СПОСОБ ОЧИСТКИ Российский патент 2010 года по МПК B01J20/34 A61K51/00 

Данное изобретение относится к способу очистки оксида алюминия, в частности к способу очистки, заключающемуся в удалении фторида из оксида алюминия, например при использовании оксида алюминия для выделения радиоактивного изотопа фтора, например фторида [¹⁸F], из реакционной смеси радиохимического синтеза. Данное изобретение также предлагает устройство для осуществления указанного способа.

Оксид алюминия используется для удаления иона фторида из воды путем адсорбции, например, при обработке водных стоков и питьевой воды. Оксид алюминия также используется для удаления непрореагировавшего фторида [¹⁸F] из реакционной смеси радиохимического синтеза, например из смеси синтеза 2-[¹⁸F]фтор-2-дезокси-D-глюкозы ([¹⁸F]FDG).

Радиоизотопные индикаторы, такие как [¹⁸F]FDG, в настоящее время часто синтезируются в автоматических установках для радиохимического синтеза с использованием нуклеофильных фторирующих агентов с радиоактивным изотопом ¹⁸F на основе реагента Kryptofix™ 2.2.2. В продаже имеются несколько вариантов подобных устройств, в том числе Tracerlab MX (производства компании Coincidence Technologies SA) и Tracerlab FX (производства компании Nuclear Interface GmbH). Подобные устройства обычно включают кассету, часто одноразовую, которая вставляется в устройство для проведения радиохимического синтеза, и в этой кассете происходит радиохимическая реакция. Кассета обычно содержит каналы для текучих сред, реакционный сосуд и гнезда для установки емкостей с реагентами, а также твердофазные экстракционные картриджи, используемые на стадиях очистки после радиохимического синтеза.

Хотя радиохимический синтез производится в автоматизированном устройстве, одним из важных факторов, влияющих на производительность устройства, является то, как быстро можно будет его использовать для проведения следующего цикла, а это зависит от остаточной радиации кассеты, поскольку это определяет, как быстро оператор будет в состоянии перезарядить устройство свежей кассетой или свежими реагентами для проведения следующего синтеза. В зависимости от периода полураспада используемого радиоактивного изотопа для снижения радиоактивности в отсутствие процесса очистки может возникнуть необходимость оставить кассету до ее смены на несколько часов и даже дней. По мере увеличения эффективности циклотронов тенденция в синтезе радиоактивных препаратов состоит в увеличении уровней радиоактивности, что, в свою очередь, означает, что в ходе синтеза в кассете остается все более высокий уровень радиоактивности. В некоторых автоматизированных устройствах для радиохимического синтеза значительная часть остаточной радиации адсорбируется на оксиде алюминия, находящемся в сосуде, который является частью кассеты. Это означает, что существует необходимость в способе более быстрой очистки оксида алюминия, который позволит сократить время простоя устройства между синтезами.

Согласно одному из аспектов изобретения предложен способ очистки оксида алюминия, который включает промывку указанного оксида алюминия водным раствором кислоты или щелочи, например водным раствором гидроксида металла, при повышенной температуре.

Способ очистки особенно подходит для удаления фторида из оксида алюминия. Поэтому согласно другому аспекту изобретения предлагается способ удаления из оксида алюминия фторида, в частности радиоактивного фторида, например фторида [¹⁸F], который включает промывку указанного оксида алюминия водным раствором кислоты или щелочи, например водным раствором гидроксида металла, при повышенной температуре. Поток отходов с оксида алюминия может быть направлен в защищенный сливной резервуар, где радиоактивность может уменьшаться, не облучая при этом оператора.

Подходящими для использования в способе очистки водными растворами кислот являются водные растворы неорганических кислот, таких как соляная кислота, серная кислота или азотная кислота.

Подходящими для использования в способе очистки водными растворами щелочей являются водные растворы гидроксидов металлов. В качестве гидроксида металла используется гидроксид щелочного металла (например, гидроксид натрия или гидроксид калия) или гидроксид щелочноземельного металла (например, магния или кальция), присутствующий в растворе в концентрации от 0,2 до 10 М, лучше от 0,5 до 5 М, более предпочтительно от 1 до 3 М, например 2 М. Предпочтительными гидроксидами металла являются гидроксиды натрия или калия.

Оксид алюминия можно использовать в виде нейтральной или кислотной формы оксида алюминия, предпочтительно кислотного оксида алюминия. Оксид алюминия предпочтительно используют в форме порошка с размером частиц в диапазоне от 10 до 500 мкм. К числу имеющихся в продаже видов оксида алюминия, которые можно использовать для адсорбции фторида, относятся марки Waters Sep-Pak®, Alltech Maxiclean™ или Extract-clean™.

Промывку оксида алюминия производят при повышенной температуре, то есть при температуре от 40°С до температуры кипения водного раствора кислоты или щелочи, например водного раствора гидроксида металла, предпочтительно примерно при 80°С, например от 75°С до 85°С. Повышения температуры можно добиться как путем контакта оксида алюминия с горячим водным раствором кислоты или щелочи, например водным раствором гидроксида металла, так и путем нагрева оксида алюминия внешним источником тепла до и/или в ходе контакта с водным раствором кислоты или щелочи, например водным раствором гидроксида металла.

В одном из вариантов реализации данного изобретения водный раствор кислоты или щелочи, например водный раствор гидроксида металла, нагревают путем добавления водного раствора щелочи или кислоты, соответственно, таким образом, чтобы нагрев произошел за счет экзотермической реакции нейтрализации. Этот вариант реализации изобретения имеет то преимущество, что отпадает необходимость во внешнем источнике тепла для нагрева оксида алюминия, а это может оказаться важным для конструкции автоматизированного устройства синтеза, например устройства автоматизированного радиохимического синтеза. Когда для нагрева водного раствора щелочи используется водный раствор кислоты, водный раствор кислоты является предпочтительно водным раствором неорганической кислоты, например фосфорной кислоты, соляной кислоты, серной кислоты, уксусной кислоты и пр., предпочтительно в концентрации от 250 мМ до 5 М, например от 500 мМ до 2 М. Обычно раствор гидроксида металла присутствует в значительном избытке, так что после добавления кислоты уровень гидроксида металла составляет от 0,2 до 10 М, более предпочтительно от 1 до 3 М, например 2 М.

Стадию промывки можно проводить путем перемешивания оксида алюминия с водным раствором кислоты или щелочи, например водным раствором гидроксида металла, в контейнере, с последующим отделением оксида алюминия путем фильтрации.

С другой стороны, что особенно полезно при использовании оксида алюминия в установках автоматического синтеза, оксид алюминия может находиться в сосуде, через который пропускают водный раствор кислоты или щелочи, например водный раствор гидроксида металла. Водный раствор кислоты или щелочи, например водный раствор гидроксида металла, можно пропускать через оксид алюминия непрерывным потоком, например, со скоростью от 0,1 мл/мин до 100 мл/мин, или периодически, так чтобы обеспечить время нахождения раствора в картридже, достаточное для десорбции.

Как показано выше, способ очистки особенно полезен в области автоматизированного радиохимического синтеза, например для удаления из картриджа с оксидом алюминия радиоактивного фторида, такого как фторид [¹⁸F]. Для данного приложения способа очистки важно, чтобы доля фторида [¹⁸F], остающегося в оксиде алюминия, была как можно меньше, поэтому доля фторида [¹⁸F], оставшегося в оксиде алюминия после очистки, является более важным параметром, чем количество удаленного соединения.

Как понятно специалисту, оксид алюминия может находиться в любом подходящем контейнере, например в пластмассовой или металлической колонке, картридже или корпусе шприца, - такой контейнер и содержащийся в нем оксид алюминия в этом документе будут называться «картриджем с оксидом алюминия».

Вариант реализации изобретения будет описываться далее со ссылкой на фиг.1, которая представляет собой схематическую иллюстрацию части соответствующего устройства для радиохимического фторирования, в котором можно осуществлять следующие стадии процесса.

На фиг.1 схематически, с помощью пунктирных линий, изображена кассета 1, которая присоединяется к автоматизированной установке синтеза (показана не полностью). Установка для синтеза может содержать насосы, приводы, датчики и средства управления, известные специалистам, для проведения синтеза в кассете. Кассета 1 включает удлиненный канал 4 для текучей среды, к которому присоединены сосуды, например один или более контейнеров 2, шприц 6, реакционный сосуд 8 и картриджи 10, 12. Устройство для синтеза дополнительно включает источник 16 тепла, установленный с возможностью нагревания контейнера 12 и/или 14. На фиг.2 показано устройство, аналогичное изображенному на фиг.1, где кассета 1 дополнительно включает источник 16 тепла, установленный с возможностью нагревания контейнера 12 и/или 14.

(i). Подготовка агента для радиоактивных меток. В одном из аспектов изобретения, где устройство используется для проведения радиохимического фторирования, агентом для радиоактивных меток является ¹⁸F^-, который можно получить облучением воды, обогащенной ¹⁸О, и уловить с помощью ионообменного картриджа. Агент для радиоактивных меток можно получить путем извлечения ¹⁸F^- из сорбента с помощью агента фазового переноса, например Kryptofix 2.2.2, и неорганического основания, например карбоната калия, в подходящем апротонном растворителе, например ацетонитриле. Эти реагенты и растворители хранятся в контейнерах 2, соответствующих сосудах или шприцах, которые могут являться частью кассеты 1 или присоединяться к кассете оператором перед проведением синтеза. Реагенты и растворители могут автоматически или вручную передаваться через канал 4 для текучей среды в систему путем регулирования давления (положительного или отрицательного), например, при помощи насосов (не показаны) или шприцев 6, а также с помощью инертного газа, такого как азот.

(ii). Реакция между агентом для радиоактивных меток и субстратом для радиоактивных меток. В соответствии с одной из особенностей изобретения субстрат для радиоактивных меток содержит уходящую группу, например алкил-, галогеналкил- или арилсульфонат, которая вытесняется нуклеофилом, таким как ¹⁸F^-. Одним из часто используемых субстратов для радиоактивных меток является 1,3,4,6-тетра-O-ацетил-2-O-трифторметансульфонил-β-O-маннопираноза (известная под названием трифлат маннозы), используемая в качестве предшественника при синтезе [¹⁸F]FDG. Эти реакции можно проводить в растворе или твердой фазе и можно проводить в одном или более реакционных сосудах 8, являющихся частью кассеты 1. Условия реакции (например, температура и время реакции) могут автоматически регулироваться программой компьютера в автоматизированной установке синтеза или контролироваться вручную оператором.

(iii). Снятие защитных групп. Если реакционные группы субстрата для радиоактивных меток химически защищены для предупреждения побочных реакций, после реакции все защитные группы следует удалить. Снятие защитных групп обычно представляет собой стадию гидролиза, выполняемого путем добавления водного раствора кислоты или щелочи к защищенному промежуточному продукту. При синтезе [¹⁸F]FDG защищенным промежуточным продуктом обычно является 2-фтор-1,3,4,6-тетра-O-ацетил-O-глюкоза (тетраацетил-фтордеоксиглюкоза, или pFDG). Снятие защитных групп может быть легко проведено в реакционном сосуде 8 или в твердой фазе, например, с помощью способов, описанных в патенте США 6172207.

(iv). Очистка. Сырую реакционную смесь необходимо очистить, чтобы удалить избыток реагентов. Методики очистки, традиционно используемые в автоматизированных установках синтеза, включают картриджи 10 с С18 для адсорбции органических веществ и картриджи 12 с оксидом алюминия для удаления избытка радионуклида, такого как радиоактивный фтор, например ¹⁸F^-, а также микрофильтрование для обеспечения стерильности конечного радиоактивного фармацевтического препарата. Затем очищенная смесь поступает в дозатор 20 для составления рецептуры и/или дозирования.

(v). Очистка кассеты. По окончании процесса синтеза следует позволить избыточной радиоактивности уменьшиться с течением времени или удалить ее, чтобы можно было заменить кассету для следующего синтеза. Этот вариант реализации процесса в соответствии с изобретением включает промывку картриджа 12 с оксидом алюминия водным раствором кислоты или щелочи, например водным раствором гидроксида металла, из содержащего их контейнера 14. На эффективность десорбции фторида влияет температура, при которой проводят стадию промывки, эту температуру регулирует источник 16 тепла, установленный в устройстве и отрегулированный для нагревания или водного раствора гидроксида металла, находящегося в контейнере 14, или картриджа 12 с оксидом алюминия при установленной в устройство кассете. По окончании стадии промывки водный раствор, содержащий отходы радиоактивного соединения фтора, переносится в защищенный контейнер 18 для сливов. Когда радиоактивность понизится до безопасного уровня, оператор может заменить кассету 1 свежей кассетой или загрузить новые реагенты для следующего процесса синтеза.

В соответствии с другим аспектом изобретения предложено автоматизированное устройство для синтеза, включающее картридж с оксидом алюминия для удаления фторидных ионов из водной реакционной смеси, отличающееся тем, что устройство выполнено с возможностью осуществления очистки указанного оксида алюминия путем промывки его водным раствором кислоты или щелочи, например водным раствором гидроксида металла, при повышенной температуре, как это описано выше.

Картридж с оксидом алюминия может находиться в одноразовой или съемной кассете, спроектированной для использования в автоматизированном устройстве для синтеза. Таким образом, в изобретении дополнительно предложена кассета к автоматизированному устройству для синтеза, включающая картридж с оксидом алюминия для удаления фторидных ионов из водной реакционной смеси, отличающаяся тем, что кассета выполнена с возможностью осуществления очистки указанного оксида алюминия путем промывки оксида алюминия водным раствором кислоты или щелочи, например водным раствором гидроксида металла, при повышенной температуре, как это описано выше.

Далее изобретение иллюстрируется следующими примерами.

ПРИМЕРЫ

Пример 1. Замещение фторидных ионов в картриджах с кислотным оксидом алюминия с помощью нагревания

Материалы

Картриджи с кислотным оксидом алюминия: Waters WAT020500 #041434265 А

Фторид ¹⁸F^-: Hammersmith Imanet Ltd., UK

Гидроксид натрия: Aldrich 484024 #06614EB 97%.

Способ

Картридж с 300 мг кислотного оксида алюминия привели в равновесие с 10 мл воды, после чего ввели около 14 МБк фторида ¹⁸F^-. Картридж промыли 1 мл воды, а затем ввели в него 3 мл раствора гидроксида натрия 2 М аликвотами по 1 мл, собирая каждую фракцию и измеряя активность в ионизационной камере. Измерили остаточную радиоактивность в картридже после промывки 3 мл раствора.

Процесс повторили, уловив примерно 14 МБк радиоактивности во втором картридже с кислотным оксидом алюминия, аналогичном описанному выше. 2 М раствор гидроксида натрия перед вводом в картридж подогрели до 50°С, после чего ввели его в картридж в три приема (3×1 мл), собрали каждую фракцию и измерили ее активность, как описано выше.

На этой стадии измерили остаточную активность картриджа с оксидом алюминия.

Процесс повторили, уловив примерно 9 МБк радиоактивности в третьем картридже с кислотным оксидом алюминия, аналогичном описанному выше. 2 М раствор гидроксида натрия вводили в картридж, который нагревали промышленным феном (температура сопла около 100°С), раствор щелочи ввели в картридж в три приема (3×1 мл), собрали каждую фракцию и измерили ее активность, как описано выше, а также остаточную радиоактивность картриджа.

Результаты приведены на фиг.3. Наглядно видно, что подогревание гидроксида натрия перед введением в картридж приводит к значительному уменьшению остаточной радиоактивности картриджа. Результат дополнительно улучшается при прямом нагреве картриджа во время протекания через него раствора гидроксида натрия, уровень остаточной радиоактивности в этом случае составляет около 1/5 от результата контрольного эксперимента после ввода 3 мл 2 М гидроксида натрия.

Пример 2. Использование экзотермичности реакции кислоты с основанием при очистке картриджей с оксидом алюминия

Материалы

Картриджи с кислотным оксидом алюминия: Waters WAT020500 #041434265А

Фторид ¹⁸F^-: Hammersmith Imanet Ltd., UK

Фосфорная кислота: Aldrich 85%: 43,808-1 #U01380

Гидроксид натрия: Aldrich 484024 #06614ЕВ 97%

Способ

К гидроксиду натрия (2,5 М, 6 мл) добавляли фосфорную кислоту (0,405 мл), и раствору давали остыть до комнатной температуры. Картридж с 300 мг кислотного оксида алюминия привели в равновесие с 10 мл воды, после чего ввели около 8,7 МБк фторида ¹⁸F^-. Картридж промыли 1 мл воды, а затем ввели в него раствор гидроксида натрия/фосфорной кислоты аликвотами по 1 мл, собирая элюент и измеряя его активность в каждой фракции. Также измеряли остаточную радиоактивность картриджа.

Процесс повторили, уловив примерно 6,1 МБк радиоактивности во втором картридже с кислотным оксидом алюминия, аналогичном описанному выше. Однако в этом случае раствор гидроксида натрия/фосфорной кислоты вводили в картридж с кислотным оксидом алюминия немедленно после смешивания и прежде, чем раствор получил время для остывания.

Сравнение удаления фторида в % в этом эксперименте приведено на фиг.4. Ясно видна разница между вторым вариантом, после которого остаточная радиоактивность составила всего 14% после 3 мл для экзотермической реакции, и 29% остаточной радиоактивности в контрольном эксперименте.

Вывод

Результаты примеров 1 и 2 приведены на фиг.3 и 4 соответственно. Как подогревание гидроксида натрия, так и нагрев картриджа дают значительный благоприятный эффект на уровень десорбции фторида ¹⁸F^- из картриджей с кислотным оксидом алюминия в щелочной среде. Кроме того, экзотермический эффект реакции между фосфорной кислотой и гидроксидом натрия приводит к значительному улучшению результатов протекания этого процесса.

Пример 3. Замещение фторида в картриджах с кислотным оксидом алюминия с использованием 1 М соляной кислоты

Материалы

Картриджи с кислотным оксидом алюминия: Waters WAT020500 #041434265 А

Фторид ¹⁸F^-: Hammersmith Imanet Ltd., UK

1 М соляная кислота: BDH Convol 180365D #90367620

Способ

Картридж с 300 мг кислотного оксида алюминия привели в равновесие с 10 мл воды, после чего ввели около 16,4 МБк фторида ¹⁸F^-. Картридж промыли 1 мл воды, а затем 1 мл 1 М соляной кислоты, которую вводили аликвотами по 1 мл, собирая каждую фракцию и измеряя активность в ионизационной камере. Измерили остаточную радиоактивность в картридже после 3 мл. Затем картридж нагрели до 70°С с помощью вентиляторного воздухонагревателя в течение 1 минуты (промышленный фен Steinel HG3000SLE в положении 4, позиция 1) и ввели в картридж дополнительно 1 мл 1 М соляной кислоты.

Фракции снова собрали, измерили радиоактивность фракций и общую активность картриджа.

№ фракции Пояснение Активность, МБк Активность (приведен. время), МБк % вымывания 1 + 1 мл 1 М HCl 1,8 (0 мин) 1,80 11,1 2 + 2 мл 1 М HCl 1,1 (6 мин) 1,14 7,0 3 + 3 мл 1 М HCl 0,45 (10 мин) 0,48 2,9 4 Нагретый 4,13 (23 мин) 4,76 29,2 5 В картридже 6,93 (26 мин) 8,17 49,9

1 М соляная кислота вымывает фтор из картриджей с кислотным оксидом алюминия, однако после 3 мл раствора удаляется лишь около 21% активности. Нагрев картриджа весьма повышает уровень десорбции фторида из картриджа с кислотным оксидом алюминия, причем всего 1 мл 1 М соляной кислоты вымывает дополнительно 29,2% активности.

Изобретение относится к удалению радиоактивного изотопа фтора из твердой фазы. Описан способ очистки оксида алюминия, который включает промывание оксида алюминия водным раствором кислоты или щелочи при температуре от 40°С до температуры кипения раствора. Способ позволяет осуществить быструю очистку оксида алюминия в устройстве, предназначенном для синтеза радиоизотопного индикатора, меченного радиоактивным фтором [¹⁸F]. 6 з.п. ф-лы, 4 ил.

1. Способ удаления фторида [¹⁸F] из оксида алюминия, который включает промывку указанного оксида алюминия водным раствором кислоты или щелочи при температуре от 40°С до температуры кипения водного раствора щелочи или кислоты.

2. Способ по п.1, в котором промывку проводят при температуре от 75°С до 85°С.

3. Способ удаления фторида из оксида алюминия по п.1, который включает промывку оксида алюминия водным раствором гидроксида металла.

4. Способ по п.3, где гидроксид металла представляет собой гидроксид натрия или гидроксид калия.

5. Способ по п.1, выполняемый на автоматизированном устройстве для синтеза, предназначенном для синтеза радиоизотопного индикатора, меченного радиоактивным фтором [¹⁸F].

6. Способ по любому из пп.1, 2, 5, где водный раствор кислоты или щелочи нагревают путем добавления к нему водного раствора щелочи или кислоты соответственно.

7. Способ по любому из пп.3 или 4, в котором водный раствор гидроксида металла нагревают путем добавления водного раствора кислоты.