ЭКСТРУЗИОННЫЙ СПОСОБ ПРИГОТОВЛЕНИЯ КОМПОЗИЦИЙ, СОДЕРЖАЩИХ ПЛОХО ПРЕССУЮЩИЕСЯ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СОЕДИНЕНИЯ Российский патент 2010 года по МПК A61K9/16 A61K9/20 A61K9/22 A61K31/155 A61K47/30 B29C47/00 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к способу приготовления твердых пероральных дозированных форм из плохо прессующихся и/или влагочувствительных лекарственных соединений. Особенностями способа является проведение гранулирования расплава с помощью экструдера.

Уровень техники

Плохая прессуемость может помешать приготовлению лекарственного соединения в виде твердой пероральной дозированной формы, например таблетки. Обычные композиции для таблеток, содержащие плохо прессующиеся лекарственные соединения, часто не обладают достаточной твердостью и являются хрупкими. Поэтому для приготовления пригодных для продажи твердых пероральных дозированных форм, в особенности таблеток, из плохо прессующихся терапевтических соединений необходимы специальные методики.

Одним путем преодоления затруднений, связанных с плохой прессуемостью, является использование мокрого гранулирования для приготовления таблеток. Это включает дополнительные операции мокрого размола, сушки и размола высушенного гранулята. Однако у таблеток, изготовленных по мокрым технологиям, в зависимости от времени и температуры хранения может меняться твердость. Поэтому у таблеток, изготовленных по мокрым технологиям, могут меняться рабочие характеристики. Кроме того, некоторые терапевтические соединения разлагаются при соприкосновении с водой, поэтому мокрое гранулирование с использованием воды может оказаться неидеальным.

Таким образом, необходим способ приготовления фармацевтических композиций плохо прессующихся терапевтических соединений, которые обладали бы необходимой твердостью при хорошей воспроизводимости. Настоящее изобретение решает эту задачу путем использования технологии гранулирования расплава. В частности, особенностью настоящего изобретения является использование экструдера для проведения гранулирования расплава.

Обычно в фармацевтике экструдирование при повышенных температурах используют для приготовления твердых дисперсий и/или твердых растворов, для чего необходимо по меньшей мере частичное плавление терапевтического соединения. Согласно изобретению неожиданно было установлено, что использование экструдеров может быть полезным для приготовления гранулированных из расплава твердых дозированных форм без необходимости плавления терапевтического соединения.

Краткое изложение сущности изобретения

Настоящее изобретение относится к способу приготовления фармацевтической композиции, который включает стадии объединения плохо прессующегося и/или влагочувствительного терапевтического соединения по меньшей мере с одним инертным наполнителем для гранулирования с получением смеси; смешивания или замешивания смеси в экструдере, например двушнековом экструдере, при нагревании смеси до температуры, меньшей, чем температура плавления или меньшей нижней границы диапазона плавления терапевтического соединения; и экструдирования смеси через необязательный мундштук с получением экструдата.

В предпочтительном варианте осуществления экструдат можно необязательно размолоть в гранулы и затем с использованием обычных средств спрессовать в твердую пероральную дозированную форму. В другом варианте осуществления настоящего изобретения инертным наполнителем для гранулирования является полимер, обладающий температурой стеклования, которая ниже температуры плавления терапевтического соединения. Особенно подходящие полимеры включают растворимые в воде, набухающие в воде и нерастворимые в воде полимеры.

Способ, предлагаемый в настоящем изобретении, можно применять для приготовления фармацевтических композиций и немедленного высвобождения, и замедленного высвобождения.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение относится к способу приготовления фармацевтических композиций плохо прессующихся и/или влагочувствительных терапевтических соединений. Способ, предлагаемый в настоящем изобретении, включает гранулирование расплава, с использованием экструдера, плохо прессующегося терапевтического соединения с инертным наполнителем для гранулирования. Гранулирование расплава плохо прессующегося терапевтического соединения осуществляется без необходимости какого-либо плавления терапевтического соединения.

При использовании в настоящем изобретении термин "фармацевтическая композиция" означает смесь, содержащую терапевтическое соединение, вводимую млекопитающему, например человеку, для предупреждения, лечения или устранения конкретного заболевания или патологического состояния, которым страдает млекопитающее.

При использовании в настоящем изобретении термин "фармацевтически приемлемой" означает такие соединения, материалы, композиции и/или дозированные формы, которые с точки зрения медицинских норм применимы для взаимодействия с тканями млекопитающих, в особенности людей, без проявления чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции и других осложнений в сочетании с приемлемым соотношением польза/опасность.

При использовании в настоящем изобретении термин "терапевтическое соединение" означает любое соединение, вещество, лекарственное средство, лекарственный препарат или активный ингредиент, оказывающий терапевтическое или фармакологическое воздействие, который пригоден для введения млекопитающему, например человеку, в композиции, которая является особенно подходящей для перорального введения.

При использовании в настоящем изобретении термин "плохо прессующееся" терапевтическое соединение означает соединение, которое путем приложения усилия затруднительно связать с образованием таблетки. Таблетка, полученная только из терапевтического соединения массой 1 г и спрессованная при воздействии усилия в диапазоне от 5 до 25 кН при времени воздействия до 30 с, обладает хрупкостью, равной или превышающей предельно допустимое значение, составляющее 1,0% (мас./мас.), которая определена для таблеток массой примерно 10 г (или не менее 10 таблеток) при исследовании после 500 падений сразу же после прессования. Для таких соединений до прессования может потребоваться дополнительная обработка и особая методика приготовления, например мокрое гранулирование или вальцовое уплотнение. Большие дозы терапевтического соединения также могут сделать терапевтическое соединение непригодным для прямого прессования вследствие плохой сыпучести и плохой прессуемости.

При использовании в настоящем изобретении термин "влагочувствительное" терапевтическое соединение означает, что терапевтическое соединение самопроизвольно разлагается, например, путем гидролиза по меньшей мере 1 мас.% терапевтического соединения при соприкосновении терапевтического соединения с водой.

Примеры терапевтических классов терапевтических соединений включают, но не ограничиваются только ими, антациды, противовоспалительные вещества, средства расширения коронарных сосудов, средства расширения сосудов головного мозга, средства расширения периферических сосудов, противоинфекционные средства, психотропные средства, средства против маний, стимуляторы, антигистаминные средства, противораковые терапевтические соединения, слабительные, противоотечные средства, витамины, желудочно-кишечные успокаивающие средства, противодиарейные препараты, противостенокардические терапевтические соединения, сосудорасширяющие средства, антиаритмические средства, гипотензивные терапевтические соединения, сосудосуживающие средства и средства для лечения мигрени, антикоагулирующие и антитромботические терапевтические соединения, анальгетики, антипиретики, снотворные средства, успокаивающие средства, противорвотные средства, средства против тошноты, противосудорожные средства, нейромышечные терапевтические соединения, гипер- и гипогликемические средства, тиреоидные и противотиреоидные препараты, диуретики, спазмолитические средства, маточные релаксанты, минеральные и питательные добавки, терапевтические соединения против ожирения, анаболические терапевтические соединения, эритропоэтические терапевтические соединения, противоастматические средства, отхаркивающие средства, средства подавления кашля, муколитики, терапевтические соединения, способствующие выведению мочевой кислоты, и терапевтические соединения или вещества, местно воздействующие во рту.

Типичные терапевтические соединения включают, но не ограничиваются только ими, желудочно-кишечные успокаивающие средства, такие как метоклопрамид и пропантелина бромид; антациды, такие как трисиликат алюминия, гидроксид алюминия и циметидин; противовоспалительные терапевтические соединения, такие как фенилбутазон, индометацин, напроксен, ибупрофен, флурбипрофен, диклофенак, дексаметазон, преднизон и преднизолон; терапевтические соединения для расширения коронарных сосудов, такие как глицерилтринитрат, изосорбиддинитрат и пентаэритриттетранитрат; средства расширения периферических сосудов и сосудов головного мозга, такие как солоктидий, винкамин, нафтидрофурила оксалат, кодергокрина мезилат, цикландеоат, папаверин и никотиновая кислота; противоинфекционные терапевтические соединения, такие как эритромицина стеарат, цефалексин, налидиксовая кислота, тетрациклина гидрохлорид, ампициллин, флукоксациллин натрий, гексамина манделат и гексамина гиппурат; нейролептические терапевтические соединения, такие как флуазепам, диазепам, темазепам, амитриптилин, доксепин, карбонат лития, сульфат лития, хлорпромазин, тиоридазин, трифлуперазин, флуфеназин, пиперотиазин, галоперидол, мапротилина гидрохлорид, имипрамин и дезметилимипрамин; стимуляторы центральной нервной системы, такие как метилфенидат, эфедрин, эпинефрин, изопротеренол, амфетамина сульфат и амфетамина гидрохлорид; антигистаминные терапевтические соединения, такие как дифенилгидрамин, дифенилпиралин, хлорфенирамин и бромфенирамин; противодиарейные терапевтические соединения, такие как бисакодил и гидроксид магния; слабительные терапевтические соединения, такие как диокситнатрийсульфосукцинат; питательные добавки, такие как аскорбиновая кислота, альфа-токоферол, тиамин и пиридоксин; спазмолитические терапевтические соединения, такие как дицикломин и дифеноксилат; терапевтические соединения, воздействующие на сердечный ритм, такие как верапамил, нифедипин, дилтиазем, прокаинамид, дизопирамид, бретилия тозилат, хинидина сульфат и хинидина глюконат; терапевтические соединения, применяющиеся для лечения гипертензии, такие как пропранолола гидрохлорид, гванетидина моносульфат, метилдофа, окспренолона гидрохлорид, каптоприл и гидралазин; терапевтические соединения, применяющиеся для лечения мигрени, такие как эрготамин; терапевтические соединения, влияющие на свертываемость крови, такие как эпислон-аминокапроевая кислота и протамина сульфат; анельгетические терапевтические соединения, такие как ацетилсалициловая кислота, ацетаминофен, кодеина фосфат, кодеина сульфат, оксикодон, дигидрокодеина тартрат, оксикодеинон, морфин, героин, налбуфин, буторфанола тартрат, пентазоцина гидрохлорид, циклазацин, петидин, бупренорфин, скополамин и мефенамовая кислота; противоэпилептические терапевтические соединения, такие как фенитоин натрий и вальпроат натрия; нейромышечные терапевтические соединения, такие как дантролен натрий; терапевтические соединения, применяющиеся для лечения диабета, такие как метформин, толбутамид, диабеназа, глюкагон и инсулин; терапевтические соединения, применяющиеся для лечения дисфункции щитовидной железы, такие как трийодтиронин, тироксин и пропилтиоурацил; диуретические терапевтические соединения, такие как фуросемид, хлорталидон, гидрохлортиазид, спиронолактон и триамптерен; терапевтические соединения для релаксации матки, такие как ритодрин; средства подавления аппетита, такие как фенфлурамина гидрохлорид, фентермин и диэтилпроприона гидрохлорид; противоастматические терапевтические соединения, такие как аминофиллин, теофиллин, салбутамол, орципреналина сульфат и тербуталина сульфат, отхаркивающие терапевтические соединения, такие как гвайфенезин; средства подавления кашля, такие как декстрометорфан и носкапин; муколитические терапевтические соединения, такие как карбоцистеин; антисептики, такие как цетилпиридиния хлорид, тиротрицин и хлоргексидин; противоотечные терапевтические соединения, такие как фенилпропаноламин и псевдоэфедрин; снотворные терапевтические соединения, такие как дихлоральфеназон и нитразепам; противорвотные терапевтические соединения, такие как прометазина теоклат; гематопоэтические терапевтические соединения, такие как сульфат двухвалентного железа, фолиевая кислота и глюконат кальция, терапевтические соединения, способствующие выведению мочевой кислоты, такие как сульфинпиразон, аллопуринол и пробенецид и т.п.

Плохо прессующееся терапевтическое соединение (соединения) содержится в фармацевтических композициях, предлагаемых в настоящем изобретении, в терапевтически эффективном количестве или концентрации. Такое терапевтически эффективное количество или концентрация известны специалисту с общей подготовкой в данной области техники, как количество или концентрация, которые меняются в зависимости от использующегося терапевтического соединения и показания к применению. Например, в контексте настоящего изобретения терапевтическое соединение может содержаться в количестве, составляющем от примерно 0,05 до примерно 99 мас.% в пересчете на фармацевтическую композицию. В одном варианте осуществления терапевтическое соединение может содержаться в количестве, составляющем от примерно 10 до примерно 95 мас.% в пересчете на фармацевтическую композицию.

При использовании в настоящем изобретении термин "немедленное высвобождение" означает быстрое высвобождение большей части терапевтического соединения, например более примерно 50%, примерно 60%, примерно 70%, примерно 80% или примерно 90%, за относительно короткий промежуток времени, например в течение 1 ч, 40 мин, 30 мин или 20 мин. после перорального введения. Особенно предпочтительными характеристиками немедленного высвобождения является высвобождение по меньшей мере или более примерно 80% терапевтического соединения в течение до 30 мин после перорального введения. Предпочтительные характеристики немедленного высвобождения для конкретного терапевтического соединения должны быть определены специалистом с общей подготовкой в данной области техники или известны ему.

При использовании в настоящем изобретении термин "замедленное высвобождение" или "модифицированное высвобождение" означает постепенное, но непрерывное или замедленное высвобождение терапевтического соединения в течение относительно длительного периода времени после перорального введения. Высвобождение должно продолжаться в течение некоторого периода и может происходить, когда фармацевтическая композиция попадет в кишечник и после этого. Замедленное высвобождение также может означать задержанное высвобождение, при котором высвобождение терапевтического соединения начинается не сразу после того, как фармацевтическая композиция попадет в желудок, а с задержкой на некоторый период времени, например до тех пор, пока фармацевтическая композиция не попадет в кишечник, в котором повышенное значение рН обеспечивает высвобождение терапевтического соединения из фармацевтической композиции.

При использовании в настоящем изобретении термин "инертный наполнитель для гранулирования" означает любой фармацевтически приемлемый материал или вещество, которое можно гранулировать в расплаве с плохо прессующимся терапевтическим соединением, как это дополнительно описано ниже. Инертным наполнителем для гранулирования, например, может быть полимер или неполимерное вещество.

При использовании в настоящем изобретении термин "полимер" означает полимер или смесь полимеров, которая сама или в комбинации обладает температурой стеклования, температурой размягчения или температурой плавления, не превышающей температуры плавления (или не выходящей за пределы диапазона плавления) плохо прессующегося терапевтического соединения. Температура стеклования ("Tg") является температурой, при которой полимер переходит от высоковязкого в относительно менее вязкое состояние. Типы полимеров включают, но не ограничиваются только ими, растворимые в воде, набухающие в воде, нерастворимые в воде полимеры и их комбинации.

Примеры полимеров включают, но не ограничиваются только ими:

гомополимеры и сополимеры N-виниллактамов, например, гомополимеры и сополимеры N-винилпирролидона (например, поливинилпирролидон), сополимеры N-винилпирролидона и винилацетата или винилпропионата; сложные эфиры целлюлозы и простые эфиры целлюлозы (например, метилцеллюлоза и этилцеллюлоза), гидроксиалкилалкилцеллюлозы (например, гидроксипропилцеллюлоза), гидроксиалкилцеллюлозы (например, гидроксипропилметилцеллюлоза), фталаты целлюлозы (например, ацетат-фталат целлюлозы и фталат гидроксипропилметилцеллюлозы) сукцинаты целлюлозы (например, сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы или ацетат-сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы);

высокомолекулярные полиалкиленоксиды, такие как полиэтиленоксид и полипропиленоксид и сополимеры этиленоксида и пропиленоксида; полиакрилаты и полиметакрилаты (например, сополимеры метакриловая кислота/этилакрилат, сополимеры метакриловая кислота/метилметакрилат, сополимеры бутилметакрилат/2-диметиламиноэтилметакрилат, поли(гидроксиалкилакрилаты), поли(гидроксиалкилметакрилаты); полиакриламиды;

полимеры винилацетата, такие как сополимеры винилацетата и кротоновой кислоты, частично гидролизованный поливинилацетат;

поливиниловый спирт; и

олиго- и полисахариды, такие как каррагенаны, галактоманнаны и ксантановая камедь или смеси одного или большего количества указанных соединений.

При использовании в настоящем изобретении термин "пластификатор" означает материал, который можно включить в фармацевтическую композицию для снижения температуры стеклования и вязкости расплава полимера путем увеличения свободного объема между полимерными цепями. Пластификаторы, например, включают, но не ограничиваются только ими, воду; цитраты (например, триэтилцитрат, триацетин); низкомолекулярные поли(алкиленоксиды) (например, поли(этиленгликоли), поли(пропиленгликоли), поли(этилен/пропиленгликоли)); глицерин, пентаэритрит, моноацетат, диацетат и триацетат глицерина; пропиленгликоль; диэтилсульфосукцинат натрия и само терапевтическое соединение. Пластификатор может содержаться в концентрации, составляющей примерно от 0 до 15%, например от 0,5 до 5 мас.% в пересчете на фармацевтическую композицию. Примеры пластификаторов также приведены в публикации The Handbook of Pharmaceutical Additives, Ash et al., Gower Publishing (2000).

Неполимерные инертные наполнители для гранулирования включают, но не ограничиваются только ими, сложные эфиры, гидрированные масла, масла, натуральные воска, синтетические воска, углеводороды, жирные спирты, жирные кислоты, моноглицериды, диглицериды, триглицериды и их смеси.

Примеры сложных эфиров, таких как глицериловые сложные эфиры, включают, но не ограничиваются только ими, глицерилмоностеарат, например, CAPMUL GMS, выпускающийся фирмой Abitec Corp.(Columbus, ОН); глицерилпальмитостеарат; ацетилированный моностеарат глицерина; сорбитанмоностеарат, например, ARLACEL 60, выпускающийся фирмой Uniqema (New Castle, DE); и цетилпальмитат, например, CUTINA CP, выпускающийся фирмой Cognis Corp. (Düsseldorf, Germany), стеарат магния и стеарат кальция.

Примеры гидрированных масел включают, но не ограничиваются только ими, гидрированное касторовое масло, гидрированное хлопковое масло, гидрированное соевое масло и гидрированное пальмовое масло. Пример масла включает кунжутное масло.

Примеры восков включают, но не ограничиваются только ими, карнаубский воск, пчелиный воск и спермацетовый воск. Примеры углеводородов включают, но не ограничиваются только ими, микрокристаллический воск и парафин. Примеры жирных спиртов, т.е. обладающих большой молекулярной массой нелетучих спиртов, которые содержат от примерно 14 до примерно 31 атомов углерода, включают, но не ограничиваются только ими, цетиловый спирт, например, CRODACOL С-70, выпускающийся фирмой Croda Corp. (Edison, NJ); стеариловый спирт, например, CRODACOL S-95, выпускающийся фирмой Croda Corp; лауриловый спирт и миристиловый спирт. Примеры жирных кислот, которые могут содержать от примерно 10 до примерно 22 атомов углерода, включают, но не ограничиваются только ими, стеариновую кислоту, например, HYSTRENE 5016, выпускающийся фирмой Crompton Corp.(Middlebury, СТ); декановую кислоту, пальмитиновую кислоту, лауриновую кислоту и миристиновую кислоту.

При использовании в настоящем изобретении термин "гранулирование расплава" означает указанную ниже технологию компаундирования, которая включает стадии:

(a) получения смеси плохо прессующегося терапевтического соединения по меньшей мере с одним инертным наполнителем для гранулирования;

(b) гранулирования смеси с использованием экструдера при нагревании смеси до температуры, которая меньше или примерно равна температуре плавления (или меньшей нижней границы диапазона плавления) плохо прессующегося терапевтического соединения; и

(c) охлаждения экструдата до комнатной температуры, например, с регулируемой скоростью.

Нагревание и перемешивание терапевтического соединения и инертного наполнителя для гранулирования с образованием внутренней фазы гранул (т.е. с образованием экструдата) проводят путем использования экструдера. Инертный наполнитель для гранулирования, например, может содержаться в количестве, составляющем от примерно 1 до примерно 50 мас.% в пересчете на композицию. В одном варианте осуществления инертный наполнитель для гранулирования может содержаться в количестве, составляющем от примерно 3 до примерно 25 мас.% в пересчете на композицию. Терапевтическое соединение может содержаться в количестве, составляющем от примерно 50 до примерно 99 мас.% в пересчете на композицию. В одном варианте осуществления терапевтическое соединение может содержаться в количестве, составляющем от примерно 60 до примерно 97%. В отличие от приготовления гранул по технологии мокрого гранулирования, в способе гранулирования расплава, предлагаемом в настоящем изобретении, для гранулирования не требуется обязательное применение гранулирующей жидкости, например воды, этанола, изопропанола или ацетона.

Полученные гранулы представляют собой, например, частицы терапевтического соединения, покрытые или в основном покрытые инертным наполнителем для гранулирования, или, альтернативно, частицы терапевтического соединения, в которые включен или в основном включен инертный наполнитель для гранулирования или которые включены или в основном включены в инертный наполнитель для гранулирования.

Обычно экструдер содержит вращающийся шнек (шнеки) со стационарным барабаном и с необязательным мундштуком, расположенным в конце барабана. По всей длине шнека происходит распределительное замешивание материалов (например, терапевтического соединения, вещества, задерживающего высвобождение, и любых других необходимых инертных наполнителей), обеспечиваемое вращением шнека (шнеков) в барабане. Технически экструдер можно разделить по меньшей мере на три секции: секцию загрузки, секцию нагрева и секцию дозирования. В секции загрузки сырье загружают в экструдер, например, из бункера. В секции нагрева сырье нагревают до температуры, меньшей температуры плавления плохо прессующегося терапевтического соединения. После секции нагрева расположена секция дозирования, в которой смешанные материалы экструдируются через необязательный мундштук в виде материала определенной формы, например гранул или ленты. Типами экструдеров, особенно подходящих для настоящего изобретения, являются одно-, двух- и многошнековые экструдеры, необязательно снабженные замешивающим лопастями.

После изготовления гранул их можно превратить в пероральные формы, например твердые пероральные дозированные формы, такие как таблетки, пилюли, лепешки, каплеты, капсулы или пастилки, путем прибавления дополнительных обычных инертных наполнителей, которые образуют наружную фазу фармацевтической композиции. Наружная фаза фармацевтической композиции также может включать дополнительное терапевтическое соединение. Такими пероральными дозированными формами, например, являются разовые пероральные дозированные формы. Примеры таких инертных наполнителей включают, но не ограничиваются только ими, вещества, задерживающие высвобождение, пластификаторы, вещества, обеспечивающие распадаемость, связующие, смазывающие вещества, вещества, придающие скользкость, стабилизаторы, наполнители и разбавители. Специалист с общей подготовкой в данной области техники путем стандартных исследований и без излишних затруднений может выбрать один или большее количество указанных выше инертных наполнителей в соответствии с конкретными необходимыми характеристиками твердой пероральной дозированной формы. Количество каждого использующегося инертного наполнителя может меняться в диапазонах, обычных для данной области техники. В указанных ниже публикациях, которые включены в настоящее изобретение в качестве ссылки, описаны методики и инертные наполнители, применяющиеся для приготовления пероральных дозированных форм. См. The Handbook of Pharmaceutical Excipients, 4^th edition, Rowe et al., Eds., American Pharmaceuticals Association (2003); и Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 20^th edition, Gennaro, Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2003).

При использовании в настоящем изобретении термин "вещество, задерживающее высвобождение", означает любой материал или вещество, которое замедляет высвобождение терапевтического соединения из фармацевтической композиции после перорального введения. Различные системы замедленного высвобождения, известные в данной области техники, можно образовать путем использования компонента, задерживающего высвобождение, например системы диффузии, системы растворения и/или осмотической системы. Вещество, задерживающее высвобождение, может быть полимерным или неполимерным. Если необходима композиция замедленного высвобождения, то фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, могут включать, например, не менее 5 мас.% вещества, задерживающего высвобождение, в пересчете на композицию.

Примеры фармацевтически приемлемых веществ, обеспечивающих распадаемость, включают, но не ограничиваются только ими, крахмалы, глины, целлюлозы, альгинаты, камеди, сшитые полимеры, например сшитый поливинилпирролидон или кросповидон, например POLYPLASDONE XL, выпускающийся фирмой International Specialty Products (Wayne, NJ); сшитая натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы или натриевая соль кроскармелозы, например AC-DI-SOL, выпускающийся фирмой FMC; и сшитая кальциевая соль карбоксиметилцеллюлозы; полисахариды сои и гуаровая камедь. Вещество, обеспечивающее распадаемость, может содержаться в количестве, составляющем от примерно 0 до примерно 10 мас.% в пересчете на композицию. В одном варианте осуществления вещество, обеспечивающее распадаемость, содержится в количестве, составляющем от примерно 0,1 до примерно 1,5 мас.% в пересчете на композицию.

Примеры фармацевтически приемлемых связующих включают, но не ограничиваются только ими, крахмалы, целлюлозы и их производные, например микрокристаллическую целлюлозу, например AVICEL РН, выпускающийся фирмой FMC (Philadelphia, РА), гидроксипропилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу METHOCEL, выпускающуюся фирмой Dow Chemical Corp.(Midland, MI), сахарозу, декстрозу, кукурузный сироп, полисахариды и желатин. Связующее может содержаться в количестве, составляющем от примерно 0 до примерно 50%, например 10-40 мас.% в пересчете на композицию.

Примеры фармацевтически приемлемых смазывающих веществ и фармацевтически приемлемых веществ, придающих скользкость, включают, но не ограничиваются только ими, коллоидный диоксид кремния, трисиликат магния, крахмалы, тальк, трикальцийфосфат, стеарат магния, стеарат алюминия, стеарат кальция, карбонат магния, оксид магния, полиэтиленгликоль, порошкообразную целлюлозу и микрокристаллическую целлюлозу. Смазывающее вещество может содержаться в количестве, составляющем от примерно 0 до примерно 10 мас.% в пересчете на композицию. В одном варианте осуществления смазывающее вещество может содержаться в количестве, составляющем от примерно 0,1 до примерно 1,5 мас.% в пересчете на композицию. Веществ, придающих скользкость, может содержаться в количестве, составляющем от примерно 0,1 до примерно 10 мас.%.

Примеры фармацевтически приемлемых наполнителей и фармацевтически приемлемых разбавителей включают, но не ограничиваются только ими, кондитерский сахар, прессующийся сахар, декстраты, декстрин, декстрозу, лактозу, маннит, микрокристаллическую целлюлозу, порошкообразную целлюлозу, сорбит, сахарозу и тальк. Наполнитель и/или разбавитель, например, может содержаться в количестве, составляющем от примерно 15 до примерно 40 мас.% в пересчете на композицию.

Для приготовления фармацевтических композиций, предлагаемых в настоящем изобретении, терапевтическое соединение и инертный наполнитель для гранулирования смешивают в соотношении, находящемся в диапазоне от 99:1 до 1:1 (в пересчете на сухое вещество), до или после загрузки в бункер экструдера. В одном типичном варианте осуществления это отношение количества терапевтического соединения к количеству инертного наполнителя для гранулирования может находиться в диапазоне от 97:3 до 60:40 (в пересчете на сухое вещество). В другом альтернативном варианте осуществления отношение может находиться в диапазоне от 97:3 до 75:25 (в пересчете на сухое вещество). К внутренней фазе необязательно можно прибавить пластификатор.

Смесь нагревают до температуры, меньшей температуры плавления терапевтического соединения. После нагревания смеси ее также замешивают шнеками экструдера. Смесь поддерживают при повышенной температуре и перемешивают в течение периода времени, достаточного для получения гранулированного продукта. После выгрузки смеси из всего барабана получают гранулированный продукт (экструдат) и гранулированную смесь охлаждают.

После охлаждения экструдат можно размолоть и затем просеять через сито. Затем гранулы (которые образуют внутреннюю фазу фармацевтической композиции) объединяют с инертными наполнителями твердой пероральной дозированной формы (наружной фазой фармацевтической композиции), т.е. наполнителями, связующими, веществами, обеспечивающими распадаемость, смазывающими веществами и т.п. Затем объединенную смесь можно дополнительно перемешать, например, в вибрационном смесителе и затем спрессовать или сформовать в таблетки, например в цельные таблетки или поместить в капсулы.

После приготовления таблеток на них необязательно можно нанести функциональное или нефункциональное покрытие, известное в данной области техники. Примеры методик нанесения покрытия включают, но не ограничиваются только ими, нанесение покрытия из сахара, пленочного покрытия, микрокапсулирование и нанесение покрытия путем прессования. Типы покрытий включают, но не ограничиваются только ими, энтеросолюбильные покрытия, покрытия замедленного высвобождения, покрытия регулируемого высвобождения.

Применимость всех фармацевтических композиций, предлагаемых в настоящем изобретении, можно изучить с помощью стандартных клинических исследований, например, при назначении известных доз лекарственного средства, обеспечивающих терапевтически эффективные концентрации терапевтического соединения в крови; например, использующиеся дозы находятся в диапазоне 2,5-1000 мг терапевтического соединения в сутки для млекопитающего массой 75 кг, например взрослого и по данным стандартных исследований на животных.

Настоящее изобретение относится к способу лечения субъекта, страдающего от заболевания, патологического состояния или нарушения, которое можно лечить терапевтическим соединением, включающему введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, предлагаемой в настоящем изобретении.

Приведенные ниже примеры являются иллюстративными и не ограничивают объем настоящего изобретения, описанного выше. Примеры предназначены только для того, чтобы предложить методику осуществления настоящего изобретения.

Примером терапевтического соединения, подходящего для настоящего изобретения, является метформингидрохлорид. Разовая дозированная форма, например одна таблетка или капсула метформингидрохлорида, может содержать от 250 до 2000 мг метформингидрохлорида, например 250 мг, 500 мг, 750 мг, 850 мг или 1000 мг метформина. В настоящем изобретении метформингидрохлорид может содержаться во внутренней фазе готовой твердой пероральной дозированной формы.

Пример

Ингредиент Содержание, % (мас./мас.) Количество в одной таблетке (мг) Внутренняя фаза Метформин НСl 91% 1000 Гидроксипропилцеллюлоза 9% 99 Наружная фаза Стеарат магния 1% 11 Всего   1110

Ингредиенты внутренней фазы, т.е. метформингидрохлорид и гидроксипропилцеллюлозу, выпускающуюся под названием KLUCEL EXF фирмой Hercules Chemical Co. (Wilmington, Delaware), объединяют и смешивают в бункерном смесителе с помощью примерно 200 вращений. Смесь подают в секцию загрузки, или в бункер двушнекового экструдера. Подходящим двушнековым экструдером является PRISM 16 мм фармацевтический двушнековый экструдер, выпускающийся фирмой Thermo Electron Corp.(Waltham, Massachusetts).

На конце двушнекового экструдера находится мундштук с отверстием диаметром примерно 3 мм. Двушнековый экструдер содержит 5 отдельных цилиндрических зон, или секций, в которых можно независимо установить разные условия. По направлению от бункера к мундштуку зоны нагреты до следующих температур: 40°C, 110°C, 130°C, 170°С и 185°С. Температуры зон нагревания не превышают температуры плавления метформингидрохлорида, которая равна примерно 232°С. Скорость вращения шнека установлена равной 150 об/мин, но может достигать 400 об/мин, и объемная скорость загрузки установлена такой, чтобы поступало примерно от 30 до 45 г материала в минуту. Количество материала, проходящего через систему, можно установить равным от 4 до 80 г/мин.

Затем экструдат, или гранулы, выходящие из экструдера, охлаждают до комнатной температуры, выдерживая их в течение примерно 15-20 мин. Затем охладившиеся гранулы просеивают через сито 18 меш (т.е. сито с ячейками размером 1 мм).

Предназначенный для наружной фазы стеарат магния сначала просеивают через сито 18 меш. Затем стеарат магния смешивают с полученными гранулами с помощью подходящего бункерного смесителя с помощью примерно 60 вращений. Полученную готовую смесь прессуют в таблетки с помощью обычного роторного таблетирующего пресса (Manesty Beta Press) с использованием прессующего усилия в диапазоне от 6 до 25 кН. Полученные таблетки являются монолитными и обладают твердостью в диапазоне от 5 до 35 кПа. Таблетки, обладающие твердостью в диапазоне от 5 до 35 кПа, характеризуются приемлемой хрупкостью, составляющей менее 1,0 мас./мас.% при исследовании после 500 падений. Кроме того, эти таблетки обладают временем распада, меньшим или равным 20 мин, определенным при использовании дисков при 37°C в 0,1 н. НСl.

В отличие от этого, в случае формования композиции примера в таблетки с помощью мокрого гранулирования или прямого прессования полученные таблетки обладают твердостью в диапазоне от 3 до 7 кПа при прессовании с усилием от 6 до 26 кН. Кроме того, эти таблетки обладают хрупкостью, превышающей 1% (мас./мас.) при исследовании после 500 падений. Таким образом, полученные результаты показывают, что способ гранулирования расплава улучшает прессуемость плохо прессующихся терапевтических соединений.

Следует понимать, что, хотя настоящее изобретение представлено с помощью подробного описания, приведенное выше описание предназначено для иллюстрации, а не для ограничения объема настоящего изобретения, которое определяется объемом приведенной ниже формулы изобретения. Другие особенности, преимущества и изменения входят в объем формулы изобретения.

Способ приготовления фармацевтической композиции с немедленным высвобождением включает объединение плохо прессующегося терапевтического соединения - метформина гидрохлорида с гранулирующим компонентом - полимером, температура стеклования которого ниже температуры плавления метформина гидрохлорида, замешивание указанной смеси в экструдере при нагревании смеси до температуры, меньшей, чем температура плавления метформина гидрохлорида, и большей или равной температуре стеклования указанного полимера, экструдирование смеси с образованием гранул и прессование гранул в твердую пероральную дозированную форму. Гранулирование из расплава с применением экструдера при контролируемом повышении температуры позволяет получить фармацевтическую композицию метформина гидрохлорида с немедленным высвобождением, обладающую улучшенными свойствами прессуемости и истираемости. 9 н. и 5 з.п. ф-лы.

1. Способ приготовления фармацевтической композиции с немедленным высвобождением, включающий стадии:
объединения плохо прессующегося терапевтического соединения метформина гидрохлорида по меньшей мере с одним гранулирующим компонентом с получением смеси, причем указанным гранулирующим компонентом является полимер, обладающий Tg, меньшей температуры плавления указанного терапевтического соединения;
замешивания указанной смеси в экструдере при нагревании указанной смеси до температуры, меньшей, чем температура плавления указанного терапевтического соединения, и большей или равной Tg указанного полимера;
экструдирования указанной смеси с образованием гранул; и прессования указанных гранул в твердую пероральную дозированную форму.

2. Способ по п.1, в котором указанный полимер выбран из группы, включающей растворимые в воде полимеры, набухающие в воде полимеры и нерастворимые в воде полимеры.

3. Способ по п.1, в котором указанная смесь дополнительно включает пластификатор.

4. Способ по п.1, в котором указанную экструзию проводят через мундштук.

5. Способ по п.1, в котором указанный экструдер является двушнековым экструдером.

6. Способ приготовления фармацевтической композиции с немедленным высвобождением, включающий стадии:
объединения влагочувствительного терапевтического соединения метформина гидрохлорида по меньшей мере с одним гранулирующим компонентом с получением смеси, причем указанным гранулирующим компонентом является полимер, обладающий Tg, меньшей температуры плавления указанного терапевтического соединения;
замешивания указанной смеси в экструдере при нагревании указанной смеси до температуры, меньшей, чем температура плавления указанного терапевтического соединения, и большей или равной Tg указанного полимера; и
экструдирования указанной смеси с образованием гранул.

7. Способ уменьшения хрупкости таблетки, содержащей плохо прессующееся терапевтическое соединение, включающий стадии:
объединения плохо прессующегося терапевтического соединения метформина гидрохлорида по меньшей мере с одним гранулирующим компонентом с получением смеси, причем указанным гранулирующим компонентом является полимер, обладающий Tg, меньшей температуры плавления указанного терапевтического соединения;
замешивания указанной смеси в экструдере при нагревании указанной смеси до температуры, меньшей, чем температура плавления указанного терапевтического соединения, и большей или равной Tg указанного полимера;
экструдирования указанной смеси с образованием гранул; и
прессования указанных гранул в таблетку.

8. Фармацевтические гранулы, полученные способом по п.1.

9. Фармацевтические гранулы по п.8, в которых указанный метформин гидрохлорид содержится в количестве, составляющем от 250 до 2000 мг.

10. Фармацевтическая композиция, включающая фармацевтические гранулы по п.8, и дополнительное терапевтическое соединение.

11. Фармацевтическая композиция, включающая гранулы, полученные способом по п.1, причем указанная фармацевтическая композиция обладает твердостью, равной от 15 до 35 кПа.

12. Применение экструдера согласно способу по п.7 для уменьшения хрупкости композиции, содержащей плохо прессующееся терапевтическое соединение метформин гидрохлорид.

13. Применение экструдера согласно способу по п.1 для приготовления фармацевтической композиции, включающей плохо прессующееся терапевтическое соединение метформин гидрохлорид.

14. Применение экструдера согласно способу по п.6 для приготовления фармацевтической композиции, включающей влагочувствительное терапевтическое соединение метформин гидрохлорид.