ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ИМАТИНИБ И ЗАМЕДЛИТЕЛЬ ВЫСВОБОЖДЕНИЯ Российский патент 2010 года по МПК A61K31/506 A61K9/16 A61K9/22 

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям с замедленным высвобождением, содержащим терапевтический агент, такой как иматиниб, и замедлитель высвобождения. Настоящее изобретение относится также к способам получения указанных фармацевтических композиций с замедленным высвобождением.

Предпосылки создания изобретения

Терапевтический агент 4-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-N-[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]фенил]бензамид, известный как иматиниб, и препараты на его основе описаны в патенте US 5521184.

Основные фармацевтически активные терапевтические агенты обычно включены в состав фармацевтических композиций в виде кислотно-аддитивных солей. Например, иматиниб во многих странах выпускается в виде монометансульфоната (мезилат иматиниба) под торговым названием Glivec или Gleevec. Две кристаллические формы мезилата иматиниба описаны в заявке WO 99/03854. Кристаллическая форма, известная как β-форма, характеризуется физическими свойствами, которые обеспечивают преимущество при получении твердых пероральных фармацевтических лекарственных форм, таких как таблетки и капсулы.

Коммерческие препараты мезилата иматиниба представляют собой твердые желатиновые капсулы (100 мг) и таблетки с пленочным покрытием (400 мг). Существует необходимость в таблетках с пролонгированным действием, включающих иматиниб, например, для снижения максимальной концентрации в плазме и поддержания терапевтического уровня в плазме в течение длительного периода времени.

Один объект настоящего изобретения относится к композиции с замедленным высвобождением, содержащей иматиниб. Другой объект настоящего изобретения относится к получению композиции с замедленным высвобождением методом грануляции из расплава. Еще один объект настоящего изобретения относится к применению экструдера для осуществления процесса грануляции из расплава. Обычно экструдеры в фармацевтике применяют для получения твердых дисперсий и/или твердых растворов, для получения которых требуется по крайней мере частичное расплавление лекарственного агента. Неожиданно было установлено, что экструдеры можно использовать для получения твердых лекарственных форм из расплава, при этом нет необходимости в расплавлении терапевтического агента.

Краткое описание сущности изобретения

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям с контролируемым высвобождением, которые содержат терапевтический агент, например, иматиниб или его фармацевтически приемлемую соль и замедлитель высвобождения. Количество терапевтического агента а в фармацевтической композиции составляет по крайней мере 50 мас.% в расчете на массу композиции. В состав фармацевтической композиции включен по крайней мере один замедлитель высвобождения. В специфическом объекте настоящего изобретения замедлителем высвобождения является водорастворимый, набухаемый в воде и/или нерастворимый в воде полимер. Предпочтительны полимеры, такие как этилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и/или гидроксипропилметилцеллюлоза. В еще одном объекте замедлителем высвобождения является неполимерный замедлитель высвобождения. В специфическом объекте неполимерным замедлителем высвобождения является гидрированное касторовое масло. Вышеуказанные композиции измельчают или гранулируют и прессуют в монолитные таблетки или инкапсулируют в капсулы.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения предлагается способ получения фармацевтических композиций с замедленным высвобождением иматиниба или его фармацевтически приемлемой соли. В специфическом варианте терапевтический агент гранулируют из расплава в смеси с замедлителем высвобождения с использованием экструдера. В ходе обработки в экструдере температура нагрева не превышает температуру плавления терапевтического агента. Полученный экструдат необязательно измельчают и прессуют в твердую пероральную лекарственную форму.

Краткое описание чертежей

Прилагаемые чертежи, которые включены в качестве составной части в описание, иллюстрируют варианты осуществления настоящего изобретения.

На фигуре 1 показаны профили растворимости для вариантов настоящего изобретения, описанных в примерах 1, 2 и 3.

На фигуре 2 показаны профили растворимости для вариантов настоящего изобретения, описанных в примерах 4, 5, 6 и 7.

Подробное описание вариантов осуществления изобретения

Настоящее изобретение относится к твердым лекарственным формам с замедленным высвобождением терапевтического агента, которые содержат гранулы терапевтического агента и замедлителя высвобождения, и к способу получения указанных лекарственных форм. Твердые лекарственные формы с замедленным высвобождением необязательно содержат пластификаторы, модификаторы высвобождения, дезинтегрирующие агенты и/или замасливатели.

Использованный в данном контексте термин "фармацевтическая композиция" означает смесь (например, твердую дисперсию) и/или раствор (например, твердый раствор), содержащие терапевтический агент, предназначенный для введения млекопитающему, например человеку, для профилактики, лечения или замедления развития конкретного заболевания или состояния, от которых страдает млекопитающее. Термин "фармацевтическая композиция", использованный в данном контексте, означает также, например, гомогенную физическую смесь, полученную при высоких температуре и давлении.

Использованный в данном контексте термин "фармацевтически приемлемый" относится к соединениям, материалам, композициям и/или лекарственным формам, которые, по мнению врачей, пригодны для контактирования с тканями млекопитающего, прежде всего человека, и не вызывают избыточной токсичности, раздражения, аллергической реакции и другого осложнения, удовлетворяющих оптимальному соотношению польза/риск.

Использованный в данном контексте термин «терапевтический агент» означает любое соединение, вещество, лекарственное средство или активный ингредиент, оказывающий лечебное или фармакологическое действие, который является приемлемым для введения млекопитающему, например человеку, в составе композиции, приемлемой прежде всего для перорального введения. В качестве терапевтического агента в настоящем изобретении используют, прежде всего, иматиниб и его фармацевтически приемлемые соли.

Использованный в данном контексте термин "иматиниб" относится к свободному основанию иматиниба или его фармацевтически приемлемой соли (например, мезилату иматиниба).

Фармацевтически приемлемые соли иматиниба включают, без ограничения перечисленным, фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли. Примеры включают неорганические кислоты, такие как хлористоводородная кислота, серная кислота или фосфорная кислота, или приемлемые органические карбоновые или сульфоновые кислоты, например, алифатические монокарбоновые или дикарбоновые кислоты, такие как трифторуксусная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, янтарная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, гидроксималеиновая кислота, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота или щавелевая кислота, или аминокислоты, такие как аргинин или лизин, ароматические карбоновые кислоты, такие как бензойная кислота, 2-феноксибензойная кислота, 2-ацетоксибензойная кислота, салициловая кислота, 4-аминосалициловая кислота, ароматические-алифатические карбоновые кислоты, такие как миндальная кислота или коричная кислота, гетероароматические карбоновые кислоты, такие как никотиновая кислота или изоникотиновая кислота, алифатические сульфоновые кислоты, такие как метан-, этан- или 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, или ароматические сульфоновые кислоты, например, бензол-, пара-толуол- или нафталин-2-сульфоновая кислота. Другие примеры кислотно-аддитивных солей включают соли винной кислоты, такие как D(-)-тартрат или L(+)-тартрат, гидрохлорид, цитрат, малат, прежде всего D-малат, фумарат, сукцинат, бензоат и бензолсульфонат, пальмоат, формиат, малонат, 1,5-нафталиндисульфонат, салицилат, циклогексансульфамат, лактат, прежде всего S-лактат, манделат, прежде всего, R(-)-манделат, глутарат, адипинат, скварат, ваниллат, оксалоацетат, аскорбат, прежде всего L-аскорбат и сульфат.

В одном варианте осуществления изобретения кислотно-аддитивную соль выбирают из группы, включающей аскорбат иматиниба, формиат иматиниба, малонат иматиниба, оксалоацетат иматиниба, скварат иматиниба и ваниллат иматиниба.

Кислотно-аддитивная соль монометансульфоновой кислоты и иматиниба и их кристаллическая форма, например, β-кристаллическая форма, описаны в заявке РСТ WO 99/03854, опубликованной 28 января 1999 г. Растворимость мезилата иматиниба в воде при рН менее 5,5 составляет >1300 мг/мл.

Терапевтический агент (агенты) присутствуют в фармацевтических композициях по настоящему изобретению в терапевтически эффективном количестве или концентрации. Такое терапевтически эффективное количество или концентрация известны для специфических составов в данной области техники и изменяются в зависимости от используемого терапевтического агента и конкретного показания. Например, согласно настоящему изобретению, терапевтический агент, прежде всего, иматиниб, присутствует в количестве от приблизительно 50 мас.% до приблизительно 99 мас.% в расчете на массу фармацевтической композиции. В одном варианте терапевтический агент, прежде всего иматиниб, может присутствовать в количестве от приблизительно 62 мас.% до приблизительно 99 мас.% в расчете на массу фармацевтической композиции. В другом варианте терапевтический агент, прежде всего, иматиниб, может присутствовать в количестве от приблизительно 75 мас.% до приблизительно 99 мас.% в расчете на массу фармацевтической композиции.

Термин "немедленное высвобождение", использованный в данном контексте, относится к быстрому высвобождению основного количества терапевтического агента, например, более приблизительно 50 мас.%, приблизительно 60 мас.%, приблизительно 70 мас.%, приблизительно 80 мас.% или приблизительно 90 мас.% в течение относительно короткого периода времени, например, в течение 1 ч, 40 мин, 30 мин или 20 мин после перорального введения. Прежде всего, немедленное высвобождение означает высвобождение приблизительно 80 мас.% терапевтического агента в течение 30 мин после перорального введения. Прежде всего, термин «немедленное высвобождение» терапевтического агента известен в данной области техники.

Использованный в данном контексте термин "замедленное высвобождение" или «контролируемое высвобождение» относится к постепенному, но непрерывному или замедленному высвобождению терапевтического агента в течение относительно продолжительного периода после перорального введения. Высвобождение продолжается в течение определенного периода времени и может продолжаться до и после того, как фармацевтическая композиция достигает кишечника. Замедленное высвобождение относится также к форме замедленного высвобождения, из которой высвобождение терапевтического агента начинается не сразу после того, как фармацевтическая композиция достигает желудка, но замедляется на некоторый период времени, например, до тех пор, пока фармацевтическая композиция не достигает кишечника, где повышенное значение рН вызывает высвобождение терапевтического агента из фармацевтической композиции.

Использованный в данном контексте термин "замедлитель высвобождения" относится к любому материалу или веществу, которое замедляет высвобождение терапевтического агента из фармацевтической композиции после перорального введения. В различных известных системах с замедленным высвобождением используют замедлитель высвобождения, например, диффузную систему, систему растворения и/или осмотические системы. Замедлителем высвобождения является полимерное или неполимерное соединение.

Использованный в данном контексте термин "полимерное соединение" относится к полимеру или к смеси полимеров, для которых температура стеклования, температура размягчения или температура плавления составляет менее 212°С. Температура стеклования означает температуру, при которой изменяются полимерные свойства с образованием от высоковязкой до менее вязкой массы. Типы полимеров включают, без ограничения перечисленным, водорастворимые, набухаемые в воде и нерастворимые в воде полимеры и их комбинации.

Примеры полимеров включают, без ограничения перечисленным,

гомополимеры и сополимеры N-виниллактамов, например, гомополимеры и сополимеры N-винилпирролидона (например, поливинилпирролидон), сополимер N-винилпирролидона и винилацетата или винилпропионата,

простые и сложные эфиры целлюлозы (например, метилцеллюлозы и этилцеллюлозы), гидроксиалкилцеллюлозы (например, гидроксипропилцеллюлозы), гидроксиалкилалкилцеллюлозы (например, гидроксипропилметилцеллюлозы), фталаты целлюлозы (например, фталат-ацетат целлюлозы и фталат гидроксипропилметилцеллюлозы) и сукцинаты целлюлозы (например, сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы или сукцинат-ацетат гидроксипропилметилцеллюлозы),

высокомолекулярные полиалкиленоксиды, такие как полиэтиленоксид и полипропиленоксид или сополимеры полиэтиленоксида и полипропиленоксида,

полиакрилаты и полиметакрилаты (например, сополимеры метакриловой кислоты и этилакрилата, сополимеры метакриловой кислоты и метилметакрилата, сополимеры бутилметакрилата и 2-диметиламиноэтилметакрилата, поли(гидроксиалкилакрилаты), поли(гидроксиалкилметакрилаты),

полиакриламиды,

полимеры винилацетата, такие как сополимеры винилацетата и кротоновой кислоты, частично гидролизованный поливинилацетат,

поливиниловый спирт и

олиго- и полисахариды, такие как каррагинаны, галактоманнаны, ксантановая камедь или смеси одного или более указанных соединений.

Использованный в данном контексте термин «пластификатор» относится к материалу, который можно включать в состав фармацевтической композиции, прежде всего во внутреннюю фазу, чтобы снизить температуру стеклования и вязкость расплава полимера за счет увеличения свободного объема между полимерными цепями. Пластификаторы, например, включают, без ограничения перечисленным, воду, эфиры лимонной кислоты (например, триэтилцитрат, триацетин), низкомолекулярные полиалкиленоксиды, (например, поли(этиленгликоли), поли(пропиленгликоли), поли(этилен/пропиленгликоли)), глицерин, пентаэритрит, моноацетат, диацетат или триацетат глицерина, пропиленгликоль, натриевую соль диэтилсульфосукцината и терапевтический агент сам по себе. Пластификатор присутствует в концентрации от приблизительно 0 мас.% до приблизительно 15 мас.%, например, от 0,5 мас.% до 5 мас.% в расчете на массу лекарственного соединения. Примеры пластификаторов можно найти также в книге Handbook of Pharmaceutical Additives, Ash и др., издание Gover (2000).

Использованный в данном контексте термин «неполимерный замедлитель высвобождения» относится к соединениям или их смесям неполимерной природы, которые являются твердыми или полутвердыми при комнатной температуре (приблизительно 25°С), причем их температуры плавления или диапазоны температуры плавления ниже или примерно равны диапазону температуры плавления иматиниба или его фармацевтически приемлемой соли.

Прежде всего в качестве неполимерных замедлителей высвобождения используют гидрофобные неполимерные замедлители высвобождения. Использованный в данном контексте термин «гидрофобный» в отношении замедлителя высвобождения относится к соединениям, в большей степени совместимым с маслом, а не с водой. Вещество с гидрофобными свойствами нерастворимо или практически нерастворимо в воде, но быстро растворяется в масле или другом неполярном растворителе.

Примеры гидрофобных неполимерных замедлителей высвобождения включают, без ограничения перечисленным, сложные эфиры, гидрированные масла, природные воски, синтетические воски, углеводороды, жирные спирты, жирные кислоты, моноглицериды, диглицериды, триглицериды или их смеси.

Примеры сложных эфиров, таких как эфиры глицерина, включают, без ограничения перечисленным, моностеарат глицерина, например, CAMPUL GMS фирмы Abitec Corp. (Колумбия, ОН), пальмитостеарат глицерина, ацетилированный моностеарат глицерина, моностеарат сорбита, например, ARLACEL 60 фирмы Uniqema (New Castle, DE) и цетилпальмитат, например, CUTINA СР фирмы Cognis (Дюссельдорф, Германия), -стеарат магния и -стеарат кальция.

Примеры гидрированных масел включают, без ограничения перечисленным, гидрированное касторовое масло, гидрированное масло семян хлопка, гидрированное соевое масло и гидрированное пальмовое масло. Пример масла включает кунжутное масло.

Примеры восков включают, без ограничения перечисленным, карнаубский воск, пчелиный воск и спермацетовый воск. Примеры углеводородов включают, без ограничения перечисленным, микрокристаллический воск и парафин. Примеры жирных спиртов, т.е. высокомолекулярных нелетучих спиртов, содержащих от приблизительно 14 до приблизительно 31 атомов углерода, включают, без ограничения перечисленным, цетиловый спирт, например CRODOCOL С-70 фирмы Croda Corp. (Эдисон, NJ), стеариловый спирт, например CRODOCOL S-95 фирмы Croda Corp., лауриловый спирт и миристиловый спирт. Примеры жирных кислот, которые содержат от приблизительно 10 до приблизительно 22 атомов углерода, включают, без ограничения перечисленным, стеариновую кислоту, например, HYSTRENE 5016 фирмы Crompton Corp.(Middlebury, CT), декановую (каприновую) кислоту, пальмитиновую кислоту, лауриновую кислоту и миристиновую кислоту.

Использованный в данном контексте термин «модификатор высвобождения» относится к соединениям или их смесям, которые обеспечивают повышение или замедление высвобождения в зависимости от рН, В качестве модификатора высвобождения используют соединения полимерной или неполимерной природы, которые являются твердыми или полутвердыми при комнатной температуре (25°С), а их температура плавления ниже или примерно равна температуре плавления иматиниба или его фармацевтически приемлемой соли. Модификатор высвобождения, например, повышает скорость высвобождения лекарственного средства в условиях более высокого рН, в которых растворимость иматиниба и его солей снижается по сравнению с кислотными условиями.

Примеры полимерных модифицикаторов высвобождения включают, без ограничения перечисленным, водорастворимые полимеры, заряд которых в растворе зависит от рН. Примерами являются метакрилатные полимеры, полимеры, содержащие четвертичные аммонийные или ацетатные группы.

Прежде всего неполимерные модифицикаторы высвобождения включают, без ограничения перечисленным, водорастворимые поверхностно-активные агенты (ПАВ). Более предпочтительно, ПАВ в растворе заряжены в зависимости от рН. Примеры таких ПАВ включают лаурилсульфат натрия и блоксополимеры с ионизируемыми группами.

Как указано в данном контексте, термин «грануляция из расплава» относится к следующему процессу обработки соединения, который включает стадии:

(а) получение смеси терапевтического агента с по крайней мере с одним замедлителем высвобождения, например, полимером, замедляющим высвобождение, и предпочтительно с пластификатором или модифицикатором высвобождения,

(б) грануляция смеси с помощью экструдера или другого соответствующего оборудования, например, смесителя с рубашкой, с высоким сдвигом при нагревании смеси до температуры выше температуры размягчения модифицикатора высвобождения, как указано в данном контексте, причем термин «температура размягчения» означает температуру, при которой скорость снижения вязкости модификатора высвобождения изменяется в зависимости от температуры, и

(с) охлаждение гранул до температуры менее 50°С, например, до комнатной температуры (25°С).

Как описано в данном изобретении, термин «гранулы» взаимозаменяем с термином «полученные из расплава гранулы». Термин «полученные из расплава гранулы», использованный в данном контексте, относится также к любой форме твердой или полутвердой массы, поступающей из экструдера. Гранулы из расплава получают, например, в лентовидной форме, в форме порошка или порошкообразного агрегата.

Нагревание и перемешивание терапевтического агента и замедлителя высвобождения с образованием внутренней фазы гранул осуществляют, например, в грануляторе с псевдоожиженным слоем, экструдере или сосуде, снабженном перемешивающим устройством с высоким сдвигом. Замедлитель высвобождения, например, присутствует в количестве от приблизительно 1 мас.% до приблизительно 50 мас.% в расчете на массу композиции. В одном варианте замедлитель высвобождения присутствует в количестве от приблизительно 3 мас.% до приблизительно 25 мас.% в расчете на массу композиции. Терапевтический агент присутствует в количестве от приблизительно 50 мас.% до приблизительно 90 мас.% в расчете на массу композиции. В другом варианте терапевтический агент присутствует в количестве от приблизительно 60 мас.% до приблизительно 97 мас.% в расчете на массу композиции.

Гранулы получают, например, в виде частиц терапевтического агента, покрытых или в основном покрытых замедлителем высвобождения, или в другом варианте в форме частиц терапевтического агента, инкапсулированных или в основном инкапсулированных в замедлителе высвобождения или в смеси с ним.

Процесс грануляции из расплава предпочтительно проводят в экструдере. В целом экструдер включает вращающиеся шнеки в цилиндре, на одном из концов которого расположена формующая головка. Распределительное смешивание материалов (например, терапевтического агента, замедлителя высвобождения и любых других необходимых эксципиентов) происходит по всей длине цилиндра при вращении шнеков в цилиндре. Схематично экструдер включает по крайней мере три зоны: зону питания, зону нагрева и зону дозирования. Через зону питания исходный материал поступает в экструдер, например, из бункера. Исходный материал загружают непосредственно в бункер без предварительного растворения. В зоне нагрева исходные материалы нагревают до температуры выше температуры размягчения замедлителя высвобождения. После зоны нагревания смесь поступает в зону дозирования, в которой смешиваемые вещества продавливают через формующую головку, из которой поступают, например, в виде гранул или лентообразного материала. Типы экструдеров, предпочтительно используемые в настоящем изобретении, включат одношнековый, двухшнековый и многошнековый экструдеры, предпочтительно снабженные месильными лопастями.

После формирования гранул их перерабатывают в пероральные формы, например, в твердые пероральные лекарственные формы, такие как таблетки, пилюли, лепешки, микротаблетки, капсулы или пакетики, при добавлении соответствующих дополнительных стандартных эксципиентов, которые образуют внешнюю фазу фармацевтической композиции. Примеры таких эксципиентов включают, без ограничения перечисленным, дезинтегрирующие агенты, пластификаторы, связующие, замасливатели, глиданты стабилизаторы, наполнители и разбавители. Специалист в данной области техники может выбрать один или более из вышеуказанных эксципиентов для получения конкретной твердой лекарственной формы с требуемыми свойствами без дополнительных экспериментов. Количество каждого использованного эксципиента изменяется в пределах стандартного диапазона. Способы и эксципиенты для получения пероральных лекарственных средств описаны, например, в справочниках The Handbook of Pharmaceutical Excipients, 4e издание, ред. Rowe и др., American Pharmaceutical Association (2003), и Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 20e издание, ред. Gennaro, Lippincott Williams & Wilkins (2003), которые включены в настоящее описание в качестве ссылок.

Примеры фармацевтически приемлемых дезинтегрирующих агентов включают, без ограничения перечисленным, крахмалы, глины, целлюлозы, альгинаты, камеди, сшитые полимеры, например, сшитый поливинилпирролидон или кросповидон, например, POLYPLASDONE XL фирмы International Specialty Products (Wayne, NJ), сшитую натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы или натриевую соль кроскармелозы, например, AC-DI-SOL фирмы FMC и сшитую кальциевую соль карбоксиметилцеллюлозы, полисахариды сои и гуаровую камедь. Дезинтегрирующие агенты могут присутствовать в количестве от приблизительно 0 мас.% до приблизительно 10 мас.% в расчете на массу композиции. В одном варианте дезинтегрирующие агенты присутствуют в количестве от приблизительно 0,1 мас.% до приблизительно 1,5 мас.%, в расчете на массу композиции.

Примеры фармацевтически приемлемых связующих включают, без ограничения перечисленным, крахмалы, целлюлозы и их производные, например, микрокристаллическую целлюлозу, например, AVICEL РН фирмы FMC (Филадельфия, РА), гидроксипропилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу METHOCEL фирмы Dow Chemical Corp.(Midland, MI), сахарозу, декстрозу, кукурузный сироп, полисахариды и желатин. Связующие могут присутствовать в количестве от приблизительно 0 мас.% до приблизительно 50 мас.%, например, 10-40 мас.% в расчете на массу композиции.

Примеры фармацевтически приемлемых замасливателей и фармацевтически приемлемых глидантов включают, без ограничения перечисленным, коллоидный оксид кремния, трисиликат магния, крахмалы, тальк, трехосновный фосфат кальция, стеарат магния, стеарат алюминия, стеарат кальция, карбонат магния, оксид магния, полиэтиленгликоль, порошкообразную целлюлозу и микрокристаллическую целлюлозу. Замасливатели присутствуют в количестве от приблизительно 0 мас.% до приблизительно 10 мас.% в расчете на массу композиции. В другом варианте изобретения замасливатели присутствуют в количестве от приблизительно 0,1 мас.% до приблизительно 1,5 мас.% в расчете на массу композиции. Глиданты присутствуют в количестве от приблизительно 0,1 мас.% до приблизительно 10 мас.%.

Примеры фармацевтически приемлемых наполнителей и фармацевтически приемлемых разбавителей включают, без ограничения перечисленным, кондитерский сахар, прессованный сахар, декстраны, декстрин, декстрозу, лактозу, маннит, микрокристаллическую целлюлозу, порошкообразную целлюлозу, сорбит, сахарозу и тальк. Наполнители и/или разбавители, например, присутствуют в количестве от приблизительно 15 мас.% до приблизительно 40 мас.% в расчете на массу композиции.

Для получения фармацевтических композиций по настоящему изобретению терапевтический агент и замедлитель высвобождения смешивают в соотношении в диапазоне от 99:1 до 1:1 (в расчете на сухую массу) до или после добавления в бункер экструдера. Необязательно во внутреннюю фазу добавляют пластификатор.

Смесь нагревают до температуры выше температуры размягчения, температуры плавления или температуры стеклования замедлителя высвобождения, однако, температура нагрева не превышает температуру плавления терапевтического агента. После нагревания смесь перемешивают шнеками в экструдере. Смесь нагревают при повышенной температуре и смешивают в течение периода времени, достаточного для формирования гранул. После прохождения смеси по всей длине цилиндра получают продукт и гранулированную смесь охлаждают.

После охлаждения гранулы измельчают и затем просеивают через сито. Затем гранулы (которые образуют внутреннюю фазу фармацевтической композиции) смешивают с эксципиентами твердой пероральной лекарственной формы (внешняя фаза фармацевтической композиции), т.е. наполнителями, связующими, дезинтегрирующими агентами и замасливателями. Полученную смесь перемешивают, например, на V-блендере, и затем прессуют и формуют в таблетки, например монолитные таблетки, или инкапсулируют в капсулы.

После получения таблеток на них необязательно наносят функциональное или нефункциональное покрытие известным способом. Примеры способов нанесения покрытия включают, без ограничения перечисленным, сахарное покрытие, пленочное покрытие, микроинкапсулирование и прессованное покрытие. Типы покрытий включают, без ограничения перечисленным, энтеросолюбильное покрытие, покрытие с замедленным высвобождением и покрытие с контролируемым высвобождением.

Применимость всех фармацевтических композиций по настоящему изобретению можно оценивать при стандартном клиническом испытании, например, при определении терапевтически эффективного уровня терапевтического агента в крови, например, после введения дозы в диапазоне 2,5-1000 мг терапевтического агента в сут взрослому млекопитающему массой 75 кг или при испытании на стандартной модели животных.

Фармацевтические композиции, например, в виде таблеток или порошков, пригодных для получения таблеток, содержат по крайней мере 400 мг терапевтического агента. В другом варианте таблетки содержат приблизительно 800 мг терапевтического агента. Такая стандартная лекарственная форма пригодна для введения один или два раза в сут в зависимости от конкретного показания для лечения, фазы лечения и т.п.

В настоящем изобретении предлагается способ лечения пациента, страдающего от заболевания, состояния или нарушения, которые поддаются лечению терапевтическим агентом, заключающийся во введении терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по настоящему изобретению пациенту, нуждающемуся в таком лечении.

Кроме того, в настоящем изобретении предлагается применение композиции по настоящему изобретению, содержащей мезилат иматиниба, для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения и/или профилактики состояний, таких как злокачественные или доброкачественные пролиферативные нарушения, подавления ангиогенеза, для лечения лейкоза, такого как хронический миеломоноцитарный лейкоз, хронический миелоидный лейкоз или острый лимфоцитарный лейкоз, для лечения заболеваний, таких как глиомы, множественные глиобластомы, саркомы, опухоли предстательной железы, ободочной кишки, молочной железы, легкого или яичника, атеросклероз, тромбоз, склеродермит, псориаз, рестеноз, фиброз, астма, для профилактики заболеваний, развивающихся после трансплантации, например, таких как облитерирующий бронхит, для предотвращения инвазии клеток некоторыми бактериями, такими как Porphyromonas gingivalis, или устойчивый ко многим лекарственным средствам гиперэозинофильный синдром, стромальные опухоли желудочно-кишечного тракта (GIST), выбухающая дерматофибросаркома, системный мастоцитоз или в основном миелопролиферативные заболевания, положительные к филадельфийской хромосоме.

В основном, настоящее изобретение включает, без ограничения перечисленным, следующие объекты:

(А) фармацевтическая композиция, содержащая иматиниб или любую его соль и замедлитель высвобождения, прежде всего содержащая приблизительно от 50 мас.% иматиниба, более предпочтительно от приблизительно 62 мас.% до приблизительно 99 мас.% иматиниба,

- прежде всего, указанная фармацевтическая композиция, содержащая по крайней мере 400 мг мезилата иматиниба,

- прежде всего, указанная фармацевтическая композиция, в которой указанный замедлитель высвобождения является полимером, причем указанный полимер предпочтительно характеризуется температурой стеклования менее температуры плавления мезилата иматиниба и необязательно содержит также пластификатор,

- прежде всего, указанная фармацевтическая композиция, в которой указанный замедлитель высвобождения не является полимером, причем указанный неполимерный замедлитель высвобождения плавится при более низкой температуре по сравнению с температурой плавления иматиниба или соли иматиниба, и/или в которой указанный неполимерный замедлитель высвобождения является гидрированным касторовым маслом,

- прежде всего, указанная фармацевтическая композиция, содержащая по крайней мере один замедлитель высвобождения, выбранный из группы, включающей водорастворимые, нерастворимые в воде и набухаемые в воде полимеры целлюлозы, акриловые полимеры, полисахариды и полиолы.

- прежде всего, указанная фармацевтическая композиция, содержащая по крайней мере один замедлитель высвобождения, выбранный из группы, включающей гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, этилцеллюлозу и метакрилатные полимеры,

- прежде всего, указанная фармацевтическая композиция, также включающая модификатор высвобождения,

- прежде всего, указанная фармацевтическая композиция, в которой лекарственное средство высвобождается из фармацевтической композиции в количестве не более 80% в течение 1 ч и не менее 80% в течение 10 ч, причем анализ проводили по методике USP I с использованием отжимной центрифуги при 50 об/мин в 900 мл 0,1 н. НСl при 37°С,

- прежде всего, указанная фармацевтическая композиция, в которой лекарственное средство высвобождается из фармацевтической композиции в количестве не более 80% в течение 2 ч и не менее 80% в течение 8 ч, причем анализ проводили по методике USP I с использованием отжимной центрифуги при 50 об/мин в 900 мл 0,1 н. НСl при 37°С,

- прежде всего, указанная фармацевтическая композиция, которая обеспечивает средний уровень иматиниба в плазме у здоровых субъектов не более 3,5 мкг/мл при введении через 2 ч после легкого завтрака,

(В) способ получения фармацевтической композиции с контролируемым высвобождением, который заключается в грануляции иматиниба или любой его соли в смеси с замедлителем высвобождения и необязательно модификатором высвобождения, в экструдере, при температуре нагревания ниже температуры плавления иматиниба или его соли, при этом получают гранулы из расплава,

- прежде всего, указанный способ, в котором гранулы из расплава повторно вводят в экструдер для повторной грануляции в присутствии или отсутствие замедлителя высвобождения или модификатора высвобождения или пластификатора при температуре ниже температуры плавления иматиниба или соли иматиниба,

- прежде всего, указанный способ, включающий охлаждение указанных гранул, полученных из расплава, до требуемой температуры, которая ниже температуры процесса грануляции из расплава,

- прежде всего, указанный способ, включающий также прессование гранул, полученных из расплава, в таблетки, например, гранулы из расплава получают отдельно, с использованием различных замедлителей высвобождения и/или модификаторов высвобождения и/или пластификаторов в составе различных композиций, перемешивают и прессуют в таблетки,

- прежде всего, указанный способ, в котором указанный экструдер является двухшнековым экструдером, и более предпочтительно, в котором замедлитель высвобождения является полимером, например, более предпочтительно гидроксипропилцеллюлозой,

- прежде всего, указанный способ, включающий по крайней мере 50 мас.% иматиниба в расчете на массу композиции.

Следующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение и не ограничивают его объем. В примерах описаны только способы предполагаемого испытания настоящего изобретения на практике.

Количество ингредиентов фармацевтической композиции, использованных в примерах, представлено в мас.%.

Пример 1

Ингредиент Массовые проценты (мас.%) Количество в таблетке (мг) Внутренняя фаза Мезилат иматиниба 89% 956 Гидроксипропилметил-целлюлоза 5% 53 Гидроксипропилцеллюлоза 5% 53 Ингредиент Массовые проценты (мас.%) Количество в таблетке (мг) Внешняя фаза Стеарат магния 1% 10 Всего   1072

Ингредиенты внутренней фазы (мезилат иматиниба, гидроксипропилметилцеллюлоза, METHOCEL К 100M Premium CR фирмы Dow Chemical Co. (Midlan, Мичиган), гидроксипропилцеллюлоза, KLUCEL HF Pharm фирмы Hercules Chemical Co. (Wilmington, Делавар), объединяли и перемешивали в смесителе бункера приблизительно при 200 об/мин. После смешивания внутреннюю фазу загружали в бункер или в зону питания двухшнекового экструдера. Приемлемым двухшнековым экструдером является экструдер PRISM, 16 мм, для фармацевтических препаратов фирмы Thermo Electron Corp. (Waltman, Массачусет).

На конце двухшнекового экструдера расположена формующая головка с отверстием приблизительно 3 мм. Двухшнековый экструдер включает пять зон или секций. Начиная с бункера до формующей головки, зоны нагреваются до температуры 40°С, 70°С, 110°С, 150°С и 185°С, соответственно.

По мере прохождения материала через экструдер скорость вращения шнеков постепенно возрастает до 150 об/мин и объемная скорость подачи материала составляет от приблизительно 12 до 15 г/мин.

Экструдат или гранулы из экструдера затем охлаждали до комнатной температуры в течение приблизительно от 15 до 12 мин. Затем охлажденные гранулы просеивали через сито с размером ячеек 18 меш (т.е. сито 1 мм).

При получении внешней фазы стеарат магния сначала пропускали через сито 18 меш, затем его смешивали в бункере смесителя с полученными гранулами, поступающими из смесителя внутренней фазы, при приблизительно 60 об/мин. Полученную смесь прессовали в таблетки на стандартном роторном прессе для таблетирования (например, Manesty Beta Press). Получали монолитные таблетки, которые характеризуются твердостью от 15 кПа до 33 кПа.

Пример 2

Ингредиент Массовые проценты (мас.%) Количество в таблетке (мг) Внутренняя фаза Мезилат иматиниба 94% 956 Гидроксипропилцеллюлоза 5% 50 Внешняя фаза Стеарат магния 1% 10 Всего   1016

В примере 2 получали таблетки, как описано в примере 1, но без добавления во внутреннюю фазу гидроксипропилметилцеллюлозы.

Пример 3

Ингредиент Массовые проценты (мас.%) Количество в таблетке (мг) Внутренняя фаза Мезилат иматиниба 94% 956 Гидроксипропилметил-целлюлоза 4% 40 Гидрогенизированное касторовое масло 1% 10 Внешняя фаза Стеарат магния 1% 10 Всего   1016

В примере 3 получали таблетки, как описано в примере 1, но во внутреннюю фазу добавляли гидрированное касторовое масло марки CUTINA HR фирмы Cognis Corp. (Дюссельдорф, Германия).

Пример 4

Ингредиент Массовые проценты (мас.%) Количество в таблетке (мг) Внутренняя фаза Мезилат иматиниба 89% 956 Гидроксипропилметил-целлюлоза 5% 53 Этилцеллюлоза 5% 53 Внешняя фаза Стеарат магния 1% 10 Всего   1072

В примере 4 получали таблетки, как описано в примере 1, но при замене гидроксипропилцеллюлозы на этилцеллюлозу.

Пример 5

Ингредиент Массовые проценты (мас.%) Количество в таблетке (мг) Внутренняя фаза Мезилат иматиниба 89% 956 Этилцеллюлоза 10% 106 Внешняя фаза Стеарат магния 1% 10 Всего   1072

В примере 5 получали таблетки, как описано в примере 4, но при замене гидроксипропилметилцеллюлозы на этилцеллюлозу.

Пример 6

Ингредиент Массовые проценты (мас.%) Количество в таблетке (мг) Внутренняя фаза Мезилат иматиниба 84% 956 Этилцеллюлоза 10% 168 Лаурилсульфат натрия 5% 84 Внешняя фаза Стеарат магния 1% 12 Всего   1221

В примере 6 получали таблетки, как описано в примере 1, но во внутреннюю фазу добавляли модификатор высвобождения, лаурилсульфат натрия.

Пример 7

Гранулы А, полученные из расплава

Ингредиент Массовые проценты (мас.%) Количество в таблетке (мг) Внутренняя фаза Мезилат иматиниба 89% 956 Гидроксипропилцеллюлоза 10% 106 Внешняя фаза Стеарат магния 1% 10 Всего   1072

Гранулы В, полученные из расплава

Ингредиент Массовые проценты (мас.%) Количество в таблетке (мг) Внутренняя фаза Мезилат иматиниба 89% 956 Этилцеллюлоза 10% 106 Внешняя фаза Стеарат магния 1% 10 Всего   1072

Гранулы А из расплава и гранулы В из расплава получали каждые в отдельности и смешивали перед прессованием. Соотношение гранул А из расплава и гранул В из расплава составляет 85:15.

Пример 8

На фиг.1 показан профиль растворимости таблеток, полученных, как описано в примерах 1-3. Таблетки загружали в 900 мл 0,1 н. НСl (рН 1,2) в аппарате USP (Apparatus II), при 100 об./мин при температуре 37°С. На фиг.2 показан профиль высвобождения in vitro для композиций, описанных в примерах 4, 5, 6 и 7. Полученные результаты свидетельствуют о том, что композиции, описанные в примерах, характеризуются замедленным профилем высвобождения.

Следует понимать, что в то время, как настоящее изобретение подробно описано выше, описание изобретения не ограничивают его объем, который определен в формуле изобретения. В формулу изобретения включены другие объекты, преимущества и модификации изобретения, которые не выходят за пределы объема изобретения.

Фармацевтическая композиция с замедленным высвобождением для перорального введения включает полученные из расплава гранулы иматиниба или его фармацевтически приемлемой соли и замедлитель высвобождения. Замедлителем высвобождения является полимер с температурой стеклования ниже температуры плавления мезилата иматиниба и/или неполимерный замедлитель высвобождения, который плавится при более низкой температуре по сравнению с температурой плавления иматиниба или применяемой соли иматиниба. В настоящем изобретении предлагается также предпочтительный способ получения таких фармацевтических композиций с замедленным высвобождением с использованием экструдера. Композиции иматиниба характеризуются замедленным высвобождением и поддерживают терапевтический уровень в плазме в течение длительного времени. 2 н. и 19 з.п. ф-лы, 2 ил.

1. Фармацевтическая композиция с замедленным высвобождением для перорального введения, включающая полученные из расплава гранулы иматиниба или любой его соли и замедлитель высвобождения, в которой указанным замедлителем высвобождения является полимер с температурой стеклования ниже температуры плавления мезилата иматиниба и/или неполимерный замедлитель высвобождения, который плавится при более низкой температуре по сравнению с температурой плавления иматиниба или применяемой соли иматиниба.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая от приблизительно 50 мас.% до приблизительно 99 мас.% иматиниба.

3. Фармацевтическая композиция по п.2, в которой указанная композиция включает от приблизительно 62 мас.% до приблизительно 99 мас.% иматиниба.

4. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой указанная композиция включает по крайней мере 400 мг мезилата иматиниба.

5. Фармацевтическая композиция по п.1, дополнительно включающая пластификатор.

6. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой указанным неполимерным замедлителем высвобождения является гидрированное касторовое масло.

7. Фармацевтическая композиция по п.1, причем фармацевтическая композиция включает по крайней мере один замедлитель высвобождения, выбранный из группы, включающей водорастворимые, не растворимые в воде и набухаемые в воде полимеры на основе целлюлозы, акриловые полимеры, полисахариды и полиолы.

8. Фармацевтическая композиция по п.1, причем фармацевтическая композиция включает по крайней мере один замедлитель высвобождения, выбранный из группы, включающей гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, этилцеллюлозу и метакрилатные полимеры.

9. Фармацевтическая композиция по п.1, кроме того, включающая модификатор высвобождения в зависимости от рН.

10. Способ получения пероральной фармацевтической композиции с замедленным высвобождением, который заключается в том, что стадию грануляции из расплава иматиниба или любой его соли в смеси с замедлителем высвобождения и необязательно с модификатором высвобождения проводят в экструдере при нагревании при температуре ниже температуры плавления иматиниба или его соли, при этом получают гранулы из расплава.

11. Способ по п.10, в котором гранулы из расплава повторно загружают в экструдер и проводят грануляцию в присутствии или отсутствии замедлителя высвобождения, или модификатора высвобождения, или пластификатора при температуре ниже температуры плавления иматиниба или его соли.

12. Способ по п.10, дополнительно заключающийся в том, что проводят охлаждение указанных гранул из расплава до требуемой температуры, которая ниже температуры процесса грануляции из расплава.

13. Способ по п.10, дополнительно заключающийся в том, что проводят прессование гранул из расплава в таблетки.

14. Способ по п.13, в котором гранулы из расплава, полученные отдельно с использованием различных замедлителей высвобождения, и/или модификаторов высвобождения, и/или пластификаторов в различных композициях смешивают и прессуют в таблетки.

15. Способ по п.10, в котором указанным экструдером является двухшнековый экструдер.

16. Способ по п.11, в котором замедлителем высвобождения является полимер.

17. Способ по п.16, в котором указанным полимером является гидроксипропилцеллюлоза.

18. Способ по п.10, в котором указанная композиция включает по крайней мере 50 мас.% иматиниба в расчете на массу композиции.

19. Фармацевтическая композиция по п.1, причем из фармацевтической композиции высвобождается не более 80% лекарственного средства в течение 1 ч и не менее 80% в течение 10 ч по данным анализа по методике USP на отжимной центрифуге при 50 об/мин в 900 мл 0,1 н. соляной кислоты при 37°С.

20. Фармацевтическая композиция по п.1, причем из фармацевтической композиции высвобождается не более 80% лекарственного средства в течение 2 ч и не менее 80% в течение 8 ч по данным анализа по методике USP на отжимной центрифуге при 50 об/мин в 900 мл 0,1 н. соляной кислоты при 37°С.

21. Фармацевтическая композиция по п.1, которая обеспечивает средний уровень в плазме здоровых людей не более 3,5 мкг/мл иматиниба через 2 ч после введения после легкого завтрака.