 2-((4-метоксибензил)амино)-2-фенилацетата (1,6 г, 5,61 ммоль), в безводном дихлорэтане (20 мл), добавляли 4-метоксибензальдегид (0,76 г, 5,61 ммоль) и несколько капель HOAc. Через 30 мин реакционную смесь охлаждали до 0°C, добавляли натрий триацетокси борогидрид (2,38 г, 11,22 ммоль), и содержимое оставляли с перемешиванием при температуре окружающей среды. Через 2 часа реакционную смесь гасили холодной водой со льдом (10 мл), и органические составляющие экстрагировали CH₂Cl₂ (2×25 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором (1×20 мл), сушили над Na₂SO₄, концентрировали и полученный таким образом остаток очищали при помощи колоночной флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтой жидкости (1,5 г, 66%). MS ES+APCI вычислено для C₂₅H₂₇NO₄ [M+H]⁺ 406; Найдено 406.

Стадия 3: Синтез (S)-1-(бис(4-метоксибензил)амино)-2-метил-1-фенилпропан-2-ол:

При 0°C к раствору (S)-метил 2-(бис(4-метоксибензил)амино)-2-фенилацетата (1,5 г, 3,7 ммоль), в безводном ТГФ (15 мл), добавляли MeMgBr (3M раствор в Et₂O, 12,3 мл, 37,0 ммоль), и полученную смесь оставляли нагреваться с перемешиванием при температуре окружающей среды. Через 10 часов реакционную смесь осторожно гасили насыщенным водным раствором NH₄Cl (25 мл), и органические составляющие экстрагировали CH₂Cl₂ (3×50 мл). Летучие компоненты удаляли при пониженном давлении, и полученный таким образом остаток дополнительно очищали, при помощи колоночной флэш-хроматографии, с получением указанного в заголовке соединения. MS ES+APCI вычислено для C₂₆H₃₁NO₃ [M+H]⁺ 406; Найдено 406.

Стадия 4: Синтез (S)-2-метокси-N,N-бис(4-метоксибензил)-2-метил-1-фенилпропан-1-амин:

При 0°C к суспензии NaH (0,13 г, 2,96 ммоль), в безводном ТГФ (5 мл), добавляли раствор (S)-1-(бис(4-метоксибензил)амино)-2-метил-1-фенилпропан-2-ола (1,0 г, 2,47 ммоль) в безводном ТГФ (10 мл). Через 15 мин добавляли MeI (0,55 г, 3,71 ммоль), и содержимое нагревали до кипения с обратным холодильником. Через 8 часов реакционную смесь доводили до температуры окружающей среды, осторожно гасили холодной водой со льдом (10 мл), и органические составляющие экстрагировали EtOAc (3×25 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором (1×20 мл), сушили над Na₂SO₄, концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.

¹H-ЯМР (ppm, 400 МГц, CD₃OD) δ 7,45-7,44 (м, 2H), 7,37-7,34 (м, 2H), 7,33-7,28 (м, 5H), 6,88-6,86 (м, 4H), 4,20(с, 1H), 3,78 (с, 6H), 3,25 (с, 4H), 2,81 (с, 3H), 1,4 (с, 3H), 0,81 (с, 3H). MS ES+APCI вычислено для C₂₇H₃₃NO₃ [M+H]⁺ 420; Найдено 420.

Стадия 5: Синтез (S)-2-метокси-2-метил-1-фенилпропан-1-амин:

В раствор (S)-2-метокси-N,N-бис(4-метоксибензил)-2-метил-1-фенилпропан-1-амина (0,7 г, 1,67 ммоль), в безводном MeOH, добавляли Pd на C (0,1 г), и содержимое перемешивали при температуре окружающей среды в атмосфере H₂. Через 14 часов реакционную смесь фильтровали через слой целита, и летучие компоненты удаляли при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток дополнительно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения.

¹H-ЯМР (ppm, 400 МГц, CDCl₃) δ 7,45-7,44 (м, 2H), 7,35-7,33 (м, 3H), 4,1 (с, 1H), 3,32 (с, 3H), 1,2 (с, 3H), 1,12 (с, 3H).

Примеры

Примеры 1-42 получали в соответствии со схемой 1.

Пример 1

1-[(1R)-1-(4-Фторфенил)этил]-3-[3-(метиламино)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил]мочевина

Стадия 1: 6-Хлор-N-метил-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-амин

Карбонат калия (9,83 г, 71,1 ммоль), 6-хлор-3-иод-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин (Промежуточное соединение 1C; 6,08 г, 11,65 ммоль), пролин (0,42 г, 3,65 ммоль), йодид меди(I) (0,24 г, 1,260 ммоль) и гидрохлорид метиламина (3,26 г, 48,3 ммоль) перемешивали в ДМСО (45 мл) при 70°C, в течение 24 ч. После достижения раствором комнатной температуры, добавляли гидроксид аммония, и продукт экстрагировали в ДХМ (×2). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали при помощи флэш-хроматографии (от 6 до 50% EtOAc-гексанов) с получением 6-хлор-N-метил-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-амина. Вычислено при помощи MS ESI для C₂₆H₂₁ClN₄ [M+1]⁺ 425, найдено 425.

Стадия 2: (R)-1-(1-(4-Фторфенил)этил)-3-(3-(метиламино)-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)мочевина

Карбонат цезия (759 мг, 2,330 ммоль), 6-хлор-N-метил-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-амин (332 мг, 0,781 ммоль), (R)-1-(1-(4-фторфенил)этил)мочевину (Промежуточное соединение 20C; 193 мг, 1,059 ммоль) и предварительный катализатор Бреттфос (48,0 мг, 0,060 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (6 мл), в 20 мл пробирке для микроволнового излучения. Пробирку эвакуировали и снова заполняли N₂ (×3), и реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 3 часов. После достижения комнатной температуры реакционную смесь фильтровали через целит, элюируя MeOH, и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи флэш-хроматографии (от 0 до 100% EtOAc-ДХМ) с получением (R)-1-(1-(4-фторфенил)этил)-3-(3-(метиламино)-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)мочевины. Вычислено при помощи MS ESI для C₃₅H₃₁FN₆O [M+1]⁺ 571, найдено 571.

Стадия 3: 1-[(1R)-1-(4-Фторфенил)этил]-3-[3-(метиламино)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил]мочевина

Триэтилсилан (0,170 мл, 1,062 ммоль) и (R)-1-(1-(4-Фторфенил)этил)-3-(3-(метиламино)-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)мочевину (404 мг, 0,708 ммоль) перемешивали в ТФУ (5 мл) при комнатной температуре в течение 30 мин. Растворитель удаляли в вакууме, добавляли насыщенный NaHCO₃, и продукты экстрагировали EtOAc (×2). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na₂SO₄, фильтровали через целит и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали при помощи флэш-хроматографии (0-15% MeOH-EtOAc) с получением 1-[(1R)-1-(4-фторфенил)этил]-3-[3-(метиламино)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил]мочевины. Вычислено при помощи MS ESI для C₁₆H₁₇FN₆O [M+1]⁺ 329, найдено 329.

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,48 (с, 1H), 8,86 (с, 1H), 8,54 (с, 1H), 8,05 (шир.с., 1H), 7,36 (дд, J=8,5, 5,5 Гц, 2H), 7,24 (с, 1H), 7,14 (т, J=9,0 Гц, 2H), 6,25 (кв, J=5,0 Гц, 1H), 4,88-4,83 (м, 1H), 2,81 (д, J=5,0 Гц, 3H), 1,38 (д, J=6,5 Гц, 3H).

Пример 2

(R)-1-(3-(Этиламино)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевина

Стадия 1: 6-Хлор-N-этил-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-амин

Карбонат калия (7,40 г, 53,5 ммоль), 6-хлор-3-иод-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин (промежуточное соединение 1C; 5,53 г, 10,60 ммоль), пролин (0,42 г, 3,65 ммоль), йодид меди (I) (0,21 г, 1,103 ммоль) и гидрохлорид этиламина (2,78 г, 34,1 ммоль) перемешивали в ДМСО (30 мл) при 70°C, в течение 24 ч. После достижения комнатной температуры добавляли гидроксид аммония, и продукт экстрагировали в ДХМ (×2). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали при помощи флэш-хроматографии (6-50% EtOAc-гексаны) с получением 6-хлор-N-этил-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-амина. Вычислено при помощи MS ESI для C₂₇H₂₃ClN₄ [M+1]⁺ 439, найдено 439.

Стадия 2: (R)-1-(3-(Этиламино)-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевина

Предварительный катализатор Бреттфос (546 мг, 0,68 ммоль), 6-хлор-N-этил-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-амин (3 г, 6,83 ммоль) и (R)-1-(1-фенилэтил)мочевину (1,68 г, 10,25 ммоль) помещали в ТГФ (13 мл). Полученную смесь дегазировали в течение 5 мин, затем при комнатной температуре добавляли трет-бутоксид натрия (6834 мкл, 13,67 ммоль). Затем смесь снова дегазировали в течение 5 мин, реакционную смесь нагревали до 50°C в атмосфере N₂ в течение 6 часов. После достижения комнатной температуры добавляли насыщенный NH₄Cl, и смесь экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали водой, сушили, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали при помощи флэш-хроматографии (0-100% EtOAc/Гексаны) с получением (R)-1-(3-(этиламино)-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевины. Вычислено при помощи MS ESI для C₃₆H₃₄N₆O [M+1]⁺ 567, найдено 567.

Стадия 3: (R)-1-(3-(Этиламино)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевина

Триэтилсилан (0,080 мл, 0,501 ммоль) и (R)-1-(3-(этиламино)-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевину (187 мг, 0,330 ммоль) перемешивали в ТФУ (2 мл) при комнатной температуре в течение 30 мин. Растворитель удаляли в вакууме, добавляли насыщенный NaHCO₃, и продукты экстрагировали EtOAc (x2). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na₂SO₄, фильтровали через целит и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали при помощи флэш-хроматографии (0-10% MeOH-EtOAc) с получением (R)-1-(3-(этиламино)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевины. Вычислено при помощи MS ESI для C₁₇H₂₀N₆O [M+1]⁺ 325, найдено 325.

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,45 (с, 1H), 8,86 (с, 1H), 8,57 (с, 1H), 8,09 (шир.с., 1H), 7,34-7,31 (м, 4H), 7,25-7,20 (м, 2H), 6,21 (т, J=5,5 Гц, 1H), 4,89-4,83 (м, 1H), 3,25-3,19 (м, 2H), 1,39 (д, J=7,0 Гц, 3H), 1,18 (т, J=7,0 Гц, 3H).

Примеры 3-38 (Таблица 1) получали в соответствии со схемой 1, следуя аналогичной методике, описанной в примере 1, с использованием соответствующего пиразолопиридина (промежуточное соединение 1C), соответствующих арилхлоридов и коммерческих или синтезированных мочевин (полученных с использованием аналогичных методик, как в промежуточных соединениях 20C-24C), которые были получены при помощи специалистов в данной области органического синтеза. Соединения примеров 6, 8, 9, 11, 12, 16, 17, 18, 21, 25, 27, 28, 30, и 38 получали в виде соли трифторуксусной кислоты.

Таблица1 Пример Структура IUPAC название Точная масса [M+H]+ 3 1-[3-(метиламино)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил]-3-[(1R)-1-фенилэтил]мочевина Вычислено 311
Найдено 311 4 1-[3-(этиламино)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил]-3-[(1R)-1-пиридин-2-илэтил]мочевина Вычислено 326,
Найдено 326 5 1-[3-(этиламино)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил]-3-[(1R)-1-(4-фторфенил)этил]мочевина Вычислено 343,
Найдено 343 6 1-[3-(3-метоксиазетидин-1-ил)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил]-3-[(1S)-2-метокси-1-фенилэтил]мочевина Вычислено 397,
Найдено 397 7 1-[3-(3-метоксиазетидин-1-ил)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил]-3-(2-метоксиэтил)мочевина Вычислено 321,
Найдено 321

8 1-(3-азетидин-1-ил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(2-метоксиэтил)мочевина Вычислено 291,
Найдено 291 9 1-(2-метоксиэтил)-3-(3-пирролидин-1-ил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)мочевина Вычислено 305, Найдено 305 10 1-{3-[(2-метоксиэтил)(метил)-амино]-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил}-3-[(1R)-1-фенилэтил]мочевина Вычислено 369,
Найдено 369 11 1-[(1R)-2-метокси-1-метилэтил]-3-(3-морфолин-4-ил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)мочевина Вычислено 335,
Найдено 335 12 1-[(1S)-2-метокси-1-метилэтил]-3-(3-морфолин-4-ил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)мочевина Вычислено 335,
Найдено335 13 1-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил]-3-[(1R)-1-фенилэтил]мочевина Вычислено 380,
Найдено 380 14 1-[(1S)-2-метокси-1-фенилэтил]-3-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил]мочевина Вычислено 410,
Найдено 410

15 1-[3-(диметиламино)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил]-3-[(1R)-1-(4-фторфенил)этил]мочевина Вычислено 343,
Найдено 343 16 1-[(2R)-2-метоксипропил]-3-(3-морфолин-4-ил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)мочевина Вычислено 335,
Найдено 335 17 1-[(2S)-2-метоксипропил]-3-(3-морфолин-4-ил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)мочевина Вычислено 335,
Найдено 335 18 1-[3-(диметиламино)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил]-3-[(1S)-2-метокси-1-фенилэтил]мочевина Вычислено 355,
Найдено 355 19 1-[3-(диметиламино)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил]-3-[(1R)-1-фенилэтил]мочевина Вычислено 325,
Найдено 325 20 1-(2-метоксиэтил)-3-(3-морфолин-4-ил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)мочевина Вычислено 321,
Найдено 321 21 1-[3-(диэтиламино)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил]-3-[(1S)-2-метокси-1-фенилэтил]мочевина Вычислено 383,
Найдено 383

22 1-[3-(3-метоксиазетидин-1-ил)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил]-3-[(1R)-1-фенилэтил]мочевина Вычислено 367,
Найдено 367 23 1-[(1R)-1-(4-фторфенил)этил]-3-[3-(3-метоксиазетидин-1-ил)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил]мочевина Вычислено 385,
Найдено 385 24 1-(3-азетидин-1-ил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-[(1S)-2-метокси-1-фенилэтил]мочевина Вычислено 367,
Найдено 367 25 1-(3-азетидин-1-ил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-[(1R)-1-фенилэтил]мочевина Вычислено 337,
Найдено 337 26 1-[(1S)-2-метокси-1-фенилэтил]-3-[3-(метиламино)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил]мочевина Вычислено 341,
Найдено 341 27 1-[(1S)-2-метокси-1-фенилэтил]-3-[3-(3-метилморфолин-4-ил)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил]мочевина Вычислено 411,
Найдено 411 28 1-[(1S)-2-метокси-1-фенилэтил]-3-(3-пирролидин-1-ил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)мочевина Вычислено 381,
Найдено 381

29 1-[(1R)-1-фенилэтил]-3-(3-пирролидин-1-ил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)мочевина Вычислено 351,
Найдено 351
30 1-[(1S)-2-метокси-1-фенилэтил]-3-(3-морфолин-4-ил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)мочевина Вычислено 397,
Найдено 397

Примеры 39 и 40

1-[(1S)-2-Метокси-1-фенилэтил]-3-{3-[(2R)-2-метилморфолин-4-ил]-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил}мочевина (Пример 39) и

1-[(1S)-2-метокси-1-фенилэтил]-3-{3-[(2S)-2-метилморфолин-4-ил]-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил}мочевина (Пример 40)

Стадия 1: 4-(6-Хлор-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)-2-метилморфолин

Используя ту же методику, как описано для 6-хлор-N-метил-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-амина (Пример 1, Стадия 1) получали 4-(6-хлор-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)-2-метилморфолин. Вычислено при помощи MS ESI для C₃₀H₂₇ClN₄O [M+1]⁺ 495, найдено 495.

Стадия 2: 1-((S)-2-Метокси-1-фенилэтил)-3-(3-(2-метилморфолино)-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)мочевина

Используя ту же методику, как описано для (R)-1-(1-(4-фторфенил)этил)-3-(3-(метиламино)-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)мочевины (Пример 1, Стадия 2) получали 1-((S)-2-метокси-1-фенилэтил)-3-(3-(2-метилморфолино)-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)мочевину. Вычислено при помощи MS ESI для C₄₀H₄₀N₆O₃ [M+1]⁺ 653, найдено 653.

Стадия 3: 1-((S)-2-Метокси-1-фенилэтил)-3-(3-(2-метилморфолино)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)мочевина

Используя ту же методику, как описано для 1-[(1R)-1-(4-фторфенил)этил]-3-[3-(метиламино)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил]мочевины (Пример 1, Стадия 3) получали 1-((S)-2-метокси-1-фенилэтил)-3-(3-(2-метилморфолино)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)мочевину. Вычислено при помощи MS ESI для C₂₁H₂₆N₆O₃ [M+1]⁺ 411, найдено 411.

Стадия 4: 1-[(1S)-2-Метокси-1-фенилэтил]-3-{3-[(2R)-2-метилморфолин-4-ил]-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил}мочевина и 1-[(1S)-2-метокси-1-фенилэтил]-3-{3-[(2S)-2-метилморфолин-4-ил]-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил}мочевина

Энантиомеры 1-((S)-2-метокси-1-фенилэтил)-3-(3-(2-метилморфолино)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)мочевины (38 мг, 0,072 ммоль) разделяли при помощи СКЖХ (Berger Multigram II SFC, колонка: Chiral Technology IC-H 2,1×25см, 5 мкМ, подвижная фаза: от 39% до 61% MeOH+0,25% диметилэтиламин в CO_2(l), скорость потока: 70 мл/мин, время наработки 6 мин). Фракции собирали, и растворитель упаривали в вакууме с получением 1-[(1S)-2-метокси-1-фенилэтил]-3-{3-[(2R)-2-метилморфолин-4-ил]-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил}мочевины (9,91 мг, 0,024 ммоль, 67%) и 1-[(1S)-2-метокси-1-фенилэтил]-3-{3-[(2S)-2-метилморфолин-4-ил]-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил}мочевины. Вычислено при помощи MS ESI для C₂₁H₂₆N₆O₃ [M+1]⁺ 411, найдено 411. ¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 12,01 (с, 1H), 9,09 (с, 1H), 8,82 (с, 1H), 8,09 (шир.с., 1H), 7,39 (с, 1H), 7,35-7,31 (м, 4H), 7,26-7,21 (м, 1H), 5,00-4,93 (м, 1H), 3,91-3,83 (м, 1H), 3,78 (д, J=12,0 Гц, 1H), 3,74-3,65 (м, 3H), 3,55 (д, J=5,4 Гц, 2H), 3,25 (с, 3H), 2,91-2,82 (м, 1H), 2,59-2,51 (м, 1H), 1,15 (д, J=6,2 Гц, 3H) (Пример 39). Вычислено при помощи MS ESI для C₂₁H₂₆N₆O₃ [M+1]⁺ 411, найдено 411. ¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 12,02 (с, 1H), 9,35-9,16 (шир.с., 1H), 9,11 (с, 1H), 8,83 (с, 1H), 8,18-8,09 (шир.с., 1H), 7,38 (с, 1H), 7,35-7,29 (м, 4H), 7,27-7,20 (м, 8,7, 1H), 5,02-4,90 (м, 1H), 3,93-3,83 (м, 1H), 3,78 (д, J=11,8 Гц, 1H), 3,74-3,64 (м, 3H), 3,55 (д, J=5,4 Гц, 2H), 3,25 (с, 3H), 3,10-3,01 (м, 1H), 2,93-2,82 (м, 1H), 2,60-2,51 (м, 1H), 1,14 (д, J=6,0 Гц, 3H) (Пример 40 ).

Примеры 41 и 42

1-[(3R,4S)-1-Метил-4-фенилпирролидин-3-ил]-3-(3-морфолин-4-ил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)мочевина (Пример 41) и 1-[(3S,4R)-1-метил-4-фенилпирролидин-3-ил]-3-(3-морфолин-4-ил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)мочевина (Пример 42)

Стадия 1: 4-(6-Хлор-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)морфолин

Используя ту же методику, как описано для 6-хлор-N-метил-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-амина (Пример 1, Стадия 1) получали 4-(6-хлор-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)морфолин. Вычислено при помощи MS ESI для C₂₉H₂₅ClN₄O [M+1]⁺ 481, найдено 481.

Стадия 2: 1-((3R и S, 4S и R)-1-Метил-4-фенилпирролидин-3-ил)-3-(3-морфолино-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)мочевина

В 5 мл пробирку для микроволнового излучения, в ДМА (2 мл), помещали 4-(6-хлор-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)морфолин (200 мг, 0,416 ммоль), 1-((3R и S, 4S и R)-1-метил-4-фенилпирролидин-3-ил)мочевину (Промежуточное соединение 24C; 137 мг, 0,624 ммоль), предварительный катализатор Бреттфос (33,2 мг, 0,042 ммоль) и трет-бутоксид калия (93 мг, 0,832 ммоль). Пробирку дегазировали аргоном и реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение ночи. После достижения комнатной температуры реакционную смесь фильтровали через целит, элюируя EtOAc. Фильтрат концентрировали в вакууме при помощи силикагеля. Остаток очищали при помощи флэш-хроматографии (0-10% ДХМ/MeOH) с получением 1-((3R и S, 4S и R)-1-метил-4-фенилпирролидин-3-ил)-3-(3-морфолино-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)мочевины. Вычислено при помощи MS ESI для C₄₁H₄₁N₇O₂ [M+1]⁺ 664, найдено 664.

Стадия 3: 1-[(3R и S, 4S и R)-1-Метил-4-фенилпирролидин-3-ил]-3-(3-морфолин-4-ил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)мочевина

В ТФУ(1 мл) растворяли 1-((3R и S, 4S и R)-1-метил-4-фенилпирролидин-3-ил)-3-(3-морфолино-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)мочевину (98,5 мг, 0,148 ммоль), и добавляли триэтилсилан (0,036 мл, 0,223 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли ДМФ (1 мл), фильтровали и очищали при помощи ВЭЖХ с обращенной фазой, с инициированной массой. Фракции, содержащие чистые соединения, концентрировали в вакууме с получением 1-[(3R и S, 4S и R)-1-метил-4-фенилпирролидин-3-ил]-3-(3-морфолин-4-ил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)мочевины. Вычислено при помощи MS ESI для C₂₂H₂₇N₇O₂ [M+1]⁺ 422, найдено 422.

Стадия 4: 1-[(3R,4S)-1-Метил-4-фенилпирролидин-3-ил]-3-(3-морфолин-4-ил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)мочевина и 1-[(3S,4R)-1-метил-4-фенилпирролидин-3-ил]-3-(3-морфолин-4-ил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)мочевина

Энантиомеры 1-[(3R и S, 4S и R)-1-метил-4-фенилпирролидин-3-ил]-3-(3-морфолин-4-ил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)мочевины (63,5 мг, 0,098 ммоль) разделяли при помощи СКЖХ (Berger Multigram II SFC, колонка: Chiral Technology IC 2,1×25 см, 5 мкМ, подвижная фаза: от 40% до 60% MeOH+0,25% диметилэтиламин в CO_2(l), скорость потока: 70 мл/мин, время наработки 12 мин). Фракции собирали, и растворитель упаривали в вакууме, растворяли в смеси ACN/вода, и лиофилизовали с получением 1-[(3R,4S)-1-метил-4-фенилпирролидин-3-ил]-3-(3-морфолин-4-ил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)мочевины (15,6 мг, 0,037 ммоль, 50%) и 1-[(3S,4R)-1-метил-4-фенилпирролидин-3-ил]-3-(3-морфолин-4-ил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)мочевины (Пример 42 получали в виде соединения соли трифторуксусной кислоты). Вычислено при помощи MS ESI для C₂₂H₂₇N₇O₂ [M+1]⁺ 422, найдено 422. ¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 12,0 (с, 1H), 8,90 (с, 1H), 8,79 (с, 1H), 7,88-7,80 (м, 1H), 7,35 (с, 1H), 7,35-7,23 (м, 4H), 7,23-7,14 (м, 1H), 4,21-4,18 (м, 1H), 3,82-3,69 (м, 4H), 3,36-3,30 (м, 4H), 3,13-3,01 (м, 2H), 2,82 (дд, J=4,5, 9,4 Гц, 1H), 2,54 (дд, J=4,5, 9,4 Гц, 1H), 2,43-2,33 (м, 1H), 2,28 (с, 3H) (Пример 41). Вычислено при помощи MS ESI для C₂₂H₂₇N₇O₂ [M+1]⁺ 422, найдено 422. ¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 12,02 (с, 1H), 8,97 (с, 1H), 8,79 (с, 1H), 7,88-7,80 (м, 1H), 7,32 (с, 1H), 7,35-7,23 (м, 4H), 7,23-7,14 (м, 1H), 4,21-4,18 (м, 1H), 3,81-3,70 (м, 4H), 3,36-3,30 (м, 4H), 3,13-3,01 (м, 2H), 2,82 (дд, J=4,5, 9,4 Гц, 1H), 2,54 (дд, J=4,5, 9,4 Гц, 1H), 2,43-2,33 (м, 1H), 2,28 (с, 3H). (Пример 42).

Примеры 43-46 получали в соответствии со схемой 2.

Пример 43

(S)-1-(3-Амино-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(2-метокси-1-фенилэтил)мочевина

Стадия 1: 6-Хлор-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-амин

Смесь 6-хлор-3-иод-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридина (Промежуточное соединение 1C; 5,0 г, 9,58 ммоль), ацетилацетона (0,979 мл, 9,58 ммоль), ацетилaцетоната меди (0,251 г, 0,958 ммоль) и карбоната цезия (6,24 г, 19,17 ммоль) в ДМФ (25,2 мл) загружали в герметичный сосуд. Систему дегазировали, и добавляли гидроксид аммония (13,33 мл, 96 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 60°C в течение 16 часов. Затем реакционную смесь выливали в 10% водный раствор NH₄OH (150 мл), насыщенный солевой раствор (50 мл) и EtOAc (75 мл). Слои разделяли, и водную фазу экстрагировали EtOAc (75 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na₂SO₄ и упаривали в вакууме. Остаток очищали при помощи флэш-хроматографии (0-45% EtOAc/Гексаны) с получением 6-хлор-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-амина. Вычислено при помощи MS ESI для C₂₅H₁₉ClN₄ [M+1]⁺ 411, найдено 411.

Стадия 2: (S)-1-(3-Амино-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(2-метокси-1-фенилэтил)мочевина

Используя ту же методику, как описано для (R)-1-(1-(4-фторфенил)этил)-3-(3-(метиламино)-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)мочевины (Пример 1, Стадия 2) получали (S)-1-(3-амино-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(2-метокси-1-фенилэтил)мочевину. Вычислено при помощи MS ESI для C₃₅H₃₂N₆O₂ [M+1]⁺ 569, найдено 569.

Стадия 3: (S)-1-(3-Амино-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(2-метокси-1-фенилэтил)мочевина

Используя ту же методику, как описано для [(1R)-1-(4-фторфенил)этил]-3-[3-(метиламино)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил]мочевины (Пример 1, Стадия 3) получали (S)-1-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(2-метокси-1-фенилэтил)мочевину. Вычислено при помощи MS ESI для C₁₆H₁₈N₆O₂ [M+1]⁺ 327, найдено 327. ¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,41 (с, 1H), 8,99 (с, 1H), 8,57 (с, 1H), 8,45-8,19 (шир.с., 1H), 7,37-7,25 (м, 4H), 7,24-7,13 (м, 1H), 5,62 (с, 2H), 4,98-4,90 (м, 1H), 3,54 (д, J=5,1, 2H), 3,23 (с, 3H).

Пример 46

1-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-[(1R)-1-фенилэтил]мочевина (Пример 46)

Стадия 1: (R)-1-(3-амино-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевина:

Карбонат цезия (1023 мг, 3,14 ммоль), 6-хлор-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-амин (500 мг, 1,217 ммоль), (R)-1-(1-фенилэтил)мочевину (400 мг, 2,434 ммоль) и хлор[2-(дициклогексилфосфино)-3,6-диметокси-2'-4'-6'-три-и-пропил-1,1'-бифенил][2-(2-аминоэтил)фенил] палладий(II) (58,3 мг, 0,073 ммоль) загружали в 40 мл сосуд с диоксаном (11 мл). Систему дегазировали и перемешивали при 100°C в течение 3 часов. Реакционную смесь упаривали в вакууме и очищали при помощи хроматографической колонки с нормальной фазой, элюируя смесью гексан/EtOAc(0-50%), с получением (R)-1-(3-амино-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевины (333 мг, 0,618 ммоль, 50,8% выход) в виде беловатого, твердого вещества. 1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 8,82 (с, 1H), 8,51 (с, 1H), 8,32 (шир.с, 1H), 7,38-7,13 (м, 19H), 6,49 (с, 1H), 5,88 (с, 2H), 4,85-4,75 (м, 1H), 1,35 (д, 3H). Вычислено при помощи MS ESI для C₃₄H₃₀N₆O[M+H]⁺ 539, найдено 539.

Стадия 2: (R)-1-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевина:

Раствор (R)-1-(3-амино-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевины (310 мг, 0,576 ммоль) и триэтилсилана (184 мкл, 1,151 ммоль), в ДХМ (5232 мкл), обрабатывали трифторуксусной кислотой (2660 мкл, 34,5 ммоль) и перемешивали в течение 1 часа, при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривали в вакууме, разделяли между EtOAc/насыщенный водный раствор NaHCO₃ и экстрагировали EtOAc(2×). Комбинированные органические слои промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃, насыщенным солевым раствором, сушили над Na₂SO₄ и упаривали в вакууме с получением, неочищенного продукта, который очищали при помощи хроматографической колонки с нормальной фазой, элюируя смесью MeOH/EtOAc (0-10%) с получением (R)-1-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевины (145 мг, 0,489 ммоль, 85% выход) в виде беловатого твердого вещества. 1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ 11,42 (с, 1H), 8,87 (с, 1H), 8,57 (с, 1H), 8,07 (с, 1H), 7,39-7,27 (м, 4H), 7,27-7,17 (м, 1H), 5,64 (с, 2H), 4,86 (м, 1H), 1,39 (д, 3H). Вычислено при помощи MS ESI для C₁₅H₁₆N₆O[M+H]⁺ 297, найдено 297.

Примеры 44-46 (Таблица2) получали в соответствии со схемой 2, следуя аналогичным методикам, описанным в примере 43, с применением соответствующей коммерческой или синтезированной мочевины (промежуточные соединения 20C и 22C).

Таблица 2 Пример Структура IUPAC название Точная масса [M+H]+ 44 1-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-[(1R)-1-(4-фторфенил)этил]-мочевина Вычислено 315, найдено
315 45 1-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-[(1S)-1-(4-фторфенил)-2-метоксиэтил]-мочевина Вычислено 345, найдено
345 46 1-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-[(1R)-1-фенилэтил]мочевина Вычислено 297, найдено
297

Примеры 47-49 получали в соответствии со схемой 3.

Пример 47

(R)-N-(6-(3-(1-Фенилэтил)уреидо)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)ацетамид

Стадия 1: (R)-1-(3-Амино-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевина

Карбонат цезия (7,9 г, 24,34 ммоль), 6-хлор-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-амин (5C; 4,0 г, 9,73 ммоль), (R)-1-(1-фенилэтил)мочевину (2,4 г, 14,60 ммоль) и предварительный катализатор Бреттфос (467 мг, 0,584 ммоль) загружали в 350 мл сосуд для высокого давления с 1,4-диоксаном (88 мл). Систему дегазировали и перемешивали при 100°C в течение 8 часов. Реакционную смесь фильтровали через целит, упаривали в вакууме, растворяли в ДХМ и очищали при помощи флэш-хроматографии (0-20% EtOAc/ДХМ) с получением (R)-1-(3-амино-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевины. Вычислено при помощи MS ESI для C₃₄H₃₀N₆O₂ [M+1]⁺ 539, найдено 539.

Стадия 2: (R)-N-(6-(3-(1-Фенилэтил)уреидо)-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)ацетамид

Раствор (R)-1-(3-амино-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевины (900 мг, 1,671 ммоль) и DIEA (0,584 мл, 3,34 ммоль) в ТГФ (16 мл) при 0°C, по каплям, обрабатывали раствором ацетилхлорида (0,131 мл, 1,838 ммоль) в ТГФ (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 10 мин, затем оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 часа. Растворитель упаривали в вакууме и очищали при помощи флэш-хроматографии (0-30% EtOAc/ДХМ) с получением (R)-N-(6-(3-(1-фенилэтил)уреидо)-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)ацетамида. Вычислено при помощи MS ESI для C₃₆H₃₂N₆O₂ [M+1]⁺ 581, найдено 581.

Стадия 3: (R)-N-(6-(3-(1-Фенилэтил)уреидо)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)ацетамид

Раствор (R)-N-(6-(3-(1-фенилэтил)уреидо)-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)ацетамида (900 мг, 1,550 ммоль) и триэтилсилана (0,495 мл, 3,10 ммоль) в ДХМ (14 мл) обрабатывали ТФУ (7,16 мл, 93 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь упаривали в вакууме, и остаток разделяли между EtOAc и нас. водн. NaHCO₃. Водный слой экстрагировали EtOAc и комбинированные органические слои промывали нас. водн. NaHCO₃, насыщенным солевым раствором, сушили над Na₂SO₄, и упаривали в вакууме. Остаток очищали при помощи флэш-хроматографии (0-10% MeOH/ДХМ) с получением (R)-N-(6-(3-(1-фенилэтил)уреидо)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)ацетамид. Вычислено при помощи MS ESI для C₁₇H₁₈N₆O₂ [M+1]⁺ 339, найдено 339. ¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 12,56 (с, 1H), 10,71 (с, 1H), 8,99 (с, 1H), 8,94 (с, 1H), 7,80-7,72 (шир.с., 1H), 7,50 (с, 1H), 7,36-7,29 (м, 4H), 7,26-7,19 (м, 1H), 4,91-4,81 (м, 1H), 2,09 (с, 3H), 1,39 (д, J=6,9, 3H).

Примеры 48 и 49 (Таблица 3) получали в соответствии со схемой 3? следуя аналогичным методикам, описанным в примере 47? с использованием соответствующих синтезированных мочевин (промежуточные соединения 21C и 22C).

Таблица 3 Пример Структура Название IUPAC Точная масса [M+H]+ 48 N-[6-({[(1S)-2-метокси-1-фенилэтил]карбамоил}-амино)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил]ацетамид Вычислено
369,
Найдено
369

49 N-[6-({[(1S)-1-(4-фторфенил)-2-метоксиэтил]-карбамоил}амино)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил]ацетамид Вычислено
387,
Найдено
387

Примеры 50-56 получали в соответствии со схемой 4.

Пример 50

(R)-N-(6-(3-(1-Фенилэтил)уреидо)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)этансульфонамид

В 8 мл сосуд загружали хлорид этансульфонила (10,53 мкл, 0,111 ммоль), добавляли (R)-1-(3-амино-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевину (Пример 47, Стадия 1; 20 мг, 0,037 ммоль) в ДХМ (1 мл) и пиридине (0,1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Избыток сульфонилхлорида гасили при помощи перемешивания с MП-Трисамином (91 мг, 0,186 ммоль) в течение 3 часов. Полимер фильтровали, летучие компоненты удаляли в вакууме, полученный остаток растворяли в ТФУ (1 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли триэтилсилан (5,93 мкл, 0,037 ммоль), и реакционную смесь дополнительно перемешивали в течение 5 мин. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, полученный сырой остаток растворяли в ДМСО (1,5 мл), фильтровали, и очищали при помощи ВЭЖХ с обратной фазой, с инициированной массой с получением (R)-N-(6-(3-(1-фенилэтил)уреидо)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)этансульфонамида. Вычислено при помощи MS ESI для C₁₇H₂₀N₆O₃S [M+1]⁺ 389, найдено 389. ¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 12,74 (1 H, с), 10,63 (1 H, с), 9,20 (1H, с), 8,76 (1 H, с), 7,70 (1 H, с), 7,50 (1 H, с), 7,31 (4 H, д, J=4,4 Гц), 7,20-7,21 (1 H, м), 4,84 (1 H, т, J=7,2 Гц), 3,30 (2 H, кв, J = 7,4 Гц), 1,38 (3 H, д, J = 7,0 Гц), 1,23 (3 H, т, J = 7,4 Гц).

Примеры 51-56 (Таблица 4) получали в соответствии со схемой 4? следуя аналогичным методикам, описанным в примере 50 с использованием соответствующего сульфонилхлорида. Соединения в Примерах 51-56 получали в виде соли трифторуксусной кислоты.

Примеры 57-58 получали в соответствии со схемой 5.

Пример 57

(R)-1-(3-(Этиламино)-7-фтор-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевина

Стадия 1: (R)-N-Этил-N-(6-(3-(1-фенилэтил)уреидо)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)ацетамид

В ДХМ (20 мл) растворяли (R)-1-(3-(этиламино)-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевину (Пример 2, Стадия 2; 680 мг, 1,198 ммоль), загружали в ДИЭА (0,42 мл, 2,396 ммоль) и охлаждали до 0°C. По каплям добавляли ацетилхлорид (0,095 мл, 1,318 ммоль), реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 часа. В реакционную смесь загружали ТФУ (2,3 мл, 30,0 ммоль) и триэтилсилан (0,20 мл, 1,198 ммоль) и перемешивали в течение 1 часа, при комнатной температуре. Растворители удаляли в вакууме, и остаток обрабатывали ДХМ (3 мл) и триэтиламином (1 мл) и перемешивали в течение 15 мин. Остаток очищали при помощи флэш-хроматографии (2-10% MeOH/ДХМ w/NH₃) с получением (R)-N-этил-N-(6-(3-(1-фенилэтил)уреидо)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)ацетамид. Вычислено при помощи MS ESI для C₁₉H₂₂N₆O₂ [M+1]⁺ 366, найдено 366.

Стадия 2: (R)-N-Этил-N-(7-фтор-6-(3-(1-фенилэтил)уреидо)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)ацетамид

В ДМА (1 мл) и метаноле (1 мл) растворяли (R)-N-Этил-N-(6-(3-(1-фенилэтил)уреидо)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)ацетамид (154 мг, 0,420 ммоль), загружали порошкообразный Selectfluor® (164 мг, 0,462 ммоль), и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь нагревали до 55°C в течение 8 часов. Полученный сырой остаток очищали при помощи ВЭЖХ с обратной фазой, с инициированной массой. Фракции, содержащие чистые соединения, фильтровали через PS-HCO₃ картридж и фильтрат концентрировали в вакууме с получением (R)-1-(3-(этиламино)-7-фтор-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевины. Вычислено при помощи MS ESI для C₁₉H₂₁FN₆O₂ [M+1]⁺ 385, найдено 385.

Стадия 3: (R)-1-(3-(Этиламино)-7-фтор-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевина

В ТГФ (3 мл) растворяли (R)-N-этил-N-(7-фтор-6-(3-(1-фенилэтил)уреидо)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)ацетамид (27 мг, 0,070 ммоль), загружали в HCl (300 мкл, 3,65 ммоль) и нагревали до 60°C в течение 4 часов. Растворители удаляли в вакууме, остаток помещали в ДМФ, и очищали при помощи ВЭЖХ с обратной фазой, с инициированной массой. Фракции, содержащие чистые соединения, фильтровали через PS-HCO₃ картридж, и фильтрат концентрировали в вакууме с получением (R)-1-(3-(этиламино)-7-фтор-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевины. Вычислено при помощи MS ESI для C₁₇H₁₉FN₆O [M+1]⁺ 343, найдено 343. ¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 12,15 (с, 1H), 8,67 (с, 1H), 8,90 (шир.с., 1H), 8,49 (с, 1H), 7,39-7,27 (м, 4H), 7,26-7,18 (м, 1H), 4,90 (т, J=7,2 Гц, 1H), 3,25 (м, 2H), 1,42 (д, J=6,9 Гц, 3H), 1,20 (т, J=7,2 Гц, 3H).

Пример 58

(R)-N-(7-Фтор-6-(3-(1-фенилэтил)уреидо)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)ацетамид

В ДМА (0,5 мл) и метаноле (0,5 мл) растворяли (R)-N-(6-(3-(1-Фенилэтил)уреидо)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)ацетамид (Пример 47; 75 мг, 0,222 ммоль), загружали порошкообразный Selectfluor® (86 мг, 0,244 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь нагревали до 65°C в течение 2 часов. Полученный сырой остаток очищали при помощи ВЭЖХ с обратной фазой, с инициированной массой. Фракции, содержащие чистые соединения, фильтровали через PS-HCO₃ картридж, и фильтрат концентрировали в вакууме с получением (R)-N-(7-фтор-6-(3-(1-фенилэтил)уреидо)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)ацетамида. Вычислено при помощи MS ESI для C₁₇H₁₇FN₆O₂ [M+1]⁺ 357, найдено 357.

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 13,83 (с, 1H) 11,15 (с, 1H), 10,79 (с, 1H), 9,86 (с, 1H), 8,28 (д, J = 7,3, 1H) 7,34 (м, 4H), 7,34 (м, 1H), 4,88 (м, 1H), 2,20 (с, 3H), 1,43 (д, J = 6,9, 3H).

Пример 59 получали в соответствии со схемой 6.

Пример 59

(R)-1-(3-Амино-7-фтор-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевина

Стадия 1: (R)-1-(3-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевина

Изобензофуран-1,3-дион (159 мг, 1,074 ммоль) и (R)-1-(3-амино-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевину (Пример 47, Стадия 1; 503 мг, 0,934 ммоль) добавляли в 1,5 мл пробирку для микроволнового излучения, загруженную диоксаном (4 мл) и нагревали до 110°C в течение 4,5 часов. Растворители концентрировали в вакууме, и остаток очищали при помощи флэш-хроматографии (2-10% EtOAc/ДХМ) с получением (R)-1-(3-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевины. Вычислено при помощи MS ESI для C₄₂H₃₂N₆O₃ [M+1]⁺ 669, найдено 669.

Стадия 2: (R)-1-(3-(1,3-Диоксоизоиндолин-2-ил)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевина

В ДХМ (2 мл) растворяли (R)-1-(3-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевину (229 мг, 0,342 ммоль), загружали ТФУ (660 мкл, 8,56 ммоль) и триэтилсилан (54,7 мкл, 0,342 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Растворительи концентрировали в вакууме и остаток обрабатывали триэтиламином (1 мл). Очистку проводили при помощи флэш-хроматографии (10-100% EtOAc/ДХМ) с получением (R)-1-(3-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевины. Вычислено при помощи MS ESI для C₂₃H₁₈N₆O₃ [M+1]⁺ 427, найдено 427.

Стадия 3: (R)-1-(3-Амино-7-фтор-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевина

В ДМА (1 мл) и метаноле (1 мл) растворяли (R)-1-(3-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевину (114 мг, 0,267 ммоль), загружали порошкообразный Selectfluor® (108 мг, 0,305 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов. Растворители концентрировали в вакууме, и остаток очищали при помощи флэш-хроматографии (3-15% MeOH/ДХМ). Затем полученную сырую смесь растворяли в EtOH (3 мл), загружали гидратом гидразина (0,130 мл, 2,67 ммоль) и нагревали до 85°C в течение 30 мин. Растворители концентрировали в вакууме, и остаток очищали при помощи ВЭЖХ с обратной фазой, с инициированной массой с последующей очисткой при помощи флэш-хроматографии (2-10% MeOH/ДХМ) с получением (R)-1-(3-амино-7-фтор-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевины. Вычислено при помощи MS ESI для C₁₅H₁₅FN₆O [M+1]⁺ 315, найдено 315. ¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,55 (с, 1H), 7,42-7,34 (м, 4H), 7,27 (м, 1H) 5,07 (кв, J = 6,7 Гц, 1H), 1,58 (д, J = 7,0 Гц, 4H).

Пример 60 получали в соответствии со схемой 7.

Пример 60

(R)-1-(3-(Этиламино)-7-метил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевина

Стадия 1: (R)-1-(7-Бром-3-(этиламино)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевина

В ацетонитриле (10 мл) и ДМФ (2 мл) растворяли (R)-1-(3-(этиламино)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевину (Пример 2; 316 мг, 0,974 ммоль), затем добавляли NBS (225 мг, 1,266 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворители концентрировали в вакууме и остаток очищали при помощи флэш-хроматографии (2-10% MeOH/ДХМ) с получением (R)-1-(7-бром-3-(этиламино)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевины. Вычислено при помощи MS ESI для C₁₇H₁₉BrN₆O [M+1]⁺ 403, найдено 403.

Стадия 2: (R)-1-(3-(Этиламино)-7-метил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевина

В высушенную в печи 5 мл пробирку для микроволнового излучения загружали (R)-1-(7-бром-3-(этиламино)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевину (100 мг, 0,198 ммоль), PdOAc₂ (8,5 мг, 0,038 ммоль) и PCy₃-BF₄H (30 мг, 0,08 ммоль). Реакционную смесь герметизировали в атмосфере N₂, затем загружали диоксан (1,0 мл) и NМP (0,25 мл), затем по каплям добавляли диметилцинк (1,653 мл, 1,984 ммоль, 1,2 M в толуоле). Реакционную смесь нагревали до 100°C и перемешивали в течение 17 часов. Реакционную смесь гасили ТФУ до тех пор, пока не рекратится выделение газа, а затем выливали в нас. водн.

раствор NaHCO₃. Водный слой экстрагировали EtOAc (×3). Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали при помощи флэш-хроматографии (0-20% MeOH/ДХМ), а затем очистку проводили при помощи ВЭЖХ с обращенной фазой, с инициированной массой. Фракции, содержащие чистые соединения, фильтровали через PS-HCO₃ картридж, и фильтрат концентрировали в вакууме с получением (R)-1-(3-(этиламино)-7-метил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевины. Вычислено при помощи MS ESI для C₁₈H₂₂N₆O [M+1]⁺ 339, найдено 339. ¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,55 (с, 1H), 7,42-7,19 (м, 5H), 5,01 (кв, J=6,9 Гц, 1H), 3,36 (м, 2H), 2,29 (с, 3H), 1,53 (д, J=7,0 Гц, 3H), 1,30 (т, J = 7,2 Гц, 3H).

Пример 68

(R)-1-(3-амино-4-(гидроксиметил)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевина

4-гидрокси-2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбонитрил

Смесь (E)-3-аминобут-2-эненитрила (9,7 г, 118 ммоль) и бис(2,4,6-трихлорфенил) малоната (58,4 г, 126 ммоль) в диглиме (120 мл) нагревали до 120°C в течение 2,5 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в Et₂O и фильтровали, собирая осадок. Осадок промывали Et₂O с получением 4-гидрокси-2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбонитрила. Вычислено при помощи MS ESI для C₇H₇N₂O₂ [M+H]⁺ 151, найдено 151.

4,6-дихлор-2-метилникотинoнитрил

Смесь 4-гидрокси-2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбонитрила (10,36 г, 69,0 ммоль) в ДМФ (21,4 мл, 276 ммоль) медленно загружали с POCl₃ (25,7 мл, 276 ммоль) и нагревали до 90°C в течение 17 часов. Смесь осторожно выливали в 200 мл смеси 1:1 6 н KOH и MeCN, сосуд промывали MeCN и затем осторожно подщелачивали 6 н KOH и нас. водн. раствором NaHCO₃, затем экстрагировали Et₂O (2×). Органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали при помощи флэш-хроматографии (0-30% EtOAc/Hex) с получением 4,6-дихлор-2-метилникотинoнитрила.

2-(бромметил)-4,6-дихлорникотинoнитрил

Раствор 4,6-дихлор-2-метилникотинoнитрила (2,15 г, 11,50 ммоль) в CCl₄ (45 мл) загружали в AIBN (1,93 г, 11,75 ммоль) и NBS (4,37 г, 24,55 ммоль), герметезировали и нагревали до 75°C в течение 16 часов. Смесь непосредственно очищали над SiO₂ и очищали при помощи флэш-хроматографии (5-15% Et₂O/гексан) с получением 2-(бромметил)-4,6-дихлорникотинoнитрила. Вычислено при помощи MS ESI для C₇H₄BrCl₂N₂ [M+H]⁺ 265, найдено 265.

4,6-дихлор-3-цианопиридин-2-ил)метилацетат

Раствор 2-(бромметил)-4,6-дихлорникотинoнитрила (354,8 мг, 1,334 ммоль) в ДМФ (7 мл) загружали в ацетат натрия (198 мг, 2,414 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь гасили водой, дважды экстрагировали Et₂O. Органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением (4,6-дихлор-3-цианопиридин-2-ил)метилацетата. Вычислено при помощи MS ESI для C₉H₇Cl₂N₂O₂ [M+H]⁺ 245, найдено 245.

(R)-(4-хлор-3-циано-6-(3-(1-фенилэтил)уреидо)пиридин-2-ил)метилацетат

Смесь (4,6-дихлор-3-цианопиридин-2-ил)метилацетата (366,3 мг, 1,495 ммоль), (R)-1-(1-фенилэтил)мочевины (443 мг, 2,70 ммоль) и Ксантфос Г2 предкатализатора (130 мг, 0,146 ммоль) в ТГФ (2 мл) герметизировали, барботировали аргоном, загружали триэтиламин (0,73 мл, 5,24 ммоль) и нагревали до 50°C в течение 17 часов. Смесь фильтровали через целит, эллюировали EtOAc, концентрировали в вакууме и очищали при помощи флэш-хроматографии (25-100% Et₂O/Hex) с получением (R)-(4-хлор-3-циано-6-(3-(1-фенилэтил)уреидо)пиридин-2-ил)метилацетата. Вычислено при помощи MS ESI для C₁₈H₁₈ClN₄O₃ [M+H]⁺ 373, найдено 373.

(R)-1-(3-амино-4-(гидроксиметил)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевина

Раствор (R)-(4-хлор-3-циано-6-(3-(1-фенилэтил)уреидо)пиридин-2-ил)метилацетата (59,1 мг, 0,159 ммоль), в этаноле (2 мл), загружали в гидразин, H₂O (46 мкл, 0,948 ммоль), герметезировали и нагревали до 100°C в течение 14,5 часов. Смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали при помощи флэш-хроматографии (0-20% MeOH/ДХМ, затем 0-20% MeOH/EtOAc) с получением (R)-1-(3-амино-4-(гидроксиметил)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевины. Вычислено при помощи MS ESI для C₁₆H₁₉N₆O₂ [M+H]⁺ 327, найдено 327.

¹H-ЯМР (ppm, 500 МГц, ДМСО-d6) δ 11,51 (с, 1H), 8,91 (с, 1H), 7,33 (м, 5H), 7,22 (м, 1H), 6,00 (т, J = 5,6 Гц, 1H), 5,60 (с, 2H), 4,84 (м, 1H), 4,67 (д, J = 5,6, 2H), 1,39 (д, J = 7,1 Гц, 3H).

Пример 69

(R)-1-(3-амино-4-(метоксиметил)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевина

4,6-дихлор-2-(метоксиметил)никотинoнитрил

Раствор 2-(бромметил)-4,6-дихлорникотинoнитрила (378,9 мг, 1,425 ммоль) в MeOH (5,0 мл) загружали тетрафторборатом серебра(I) (360 мг, 1,849 ммоль) и перемешивали при 50°C в течение 17 часов. ЖХ-МС показала преобразование к ожидаемой массе. Смесь концентрировали в вакууме и очищали при помощи флэш-хроматографии (15-60% Et₂O/Гексан) с получением 4,6-дихлор-2-(метоксиметил)никотинoнитрила. Вычислено при помощи MS ESI для C₈H₇C_l2N₂O [M+H]⁺ 217, найдено 217.

(R)-1-(4-хлор-5-циано-6-(метоксиметил)пиридин-2-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевина

Смесь 4,6-дихлор-2-(метоксиметил)никотинoнитрила (75,7 мг, 0,349 ммоль), (R)-1-(1-фенилэтил)мочевины (77 мг, 0,469 ммоль) и Ксантфоса G2 (39 мг, 0,044 ммоль) в ТГФ (2 мл) герметизировали, барботировали аргоном, загружали триэтиламином (0,17 мл, 1,220 ммоль) и нагревали до 50°C в течение 17 часов. Смесь охлаждали и фильтровали через целит, затем элюировали EtOAc, перед этим концентрируя в вакууме и очищая при помощи флэш-хроматографии (25-100% Et₂O/гексан) с получением (R)-1-(4-хлор-5-циано-6-(метоксиметил)пиридин-2-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевины. Вычислено при помощи MS ESI для C₁₇H₁₈ClN₄O₂ [M+H]⁺ 345, найдено 345.

(R)-1-(3-амино-4-(метоксиметил)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевина

Раствор (R)-1-(4-хлор-5-циано-6-(метоксиметил)пиридин-2-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевины (151,4 мг, 0,439 ммоль) и гидрат гидразина (75 мкл, 1,546 ммоль) в EtOH (4 мл) нагревали до 100°C в герметичном сосуде в течение 18 часов. Смесь концентрировали в вакууме и очищали при помощи флэш-хроматографии (0-20% MeOH/EtOAc) с получением (R)-1-(3-амино-4-(метоксиметил)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевины. Вычислено при помощи MS ESI для C₁₇H₂₁N₆O₂ [M+H]⁺ 341, найдено 341.

¹H-ЯМР (ppm, 500 МГц, ДМСО-d6) δ 11,60 (с, 1H), 8,97 (с, 1H), 7,33 (м, 4H), 7,22 (м, 1H), 7,14 (с, 1H), 5,35 (с, 2H), 4,85 (т, J=7,1, 1H), 4,65 (м, 2H), 3,31 (с, 3H, перекрывается с пиком H₂O), 3,15 (д, J=5,1 Гц, 1H), 1,39 (д, J = 7,1 Гц, 1H).

Пример 71

(R)-1-(3-(этиламино)-4-(метоксиметил)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевина

Раствор (R)-1-(3-амино-4-(метоксиметил)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевины (34,8 мг, 0,102 ммоль) в хлороформе (0,6 мл) и MeOH (0,3 мл) загружали в MgSO₄ (45 мг, 0,374 ммоль), ТФУ (24 мкл, 0,312 ммоль) и ацетальдегид (0,02 мл, 0,354 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, затем загружали цианоборогидрид натрия (22 мг, 0,350 ммоль) перед этим перемешивая при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Смесь фильтровали с удалением не растворившегося вещества, промывали MeOH и ДХМ, и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали при помощи ВЭЖХ с обращенной фазой, с инициированной массой с получением (R)-1-(3-(этиламино)-4-(метоксиметил)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевины. Вычислено при помощи MS ESI для C₁₉H₂₅N₆O₂ [M+H]⁺ 369, найдено 369.

¹H-ЯМР (ppm, 500 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,64 (с, 1H), 8,96 (с, 1H), 7,33 (м, 4H), 7,23 (м, 1H), 7,15 (с, 1H), 5,56 (т, J = 6,5 Гц, 1H), 4,85 (т, J = 7,3 Гц), 4,63 (м, 2H), 3,32 (с, 3H, перекрывается с пиком H₂O), 3,22 (м, 2H), 1,39 (д, 6,8 Гц, 3H), 1,20 (т, J = 4,9 Гц, 3H).

Пример 72

(R)-N-(4-(метоксиметил)-6-(3-(1-фенилэтил)уреидо)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)ацетамид

Раствор (R)-1-(3-амино-4-(метоксиметил)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевины (30 мг, 0,088 ммоль) в ТГФ (1 мл) загружали в пиридин (72 мкл, 0,890 ммоль) и AcCl (62 мкл, 0,872 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17 часов, перед этим добавляли 1 н NaOH (1,2 мл, 1,200 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, а затем нагревали до 50°C в течение 1 часа. Реакционную смесь гасили нас. водн. NH₄Cl, и экстрагировали EtOAc. Смесь промывали нас. водн. NH₄Cl с последующим добавлением насыщенного солевого раствора, сушили над MgSO₄, фильтровали, концентрировали в вакууме и очищали при помощи флэш-хроматографии (0-20% MeOH/ДХМ) с получением (R)-N-(4-(метоксиметил)-6-(3-(1-фенилэтил)уреидо)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)ацетамида. Вычислено при помощи MS ESI для C₁₉H₂₃N₆O₃ [M+H]⁺ 383, найдено 383. ¹H-ЯМР (ppm, 500 МГц, ДМСО-d6) δ 12,81 (с, 1H), 10,01 (с, 1H), 9,13 (с, 1H), 7,33 (м, 5H), 7,22 (м, 1H), 4,89 (т, J = 6,8 Гц), 4,59 (с, 2H), 3,28 (с, 3H), 2,06 (с, 3H), 1,39 (д, 5,1 Гц).

Пример 73

(R)-1-(3-((3-оксоциклопент-1-ен-1-ил)амино)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевина

Смесь (R)-1-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевины (52,9 мг, 0,179 ммоль), циклопентан-1,3-диона (34,1 мг, 0,348 ммоль) и MgSO₄ (167,7 мг, 1,393 ммоль) в толуоле (2 мл) нагревали в герметичной 5 мл пробирке для микроволнового излучения, до 150°C, в течение 1 часа. ЖХ-МС показала формирование продукта. Смесь непосредственно очищали на силикагеле, а затем очищали при помощи флэш-хроматографии (Biotage SNAP 10g, 0-20% MeOH/ДХМ) с получением (R)-1-(3-((3-оксоциклопент-1-ен-1-ил)амино)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевины (3,11 мг, 8,26 мкмоль, 4,63% выход) в виде желтого твердого вещества. Вычислено при помощи MS ESI для C₂₀H₂₁N₆O₂ [M+H]⁺ 377, найдено 377.

¹H-ЯМР (ppm, 500 МГц, ДМСО-d₆) δ 12,49 (с, 1H), 10,39 (с, 1H), 8,99 (с, 1H), 8,87 (с, 1H), 7,77 (шир.с., 1H), 1,53 (с, 1H), 7,34 (м, 5H), 7,23 (с, 1H), 6,11 (шир.с., 1H), 4,86 (т, J = 6,5 Гц, 1H), 3,32 (с, 3H, перекрывается с пиком H₂O), 2,81 (с, 2H), 2,26 (с, 2H), 1,40 (д, J=6,8 Гц, 3H).

Пример 106

1-((1S,2R)-1-(4-Фторфенил)-2-гидроксипропил)-3-(4-метил-3-морфолино-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)мочевина

Стадия 1: 4-(6-Хлор-4-метил-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)морфолин

Трет-бутоксид натрия (0,538 г, 5,60 ммоль), 6-хлор-3-иод-4-метил-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин (промежуточное соединение 1C; 2 г, 3,73 ммоль), морфолин (0,488 мл, 5,60 ммоль), и хлор(2-дициклогексилфосфино-2',6'-ди-и-пропокси-1,1'-бифенил)[2-(2-аминоэтилфенил)]палладий(II), аддукт метил-трет-бутилэфира (0,152 г, 0,187 ммоль) растворяли в диоксане (10 мл) и дегазировали в атмосфере аргона в течение пяти минут. Реакционную смесь нагревали до 60°C в течение 30 мин под воздействием микроволнового излучения. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным хлоридом аммония и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом при загрузке на силикагель. Очистку проводили при помощи флэш-хроматографии (5-30% EtOAc/Гексаны) с получением 4-(6-хлор-4-метил-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)морфолина. Вычислено при помощи MS ESI для C₃₀H₂₈ClN₄O [M+H]⁺ 495, найдено 495.

Стадия 2: 1-((1S,2R)-1-(4-Фторфенил)-2-гидроксипропил)-3-(4-метил-3-морфолино-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)мочевина

Бреттфоспалладацикл (12,10 мг, 0,015 ммоль), 4-(6-хлор-4-метил-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)морфолин (75 мг, 0,152 ммоль), 1-((1S,2R)-1-(4-фторфенил)-2-гидроксипропил)мочевину, (48,2 мг, 0,227 ммоль), карбонат цезия (128 мг, 0,394 ммоль), 2-(дициклогексилфосфино)3,6-диметокси-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил (8,13 мг, 0,015 ммоль) растворяли в диоксане (1 мл) и продували в атмосфере аргона в течение пяти минут. Реакционную смесь нагревали до 90°C и перемешивали шесть часов. Реакционную смесь фильтровали через целит, промывали метанолом и концентрировали под вакуумом. Сырой остаток растворяли в ТФУ (1 мл) и добавляли триэтилсилан (0,036 мл, 0,227 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем разбавляли ДХМ и концентрировали под вакуумом. Реакционную смесь разбавляли ДМФ (1 мл), фильтровали и очищали при помощи ВЭЖХ с обращенной фазой, с инициированной массой. Фракции, содержащие чистые соединения, фильтровали через PS-HCO₃ картридж, и фильтрат концентрировали в вакууме с получением 1-((1S,2R)-1-(4-фторфенил)-2-гидроксипропил)-3-(4-метил-3-морфолино-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)мочевины. Вычислено при помощи MS ESI для C₂₁H₂₆FN₆O₃ [M+H]⁺ 429, найдено 429.

¹H-ЯМР (ppm, 500 МГц, ДМСО-d₆) δ 12,17 (с, 1H), 9,11 (с, 1H), 7,31 (дд, J = 5,6 Гц, 8,7 Гц, 2H), 7,12 (т, J = 8,9 Гц, 2H), 7,06 (с, 1H), 4,91 (с, 1H), 4,69 (дд, J = 4,2 Гц, 8,5 Гц, 1H), 3,90 (с, 1H), 3,77-3,73 (м, 5H), 3,08 (д, J = 4,2 Гц, H), 2,68 (с, 3H), 0,93 (д, J = 6,4 Гц, 3H).

Пример 108

1-[(1S,2R)-1-(4-Фторфенил)-2-гидроксипропил]-3-[4-(гидроксиметил)-3-морфолин-4-ил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил]мочевина

Стадия 1: 6-Хлор-3-морфолино-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-4-карбальдегид

В диоксане (10 мл) растворяли 4-(6-хлор-4-метил-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)морфолин (пример 106, стадия 1; 450,9 мг, 0,911 ммоль), и добавляли диоксид селена (303 мг, 2,73 ммоль). Реакционную смесь перемешивали с обратным холодильником в течение выходных. Реакционную смесь фильтровали через целит, промывали этилацетатом и концентрировали под вакуумом. Остаток разбавляли ДХМ и фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали в вакууме при загрузке на силикагель. Очистку проводили при помощи флэш-хроматографии (5-40% EtOAc/Гексаны) с получением 6-хлор-3-морфолино-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-4-карбальдегида. Вычислено при помощи MS ESI для C₃₀H₂₆ClN₄O₂ [M+H]⁺ 509, найдено 509.

Стадия 2: (6-Хлор-3-морфолино-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-4-ил)метанол

В ДХМ (3 мл) и метаноле (3 мл) растворяли 6-хлор-3-морфолино-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-4-карбальдегид (292,2 мг, 0,574 ммоль). Затем добавляли борогидрад натрия (21,72 мг, 0,574 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Реакционную смесь гасили водой и экстрагировали ДХМ. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом при загрузке на силикагель. Очистку проводили при помощи флэш-хроматографии (5-40%EtOAc/Гексаны) с получением (6-хлор-3-морфолино-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-4-ил)метанола. Вычислено при помощи MS ESI для C₃₀H₂₈ClN₄O₂ [M+H]⁺ 511, найдено 511.

Стадия 3: 1-[(1S,2R)-1-(4-Фторфенил)-2-гидроксипропил]-3-[4-(гидроксиметил)-3-морфолин-4-ил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил]мочевина

Используя ту же методику, как описано для 1-((1S,2R)-1-(4-фторфенил)-2-гидроксипропил)-3-(4-метил-3-морфолино-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)мочевины (Пример 106, Стадия 2) получали 1-[(1S,2R)-1-(4-фторфенил)-2-гидроксипропил]-3-[4-(гидроксиметил)-3-морфолин-4-ил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил]мочевину. Вычислено при помощи MS ESI для C₂₁H₂₅FN₆O₄ [M+H]⁺ 445, найдено 445.

¹H-ЯМР (ppm, 500 МГц, ДМСО-d₆) δ 12,30 (с, 1H), 9,20 (с, 1H), 7,34 (дд, J = 5,6 Гц, 8,7 Гц, 2H), 7,18 (с, 1H), 7,11 (т, J = 8,9 Гц, 2H), 5,27 (с, 1H), 4,91 (с, 1H), 4,80 (с, 2H), 4,68 (дд, J = 4,7 Гц, 8,5 Гц, 1H), 3,89 (с, 1H), 3,79-3,73 (м, 5H), 3,12 (д, J = 4,4 Гц, 4H), 0,95 (д, J = 6,4 Гц, 3H).

Пример 121

1-{3-[(2-метоксифенил)амино]-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил}-3-[(1R)-1-фенилэтил]мочевина

Стадия 1: 6-хлор-N-(2-метоксифенил)-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-амин

Смесь 2-метоксианилина (0,18 г), 6-хлор-3-иод-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридина (0,50 г), CS₂CO₃ (0,94 г) и хлорида (2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил)[2-(2-аминоэтил)фенил]палладия(II) (0,071 г) в толуоле (6 мл) дегазировали и снова наполняли азотом (3 раза), перед этим нагревали до 80°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали и разбавляли этилацетатом (15 мл), и водой (10 мл). Смесь фильтровали через целит, и фильтрат разделяли, органический слой промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили (MgSO₄), фильтровали, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя EtOAc/изогексан = 25% с получением 6-хлор-N-(2-метоксифенил)-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-амина (380 мг, 77% выход) в виде коричневого твердого вещества.

Стадии 2 и 3: Из 6-хлор-N-(2-метоксифенил)-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-амина получали 1-{3-[(2-метоксифенил)амино]-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил}-3-[(1R)-1-фенилэтил]мочевину, Следуя аналогичной методике, описанной в примере 1, стадиях 2 и 3. Вычислено при помощи MS ESI для C₂₂H₂₂N₆O₂ [M+H]⁺ 403, найдено 403.

Пример 135

(R)-1-(3-(этиламино)-7-(трифторметил)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевина

Натрий трифторметансульфинат (72,2 мг, 0,462 ммоль) и (R)-1-(3-(этиламино)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевину (50 мг, 0,154 ммоль) помещали в смешанный растворитель, содержащий DCE: вода: ДМСО в соотношении 2,5:1:0,5, охлаждали до 0°C и добавляли трет-бутил гидропероксид (0,107 мл, 0,771 ммоль), и реакционную смесь постепенно нагревали до комнатной температуры. Затем два раза добавляли трет-бутил гидропероксид, в равной концентрации, в течение 36 часов, реакционную смесь разделяли между ДХМ и водным раствором бикарбоната натрия. Органические фазы промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Очистку остатка проводили при помоши испарительной колонки (0-15% MeOH-ДХМ) с получением (R)-1-(3-(этиламино)-7-(трифторметил)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевины. MS ESI [M+H]⁺ вычислено 393, найдено 393. ¹H-ЯМР (ppm, 500 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,60 (с, 1H), 7,40-7,30 (м, 4H), 7,20 (м, 1H), 7,10 (с, 1H), 4,97 (м, 1H), 3,29, (м, 2H), 1,38 (д, J = 6,5 Гц, 3H), 1,25 (т, J = 7,0 Гц, 3H).

Пример 136

(R)-1-(1-фенилэтил)-3-(1,3,4,5-тетрагидропиразоло[3,4,5-de][1,6]нафтиридин-7-ил)мочевина

Стадия 1: (E)-2-(6-хлор-3-иод-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-4-ил)-N,N-диметилэтенамин

В течение 12 часов 6-хлор-3-иод-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин (промежуточное соединение 1C, 2 г, 3,73 ммоль), ацетальный N,N-диметилформамиддиметил (ДМФ-DMA) (4,45 г, 37,3 ммоль) перемешивали при 125°C. Реакционную смесь концентрировали, и избыток ДМФ-DMA азеотропировали толуолом. При растирании в порошок с циклопентилметилэфиром получали (E)-2-(6-хлор-3-иод-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-4-ил)-N,N-диметилэтенамин. Вычислено при помощи MS ESI для C₂₉H₂₄ClIN₄ [M+H]⁺ 591, найдено 591.

Стадия 2: 2-(6-хлор-3-иод-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-4-ил)-N-(4-метоксибензил)этанамин

Бензиламин (1,02 г, 7,46 ммоль) и (E)-2-(6-хлор-3-иод-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-4-ил)-N,N-диметилэтенамин (2,2 г, 3,73 ммоль), перемешивали в растворе DCE:AcOH:EtOH, как 3:1:1 (10 мл) при 85°C в течение 3 часов. Растворитель удаляли под вакуумом, и остаток помещали в DCE (15 мл) с добавлением натрийтриацетоксиборогидрида (3,16 г, 14,9 ммоль) и уксусной кислоты (0,9 г, 14,9 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. Реакционную смесь разделяли между ДХМ и водным раствором бикарбоната натрия, органические слои разделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали при помощи испарительной колонки (0-10% MeOH-EtOAc) с получением 2-(6-хлор-3-иод-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-4-ил)-N-(4-метоксибензил)этанамина. Вычислено при помощи MS ESI для C₃₄H₂₈ClIN₄ [M+H]⁺ 685, найдено 685.

Стадия 3: 7-хлор-3-(4-метоксибензил)-1-тритил-1,3,4,5-тетрагидропиразоло[3,4,5-de][1,6]нафтиридин

Предварительный катализатор Руфос (16 мг, 0,02 ммоль) и 2-(6-хлор-3-иод-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-4-ил)-N-(4-метоксибензил)этанамин (268 мг, 0,391 ммоль) загружали в мензурку, эвакуировали, снова заполняли азотом и помещали в 1,4-диоксан (2 мл). Добавляли раствор 2M NaOtBu в ТГФ (0,5 мл, 0,978 ммоль), и реакционную смесь нагревали до 55°C в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали при помощи испарительной колонки (0-25% EtOAc-гексаны) с получением 7-хлор-3-(4-метоксибензил)-1-тритил-1,3,4,5-тетрагидропиразоло[3,4,5-de][1,6]нафтиридин. Вычислено при помощи MS ESI для C₃₅H₂₉ClN₄O [M+H]⁺ 558, найдено 558.

Стадия 4: (R)-1-(3-(4-метоксибензил)-1-тритил-1,3,4,5-тетрагидропиразоло[3,4,5-de][1,6]нафтиридин-7-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевина

Карбонат цезия (61,4 мг, 0,188 ммоль), 7-хлор-3-(4-метоксибензил)-1-тритил-1,3,4,5-тетрагидропиразол[3,4,5-de][1,6]нафтиридин (30 мг, 0,054 ммоль), (R)-1-(1-фенилэтил)мочевину (13,26 мг, 0,081 ммоль) и предварительный катализатор Бреттфос (4,8 мг) загружали в мензурку, эвакуировали, снова заполняли азотом и помещали в 1,4-диоксан (0,4 мл), реакционную смесь нагревали до 100°C в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли ДХМ, промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали при помощи испарительной колонки (0-75% EtOAc-гексаны) с получением (R)-1-(3-(4-метоксибензил)-1-тритил-1,3,4,5-тетрагидропиразоло[3,4,5-de][1,6]нафтиридин-7-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевины. Вычислено при помощи MS ESI для C₄₄H₄₀N₆O₂ [M+H]⁺ 685, найдено 685.

Стадия 5: (R)-1-(1-фенилэтил)-3-(1,3,4,5-тетрагидропиразоло[3,4,5-de][1,6]нафтиридин-7-ил)мочевина

В ТФУ (0,1 мл) помещали (R)-1-(3-(4-метоксибензил)-1-тритил-1,3,4,5-тетрагидропиразоло[3,4,5-de][1,6]нафтиридин-7-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевину (22 мг, 0,032 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли триэтилсилан (21 мкл, 0,128 ммоль), перемешивали в течение 15 минут при комнатной температуре, затем нагревали до 80°C в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрировали, помещали в ДХМ и промывали водным раствором бикарбоната натрия, насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали при помощи испарительной колонки (0-15% MeOH-ДХМ) с получением (R)-1-(1-фенилэтил)-3-(1,3,4,5-тетрагидропиразоло[3,4,5-de][1,6]нафтиридин-7-ил)мочевины. Вычислено при помощи MS ESI для C₁₇H₁₈N₆O [M+H]⁺ 323, найдено 323.

1H-ЯМР (ppm, 500 Мгц, ДМСО-d6) δ 8,98 (с, 1Н), 8,45 (шир.с, 1H), 7,38 (м, 4H), 7,20 (м, 1H), 7,00 (с, 1H), 6,23 (с, 1H), 4,83 (м, 1H), 3,42 (дд, J = 8,0, 5,0 Гц, 2H), 2,80 (дд, J = 8,0, 5,0 Гц, 2H), 1,40 (д, J = 11 Гц, 3H).

Пример 137

(S)-1-(2-гидрокси-2-метил-1-фенилпропил)-3-(1,3,4,5-тетрагидропиразоло[3,4,5-de][1,6]нафтиридин-7-ил)мочевина

Стадия 1: (S)-1-(2-гидрокси-2-метил-1-фенилпропил)-3-(3-(4-метоксибензил)-1-тритил-1,3,4,5-тетрагидропиразоло[3,4,5-de][1,6]нафтиридин-7-ил)мочевина

Карбонат цезия (82 мг, 0,25 ммоль), 7-хлор-3-(4-метоксибензил)-1-тритил-1,3,4,5-тетрагидропиразоло[3,4,5-de][1,6]нафтиридин (40 мг, 0,072 ммоль), (S)-1-(2-гидрокси-2-метил-1-фенилпропил)мочевину (22,4 мг, 0,108 ммоль) и предварительный катализатор Бреттфос (6,5 мг, 7,18 мкмоль) загружали в мензурку, эвакуировали, снова заполняли азотом и помещали в 1,4-диоксан (0,4 мл), и реакционную смесь нагревали до 100°C в течение 30 минут. Реакционную смесь разбавляли ДХМ, промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали при помощи испарительной колонки (0-75% EtOAc-гексаны) с получением (S)-1-(2-гидрокси-2-метил-1-фенилпропил)-3-(3-(4-метоксибензил)-1-тритил-1,3,4,5-тетрагидропиразоло[3,4,5-de][1,6]нафтиридин-7-ил)мочевины. Вычислено при помощи MS ESI для C₄₆H₄₄N₆O₃ [M+H]⁺ 729, найдено 729.

Стадия 2: (S)-1-(2-гидрокси-2-метил-1-фенилпропил)-3-(1,3,4,5-тетрагидропиразоло[3,4,5-de][1,6]нафтиридин-7-ил)мочевина

В ТФУ (0,17 мл) помещали (S)-1-(2-гидрокси-2-метил-1-фенилпропил)-3-(3-(4-метоксибензил)-1-тритил-1,3,4,5-тетрагидропиразоло[3,4,5-de][1,6]нафтиридин-7-ил)мочевину (38 мг, 0,052 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли триэтилсилан (34 мкл, 0,209 ммоль), перемешивали в течение 15 минут при комнатной температуре, затем нагревали до 80°C в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрировали, помещали в ДХМ и промывали водным раствором бикарбоната натрия, насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали при помощи испарительной колонки (0-15% MeOH-ДХМ) с получением (S)-1-(2-гидрокси-2-метил-1-фенилпропил)-3-(1,3,4,5-тетрагидропиразоло[3,4,5-de][1,6]нафтиридин-7-ил)мочевины. Вычислено при помощи MS ESI для C₁₉H₂₂N₆O₂ [M+H]⁺ 367, найдено 367.

¹H-ЯМР (ppm, 500 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,25 (шир.с, 2H), 7,28 (м, 4H), 7,20 (м, 1H), 6,90 (с, 1H), 4,59 (д, J = 14 Гц, 1H), 3,42 (дд, J = 8,0, 5,0 Гц, 2H), 2,92 (дд, J = 8,0, 5,0 Гц, 2H), 1,95 (с, 3H), 1,0 (с, 3H).

Пример 138

1-((R)-4-метил-1,3,4,5-тетрагидропиразоло[3,4,5-de][1,6]нафтиридин-7-ил)-3-((R)-1-фенилэтил)мочевина

Стадия 1: N-бензил-1-(6-хлор-3-иод-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-4-ил)пропан-2-амин

6-хлор-3-иод-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин (промежуточное соединение 1C, 2 г, 3,73 ммоль), N,N-диметилацетамиддиметилацеталь (DMA-DMA) (4,97 г, 37,3 ммоль) перемешивали при 125°C в течение 12 часов. Реакционную смесь концентрировали и избыток ДМФ-DMA азеотропировали толуолом. Полученное промежуточное соединение и p-метоксибензиламин (2,05 г, 14,9 ммоль) перемешивали в растворе DCE:AcOH:EtOH (20 мл), как 3:1:1 при 85°C в течение 3 часов. Растворитель удаляли под вакуумом и остаток помещали в DCE (15 мл), затем добавляли натрий триацетоксиборогидрид (3,16 г, 14,9 ммоль) и уксусную кислоту (0,9 г, 14,9 ммоль), перед этим смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. Реакционную смесь разделяли между ДХМ и водным раствором бикарбоната натрия, и органические слои разделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали при помощи испарительной колонки (0-90% -EtOAc-гексаны) с получением N-бензил-1-(6-хлор-3-иод-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-4-ил)пропан-2-амина. Вычислено при помощи MS ESI для C₃₅H₃₀ClIN₄ [M+H]⁺ 700, найдено 700.

Стадия 2: 7-хлор-3-(4-метоксибензил)-4-метил-1,3,4,5-тетрагидропиразоло[3,4,5-de][1,6]нафтиридин

Руфос предварительный катализатор (70 мг, 0,096 ммоль) и N-бензил-1-(6-хлор-3-иод-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-4-ил)пропан-2-амин (670 мг, 0,958 ммоль) загружали в 2 мензурки, эвакуировали, снова заполняли азотом и помещали в толуол (4,8 мл). Добавляли раствор 2M NaOtBu в ТГФ (1,2 мл, 2,4 ммоль), и реакционную смесь нагревали до 55°C в течение 12 часов. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли EtOAc, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали при помощи испарительной колонки (0-50% EtOAc-гексаны) с получением 7-хлор-3-(4-метоксибензил)-4-метил-1,3,4,5-тетрагидропиразоло[3,4,5-de][1,6]нафтиридина. Вычислено при помощи MS ESI для C₃₅H₃₀ClIN₄ [M+H]⁺ 572, найдено 572.

Стадия 3: 1-(3-(4-метоксибензил)-4-метил-1,3,4,5-тетрагидропиразоло[3,4,5-de][1,6]нафтиридин-7-ил)-3-((R)-1-фенилэтил)мочевина

Карбонат цезия (257 мг, 0,788 ммоль), 7-хлор-3-(4-метоксибензил)-4-метил-1,3,4,5-тетрагидропиразоло[3,4,5-de][1,6]нафтиридин (150 мг, 0,263 ммоль), (R)-1-(1-фенилэтил)мочевина (64,7 мг, 0,394 ммоль) и предварительный катализатор Бреттфос (23,8 мг, 0,026 ммоль) загружали в мензурку, эвакуировали, снова заполняли азотом и помещали в 1,4-диоксан (1,4 мл). Смесь нагревали при 100°C в течение 1 часа, перед этим разбавляли ДХМ, промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали при помощи испарительной колонки (0-80% EtOAc-гексаны) с получением 1-(3-(4-метоксибензил)-4-метил-1,3,4,5-тетрагидропиразоло[3,4,5-de][1,6]нафтиридин-7-ил)-3-((R)-1-фенилэтил)мочевины. Вычислено при помощи MS ESI для C₂₆H₂₈N₆O₂ [M+H]⁺ 699, найдено 699.

Стадия 4: 1-((R)-4-метил-1,3,4,5-тетрагидропиразоло[3,4,5-de][1,6]нафтиридин-7-ил)-3-((R)-1-фенилэтил)мочевина

В ТФУ помещали (0,7 мл) 1-(3-(4-метоксибензил)-4-метил-1,3,4,5-тетрагидропиразоло[3,4,5-de][1,6]нафтиридин-7-ил)-3-((R)-1-фенилэтил)мочевину (100 мг, 0,143 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли триэтилсилан (91 мкл, 0,572 ммоль) и перемешивали 15 минут при комнатной температуре, затем нагревали до 80°C в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрировали, помещали в ДХМ и промывали водным раствором бикарбоната натрия, насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали при помощи испарительной колонки (0-15% MeOH-ДХМ) с последующим SFC разделением, при помощи колонки Chiralpak AS-H, с получением 1-((R)-4-метил-1,3,4,5-тетрагидропиразоло[3,4,5-de][1,6]нафтиридин-7-ил)-3-((R)-1-фенилэтил)мочевины, как пик 1. Вычислено при помощи MS ESI для C₁₈H₂₀N₆O [M+H]⁺ 337, найдено 337. ¹H-ЯМР(ppm, 500МГц, ДМСО-d₆) δ 11,29 (с, 1Н), 8,90 (с,1Н), 8,40 (шир.с, 1Н), 7,32 (дд, J = 3,4, 7,9, 4H), 7,24-7,14 (м, 1H), 7,00 (с, 1H), 6,30 (с, 1H), 4,83 (м, 1H), 3,65 (м, 1H), 2,88-2,77 (м, 1H), 2,67-2,53 (м, 1H), 1,39 (д, J = 6,9, 3H), 1,29 (д, J = 6,3, 3H),

Пример 139

1-((S)-4-метил-1,3,4,5-тетрагидропиразоло[3,4,5-de][1,6]нафтиридин-7-ил)-3-((R)-1-фенилэтил)мочевина

Проводили SFC разделение при помощи колонки Chiralpak AS-H на стадии 4, в Примере 138 с получением 1-((S)-4-метил-1,3,4,5-тетрагидропиразоло[3,4,5-de][1,6]нафтиридин-7-ил)-3-((R)-1-фенилэтил)мочевины как пик 2. Вычислено при помощи MS ESI для C₁₈H₂₀N₆O [M+H]⁺ 337, найдено 337. ¹H-ЯМР (ppm, 500 Мгц, ДМСО-d₆) δ 11,29 (с, 1H), 8,90 (с, 1Н), 8,40 (ушир.с, 1H), 7.32 (дд, J=3.4, 7,9, 4H), 7,24-7,14 (м, 1H), 7,00 (с, 1H), 6,30 (с, 1H), 4,83 (м, 1H), 3,65 (м, 1H), 2,88-2,77 (м, 1H), 2,67-2,53 (м, 1H), 1,39 (д, J=6,9, 3H), 1,29 (д, J=6,3, 3H).

Пример 140

(R)-1-(3-ацетил-1,3,4,5-тетрагидропиразоло[3,4,5-de][1,6]нафтиридин-7-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевина

(R)-1-(1-Фенилэтил)-3-(1,3,4,5-тетрагидропиразоло[3,4,5-de][1,6]нафтиридин-7-ил)мочевина (Пример 136; 13 мг, 0,040 ммоль) и триэтиламин (50 мг, 0,494 ммоль) помещали в ДХМ (0,15 мл), добавляли ацетилхлорид (20 мг, 0,255 ммоль) и перемешивали в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли ДХМ, промывали водным раствором бикарбоната натрия, насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали при помощи испарительной колонки (0-15% MeOH-ДХМ) с получением (R)-1-(3 ацетил-1,3,4,5-тетрагидропиразоло[3,4,5-de][1,6]нафтиридин-7-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевины. Вычислено при помощи MS ESI для C₁₉H₂₀N₆O₂ [M+H]⁺ 365, найдено 365.

¹H-ЯМР (ppm, 500 МГц, ДМСО-d₆) δ 12,35 (с, 1H), 9,13-9,05 (м, 1H), 8,05-7,86 (м, 1H), 7,39-7,28 (м, 6H), 7,27-7,18 (м, 1H), 3,06-2,96 (м, 2H), 1,38 (т, J = 9,1, 3H), 1,25-1,18 (м, 2H).

Пример 141

(R)-1-(3-этил-1,3,4,5-тетрагидропиразоло[3,4,5-de][1,6]нафтиридин-7-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевина

Стадия 1: 2-(6-хлор-3-иод-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-4-ил)-N-этилэтенамин

Этанамин.HCl (0,552 г, 6,77 ммоль) и (E)-2-(6-хлор-3-иод-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-4-ил)-N,N-диметилэтенамин (1,0 г, 1,692 ммоль) перемешивали в растворе DCE:AcOH:EtOH (5 мл) как 3:1:1, при 100°C, в течение 2 часов. Растворитель удаляли под вакуумом, и остаток помещали в DCE (15 мл), обрабатывали натрийтриацетоксиборогидридом (0,9 г, 4,23 ммоль) и уксусной кислотой (0,4 г, 6,7 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. Реакционные смеси разделяли между ДХМ и водным раствором бикарбоната натрия, и органические слои разделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали при помощи испарительной колонки (0-15% MeOH-ДХМ) с получением 2-(6-хлор-3-иод-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-4-ил)-N-этилэтанамин. Вычислено при помощи MS ESI для C₂₉H₂₆ClIN₄ [M+H]⁺ 593, найдено 593.

Стадия 2: 7-хлор-3-этил-1-тритил-1,3,4,5-тетрагидропиразоло[3,4,5-de][1,6]нафтиридин

Предварительный катализатор Руфос (19,6 мг, 0,027 ммоль) и 2-(6-хлор-3-иод-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-4-ил)-N-этилэтанамин (160 мг, 0,270 ммоль) загружали в 1 мензурку, эвакуировали и снова заполняли азотом, помещали в толуол (1,8 мл), перед этим добавляли раствор 2M NaOtBu в ТГФ (0,34 мл, 0,675 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 55°C в течение 1 часа, перед этим разбавляли EtOAc и промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали при помощи испарительной колонки (0-50% EtOAc-гексаны) с получением 7-хлор-3-этил-1-тритил-1,3,4,5-тетрагидропиразоло[3,4,5-de][1,6]нафтиридин. Вычислено при помощи MS ESI для C₂₉H₂₅ClN₄ [M+H]⁺ 465, найдено 465.

Стадия 3: (R)-1-(3-этил-1-тритил-1,3,4,5-тетрагидропиразоло[3,4,5-de][1,6]нафтиридин-7-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевина

Карбонат цезия (73,6 мг, 0,226 ммоль), 7-хлор-3-этил-1-тритил-1,3,4,5-тетрагидропиразоло[3,4,5-de][1,6]нафтиридин (35 мг, 0,075 ммоль), (R)-1-(1-фенилэтил)мочевину (18,5 мг, 0,113 ммоль) и предварительный катализатор Бреттфос (6,8 мг) загружали в мензурку, эвакуировали и снова заполняли азотом, помещали в 1,4-диоксан (0,4 мл) и реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли ДХМ, промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали при помощи испарительной колонки (0-75% EtOAc-гексаны) с получением (R)-1-(3-этил-1-тритил-1,3,4,5-тетрагидропиразоло[3,4,5-de][1,6]нафтиридин-7-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевины. Вычислено при помощи MS ESI для C₃₈H₃₆N₆O [M+H]⁺ 593, найдено 593.

Стадия 4: (R)-1-(3-этил-1,3,4,5-тетрагидропиразоло[3,4,5-de][1,6]нафтиридин-7-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевина

В ТФУ (0,1 мл) помещали (R)-1-(3-этил-1-тритил-1,3,4,5-тетрагидропиразоло[3,4,5-de][1,6]нафтиридин-7-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевину (27 мг, 0,045 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли триэтилсилан (21 мкл, 0,128 ммоль), и смесь перемешивали в течение 15 минут при комнатной температуре, перед этим нагревали до 80°C в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрировали, помещали в ДХМ и промывали водным раствором бикарбоната натрия, насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали при помощи испарительной колонки (0-15% MeOH-ДХМ) с получением (R)-1-(3-этил-1,3,4,5-тетрагидропиразоло[3,4,5-de][1,6]нафтиридин-7-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевины. Вычислено при помощи MS ESI для C₁₉H₂₂N₆O [M+H]⁺ 351, найдено 351.

¹H-ЯМР (ppm, 500 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,32 (дд, J = 3,4, 7,9, 4H), 7,24-7,14 (м, 1H), 6,40 (с, 1H), 4,90-4,79 (м, 1H), 4,02-3,89 (м, 2H), 3,40 (м, 2H), 3,01 (м, 2H), 1,40 (д, J = 6,9, 3H), 1,24 (т, J = 9,4, 3H).

Пример 142

(R)-1-(3-изопропил-1,3,4,5-тетрагидропиразоло[3,4,5-de][1,6]нафтиридин-7-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевина

Стадия 1: N-(2-(6-хлор-3-иод-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-4-ил)этил)пропан-2-амин

Пропан-2-амин.HCl (0,647 г, 6,77 ммоль) и (E)-2-(6-хлор-3-иод-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-4-ил)-N,N-диметилэтенамин (1,0 г, 1,692 ммоль) перемешивали в растворе DCE:AcOH:EtOH (5 мл), как 3:1:1 при 100°C в течение 2 часов. Растворитель удаляли под вакуумом, и остаток помещали в DCE (15 мл), обрабатывали триацетоксиборогидридом натрия (0,9 г, 4,23 ммоль) и уксусной кислотой (0,4 г, 6,7 ммоль), и перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. Реакционную смесь разделяли между ДХМ и водным раствором бикарбоната натрия, и органические слои разделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали при помощи испарительной колонки (0-15% MeOH-ДХМ) с получением N-(2-(6-хлор-3-иод-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-4-ил)этил)пропан-2-амина. Вычислено при помощи MS ESI для C₃₀H₂₈ClIN₄ [M+H]⁺ 607, найдено 607.

Стадия 2: 7-хлор-3-изопропил-1-тритил-1,3,4,5-тетрагидропиразоло[3,4,5-de][1,6]нафтиридин

Предварительный катализатор Руфос (66,5 мг, 0,091 ммоль) и N-(2-(6-хлор-3-иод-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-4-ил)этил)пропан-2-амин (554 мг, 0,913 ммоль) загружали в 2 мензурки, эвакуировали, снова заполняли азотом и помещали в толуол (4 мл), перед этим добавляли раствор 2M NaOtBu в ТГФ (1,15 мл, 2,3 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 55°C в течение 1 часа, перед этим разбавляли EtOAc и промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали при помощи испарительной колонки (0-50% EtOAc-гексаны) с получением 7-хлор-3-изопропил-1-тритил-1,3,4,5-тетрагидропиразоло[3,4,5-de][1,6]нафтиридина. Вычислено при помощи MS ESI для C₃₀H₂₇ClN₄ [M+H]⁺ 480, найдено 480.

Стадия 3: (R)-1-(3-изопропил-1-тритил-1,3,4,5-тетрагидропиразоло[3,4,5-de][1,6]нафтиридин-7-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевина

Карбонат цезия (237 мг, 0,726 ммоль), 7-хлор-3-изопропил-1-тритил-1,3,4,5-тетрагидропиразоло[3,4,5-de][1,6]нафтиридин (116 мг, 0,242 ммоль), (R)-1-(1-фенилэтил)мочевину (60 мг, 0,363 ммоль) и предварительный катализатор Бреттфос (22 мг, 0,024 ммоль) загружали в мензурку, эвакуировали, снова заполняли азотом и помещали в 1,4-диоксан (1,2 мл), перед этим реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли ДХМ, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали при помощи испарительной колонки (0-75% EtOAc-гексаны) с получением (R)-1-(3-изопропил-1-тритил-1,3,4,5-тетрагидропиразоло[3,4,5-de][1,6]нафтиридин-7-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевины. Вычислено при помощи MS ESI для C₃₉H₃₈N₆O [M+H]⁺ 607, найдено 607.

Стадия 4: (R)-1-(3-изопропил-1,3,4,5-тетрагидропиразоло[3,4,5-de][1,6]нафтиридин-7-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевина

В ТФУ (0,5 мл) помещали (R)-1-(3-изопропил-1-тритил-1,3,4,5-тетрагидропиразоло[3,4,5-de][1,6]нафтиридин-7-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевину (75 мг, 0,123 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, перед эти добавляя триэтилсилан (155 мкл, 0,97 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 минут при комнатной температуре, затем нагревали при 80°C в течение 30 минут, перед этим концентрируя, помещали в ДХМ и промывали водным раствором бикарбоната натрия, насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали при помощи испарительной колонки (0-15% MeOH-ДХМ) с получением (R)-1-(3-изопропил-1,3,4,5-тетрагидропиразоло[3,4,5-de][1,6]нафтиридин-7-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевины. Вычислено при помощи MS ESI для C₂₀H₂₄N₆O [M+H]⁺ 365, найдено 365.

¹H-ЯМР (ppm, 500 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,34-7,23 (м, 4H), 7,18 (м, 1H), 6,40 (с, 1H), 4,90 (м, 1H), 3,40 (м, 2H), 3,22 (м, 2H), 2,90 (м, 1H), 1,38 (д, J = 7,0, 3H), 1,07 (д, J = 9,4, 6H).

Пример 144

1-(3-(метиламино)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-((S)-фенил((S)-тетрагидрофуран-2-ил)метил)мочевина

Стадия 1: 1-(3-(метиламино)-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(фенил(тетрагидрофуран-2-ил)метил)мочевина

Карбонат цезия (920 мг, 2,82 ммоль), Бреттфос предкатализатор (52,6 мг, 0,066 ммоль), 6-хлор-N-метил-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-амин (400 мг, 0,941 ммоль) и 1-(фенил(тетрагидрофуран-2-ил)метил)мочевину (228 мг, 1,035 ммоль) помещали в диоксан (9,5 мл) в 20 мл пробирке для микроволнового излучения. Пробирку эвакуировали и снова заполняли N₂ (×3). Реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение двух часов. После достижения комнатной температуры сырую реакционную смесь разбавляли EtOAc и фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали в вакууме, помещали в 5 мл ДХМ, и очищали на силикагеле 5-50% ДХМ/EtOAc с получением 1-(3-(метиламино)-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(фенил(тетрагидрофуран-2-ил)метил)мочевины. Вычислено при помощи MS ESI для C₃₈H₃₇N₆O₂ [M+H]⁺ 609, найдено 609.

Стадия 2: 1-(3-(метиламино)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(фенил(тетрагидрофуран-2-ил)метил)мочевина

В ТФУ (3,0 мл) помещали 1-(3-(метиламино)-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(фенил(тетрагидрофуран-2-ил)метил)мочевину (320 мг, 0,526 ммоль). Добавляли триэтилсилан (0,126 мл, 0,789 ммоль), и реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Медленно добавляли насыщенный NaHCO₃. Затем продукты промывали EtOAc (3×). Затем объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO₄, фильтровали через целит, затем концентрировали в вакууме. Масленый раствор помещали в 2 мл ДХМ и непосредственно загружали на силикагель. Очистку проводили при помощи ЖХСД 0-15% EtOAc/MeOH с получением 1-(3-(метиламино)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(фенил(тетрагидрофуран-2-ил)метил)мочевины. Вычислено при помощи MS ESI для C₁₉H₂₃N₆O₂ [M+H]⁺ 367, найдено 367.

Стадия 3: 1-(3-(метиламино)-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-((S)-фенил((S)-тетрагидрофуран-2-ил)метил)мочевина

Энантиомеры 1-(3-(метиламино)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(фенил(тетрагидрофуран-2-ил)метил)мочевины (213 мг, 0,518 ммоль) разделяли при помощи СКЖХ (Berger Multigram II, Column: Phenomenex Lux-4 2,1×25 см, 5 мкМ, UV длина волны: 220 нМ, подвижная фаза: 45%/55% Метанол+0,25% диметилэтиламин/CO_2(l), скорость потока: 70 мл/мин, время наработки 9 мин). Элюирование наблюдали на 3,46 минуте. Фракции собирали, и растворитель упаривали в вакууме с получением 1-(3-(метиламино)-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-((S)-фенил((S)-тетрагидрофуран-2-ил)метил)мочевины и Примеров 145-147. Вычислено при помощи MS ESI для C₁₉H₂₃N₆O₂ [M+H]⁺ 367, найдено 367.

¹H-ЯМР (ppm, 500 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,46 (с, 1H), 8,99 (с, 1H), 8,61 (шир.с., 1H), 7,31 (м, 4H), 7,22 (м, 1H), 7,14 (с, 1H), 6,23 (т, J= 5,0, 1H), 4,80 (дд, J= 5,5, J= 3,0, 1H), 4,10 (кв, J= 5,5, 1H), 3,67-360 (м, 2H), 3,21 (p, J= 7,0, 2H), 1,83 (м, 1H), 1,71 (м, 1H), 1,56 (м, 2H), 1,20 (т, J = 7,0, 3H).

No. Структура Название IUPAC Точная масса [M+H]+ 145 1-(3-(метиламино)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-((S)-фенил((R)-тетрагидрофуран-2-ил)метил)мочевина Вычислено 367, найдено 367 146 1-(3-(метиламино)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-((R)-фенил((S)-тетрагидрофуран-2-ил)метил)мочевина Вычислено 367, найдено 367

147 1-(3-(метиламино)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-((R)-фенил((R)-тетрагидрофуран-2-ил)метил)мочевина Вычислено 367, найдено 367

Пример 313

(R)-1-(3-(3-этилуреидо)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевина

Стадия 1: (R)-1-(3-(3-этилуреидо)-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевина

В 8 мл сосуд загружали (R)-1-(3-амино-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевину (25 мг, 0,046 ммоль) в ДХМ (1 мл), добавляли этилизоцианат (5,51 мкл, 0,070 ммоль) и DIEA (0,024 мл, 0,139 ммоль). Пробирку закрывали крышкой, и содержимое перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Затем, ход реакции, анализировали при помощи ЖХ-МС. Наблюдалось незначительное формирование продукта. Добавляли повышенное количество изоцианата (1,5 экв), и реакционную смесь нагревали до 40°C в течение следующих 16 часов. Непрореагировавший изоцианат гасили, при помощи добавления MP-Трисамина (229 мг, 0,464 ммоль), и пробирку вращали в течение 3 часов. Полимер фильтровали, и летучие компоненты удаляли в вакууме с получением сырой (R)-1-(3-(3-этилуреидо)-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевины, затем ее применяли без дальнейшей очистки. Вычислено при помощи MS ESI для C₃₇H₃₆N₇O₂ [M+H]⁺ 610, найдено 610.

Стадия 2: (R)-1-(3-(3-этилуреидо)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевина

В ТФУ (1 мл) помещали (R)-1-(3-(3-этилуреидо)-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевину (0,046 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. По каплям добавляли триэтилсилан (0,008 ммл, 0,046 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 5 минут. Смесь концентрировали, снова растворяли в ДМСО (1,5 мл) и предоставляли для очистки при помощи препаративной ВЭЖХ, с инициированной массой, с получением (R)-1-(3-(3-этилуреидо)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевины. ТФУ (9,2 мг, 0,019 ммоль, 41,2% выход) в виде белого твердого вещества. Вычислено при помощи MS ESI для C₁₈H₂₇N₇O₂ [M+H]⁺ 368, найдено 368.

¹H-ЯМР (ppm, 600 МГц, ДМСО): δ 9,67 (с, 1 H); 9,08 (с, 1 H); 7,81 (с, 1 H); 7,36 (с, 1 H); 7,31-7,32 (м, 4 H); 7,19-7,22 (м, 1 H); 4,81-4,86 (м, 1 H); 3,16-3,20 (м, 2 H); 1,39 (д, J = 7,0 Гц, 3 H); 1,07 (т, J = 7,2 Гц, 3 H).

Пример 220

(R)-метил (6-(3-(1-фенилэтил)уреидо)-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)карбамат

Стадия 1: (R)-метил (6-(3-(1-фенилэтил)уреидо)-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)карбамат

В 50 мл круглодонную колбу загружали (R)-1-(3-амино-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевину (380 мг, 0,705 ммоль) в ДХМ (10 мл), добавляли пиридин (1 мл), затем добавляли метилхлорформат (65 мкл, 0,847 ммоль). Сосуд закрывали крышкой, и содержимое перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Добавляли дополнительную аликвоту метилхлорформата (65 мкл, 0,847 ммоль), чтобы ускорить завершение реакции. Летучие компоненты удаляли в вакууме, полученный остаток снова растворяли в ДХМ, и промывали насыщенным раствором сульфата меди (2×10 мл). Органические фазы разделяли при помощи фаза - разделительного картриджа и концентрировали. Полученный остаток очищали при помощи колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (ISCO; 80 г, предварительно расфасованный), элюируя смесью этилацетат/гексаны, с получением (R)-метил (6-(3-(1-фенилэтил)уреидо)-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)карбамата (371 мг, 0,622 ммоль, 88%) в виде белого твердого вещества. Вычислено при помощи MS ESI для C₃₆H₃₃N₆O₃ [M+H]⁺ 597, найдено 597.

Стадия 2: (R)-метил (6-(3-(1-фенилэтил)уреидо)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)карбамат

В ТФУ (5 мл) помещали (R)-метил (6-(3-(1-фенилэтил)уреидо)-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)карбамат (0,622 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. По каплям добавляли триэтилсилан (0,113 мл, 0,705 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 5 минут. Смесь концентрировали, снова растворяли в ДМСО (1,5 мл) и предоставляли для дальнейшей очистки, при помощи препаративной ВЭЖХ с инициированной массой, с получением (R)-метил (6-(3-(1-фенилэтил)уреидо)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)карбамата, ТФУ (190 мг, 0,406 ммоль, 57,5% выход) в виде белого твердого вещества. Вычислено при помощи MS ESI для C₁₇H₁₉N₆O₃ [M+H]⁺ 355, найдено 355. ¹H-ЯМР (600 МГц, ДМСО): 12,69 (шир.с., 1 H); 10,39 (шир.с., 1 H); 9,27 (шир.с., 1 H); 8,95 (с, 1 H); 7,76 (шир.с., 1 H); 7,43 (с, 1 H); 7,31 (д, J = 4,5 Гц, 4 H); 7,21 (м, 1 H); 4,85 (т, J = 7,3 Гц, 1 H); 3,68 (с, 3 H); 1,39 (д, J = 6,9 Гц, 3 H).

Пример 315

(R)-этил (6-(3-(1-фенилэтил)уреидо)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)карбамат

Стадия 1: (R)-этил (6-(3-(1-фенилэтил)уреидо)-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)карбамат

В 8 мл сосуд загружали (R)-1-(3-амино-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевину (20 мг, 0,037 ммоль) в ДХМ (1 мл), добавляли пиридин (0,1 мл) с последующим добавлением этилхлорформата (10,70 мкл, 0,111 ммоль). Пробирку закрывали крышкой, и содержимое перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Непрореагировавший хлорформат гасили, при помощи добавления MP-Трисамина (91 мг, 0,186 ммоль), и пробирку вращали в течение следующих 3 часов. Полимер фильтровали, и летучие компоненты удаляли в вакууме с получением сырого (R)-этил (6-(3-(1-фенилэтил)уреидо)-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)карбамата, который затем использовали без дальнейшей очистки. Вычислено при помощи MS ESI для C₃₇H₃₅N₆O₃ [M+H]⁺ 611, найдено 611.

Стадия 2: (R)-этил (6-(3-(1-фенилэтил)уреидо)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)карбамат

В ТФУ (1 мл) помещали (R)-этил (6-(3-(1-фенилэтил)уреидо)-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)карбамат (0,037 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. По каплям добавляли триэтилсилан (0,006 мл, 0,037 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 5 минут. Смесь концентрировали, снова растворяли в ДМСО (1,5 мл) и предоставляли для очистки при помощи препаративной ВЭЖХ с инициированной массой с получением (R)-этил (6-(3-(1-фенилэтил)уреидо)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)карбамата (5,7 мг, 0,015 ммоль, 41,7% выход) в виде белого твердого вещества. Вычислено при помощи MS ESI для C₁₈H₂₁N₆O₃ [M+H]⁺ 369, найдено 369. ¹H-ЯМР (ppm, 600 МГц, ДМСО): δ 8,95 (с, 1 H); 7,78 (с, 1 H); 7,42 (с, 1 H); 7,30-7,31 (м, 4 H); 7,19-7,22 (м, 1 H); 4,85 (т, J = 7,2 Гц, 1 H); 4,14 (кв, J = 7,1 Гц, 2 H); 1,39 (д, J = 7,0 Гц, 3 H); 1,22 (т, J = 7,1 Гц, 3 H).

Пример 316

(R)-1-(1-фенилэтил)-3-(3-((пиридин-3-илметил)амино)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)мочевина

Стадия 1: (R)-1-(1-фенилэтил)-3-(3-((пиридин-3-илметил)амино)-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)мочевина

В 8 мл сосуд загружали никотинальдегид (30 мг, 0,278 ммоль), добавляли (R)-1-(3-амино-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевину (30 мг, 0,056 ммоль) в метаноле (1 мл) и уксусную кислоту (0,1 мл). Пробирку закрывали крышкой, и содержимое перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Добавляли цианоборогидрид натрия (10,5 мг, 0,167 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 16 часов. Реакционную смесь разбавляли ДХМ (1 мл), добавляли трисамин MP-полимер (274 мг, 0,557 ммоль), и содержимое пробирки взбалтывали при комнатной температуре в течение 3 часов. Полимер фильтровали и промывали через ДХМ (1 мл). Летучие компоненты удаляли в вакууме с получением сырой (R)-1-(1-фенилэтил)-3-(3-((пиридин-3-илметил)амино)-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)мочевины, которую, затем, использовали без дальнейшей очистки. Вычислено при помощи MS ESI для C₄₀H₃₆N₇O [M+H]⁺ 630, найдено 630.

Стадия 2: (R)-1-(1-фенилэтил)-3-(3-((пиридин-3-илметил)амино)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)мочевина

В ТФУ (1 мл) помещали (R)-1-(1-фенилэтил)-3-(3-((пиридин-3-илметил)амино)-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)мочевину (0,056 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. По каплям добавляли триэтилсилан (0,009 мл, 0,056 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 5 минут. Смесь концентрировали, снова растворяли в ДМСО (1,5 мл) и предоставляли для очистки, при помощи препаративной ВЭЖХ с инициированной массой, с получением (R)-1-(1-фенилэтил)-3-(3-((пиридин-3-илметил)амино)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)мочевины, ТФУ (16,7 мг, 0,033 ммоль, 59,5% выход) в виде белого твердого вещества. Вычислено при помощи MS ESI для C₂₁H₂₂N₇O [M+H]⁺ 388, найдено 388.

¹H-ЯМР (ppm, 600 МГц, ДМСО): δ 8,81 (с, 1 H); 8,70 (с, 1 H); 8,58 (д, J = 5,0 Гц, 1 H); 8,09 (с, 1 H); 7,96 (с, 1 H); 7,62 (с, 1 H); 7,31-7,32 (м, 4 H); 7,21 (т, J = 6,6 Гц, 1 H); 7,05 (с, 1 H); 4,84 (т, J = 7,2 Гц, 1 H); 4,52 (с, 2 H); 1,40 (д, J = 7,0 Гц, 3 H).

Пример 317

(R)-N-(6-(3-(1-фенилэтил)уреидо)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)циклопропанкарбоксамид

Стадия 1: (R)-N-(6-(3-(1-фенилэтил)уреидо)-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)циклопропанкарбоксамид

В 8 мл сосуд загружали (R)-1-(3-амино-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевину (20 мг, 0,037 ммоль), циклопропанкарбоновую кислоту (4,79 мг, 0,056 ммоль) и HATU (21,18 мг, 0,056 ммоль), добавляли DIEA (0,013 мл, 0,074 ммоль) и ДМА (1 мл). Пробирку закрывали крышкой, и содержимое нагревали до 60°C и перемешивали в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрировали с получением сырого (R)-N-(6-(3-(1-фенилэтил)уреидо)-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)циклопропанкарбоксамида, который затем использовали без дальнейшей очистки. Вычислено при помощи MS ESI для C₃₈H₃₅N₆O₂ [M+H]⁺ 607, найдено 607.

Стадия 2: (R)-N-(6-(3-(1-фенилэтил)уреидо)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)циклопропанкарбоксамид

В ТФУ (1 мл) помещали (R)-N-(6-(3-(1-фенилэтил)уреидо)-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)циклопропанкарбоксамид (0,037 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. По каплям добавляли триэтилсилан (0,006 мл, 0,037 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 5 минут. Смесь концентрировали, снова растворяли в ДМСО (1,5 мл) и предоставляли для дальнейшей очистки, при помощи препаративной ВЭЖХ с инициированной массой, с получением (R)-N-(6-(3-(1-фенилэтил)уреидо)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)циклопропанкарбоксамида (4,3 мг, 0,012 ммоль, 31,8% выход) в виде белого твердого вещества. Вычислено при помощи MS ESI для C₁₉H₂₁N₆O₂ [M+H]⁺ 365, найдено 365.

¹H-ЯМР (ppm, 600 МГц, ДМСО): δ 11,15 (с, 1 H); 9,33 (шир.с., 1 H); 9,05 (с, 1 H); 7,79 (шир.с., 1 H); 7,41 (с, 1 H); 7,31 (д, J = 4,4 Гц, 4 H); 7,21 (д, J = 5,7 Гц, 1 H); 4,84 (т, J = 7,2 Гц, 1 H); 1,93 (м, 1 H); 1,38 (д, J = 7,0 Гц, 3 H); 0,83 (т, J = 6,9 Гц, 4 H).

Пример 318

(R)-2-метокси-N-(6-(3-(1-фенилэтил)уреидо)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)ацетамид

Стадия 1: (R)-2-метокси-N-(6-(3-(1-фенилэтил)уреидо)-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)ацетамид

В 8 мл сосуд загружали 2-метоксиацетилхлорид (6,6 мг, 0,061 ммоль), добавляли (R)-1-(3-амино-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевину (30 мг, 0,056 ммоль) в ДХМ (1 мл) и пиридин (0,045 мл, 0,557 ммоль). Пробирку закрывали крышкой, и содержимое перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь разбавляли ДХМ (1 мл), добавляли MP-Трисамин (137 мг, 0,278 ммоль), и содержимое пробирки взбалтывали при комнатной температуре в течение 3 часов. Полимер фильтровали, и промывали через ДХМ (1 мл). Летучие компоненты удаляли в вакууме с получением сырого (R)-2-метокси-N-(6-(3-(1-фенилэтил)уреидо)-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)ацетамида, который затем использовали без дальнейшей очистки. Вычислено при помощи MS ESI для C₃₇H₃₅N₆O₃ [M+H]⁺ 611, найдено 611.

Стадия 2: (R)-2-метокси-N-(6-(3-(1-фенилэтил)уреидо)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)ацетамид

В ТФУ (1 мл) помещали (R)-2-метокси-N-(6-(3-(1-фенилэтил)уреидо)-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)ацетамид (0,056 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. По каплям добавляли триэтилсилан (0,009 мл, 0,056 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 5 минут. Смесь концентрировали, снова растворяли в ДМСО (1,5 мл) и предоставляли для дальнейшей очистки при помощи препаративной ВЭЖХ с инициированной массой с получением (R)-2-метокси-N-(6-(3-(1-фенилэтил)уреидо)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)ацетамида. ТФУ (15,9 мг, 0,033 ммоль, 58,9% выход) в виде белого твердого вещества. Вычислено при помощи MS ESI для C₁₈H₂₁N₆O₃ [M+H]⁺ 369, найдено 369.

¹H-ЯМР (ppm, 600 МГц, ДМСО): δ 10,62 (с, 1 H); 9,28 (шир.с., 1 H); 9,00 (с, 1 H); 7,75 (с, 1 H); 7,46 (с, 1 H); 7,31-7,32 (м, 4 H); 7,19-7,22 (м, 1 H); 4,85 (т, J = 7,2 Гц, 1 H); 4,09 (с, 2 H); 3,35 (с, 3 H); 1,39 (д, J = 6,9 Гц, 3 H).

Пример 320

1-(3-(этиламино)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(1-(пиридин-2-ил)пропил)мочевина

Стадия 1: трет-бутил (6-хлор-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)(этил)карбамат

Содержащую 6-хлор-N-этил-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-амин (2 г, 4,56 ммоль) в ТГФ (30 мл) 200 мл круглодонную колбу, охлаждали до 0°C в атмосфере аргона и загружали LiHMDS (9,11 мл, 9,11 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 15 минут. Добавляли раствор ди-трет-бутилдикарбоната (1,293 г, 5,92 ммоль) в ТГФ (10 мл), и реакционную смесь нагревали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 16 часов. Добавляли воду (20 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 5 минут. Смесь экстрагировали этилацетатом (3×25 мл). Комбинированные органические фракции промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили (MgSO₄), фильтровали, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (ISCO; 40 г предварительно расфасованный), элюировали смесью этилацетат/гексаны с получением трет-бутил (6-хлор-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)(этил)карбамата (2,18 г, 4,04 ммоль, 89% выход) в виде белого твердого вещества. Вычислено при помощи MS ESI для C₃₂H₃₂ClN₄O₂ [M+H]⁺ 539, найдено 539.

Стадия 2: трет-бутил (6-(((бензилокси)карбонил)амино)-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)(этил)карбамат

В 20 мл пробирку для микроволнового излучения загружали карбонат цезия (907 мг, 2,78 ммоль), трет-бутил (6-хлор-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)(этил)карбамат (500 мг, 0,928 ммоль), бензилкарбамат (421 мг, 2,78 ммоль), 2-(дициклогексилфосфино)3,6-диметокси-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил (34,9 мг, 0,065 ммоль) и Бреттфос-G3-Pd (58,9 мг, 0,065 ммоль). Добавляли диоксан (10 мл), пробирку продували аргоном, закрывали и содержимое нагревали до 100°C с перемешиванием в течение 16 часов. Реакционную смесь разбавляли ДХМ/i-PrOH (4:1, 50 мл) и промывали насыщенным солевым раствором (2×50 мл), сушили (MgSO₄), фильтровали, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (ISCO; 24 г предварительно расфасованный), элюируя смесью этилацетат/гексаны с получением трет-бутил (6-(((бензилокси)карбонил)амино)-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)(этил)карбамата (225 мг, 0,344 ммоль, 37,1% выход) в виде белого твердого вещества. Вычислено при помощи MS ESI для C₄₀H₄₀N₅O₄ [M+H]⁺ 654, найдено 654.

Стадия 3: трет-бутил (6-амино-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)(этил)карбамат

В 50 мл круглодонную колбу, загруженную трет-бутил (6-(((бензилокси)карбонил)амино)-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)(этил)карбаматом (225 мг, 0,344 ммоль) в этилацетате (5 мл) и метаноле (5 мл), добавляли палладий на угле (73,3 мг, 0,069 ммоль). Сосуд эвакуировали, и снова заполняли газообразным водородом, используя присоединенный газовый баллон. Затем этот порядок действий проделали дважды. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 16 часов. Палладий отфильтровывали путем пропускания реакционной смеси через целит, и промывали при помощи этилацетата. Летучие компоненты удаляли в вакууме с получением, сырого трет-бутил (6-амино-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)(этил)карбамата (159 мг, 0,306 ммоль, 89% выход), который затем использовали без дальнейшей очистки. Вычислено при помощи MS ESI для C₃₂H₃₄N₅O [M+H]⁺ 520, найдено 520.

Стадия 4: 1-(3-(этиламино)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(1-(пиридин-2-ил)пропил)мочевина

В 8 мл сосуд загружали имидазол (17,3 мг, 0,26 ммоль) и трет-бутил (6-амино-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)(этил)карбамат (26,5 мг, 0,051 ммоль) в ДХМ (1 мл), добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (25 мг, 0,153 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов, что приводило к образованию прозрачного желтого раствора. Добавляли раствор 1-(пиридин-2-ил)пропан-1-амина, 2HCl (21,33 мг, 0,102 ммоль) и DIEA (0,045 мл, 0,255 ммоль) в ДМФ (1 мл). Пробирку закрывали крышкой, и содержимое перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрировали, полученный остаток снова растворяли в ТФУ (1 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. По каплям добавляли триэтилсилан (0,008 мл, 0,051 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 5 минут. Смесь концентрировали, снова растворяли в ДМСО (1,5 мл) и предоставляли для очистки, при помощи препаративной ВЭЖХ с инициированной массой, с получением 1-(3-(этиламино)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(1-(пиридин-2-ил)пропил)мочевины (4,1 мг, 0,012 ммоль, 23,69% выход) в виде белого твердого вещества. Вычислено при помощи MS ESI для C₁₇H₂₁N₇O [M+H]⁺ 340, найдено 340.

¹H-ЯМР (ppm, 600 МГц, ДМСО): δ 8,99 (с, 1 H); 8,57 (с, 1 H); 8,52 (д, J = 4,8 Гц, 1 H); 7,73 (тд, J = 7,7, 1,8 Гц, 1 H); 7,31 (д, J = 7,8 Гц, 1 H); 7,21-7,24 (м, 2 H); 4,76 (кв, J = 7,2 Гц, 1 H); 3,19-3,23 (м, 2 H); 1,77-1,82 (м, 1 H); 1,69-1,74 (м, 1 H); 1,17 (т, J = 7,2 Гц, 3 H); 0,80 (т, J = 7,4 Гц, 3 H).

Пример 321

(R)-метил (6-(3-(1-(4-фторфенил)этил)уреидо)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)карбамат

Стадия 1: метил (6-хлор-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)карбамат

Круглодонную 100 мл колбу, загруженную 6-хлор-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-амином (1500 мг, 3,65 ммоль) в ДХМ (30 мл) и пиридином (3 мл), охлаждали до 0°C, используя ледяную баню. Добавляли метилхлорформат (0,564 мл, 7,30 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов, нагревая до температуры окружающей среды. Смесь промывали насыщенным раствором сульфата меди (2×50 мл), сушили (MgSO₄), фильтровали, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (ISCO; 40 г предварительно расфасованный), элюируя смесью этилацетат/гексаны с получением метил (6-хлор-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)карбамата (1492 мг, 3,18 ммоль, 87% выход) в виде белого твердого вещества. Вычислено при помощи MS ESI для C₂₇H₂₂ClN₄O₂ [M+H]⁺ 469, найдено 469.

Стадия 2: (R)-метил (6-(3-(1-(4-фторфенил)этил)уреидо)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)карбамат

В 5 мл пробирку для микроволнового излучения загружали карбонат цезия (71,7 мг, 0,220 ммоль), (6-хлор-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)карбамат (40 мг, 0,085 ммоль), (R)-1-(1-(4-фторфенил)этил)мочевину (23,3 мг, 0,128 ммоль), 2-(дициклогексилфосфино)3,6-диметокси-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил (3,21 мг, 5,97 мкмоль) и Бреттфос-G3-Pd (5,41 мг, 5,97 мкмоль). Добавляли диоксан (1 мл), пробирку продували аргоном, закрывали, и содержимое нагревали до 100°C с перемешиванием в течение 16 часов. Реакционную смесь разбавляли ДХМ (2 мл), добавляли MP-TMT (119 мг, 0,119 ммоль) и содержимое нагревали до 65°C в течение 4 часов с перемешиванием. Реакционную смесь фильтровали, промывали ДХМ (2 мл) и концентрировали. Полученный остаток снова растворяли в ТФУ (1 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. По каплям добавляли триэтилсилан (0,014 мл, 0,085 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 5 минут. Летучие компоненты удаляли в вакууме, полученный остаток снова растворяли в ДМСО (1,5 мл) и предоставляли для очистки при помощи ВЭЖХ с инициированной массой с получением (R)-метил (6-(3-(1-(4-фторфенил)этил)уреидо)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)карбамата, ТФУ (5,4 мг, 0,011 ммоль, 13,1% выход) в виде белого твердого вещества. Вычислено при помощи MS ESI для C₁₇H₁₈FN₆O₃ [M+H]⁺ 373, найдено 373.

¹H-ЯМР (ppm, 600 МГц, ДМСО-d₆): δ 10,39 (с, 1 H); 9,26 (с, 1 H); 8,94 (с, 1 H); 7,76 (с, 1 H); 7,43 (с, 1 H); 7,35 (дд, J = 8,4, 5,5 Гц, 2 H); 7,13 (т, J = 8,8 Гц, 2 H); 4,84 (т, J = 7,2 Гц, 1 H); 3,68 (с, 3 H); 1,37 (д, J = 7,0 Гц, 3 H).

Пример 322 и 314

(R)-метил (6-(3-(1-(4-хлор-3-метоксифенил)этил)уреидо)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)карбамат (Пример 322) и 1,1'-(1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3,6-диил)бис(3-((R)-1-(4-хлор-3-метоксифенил)этил)мочевина) (Пример 314)

Стадия 1: бензилметил (1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3,6-диил)дикарбамат

В 20 мл пробирку для микроволнового излучения загружали трет-бутоксид натрия (103 мг, 1,075 ммоль), метил (6-хлор-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)карбамат (252 мг, 0,537 ммоль), бензилкарбамат (122 мг, 0,806 ммоль) и Бреттфос-G3-Pd (24,36 мг, 0,027 ммоль). Добавляли ТГФ (6 мл), пробирку продували аргоном, закрывали, и содержимое нагревали до 50°C, с перемешиванием, в течение 10 часов. Анализ ЖХ-МС указал неполное преобразование в ожидаемый продукт. Добавляли бензилкарбамат (61 мг), трет-бутоксид натрия (51 мг) и Бреттфос-G3-Pd (12 мг) в избыточном количестве. Пробирку продували аргоном, закрывали, и содержимое нагревали до 50°C в течение дополнительных 4 часов. Смесь охлаждали, разбавляли этилацетатом (10 мл), промывали насыщенным водным гидрокарбонатом натрия (2×20 мл), сушили (MgSO₄), фильтровали, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (ISCO; 24 г предварительно расфасованный) элюировали смесью этилацетат/гексаны с получением бензилметил (1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3,6-диил)дикарбамата (126 мг, 0,216 ммоль, 40,2% выход) в виде белого твердого вещества. Вычислено при помощи MS ESI для C₃₅H₃₀N₅O₄ [M+H]⁺ 584, найдено 584.

Стадия 2: метил (6-амино-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)карбамат

В 50 мл круглодонную колбу загружали бензилметил (1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3,6-диил)дикарбамат (126 мг, 0,216 ммоль) в этилацетате (4 мл) и метаноле (4 мл), добавляли палладий на угле (45,9 мг, 0,043 ммоль). Сосуд эвакуировали, и снова заполняли газообразным водородом, используя присоединенный газовый баллон. Затем этот процесс проделали еще два раза. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 16 часов. Палладий отфильтровывали путем пропускания реакционной смеси через целит, и промыванием через этилацетат (20 мл). Летучие компоненты удаляли в вакууме с получением сырого метил (6-амино-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)карбамата (95 мг, 0,211 ммоль, 98% выход) в виде белого твердого вещества. Вычислено при помощи MS ESI для C₂₇H₂₄N₅O₂ [M+H]⁺ 450, найдено 450.

Стадия 3: (R)-метил (6-(3-(1-(4-хлор-3-метоксифенил)этил)уреидо)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)карбамат и 1,1'-(1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3,6-диил)бис(3-((R)-1-(4-хлор-3-метоксифенил)этил)мочевина)

В 8 мл сосуд загружали имидазол (18 мг, 0,26 ммоль) и сырой метил (6-амино-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)карбамат (23,8 мг, 0,053 ммоль) в ДХМ (2 мл), добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (26 мг, 0,159 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов - это приводило к образованию прозрачного, желтого раствора. Добавляли (R)-1-(4-хлор-3-метоксифенил)этанамин, HCl (23,41 мг, 0,105 ммоль) и DIEA (0,046 мл, 0,264 ммоль). Пробирку закрывали крышкой, и содержимое перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрировали, полученный остаток снова растворяли в ТФУ (1 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. По каплям добавляли триэтилсилан (0,013 мл, 0,079 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 5 минут. Смесь концентрировали, снова растворяли в ДМСО (1,5 мл) и предоставляли для очистки при помощи препаративной ВЭЖХ с инициированной массой с получением (R)-метил (6-(3-(1-(4-хлор-3-метоксифенил)этил)уреидо)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)карбамата.ТФУ (4,4 мг, 8,26 мкмоль, 15,67% выход) и 1,1'-(1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3,6-диил)бис(3-((R)-1-(4-хлор-3-метоксифенил)этил)мочевины), ТФУ (5 мг, 7,28 мкмоль, 13,82% выход) в виде белых твердых веществ. (Пример 322) Вычислено при помощи MS ESI для C₁₈H₂₀ClN₆O₄ [M+H]⁺419, найдено 419.

¹H-ЯМР (ppm, 600 МГц, ДМСО-d₆): δ 10,40 (с, 1 H); 8,95 (с, 1 H); 7,81 (шир.с., 1 H); 7,43 (с, 1 H); 7,35 (д, J = 8,1 Гц, 1 H); 7,09 (д, J = 1,9 Гц, 1 H); 6,90 (дд, J = 8,2, 1,9 Гц, 1 H); 4,84 (т, J = 7,2 Гц, 1 H); 3,83 (с, 3 H); 3,68 (с, 3 H); 1,39 (д, J = 6,9 Гц, 3 H). (Пример 314) Вычислено при помощи MS ESI для C₂₆H₂₈Cl₂N₇O₄ [M+H]⁺572, найдено 572. ¹H-ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆): 9,70 (с, 1 H); 9,06 (с, 1 H); 7,84 (шир.с., 2 H); 7,34-7,36 (м, 3 H); 7,09-7,10 (м, 2 H); 6,89-6,91 (м, 2 H); 4,89 (т, J = 7,2 Гц, 1 H); 4,82-4,86 (м, 1 H); 3,82 (с, 6 H); 1,40 (дд, J = 6,9 Гц, 6 H).

Пример 331

(R)-1-(3-(этиламино)-4-метил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевина

Конический сосуд загружали (R)-1-(3-амино-4-метил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевиной (32 мг, 0,103 ммоль) и сульфатом магния (37,2 мг, 0,309 ммоль). Инъецировали хлороформом (666 мкл), метанолом (333 мкл), сульфатом магния (37,2 мг, 0,309 ммоль) и трифторуксусной кислотой (23,83 мкл, 0,309 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Затем добавляли цианоборогидрид натрия (19,44 мг, 0,309 ммоль) и продолжали перемешивать в течение одного часа. Реакционную смесь разбавляли водой, и водный слой перемещали в делительную воронку, и трижды промывали смесью хлороформ/IPA. Комбинированный органический слой промывали и сушили над сульфатом магния, а затем фильтровали и концентрировали. Остаток растворяли в ДМСО (2 мл), фильтровали и доставляли в группу очистки. Очистку проводили при помощи ВЭЖХ с обратной фазой, с инициированной массой. Активные фракции высушивали на Genevac, который был со свободным основанием с NH₃ в MeOH (7 н), и концентрировали с получением белого твердого вещества (14 мг, 40,1%). Вычислено при помощи MS ESI для C₁₈H₂₂N₆O [M+H]⁺ 339, найдено 339.

¹H-ЯМР (ppm, 500 МГц, ДМСО-d₆): δ 11,52 (с, 1H), 8,88 (с, 1H), 8,39 (с, 1H), 7,45-7,09 (м, 5H), 7,00-6,95 (м, 1H), 5,41 (кв, J=5,6 Гц, 1H), 4,98-4,69 (м, 1H), 3,26-3,15 (м, 2H), 2,61 (с, 3H), 1,44-1,35 (м, 3H), 1,19 (дд, J=3,6 Гц, 3H).

Пример 333

(R)-1-(3-амино-4-метил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевина

Стадия 1: (R)-1-(4-хлор-5-циано-6-метилпиридин-2-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевина

Колбу заполняли 4,6-дихлор-2-метилникотинoнитрилом (1500 мг), (R)-1-(1-фенилэтил)мочевиной (1449 мг), ксантфосом (371 мг), ацетатом палладия(II) (90 мг) и карбонатом цезия (5,23 г). Инъецировали тетрагидрофураном (53 мл), и реакционную смесь нагревали до 50°C в течение 3 часов. ЖХ/МС показала, что реакция целиком подошла к завершению. Реакционную смесь фильтровали через целит, фильтрат концентрировали и очищали при помощи хроматографии на силикагеле (0-30% ДХМ/EtOAc). В виде беловатого твердого вещества выделяли (R)-1-(4-хлор-5-циано-6-метилпиридин-2-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевину (2,19 г, 87%). Вычислено при помощи MS ESI для C₁₆H₁₅ClN₄O [M+H]+ 315, найдено 315.

Стадия 2: (R)-1-(3-амино-4-метил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевина

Колбу заполняли (S)-1-(4-хлор-5-циано-6-метилпиридин-2-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевиной (920 мг) и этанолом (6989 мкл), и добавляли гидразин (183 мкл). Реакционную смесь нагревали до 95°C в течение 17 часов. ЖХ/МС показала, что реакция почти полнстью завершена (~15% остаточного исходного вещества, определено методом ЖХ/МС интеграции). Реакционную смесь нагревали в течение 5 дополнительных часов. После охлаждения, добавляли HCl (1 н, 14,6 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут. Реакционную смесь выливали в 500 мл делительную воронку, содержащую 150 мл раствор концентрированного бикарбоната натрия. Полученную эмульсию промывали 3 раза в смеси хлороформ/IPA (4:1, 100 мл порции). Комбинированные органические промывки сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Проводили хроматографию на силикагеле (0-10% EtOAc/MeOH+0,1% аммиака) и активные фракции концентрировали досуха, с выходом указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (400 мг, 41,1%). Вычислено при помощи MS ESI для C₁₆H₁₈N₆O [M+H]⁺ 311, найдено 311. ¹H-ЯМР (ppm 500 МГц, ДМСО-d₆): δ 9,30 (с, 1H), 8,74 (д, J=0,9Hz, 1H), 8,29 (с, 1H), 8,07 (с, 1H), 7,37-7,32 (м, 5H), 7,28-7,21 (м, 1H), 6,60 (с, 2H), 4,88 (p, J=7,0Гц), 2,47 (с, 3H), 1,42 (д, J=6,9Hz, 3H).

Пример 337

(R)-N-(4-Метил-6-(3-(1-фенилэтил)уреидо)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)ацетамид

Коническую реакционную пробирку загружали (R)-1-(3-амино-4-метил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевиной (101 мг, 0,325 ммоль), и инъецировали тетрагидрофураном (3000 мкл). В полученный раствор добавляли пиридин (132 мкл, 1,627 ммоль) и уксусный ангидрид (95 мкл, 1,009 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа, но преобразования не наблюдали. Инъецировали ацетилхлоридом (116 мкл, 1,627 ммоль), и реакционная смесь становилась гетерогенной. Добавляли дихлорметан (3 мл), и получали гомогенный реакционный раствор. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 минут. Растворитель удаляли на роторном испарителе. Добавляли диоксан (3 мл) с последующим добавлением 1 н гидроксида натрия (0,256 мл, 0,256 ммоль), и реакционную смесь нагревали до 50°C в течение 30 минут. ВЭЖХ с обращенной фазой проводили, непосредственно, на сырой реакционной смеси (5-40% ACN/Вода, 30 мм фокусный градиент). Активные фракции замораживали и концентрировали на лиофилизаторе, остаток растворяли в метаноле, фильтровали через иммобилизированный бикарбонат, и фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения. Вычислено при помощи MS ESI для C₁₈H₂₀N₆O₂ [M+H]⁺ 353, найдено 353. ¹H-ЯМР (ppm, 500 МГц, ДМСО-d₆): δ 12,72 (с, 1H), 10,01 (с, 1H), 9,26-8,75 (м, 1H), 8,00 (с, 1H), 7,69-7,13 (м, 6H), 5,09-4,69 (м, 1H), 3,31 (с, 3H), 2,06 (с, 3H), 1,39 (д, J=6,9 Гц, 1H).

Пример 368

(R)-1-(8-оксо-2,6,8,9-тетрагидро-7-окса-1,2,5,9-тетраазабензо[cd]азулен-4-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевина

В 20 мл сцинтилляционный сосуд загружали (R)-1-(3-амино-4-(гидроксиметил)-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевину (15 мг, 0,026 ммоль) и CDI (6,42 мг, 0,040 ммоль). Добавляли ацетонитрил (3 мл), пробирку закрывали и содержимое нагревали до 60°C в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрировали, и полученный остаток подвергали ТФУ (1 мл) гидролизу в течение 30 минут при комнатной температуре. По каплям добавляли триэтилсилан (8,43 мкл, 0,053 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 5 минут. Летучие компоненты удаляли в вакууме, и полученный остаток подвергали очистке при помощи с ВЭЖХ инициированной массой с получением (R)-1-(8-оксо-2,6,8,9-тетрагидро-7-окса-1,2,5,9-тетраазабензо[cd]азулен-4-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевины, ТФУ (3,1 мг, 6,65 мкмоль, 25,2% выход) в виде белого твердого вещества. Вычислено при помощи MS ESI для C₁₇H₁₇N₆O₃ [M+H]⁺ 353, найдено 353. ¹H-ЯМР (ppm, 500 МГц, ДМСО-d₆): δ 12,47 (с, 1 H); 10,99 (с, 1 H); 9,05 (с, 1 H); 7,49 (с, 1 H); 7,33 (д, J = 4,7 Гц, 4 H); 7,23 (с, 1 H); 5,34 (с, 2 H); 4,84 (т, J = 7,3 Гц, 1 H); 1,38-1,41 (м, 3 H).

Пример 406

2,2-дифторэтил [6-({[(1S)-1-(4-фторфенил)-2-гидрокси-2-метилпропил]карбамоил}амино)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил]карбамат

Стадия 1: 2,2-дифторэтил (6-хлор-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)карбамат

К перемешиваемой, при комнатной температуре, смеси 6-хлор-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-амина (500 мг, 1,217 ммоль) 6-хлор-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-амина и имидазола (331 мг, 4,87 ммоль) в тетрагидрофуране (12 мл) добавляли CDI (395 мг, 2,434 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К смеси добавляли 2,2-дифторэтанол (0,231 мл, 3,65 ммоль), и полученную смесь оставляли перемешиваться, при комнатной температуре, в течение 2 часов, затем реакционную смесь нагревали до 60°C в течение ночи. Смесь охлаждали и концентрировали, и загруженный остаток, непосредственно, очищали на колоночной хроматографии с силикагелем, элюируя смесью EtOAc/изогексан = 25%, с получением 2,2-дифторэтил (6-хлор-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)карбамата (570 мг, 1,098 ммоль, 90% выход) в виде белого твердого вещества. Вычислено при помощи MS ESI для C₂₈H₂₂ClF₂N₄O₂ [M+H]⁺ 519, найдено 519.

Стадия 2 и 3: Следуя той же методике, как на схеме 2, стадии 2 и 3, как проиллюстрировано в Примере 1, можно было получить 2,2-дифторэтил [6-({[(1S)-1-(4-фторфенил)-2-гидрокси-2-метилпропил]карбамоил}амино)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил]карбамат (Пример 406) из 2,2-дифторэтил (6-хлор-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)карбамата.

Пример 420

1-(3-Этиламино-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(2-гидрокси-2-метил-1-фенилпропил)-мочевина

Стадия 1: Синтез трет-бутил (6-хлор-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)(этил)карбамата:

При 0^oC, к раствору 6-хлор-N-этил-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-амина (1,0 г, 2,2 ммоль) в безводном ТГФ (20 мл) добавляли LiHMDS (1,0 M раствор в толуоле, 4,5 мл, 4,5 ммоль) и содержимое перемешивали при этой же температуре. Через 15 мин, при этой же температуре добавляли Boc₂O (0,58 г, 2,7 ммоль), и содержимое оставляли нагреваться до температуры окружающей среды. Через 2 часа (анализ ТСХ показал расходование исходного вещества), добавляли H₂O (10 мл) и перемешивали в течение 5 мин. Органические составляющие экстрагировали EtOAc (3×25 мл), и слой EtOAc промывали насыщенным солевым раствором (1×20 мл), сушили над безводным Na₂SO_4, и растворители удаляли при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток очищали при помощи фильтровальной колонки с получением указанного в заголовке соединения (0,8 г, 70% выход). Вычислено при помощи MS ESI для C₃₂H₃₁ClN₄O₂ [M+H]⁺ 539; Найдено 539.

Стадия 2: Синтез трет-бутил (6-(((бензилокси)карбонил)амино)-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)(этил)карбамата:

В атмосфере инертного газа, к раствору трет-бутил (6-хлор-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)(этил)карбамата 2 (0,52 г, 0,92 ммоль) в безводном 1,4-диоксане (8,0 мл) добавляли бензилкарбамат (0,42 г, 2,76 ммоль), предварительный катализатор Бреттфос (0,04 г, 0,046 ммоль), CS₂CO₃ (0,9 г, 2,76 ммоль) и содержимое нагревали в герметично закрытой пробирке при 100°C. Через 5 часов, реакционную смесь доводили до температуры окружающей среды, и летучие компоненты удаляли при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток очищали при помощи колоночной флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (0,5 г, 83% выход). Вычислено при помощи MS ESI для C₄₀H₃₉N₅O₄ [M+H]⁺ 654; Найдено 654.

Стадия 3: Синтез трет-бутил (6-амино-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)(этил)карбамата:

К раствору трет-бутил (6-(((бензилокси)карбонил)амино)-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)(этил)карбамата (0,2 г, 0,31 ммоль) в MeOH (50 мл) добавляли Pd на угле (10%, 0,2 г), и содержимое перемешивали в атмосфере H₂ (3,0 кг/см²). Через 5 часов, суспензию фильтровали через слой целита, растворитель упаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (0,12 г, 75% выход), которое непосредственно брали для следующей стадии. Вычислено при помощи MS ESI для C₃₂H₃₃N₅O₂ [M+H]⁺ 520; Найдено 520.

Стадия 4: Синтез (S)-метил 2-(3-(3-((трет-бутоксикарбонил)(этил)амино)-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)уреидо)-2-фенилацетата:

К раствору трет-бутил (6-амино-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-ил)(этил)карбамата (0,2 г, 0,385 ммоль) в безводном 1,4-диоксане (3 мл) добавляли CDI (0,31 г, 1,92 ммоль) с последующим добавлением имидазола (0,132 г, 1,92 ммоль), и содержимое перемешивали при температуре окружающей среды. Через 16 часов (окончание реакции подтверждали при помощи гашения небольшой аликвоты реакционной смеси MeOH, и полученная масса соответствовала метил карбамату), добавляли DIPEA (0,247 г, 1,92 ммоль) и (S)-метил 2-амино-2-фенилацетат (0,194 г, 0,962 ммоль) и перемешивали. Через 14 часов, реакционную смесь гасили H₂O и органические составляющие экстрагировали EtOAc (3×20 мл), сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Полученный таким образом остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения. Вычислено при помощи MS ESI для C₄₂H₄₂N₆O₅ [M+H]⁺ 711; Найдено 711.

Стадии 5 и 6: Синтез 1-(3-Этиламино-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(2-гидрокси-2-метил-1-фенилпропил)-мочевина:

К раствору (S)-метил 2-(3-(3-((трет-бутоксикарбонил)(этил)амино)-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)уреидо)-2-фенилацетата (0,078 г, 0,109 ммоль) в безводном CH₂Cl₂ (1 мл) добавляли ТФУ (1 мл) с последующим добавлением Et₃SiH (2 капли). Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды. Через 2 часа после перемешивания, растворитель удаляли при пониженном давлении, полученный таким образом остаток (ТФУ соль) растирали в простом диэтиловом эфире с получением соединения, которое использовали для следующей стадии без изменений. При 0°C, к раствору [3-(3-этиламино-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-уреидо]-фенил-уксусной кислоты метилового эфира соли ТФУ (0,06 г, 0,163 ммоль) в безводном ТГФ добавляли метилмагнийбромид (1 M раствор в толуоле, 1,63 мл, 1,63 ммоль) и полученную смесь оставляли нагреваться и перемешиваться при температуре окружающей среды. Через 10 часов, реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором NH₄Cl (5 мл), и органические составляющие экстрагировали CH₂Cl₂ (3×10 мл). Летучие компоненты удаляли при пониженном давлении, и полученный таким образом остаток дополнительно очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения. ¹H-ЯМР (ppm, 400 МГц, CD₃OD): δ 8,69 (с, 1H), 7,44-7,39 (м, 2H), 7,33-7,29 (м, 2H), 7,26-7,23 (м, 1H), 6,99 (с, 1H), 4,78 (с, 1H), 3,36 (кв, J = 7,2 Гц, 2H), 1,31 (т, J = 7,1 Гц, 3H), 1,30 (с, 3H), 1,16 (с, 3H). Вычислено при помощи MS ESI для C₁₉H₂₄N₆O₂ [M+H]⁺ 369; Найдено 369.

Пример 425

1-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-[(1S)-2-гидрокси-2-метил-1-фенилпропил]мочевина

Стадия 1: Синтез 6-хлор-N,N-бис(4-метоксибензил)-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-амин:

При 0°C, к раствору 6-хлор-N-(4-метоксибензил)-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-амина (2,0 г, 3,78 ммоль) в безводном ТГФ (30 мл) добавляли LiHMDS (1,0 M раствор в толуоле, 7,56 мл, 7,56 ммоль), и содержимое перемешивали при этой же температуре. Через 15 мин, при этой же температуре, добавляли PMBBr (0,92 г, 4,53 ммоль), и содержимое оставляли нагреваться до температуры окружающей среды. Через 3 часа добавляли H₂O (10 мл) и перемешивали в течение 5 мин. Органические составляющие экстрагировали EtOAc (3×40 мл), и слой EtOAc промывали насыщенным солевым раствором (1×20 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, и растворители удаляли при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток очищали при помощи фильтровальной колонки с получением указанного в заголовке соединения (1,0 г, 41% выход). MS ES вычислено для C₄₁H₃₅ClN₄O₂ [M+H]⁺ 651; Найдено 651.

Стадия 2: Синтез трет-бутил (3-(бис(4-метоксибензил)амино)-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)карбамата:

В атмосфере инертного газа, к раствору 6-хлор-N,N-бис(4-метоксибензил)-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-амина (0,5 г, 0,77 ммоль) в безводном 1,4-диоксане (10,0 мл), добавляли трет-бутилкарбамат (0,26 г, 2,3 ммоль), предварительный катализатор бреттфос (0,03 г, 0,004 ммоль), CS₂CO₃ (0,75 г, 2,3 ммоль) и содержимое нагревали в герметичной мензурке при 100°C. Через 6 часов, реакционную смесь доводили до температуры окружающей среды, и летучие компоненты удаляли при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток очищали при помощи колоночной флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (0,4 г, 71% выход). MS ES вычислено для C₄₆H₄₅N₅O₄ [M+H]⁺ 732; Найдено 732.

Стадия 3: Синтез 3-N,N-бис(4-метоксибензил)-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3,6-диамина:

К раствору (3-(бис(4-метоксибензил)амино)-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)карбамата (0,4 г, 0,55 ммоль) в ТГФ (8 мл) добавляли TBAF (1,0 M раствор в ТГФ, 10 мл), и содержимое нагревали, с обратным холодильником, до кипения. Через 12 часов реакционную смесь снова охлаждали до температуры окружающей среды, гасили 1 н HCl (5 мл) и перемешивали, при температуре окружающей среды, в течение 1 часа. Затем реакционную смесь разбавляли EtOAc (25 мл), и органический слой разделяли. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (1×20 мл), сушили над безводным Na₂SO₄, и растворители удаляли при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток очищали при помощи фильтровальной колонки с получением указанного в заголовке соединения. MS ES вычислено для C₄₁H₃₇N₅O₂ [M+H]⁺ 632; Найдено 632.

Стадия 4: Синтез Метил (S)-2-(3-(3-(бис(4-метоксибензил)амино)-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)уреидо)-2-фенилацетата:

К раствору 3-N,N-бис(4-метоксибензил)-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3,6-диамина (0,1 г, 0,16 ммоль) в безводном 1,4-диоксане (3 мл) добавляли CDI (0,13 г, 0,79 ммоль) с последующим добавлением имидазола (0,05 г, 0,78 ммоль), и содержимое перемешивали при температуре окружающей среды. Через 16 часов, добавляли DIPEA (0,12 мл, 0,64 ммоль) и (S)-метил-2-амино-2-фенилацетат (0,064 г, 0,32 ммоль) и перемешивали. Через 2 часа, реакционную смесь гасили H₂O, и органические составляющие экстрагировали EtOAc (2×20 мл), сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Полученный таким образом остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения. MS ES вычислено для C₅₁H₄₆N₆O₅ [M+H]⁺ 823; Найдено 823.

Стадии 5 и 6: Синтез (S)-1-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(2-гидрокси-2-метил-1-фенилпропил)мочевины:

К раствору (S)-2-(3-(3-(бис(4-метоксибензил)амино)-1-тритил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)уреидо)-2-фенилацетата (0,05 г, 0,06 ммоль) добавляли ТФУ (2 мл) с последующим добавлением Et₃SiH (2 капли). Полученную смесь перемешивали при 80^oC. После 3 часов перамешивания, растворитель удаляли при пониженном давлении, остаток (ТФУ соль) и полученное таким образом вещество растирали в простом диэтиловом эфире с получением соединения, которое применяли без изменений в следующей стадии. К раствору метил (S)-2-(3-(3-амино-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)уреидо)-2-фенилацетата (0,05 г, 0,146 ммоль) в безводном ТГФ, при 0^oC, добавляли метилмагнийбромид (3 M раствор в Et₂O, 0,5 мл, 1,5 ммоль), и полученную смесь оставляли нагреваться, с перемешиванием, при температуре окружающей среды. Через 10 часов, реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором NH₄Cl (5 мл), и органические составляющие экстрагировали CH₂Cl₂ (3×10 мл). Летучие компоненты удаляли при пониженном давлении, и полученный таким образом остаток дополнительно очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения.

¹H-ЯМР (ppm, 400 МГц, CD₃OD): δ 8,73 (с, 1H), 7,42-7,40 (м, 2H), 7,35-7,30 (м, 3H), 7,28 (с, 1H), 4,80 (с, 1H) 1,31 (с, 3H), 1,17 (с, 3H). MS ES вычислено для C₁₇H₂₀N₆O₂ [M+H]⁺ 341; Найдено 341.

Пример 444

Стадия 1: трет-бутил (4,6-дихлорпиридин-2-ил)карбамат

К перемешиваемому раствору 4,6-дихлорпиридин-2-амина (5,0 г, 30,6 ммоль) в ТГФ (100,0 мл) добавляли NaHMDS (67,5 мл, 1M раствор в ТГФ, 67,0 ммоль) при -78°C с последующим добавлением Boc ангидрида (8,08 г, 36,7 ммоль), и оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 12 часов. После того, как при помощи ТСХ подтверждали завершение исходного вещества, реакционную смесь гасили насыщенным раствором хлорида аммония, и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи колоночной хроматографии (гексаны:этилацетат=9:1) с получением ожидаемого продукта.

¹H-ЯМР (ppm, 400 МГц, ДМСО-d₆): δ 10,48 (с, 1H), 7,85 (с, 1H), 7,36 (с, 1H), 1,46 (с, 9H), MS ES вычислено для C₁₀H₁₂C_l2N₂O₂ [M+H]⁺ 263, Найдено: 263.

Стадия 2: трет-бутил (4,6-дихлор-5-формилпиридин-2-ил)карбамат

К перемешиваемому раствору диизопропилэтиламина (7,4 мл, 53,2 ммоль) в ТГФ добавляли n-BuLi (18,8 мл, 47,1 ммоль, 2,5 M раствор в гексанах) при -78°C и оставляли с перемешиванием при 0°C в течение 30 минут. Реакционную смесь снова охлаждали до - 78°C, и по каплям добавляли раствор соединения трет-бутил (4,6-дихлорпиридин-2-ил)карбамата (4,0 г, 15,2 ммоль) в ТГФ (20,0 мл) и перемешивали в течение 1 часа при этой же температуре. Через 1 час, при этой же температуре, добавляли ДМФ (8,08 г, 36,7 ммоль) и перемешивали в течение 30 минут. После того, как при помощи ТСХ подтверждали завершение исходного вещества, реакционную смесь гасили насыщенным раствором хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи колоночной хроматографии (гексаны:этилацетат=4:1) с получением продукта.

¹H-ЯМР (ppm, 400 МГц, ДМСО-d₆): δ 10,95 (с, 1H), 10,22 (с, 1H), 7,95 (с, 1H), 1,47 (с, 9H).

Стадия 3: трет-бутил (4,6-дихлор-5-цианопиридин-2-ил)карбамат

К перемешиваемому раствору соединения трет-бутил (4,6-дихлор-5-формилпиридин-2-ил)карбамата (3,0 г, 10,3 ммоль) в ТГФ (30,0 мл) добавляли диизопропилэтиламин (2,76 мл, 15,4 ммоль) с последующим добавлением гидрохлорида гидроксиламина (0,78 г, 11,3 ммоль) при 0°C и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. После того, как при помощи ТСХ подтверждали завершение исходного вещества, реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. К неочищенному продукту добавляли трихлорацетонитрил (30,0 мл) и нагревали до 85°C в течение 2 часов. После того, как при помощи ТСХ подтверждали завершение исходного вещества, реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии (гексаны:этилацетат=9:1) с получением продукта.

¹H-ЯМР (ppm, 400 МГц, ДМСО-d₆): δ 11,08 (с, 1H), 8,02 (с, 1H), 1,46 (с, 9H), MS ES вычислено для C₁₁H₁₁C_l2N₃O₂ [M+H]⁺ 288; Найдено 288.

Стадия 4: 6-амино-2,4-дихлорникотинoнитрил

К раствору трет-бутил (4,6-дихлор-5-цианопиридин-2-ил)карбамата (2,1 г, 7,2 ммоль) в дихлорметане (30,0 мл) добавляли ТФУ (3,0 мл) при 0°C и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. После того, как при помощи ТСХ подтверждали завершение исходного вещества, реакционную смесь концентрировали, и неочищенный продукт очищали при помощи колоночной хроматографии (дихлорметан:метанол = 9:1) с получением соединения указанного в заголовке.

¹H-ЯМР (ppm, 400 МГц, ДМСО-d₆): δ 7,81 (шир.с, 2H), 6,59 (с, 1H), MS ES вычислено для C₆H₃C_l2N₃ [M+H]⁺ 188; Найдено 188.

Стадия 5: (R)-1-(4,6-дихлор-5-цианопиридин-2-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевина

К перемешиваемому раствору соединения 6-амино-2,4-дихлорникотинoнитрила (0,26 г, 1,37 ммоль) в хлороформе (7,0 мл) добавляли диизопропилэтиламин (0,49 мл, 2,75 ммоль) с последующим добавлением имидазола (0,47 г, 6,87 ммоль) и CDI (1,15 г, 6,87 ммоль) при 0°C и оставляли с перемешиванием при комнатной температуре в течение 12 часов. После формирования прозрачного раствора добавляли (R)-(+)-фенилэтиламин (1,08 г, 8,9 ммоль), при комнатной температуре, и перемешивали в течение 2 часов. После того, как при помощи ТСХ подтверждали завершение исходного вещества, реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и растворяли в этилацетате, а затем промывали водой. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи колоночной хроматографии (гексаны:этилацетат=7:3) с получением ожидаемого продукта.

¹H-ЯМР (ppm, 400 МГц, ДМСО-d₆): δ 10,07 (с, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,37-7,32 (м, 5H), 7,28-7,24 (м, 1H), 4,84 (т, J = 8,00 Гц, 1H), 1,41 (д, J = 8,00 Гц, 3H). MS ES вычислено для C₁₅H₁₂C_l2N₄O [M+H]⁺ 335; Найдено 335.

Стадия 6: (R)-1-(3-амино-4-хлор-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевина

К перемешиваемому раствору соединения (R)-1-(4,6-дихлор-5-цианопиридин-2-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевины (0,10 г, 0,29 ммоль) в этаноле (8,0 мл) добавляли гидратгидразин (0,59 мл, 0,59 ммоль, 1M раствор в ТГФ) и перемешивали при 80°C в течение 2 часов. После осаждения твердого вещества белого цвета, реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и добавляли 2M раствор HCl в воде (0,29 мл, 0,59 ммоль) перемешивали при этой же температуре в течение 2 часов. После подтверждения окончания реакции при помощи ТСХ, реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с получением (R)-1-(3-амино-4-хлор-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевины.

¹H-ЯМР (ppm, 400 МГц, ДМСО-d₆): δ 11,88 (с, 1H), 9,05 (с, 1H), 7,44 (с, 1H), 7,36-7,32 (м, 4H), 7,23 (д, J=8,00 Гц, 2H), 5,42 (с, 2H), 4,84-4,82 (м, 1H), 1,38 (д, J=8,00 Гц, 3H), MS ES вычислено для C₁₅H₁₅ClN₆O [M+H]⁺ 331; Найдено 331.

Пример 452

1-(3-амино-4-метокси-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-[(1R)-1-фенилэтил]мочевина

(R)-1-(3-амино-4-метокси-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевина

К перемешиваемому раствору (R)-1-(3-амино-4-хлор-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевины (0,12 г, 0,36 ммоль) в метаноле (3,0 мл) добавляли метоксид натрия (0,78 мл, 3,62 ммоль, 25% раствор в MeOH) и перемешивали при 120°C в течение 1 часа в микроволновом реакторе. После подтверждения окончания реакции при помощи ТСХ, реакционную смесь подкисляли 1,5 н HCl, концентрировали при пониженном давлении, и неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением (R)-1-(3-амино-4-метокси-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевины.

¹H-ЯМР (ppm, 400 МГц, ДМСО-d₆): δ 11,48 (с, 1H), 8,76 (с, 1H), 7,94 (с, 1H), 7,35-7,33 (м, 4H), 7,26-7,21 (м, 1H), 6,86 (д, J=8,00 Гц, 1H), 5,12 (с, 2H), 4,88-4,85 (м, 1H), 3,87 (с, 3H), 1,41 (д, J=8,00 Гц, 3H), MS ES вычислено для C₁₆H₁₈N₆O₂ [M+H]⁺ 327; Найдено 327.

Пример 454

1-[4-хлор-3-(этиламино)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил]-3-[(1R)-1-фенилэтил]мочевина

К перемешиваемому раствору (R)-1-(3-амино-4-хлор-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевины (0,06 г, 0,18 ммоль) в метаноле (2,0 мл) добавляли водный ацетальдегид (0,025 мл, 35% масс. в воде, 0,20 ммоль) с последующим добавлением цианоборогидрида натрия (0,03 г, 0,54 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. После подтверждения окончания реакции при помощи ТСХ, реакционную смесь подкисляли 1,5 н HCl и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт растворяли в этилацетате, промывали 10% NaOH с последующим добавлением воды и насыщенного солевого раствора. Органический слой концентрировали при пониженном давлении, и неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением (R)-1-(4-хлор-3-(этиламино)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-3-(1-фенилэтил)мочевины (0,021 г, 32,0%).

¹H-ЯМР (ppm, 400 МГц, ДМСО-d₆): δ 11,92 (с, 1H), 9,05 (с, 1H), 7,44 (с, 1H), 7,37-7,32 (м, 4H), 7,26-7,22 (м, 2H), 5,44 (т, J=5,6 Гц, 1H), 4,84 (м, 1H), 3,28-3,23 (м, 2H), 1,39 (д, J=8,00 Гц, 3H), 1,20 (т, J=6,8 Гц, 3H). MS ES вычислено для C₁₇H₁₉ClN₆O₂ [M+H]⁺ 359; Найдено: 359.

Ниже находится таблица содержащая данные для соединений по настоящему изобретению.

Анализы

Анализ активности активного ERK2 (hERK2) человека:

Активность активированного ERK2 определяли в анализе IMAP-FP (Molecular Devices). Используя этот формат анализа определяли активность (IC₅₀) каждого соединения по кривой титрования из 10 точек (1:3 серийное разведение, 3 мкM концентрация исходного соединения), используя следующую описанную процедуру. В каждую лунку черного 384-луночного планшета Corning 384 (Corning номер в каталоге #3575) добавляли 7,5 нл соединения (3333-кратное разведение в конечном аналитическом объеме 25 мкл), а затем добавляли 15 мкл буфера (киназый буфер, содержащий TWEEN, Molecular Devices), содержащий 0,0364 нг/мл (0,833 нМ) фосфорилированного активного фермента hERK2. После 15-минутной инкубации соединения & фермента каждую реакцию инициировали путем добавления 10 мкл киназного буфера, содержащего 2,45 мкМ пептидного субстрата ERK2 IMAP (2,25 мкМ немеченого-IPTTPITTTYFFFK-СООН и 200 нМ меченного IPTTPITTTYFFFK-5FAM (5-карбоксифлуоресцеин)-СООН) и 75 мкМ АТФ. Конечная реакционная смесь в каждой лунке объемом 25 мкл состояла из 0,5 нМ hERK2, 900 нМ немеченого пептида, 80 нМ меченного пептида и 30 мкM АТФ. Реакции фосфорилирования оставляли на 60 минут и сразу же гасили добавляя 60 мкл бус для детекции IMAP (разведение 1:1000) в связывающем буфере IMAP (Molecular Devices) с 24 мМ NaCl. Планшеты считывали на ридере EnVision через 60 минут связывающего равновесия, используя протокол флуоресцентной поляризации (Perkin Elmer).

AERK2 IC₅₀ в наномолях (нМ) для соединений примеров с 1 по 60 приведено в таблице 5.

ТАБЛИЦА 5 Пример IC₅₀ Пример IC₅₀ Пример IC₅₀ Пример IC₅₀ 1 7,85 16 20,6 31 0,40 46 1,79 2 1,13 17 11,8 32 0,37 47 0,66 3 4,87 18 15,19 33 0,67 48 1 4 19,47 19 13,81 34 0,61 49 0,56 5 1,00 20 13,63 35 0,67 50 320,8

6 2295 21 10,4 36 5,25 51 651,6 7 341,6 22 8,75 37 80,9 52 914,1 8 255,2 23 8,69 38 13,94 53 424 9 104,6 24 4,80 39 1,45 54 810 10 42,11 25 4,78 40 0,63 55 88,75 11 30 26 3,29 41 20,18 56 191,1 12 51,6 27 1,20 42 0,20 57 3,05 13 27,99 28 1,00 43 1,07 58 6,43 14 21,83 29 0,82 44 2,81 59 6,47 15 17,29 30 0,40 45 1,67 60 38,82

AERK2 IC₅₀ в наномолях (нМ) для соединений примеров с 61 по 458 приведено в таблице 6

ТАБЛИЦА 6 Пример IC₅₀ (нМ) Пример IC₅₀ (нМ) Пример IC₅₀ (нМ) Пример IC₅₀ (нМ) 61 8,8 161 2,3 261 6,0 361 385 62 14,7 162 165 262 20,7 362 1,3 63 5,8 163 0,6 263 127 363 52,2 64 5,6 164 30,2 264 940 364 0,3 65 365 165 50,2 265 24,5 365 0,9 66 31,6 166 1,7 266 13,8 366 0,4 67 0,7 167 4,2 267 5,3 367 0,6 68 0,5 168 31,7 268 10,7 368 1,1 69 1,5 169 50,2 269 3,3 369 0,4 70 0,6 170 2,7 270 3,2 370 19,7 71 4,4 171 4,1 271 17,3 371 0,7 72 106 172 31,2 272 5,6 372 14,7 73 39,2 173 5,8 273 2,6 373 1,1 74 1,7 174 4,4 274 32,4 374 2,8 75 0,8 175 33,8 275 4,6 375 2,5 76 1,3 176 38,2 276 2,3 376 13,8 77 2,1 177 12,0 277 3,2 377 2,3 78 7,4 178 4,6 278 21,8 378 62,3 79 9,7 179 1,0 279 63,4 379 127

80 5,5 180 17,9 280 143 380 15,5 81 8,5 181 4,3 281 98,3 381 367 82 3,7 182 2,6 282 34,2 382 72,1 83 2,7 183 3,6 283 44,4 383 2280 84 4,4 184 102 284 33,0 384 9,4 85 0,8 185 1,5 285 1,1 385 2,0 86 4,7 186 2,3 286 5,2 386 0,4 87 13,4 187 6,8 287 1,0 387 0,5 88 3,6 188 146 288 0,6 388 34,6 89 9,1 189 1,7 289 0,9 389 0,4 90 14,9 190 9,3 290 0,6 390 0,5 91 52,0 191 64,3 291 1,0 391 0,4 92 27,3 192 79,8 292 19,7 392 2,6 93 9,9 193 14,0 293 5,8 393 0,4 94 25,4 194 28,4 294 26,4 394 0,3 95 14,0 195 10,2 295 55,0 395 0,6 96 0,3 196 27,9 296 2,5 396 0,3 97 0,2 197 3,1 297 2,0 397 4,4 98 0,2 198 0,5 298 1,2 398 52,5 99 0,6 199 1,1 299 1,6 399 19,7 100 1,1 200 1,1 300 2,9 400 1,6 101 0,9 201 0,5 301 1,4 401 15,3 102 2,7 202 0,6 302 0,7 402 2,9 103 1,1 203 3,6 303 3,1 403 1,1 104 1,6 204 5,9 304 3,4 404 5,3 105 2,8 205 1,2 305 7,3 405 21,6 106 0,5 206 0,5 306 1,5 406 1,5 107 0,3 207 4,6 307 1,7 407 2,4 108 0,4 208 27,8 308 461 408 101 109 0,3 209 1,6 309 3,6 409 2,4 110 1,3 210 2,8 310 2454 410 1,2 111 0,5 211 3,1 311 19,1 411 99,3 112 0,5 212 11,7 312 134 412 421 113 1,6 213 2,2 313 5,6 413 4,5

114 0,8 214 2,9 314 732 414 413 115 0,8 215 3,9 315 10,0 415 1,0 116 94,2 216 12,0 316 0,7 416 483 117 18,0 217 47,7 317 1,0 417 0,6 118 57,2 218 25,1 318 2,2 418 3,2 119 60,1 219 32,5 319 0,4 419 2,2 120 27,2 220 354 320 33,0 420 2,1 121 24,5 221 6,6 321 2,6 421 0,6 122 8,4 222 3,6 322 5,2 422 0,8 123 0,4 223 12,4 323 4,1 423 9,7 124 0,3 224 355 324 1,0 424 21,5 125 0,4 225 39,8 325 1,5 425 14,9 126 0,2 226 17,0 326 0,7 426 1,0 127 0,3 227 11,3 327 1,0 427 15,1 128 3,4 228 3,5 328 0,8 428 1,3 129 0,4 229 1,2 329 1,0 429 1,1 130 0,5 230 11,7 330 0,9 430 0,6 131 1,5 231 57,0 331 2,9 431 0,5 132 4,9 232 18,6 332 74,7 432 2,4 133 2,4 233 28,0 333 0,7 433 0,5 134 8,6 234 52,0 334 2,9 434 0,7 135 382 235 334 335 3,0 435 1,6 136 12,2 236 0,7 336 11,8 436 0,8 137 1,3 237 8,3 337 127 437 0,4 138 5,9 238 9,6 338 16,1 438 0,4 139 5,5 239 27,4 339 0,4 439 1,9 140 111 240 14,7 340 1,6 440 0,4 141 15,4 241 11,8 341 2,4 441 0,9 142 1,2 242 2,4 342 0,9 442 0,5 143 167 243 1,7 343 7,8 443 0,7 144 2,0 244 10,8 344 1021 444 1,2 145 2,1 245 6,7 345 13,8 445 0,4 146 115 246 2,4 346 0,4 446 0,8 147 246 247 2,2 347 18,3 447 1,5