СПОСОБ ВЫБОРА ТАКТИКИ ПОСЛЕОПЕРАЦИОННОГО ЛЕЧЕНИЯ МЕДУЛЛЯРНОГО РАКА ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ Российский патент 2010 года по МПК A61K38/31 A61P35/00 

Изобретение относится к медицине, в частности к онкологии, и может найти применение при выборе тактики послеоперационного лечения медуллярного рака щитовидной железы.

Медуллярный рак (медуллярная карцинома, С-клеточный рак) составляет до 2-5% от всех злокачественных опухолей щитовидной железы. Активность этой опухоли может быть различной - от быстро растущих агрессивных форм до сравнительно медленно прогрессирующих вариантов, однако общим свойством всех вариантов опухоли является склонность к быстрому появлению метастазов в лимфатические узлы шеи.

Источником образования медуллярной карциномы являются С-клетки щитовидной железы, в норме вырабатывающие кальцитонин - гормон, участвующий в регуляции обмена кальция в организме. Клетки медуллярной карциномы также сохраняют способность к выработке этого гормона, поэтому при формировании медуллярной карциномы уровень кальцитонина в крови резко повышается. Определение концентрации кальцитонина в крови широко используется для выявления опухоли, а также оценки эффективности проведенного лечения.

В настоящее время чаще всего диагноз медуллярной карциномы устанавливается после проведения тонкоигольной биопсии узлов щитовидной железы. Строение медуллярной карциномы достаточно характерно, поэтому врач-цитолог обычно верно устанавливает диагноз на основании изучения полученного при биопсии материала. Исследование кальцитонина крови обычно проводится после биопсии и используется для подтверждения диагноза, поскольку повышенный уровень этого гормона достоверно свидетельствует о наличии у пациента медуллярной карциномы. Медуллярная карцинома примерно в 25% случаев обусловлена наследственными причинами, поэтому при выявлении у пациента этой опухоли проводится обязательное генетическое исследование его кровных родственников. В случае выявления у обследованных родственников характерных генетических мутаций, ведущих к развитию медуллярной карциномы, им рекомендуется профилактическое удаление щитовидной железы даже в случае отсутствия данных за наличие узлов в ткани железы по данным ультразвукового исследования.

Нередко медуллярная карцинома наследуется не как отдельное заболевание, а в виде одной из частей синдрома множественной эндокринной неоплазии - опасного наследственного заболевания, приводящего к появлению опухолей сразу нескольких эндокринных желез. Поэтому при выявлении медуллярной карциномы проводится дополнительное обследование, направленное на поиск возможных опухолей надпочечников и околощитовидных желез.

Оперативное лечение медуллярной карциномы всегда проводится в объеме полного удаления щитовидной железы. Одновременно удаляются все явно пораженные лимфоузлы, а также производится профилактическое удаление лимфоузлов, лежащих вдоль трахеи. После операции проводится повторное определение уровня кальцитонина крови. Возвращение этого показателя к нормальным значениям свидетельствует о полном удалении опухоли. При сохранении повышенных значений кальцитонина требуется дополнительное обследование для поиска возможных дополнительных очагов опухоли.

Одной из неприятных особенностей медуллярной карциномы является малая чувствительность опухоли к дополнительным методам лечения - лучевой терапии и химиотерапии. Радиойодтерапия при лечении медуллярной карциномы не используется в связи с тем, что эта опухоль не накапливает изотопы йода. Фактически основным методом лечения этой опухоли является оперативное вмешательство. Раннее проведение оперативного лечения и адекватный его объем обеспечивают хороший прогноз.

Из уровня техники известны способы дополнительного послеоперационного лечения медуллярного рака щитовидной железы. В частности, способы, включающие назначение в послеоперационном периоде аналогов соматостатина, например октреотида. Так, например, известен способ, включающий назначение в послеоперационном периоде после удаления щитовидной железы при повышении уровня кальцитонина крови 0,4-1,0 мг октреотида подкожно ежедневно или октреотида-депо 20-30 мг внутримышечно ежемесячно на период от трех до 21 месяца (Vainas I. Et al., Somatostatin receptor expression in vivo and response to somatostatin analog therapy with or without other antineoplastic treatments in advanced medullary thyroid carcinoma, J Exp Clin Cancer Res. 2004 Dec; 23(4):549-59). Также известен способ, включающий назначение пациентам с установленным диагнозом медуллярного рака щитовидной железы, после тиреоидэктомии и лимфаденэктомии, октреотида подкожно в количестве 100 микрограмм каждые 8 часов или октреотида-депо внутримышечно в количестве 30 мг каждые 28 дней. И в том и в другом случае курс лечения октреотидом в указанных дозировках составляет 12 недель (Diez JJ, Iglesias P., Somatostatin analogs in the treatment of medullary thyroid carcinoma, J Endocrinol Invest. 2002 Oct; 25(9):773-8). Общим недостатком этих и других способов, включающих послеоперационное назначение октреотида, является отсутствие выработанных и исследованных критериев выбора той или иной тактики лечения; назначение октреотида в одинаковой дозировке пациентам, имеющим по результатам иммуногистохимического исследования опухоли разную функциональную активность опухолевых клеток, отсутствие учета соотношений уровня кальцитонина крови до, после операции и в процессе лечения.

Анализ этих и других известных способов, в которых используется назначение октреотида после тиреоидэктомии по поводу медуллярного рака щитовидной железы, показал, что в уровне техники отсутствуют способы, позволяющие достоверно установить наличие или отсутствие показаний к назначению октреотида, определить схему терапии октреотидом, а именно отсутствуют критерии, в соответствии с которыми возможно было бы определить подходящую каждому конкретному пациенту схему лечения (дозировку, количество введений, длительность терапии), оценить ее эффективность; то есть отсутствуют способы, позволяющие определить тактику лечения каждого конкретного пациента. В связи с этим нам не удалось выбрать в уровне техники источник, который можно было бы использовать в качестве ближайшего аналога изобретения.

Техническим результатом предложенного нами способа является возможность выбора тактики лечения пациентов с диагностированным медуллярным раком щитовидной железы. Выбор тактики лечения базируется на до- и послеоперационном определении признаков, характеризующих активность опухолевого процесса. Индивидуальный подход к назначению октреотида, подбор тактики лечения (длительности использования, дозировки лекарственного средства) в соответствии с индивидуальными характеристиками опухолевого процесса у пациента позволяют значительно улучшить функциональные исходы комплексного вмешательства (операция+назначение октреотида), объективизировать показания к назначению той или иной схемы лечения, осуществлять контроль за эффективностью и качеством лечения.

Предложенный нами способ заключается в следующем. У больного с диагностированным медуллярным раком щитовидной железы определяется уровень кальцитонина крови до операции. После хирургического вмешательства на щитовидной железе (тиреоидэктомии и удаления лимфатических узлов) и удаления метастатических очагов медуллярного рака (в случае их наличия) повторно определяют уровень кальцитонина крови. Полученный в результате оперативного вмешательства опухолевый материал подвергается иммуногистохимическому исследованию с определением уровня пролиферативной (функциональной) активности клеток. По результатам определения уровня кальцитонина крови до и после операции, а также результатам определения пролиферативной активности клеток опухолевого материала судят о необходимости послеоперационного назначения октреотида-депо. В том случае, если использование октреотида-депо считают показанным, на фоне проводимой терапии определяют уровень кальцитонина крови 1 раз в месяц в течение 3 месяцев. Если по результатам трех измерений наблюдается повышение уровня кальцитонина крови, принимают решение об увеличении дозы октреотида-депо вплоть до максимально переносимой каждым конкретным пациентом. В том случае, если по результатам 3-кратного определения уровень кальцитонина остается прежним, продолжают использование октреотида-депо в той же дозировке, что и после операции.

Предложенный способ может быть проиллюстрирован следующей таблицей.

Таблица 1 Выбор тактики послеоперационного лечения медуллярного рака щитовидной железы Уровень кальцитонина (Кт) крови Пролиф. активность клеток (ИХГ) Назначение октреотида-депо и его дозировка Изменение уровня Кт в динамике Изменение дозы октреотида-депо до операции после операции N N <30% - N или повышается - >N снизился (в том числе до N) или вырос <30% - N, снижается или повышается - N N ≥30%, но<50% + повышается увеличение дозы до макс. переносимой 10 мг         N 10 мг >N снизился (в том числе до N) или вырос ≥30%, но<50% + повышается увеличение дозы до макс. переносимой 20 мг         снижается или N 20 мг >N снизился (в том числе до N) или вырос ≥50% + повышается увеличение дозы до макс. переносимой 30 мг         снижается или N 30 мг

Таким образом, при диагностированном медуллярном раке щитовидной железы у пациента в предоперационном периоде определяется уровень кальцитонина крови. После хирургического вмешательства по удалению медуллярного рака щитовидной железы, обычно заключающегося в проведении тиреоидэктомии и лимфаденэктомии, повторно определяют уровень кальцитонина крови. Удаленный материал подвергается иммуногистохимическому исследованию для определения пролиферативной (функциональной) активности клеток. И в том случае, если:

- уровень кальцитонина до операции ≥ среднепопуляционным значениям нормы (N), уровень кальцитонина после операции ≥N, и пролиферативная активность клеток по результатам иммуногистохимического исследования <30% терапию октреотидом считают непоказанной;

- уровень кальцитонина до операции =N, уровень кальцитонина после операции не изменяется (N), и пролиферативная активность клеток по результатам иммуногистохимического исследования ≥30%, но <50%, то в послеоперационном периоде назначают внутримышечные введения октреотида-депо в дозировке 10 мг каждые 28 дней;

- уровень кальцитонина до операции >N, уровень кальцитонина после операции снижается, в том числе до нормы, или растет, и пролиферативная активность клеток по результатам иммуногистохимического исследования ≥30%, но <50%, то в послеоперационном периоде назначают внутримышечные введения октреотида-депо в дозировке 20 мг каждые 28 дней;

- уровень кальцитонина крови до операции >N, после операции снижается, в том числе достигая нормальных значений, или растет, и пролиферативная активность клеток по результатам иммуногистохимического исследования >50%, то в послеоперационном периоде назначают внутримышечные введения октреотида-депо в дозировке 30 мг каждые 28 дней.

В послеоперационном периоде вне зависимости от того, было ли назначено введение октреотида-депо и в какой дозе или нет, ежемесячно осуществляют определение уровня кальцитонина крови. Диагностически значимая динамика изменения может быть прослежена по результатам 3-х измерений. Любое повышение уровня кальцитонина крови, фиксируемое по результатам 3-х ежемесячных измерений, является поводом, прежде всего, для проведения дополнительных методов исследования (УЗИ, ПЭТ и т.д.) с целью подтверждения или опровержения рецидива/метастазирования и решения вопроса о возможности осуществления хирургического лечения. Кроме того, в том случае, если по результатам 3-кратного исследования уровня кальцитонина отмечается его повышение у пациентов, получающих лечение 10 мг, 20 мг, 30 мг октреотида-депо, наряду с проводимыми диагностическими исследования осуществляют увеличение дозы октреотида-депо до максимально переносимой (наибольшей дозы, введение которой в организм не вызывает его гибели, хотя и сопровождается развитием симптомов отравления). В случае отсутствия повышения уровня кальцитонина крови по результатам его определения в динамике по изложенным выше принципам, то есть тогда, когда кальцитонин не меняется или имеет тенденцию к снижению, дозировку октреотида-депо оставляют прежней. Общая длительность использования октреотида-депо зависит от индивидуальных особенностей в каждом конкретном случае и может составлять 24 месяца. На протяжении всего этого времени решение о продолжении использования октреотида-депо в той же дозе или об увеличении дозы принимается на основании наблюдения за динамикой изменения уровня кальцитонина крови, оцениваемой раз в три месяца по результату ежемесячного определения уровня Кт. Мы сознательно избегаем четких указаний на то, какие значения уровня Кт трактуются как значения нормы в связи с тем, что равно как и при определении других лабораторных показателей, большинство лабораторий при определении Кт указывают реверенсные значения, являющиеся среднепопуляционными значениями норм того или иного показателя с учетом вида и способа определения, используемой для определения аппаратуры.

Пример 1: Пациент Б., 63 лет. Диагноз: медуллярная карцинома щитовидной железы. Уровень кальцитонина крови до проведения оперативного вмешательства составил 18 пг/мл (N). Проведена тиреоидэктомия и лимфаденэктомия. Удаленный материал отправлен на иммуногистохимическое исследование, в соответствии с результатами которого уровень пролиферативной активности клеток удаленной опухоли составил 22%. Уровень кальцитонина крови после операции составил 18 пг/мл. В послеоперационном периоде октреотид-депо не назначался. Ежемесячное определение уровня кальцитонина крови по результатам трех месяцев не показало увеличения уровня кальцитонина (18пг/мл-18пг/мл-18пг/мл).

Пример 2: Пациентка К., 52 года. Диагноз: медуллярный рак щитовидной железы, метастазы в регионарные лимфатические узлы. Уровень кальцитонина до операции 400 пг/мл (>N). Проведена тиреоидэктомия и лимфаденэктомия. Удаленный материал отправлен на иммуногистохимическое исследование, в соответствии с результатами которого уровень пролиферативной активности клеток удаленной опухоли составил 41%. Уровень кальцитонина крови после операции составил 230 пг/мл. В послеоперационном периоде назначены внутримышечные инъекции 20 мг октреотида-депо один раз в 28 дней при ежемесячном контроле уровня кальцитонина крови. По результатам оценки динамики изменения уровня кальтонина в течение трех месяцев сделан вывод о повышении уровня кальцитонина в динамике (240 пг/мл-310 пг/мл-330 пг/мл). Проведена позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ), по результатам которой обнаружено повышенное накопление радиофармпрепарата (РФП в лимфатических узлах средостения). Повторно проведено оперативное вмешательство. В послеоперационном периоде доза октреотида-депо увеличена по максимально переносимой.

Пример 3: Пациент О., 74 лет, диагноз: медуллярный рак щитовидной железы. Уровень кальцитонина до операции 700 пг/мл (>N). Проведена тиреоидэктомия и лимфаденэктомия. Удаленный материал отправлен на иммуногистохимическое исследование, в соответствии с результатами которого уровень пролиферативной активности клеток удаленной опухоли составил 54%. Уровень кальцитонина крови после операции составил 320 пг/мл. В послеоперационном периоде назначены внутримышечные инъекции 30 мг октреотида-депо один раз в 28 дней при ежемесячном контроле уровня кальцитонина крови. По результатам оценки динамики изменения уровня кальцитонина в течение трех месяцев сделан вывод о снижении уровня кальцитонина в динамике (320 пг/мл-210 пг/мл-130 пг/мл). Пациенту продолжено введение октреотида-депо в количестве 30 мг внутримышечно 1 раз в 28 дней с ежемесячным контролем уровня кальцитонина крови.

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для выбора тактики послеоперационного лечения медуллярного рака щитовидной железы. Способ включает определение уровня кальцитонина (Кт) крови до и после проведения оперативного вмешательства, а также иммуногистохимическое исследование удаленного материала. В зависимости от уровня Кт и пролиферативной активности клеток определяют схему терапии октреотидом-депо. Использование изобретения позволяет выбрать тактику лечения в соответствии с индивидуальными характеристиками опухолевого процесса, что улучшает функциональный исход лечения. 2 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Способ выбора тактики послеоперационного лечения медуллярного рака щитовидной железы, заключающийся в том, что определяют уровень кальцитонина (Кт) крови до и после проведения тиреоидэктомии и лимфаденэктомии, проводят иммуногистохимическое исследование удаленного материала, и в том случае, если уровень Кт до операции больше или равен среднепопуляционным значениям нормы (N), уровень кальцитонина после операции больше или равен N, и пролиферативная активность клеток по результатам иммуногистохимического исследования составляет менее 30%, терапию октреотидом-депо считают не показанной; если уровень Кт крови до и после операции соответствует N, и пролиферативная активность клеток по результатам иммуногистохимического исследования больше или равна 30%, но меньше 50%, то в послеоперационном периоде назначают внутримышечные введения октреотида-депо в дозировке 10 мг каждые 28 дней; если уровень Кт до операции больше N, уровень Кт после операции снижается, в том числе до нормы, или растет, и пролиферативная активность клеток по результатам иммуногистохимического исследования больше или равна 30%, но меньше 50%, то в послеоперационном периоде назначают внутримышечные введения октреотида-депо в дозировке 20 мг каждые 28 дней; если уровень Кт до операции больше N, после операции снижается, в том числе достигая N, или растет, и пролиферативная активность клеток по результатам иммуногистохимического исследования больше или равна 50%, то в послеоперационном периоде назначают внутримышечные введения октреотида-депо в дозировке 30 мг каждые 28 дней.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в послеоперационном периоде контроль уровня Кт крови осуществляют один раз в месяц, при этом о динамике его изменения судят по результатам трехкратного анализа уровня Кт на протяжении 3 месяцев.

3. Способ по п.2, отличающийся тем, что в том случае, если пролиферативная активность клеток больше или равна 30%, повышение уровня Кт крови по результатам определения уровня Кт в течение трех месяцев является показанием к увеличению дозы октреотида-депо до максимально переносимой.