ТОНКОПЛЕНОЧНАЯ МНОГОЯЧЕИСТАЯ СТРУКТУРА, ИЗГОТОВЛЕННАЯ ИЗ КОЛЛАГЕНА, ЭЛЕМЕНТ ДЛЯ РЕГЕНЕРАЦИИ ТКАНИ, СОДЕРЖАЩИЙ ЕЕ, И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2010 года по МПК A61L27/24 A61F2/02 

Описание патента на изобретение RU2404819C2

Область техники

Изобретение относится к тонкопленочной многоячеистой структуре, изготовленной из коллагена, элементу для регенерации ткани, содержащему ее, различным опорам, используемым для этого элемента для регенерации ткани, и к способу ее получения. Конкретнее, настоящее изобретение относится к элементу для регенерации нервной ткани, содержащему тонкопленочную многоячеистую структуру, изготовленную из коллагена, и к способу ее получения, включающему лиофилизацию раствора коллагена.

Предшествующий уровень техники

В США уже имеется в продаже трубка для соединения нервных тканей путем использования коллагена в виде направляющего элемента для регенерации нервов NeuraGen (торговое название) от компании Integra NeuroCare LLC, США, и трубка для соединения нервных тканей путем использования полигликолевой кислоты (PGA) имеется в продаже в виде GEM Neurotube (торговое название) от компании Synovis Micro companies Alliance, США. Эти трубки для соединения нейронов представляют собой ничем не заполненные внутри полые трубки, и их можно использовать для регенерации периферического сенсорного нерва, в котором длина имеющей дефект части ткани нерва составляет до 2 см. Когда полые трубки имплантируются в имеющие дефект части ткани нервов, в имеющих дефект частях ткани регенерируются нервные волокна.

Однако, когда имеющая дефект часть ткани длиннее чем 2 см, использование трубки для соединения нервов ограничено. Это связано с тем, что полая трубка имеет низкий потенциал содействия регенерации нервов, она быстро разрушается и поэтому имеются проблемы, поскольку полую трубку нельзя использовать для более длинных имеющих дефект частей ткани. Кроме того, с имеющимися в США полыми трубками существует проблема, состоящая в том, что если имеется несоответствие между отверстием конца полой трубки и отверстием конца нервного ствола, то между обоими отверстиями создается зазор, и поэтому в зазор внедряется окружающая ткань, ингибирующая продвижение нервной ткани, что тормозит развитие регенерации нервов. Кроме того, существует проблема, состоящая в том, что когда имеющая дефект часть ткани периферического нерва разветвляется, то нельзя использовать одну полую трубку и операция имплантации становится проблематичной. Существует еще одна проблема, заключающаяся в том, что возможность сохранения просвета полой трубки недостаточна. Поэтому нельзя восстановить длинную часть нерва, имеющую дефект ткани, нерв не может удлиняться, и регенерация прекращается. Кроме того, имеется проблема, зависящая от области использования трубки, когда оба конца нерва невозможно вставить в трубку для нерва.

Недавно была изготовлена искусственная нервная трубка из биологически разлагаемого, абсорбируемого материала (такого как полимолочная кислота и полигликолевая кислота), содержащая в трубке подобный губке или подобный гелю коллаген. Например, в патентом документе 1 (WO 98/22155) раскрыта искусственная нервная трубка, содержащая гель, состоящий из коллагена и ламинина, в трубке, изготовленной из биологически разлагаемого, абсорбируемого материала (такого как полимолочная кислота и полигликолевая кислота).

В патентном документе 2 (заявка на патент Японии (Kokai) № 2003-019196, экспертиза не проводилась) раскрывается трубка для регенерации нерва, которая изготовлена из наружного слоя из биологически абсорбируемого материала (такого как полимолочная кислота) и внутреннего слоя, изготовленного из подобной губке субстанции коллагена и сополимера молочной кислоты/ε-капролактона.

В патентном документе 3 (заявка на патент Японии (Kokai) № 2004-208808, экспертиза не проводилась) раскрывается индуктивная трубка для регенерации нервов, содержащая подобный губке коллаген внутри трубчатого корпуса, изготовленного из биологически разлагаемого материала или биологически абсорбируемого материала (такого как белок, полисахарид, полимолочная кислота и полигликолевая кислота).

В патентном документе 4 (заявка на патент Японии (Kokai) № 2005-143979, экспертиза не проводилась) раскрывается трубка для регенерации нервов, в которой подобный волокну синтетический биологически абсорбируемый полимер (такой как полимолочная кислота и полигликолевая кислота), покрытый коллагеном, заполняется внутрь трубчатого корпуса, изготовленного из биологически абсорбируемый полимерного материала (такого как полимолочная кислота и полигликолевая кислота).

В непатентном документе 1 (Lee D.Y. et al., Journal of Cranio-Maxillofacial Surgery (2006) 34, 50-56, “Nerve regeneration with the use of a poly-L-lactide-co-glycolic acid-coated collagen tube filled with collagen gel”) раскрывается искусственная нервная трубка, содержащая подобный гелю коллаген, в трубчатом корпусе, изготовленном из полимолочной кислоты и полигликолевой кислоты.

В патентных документах 1-4 и непатентном документе 1 коллаген, имеющий подобную губке, подобную гелю или подобную волокну структуру, включен внутрь биологически разлагаемого материала трубчатого корпуса и поэтому, по сравнению с полым корпусом, не содержащим коллаген, коллаген служит в качестве так называемого клеточного каркаса для регенерации нервной ткани, и, посредством этого, имеется преимущество, состоящее в том, что в большей степени стимулируется регенерация нервной ткани.

Однако имеется все большая потребность не только в стимуляции регенерации нервной ткани и содействии регенерации ткани, но также в улучшении клинической функции путем ускорения восстановления физиологических функций нервной ткани. Кроме того, имеются проблемы, заключающиеся в том, что клиническое применение невозможно, потому что используется ламинин, который представляет собой физиологически активное вещество, безопасность которого еще предстоит установить; что трубки нельзя использовать для более длинных дефектных частей ввиду быстрого разрушения трубок; что создается зазор, если имеется различие отверстий между искусственным нервом и отсеченным концом нерва; что трубку нельзя использовать, если существует разветвление; что возможность сохранения просвета полой трубки недостаточна; что в ряде случаев оба конца нельзя вставить в нервную трубку.

Описание изобретения

Настоящее изобретение было создано для разрешения указанных выше проблем, и задачей настоящего изобретения является предоставление новой структуры, изготовленной из коллагена, для повышения стимуляции регенерации нервной ткани, заживления и регенерации имеющей дефект части мягкой биологической ткани и так далее без использования ламинина или фактора роста нервов (NGF).

Кроме того, задачей настоящего изобретения является предоставление элемента для регенерации ткани с целью облегчения или, предпочтительно, по существу устранения, по меньшей мере, одной из проблем, заключающихся в том, что: трубки нельзя использовать для более длинных дефектных частей ввиду быстрого разрушения трубок; создается зазор, если имеется различие отверстий между искусственным нервом и отсеченным концом нерва; трубку нельзя использовать, если существует разветвление; возможность сохранения просвета полой трубки недостаточна; в ряде случаев оба конца нельзя вставить в нервную трубку.

Другой задачей настоящего изобретения является предоставление опоры, используемой для такого элемента для регенерации ткани, и к способу ее получения.

Кроме того, еще одной задачей настоящего изобретения является предоставление новой структуры, изготовленной из коллагена, элемента для регенерации ткани, содержащей ее, опоры, используемой для элемента для регенерации ткани, и способа получения описанного выше элемента для регенерации ткани.

Заявители выполнили обширные исследования для решения указанных проблем и, в результате, к удивлению обнаружили, что коллаген, имеющий специфическую форму, можно использовать для улучшения стимуляции регенерации, укорочения периода выздоровления, функционального восстановления или подобных эффектов в отношении тканей организма, таких как нервная ткань, субдермальная ткань, подслизистая ткань, мембранозная ткань, жировая ткань, мышечная ткань, ткань кожи и ткань десен, и указанные выше проблемы можно решить использованием коллагена, имеющего такую специфическую форму, и, таким образом, было создано настоящее изобретение.

То есть в одном аспекте настоящее изобретение предоставляет новую структуру, изготовленную из коллагена, и эта структура представляет собой тонкопленочную, многоячеистую структуру, изготовленную из коллагена.

В другом аспекте настоящего изобретения предоставляется элемент для регенерации ткани, содержащий описанную выше тонкопленочную, многоячеистую структуру.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения предоставляется элемент для регенерации ткани, кроме того, включающий биологически разлагаемую опору.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения предоставляется элемент для регенерации ткани, имеющий описанную выше тонкопленочную, многоячеистую структуру внутри трубчатой биологически разлагаемой опоры.

Кроме того, заявители выполнили обширные исследования и, в результате, обнаружили, что путем использования биологически разлагаемой опоры, имеющей в разрезе U-образную или C-образную форму (а именно, в целом форму желоба), трубчатая структура не требуется для регенерации нервной ткани на фасции или на покрытии органа или в тому подобных участках, и облегчается операция с наложением швов, и укорачивается время операции.

То есть в другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения предоставляется элемент для регенерации ткани, имеющий описанную выше тонкопленочную, многоячеистую структуру внутри трубчатой биологически разлагаемой опоры, имеющий форму желоба с U-образной или C-образной формой в разрезе.

Кроме того, заявители выполнили обширные исследования и, в результате, обнаружили, что путем использования биологически разлагаемой опоры, имеющей разветвление в дефектной части периферического нерва, для дефектной части достаточна одна полая трубка.

То есть в еще одном варианте осуществления настоящего изобретения предоставляется описанный выше элемент для регенерации ткани, в котором биологически разлагаемая опора имеет разветвление.

Кроме того, заявители выполнили обширные исследования и, в результате, обнаружили, что при использовании трубчатой или имеющей форму желоба опоры, имеющей различие отверстий между отверстием одного конца биологически разлагаемой опоры и отверстием ее другого конца, образуется зазор между элементом для регенерации ткани, в котором используется опора, и нервная ткань не генерируется.

То есть в еще одном варианте осуществления настоящего изобретения предоставляется описанный выше элемент для регенерации ткани, имеющий различие отверстий между отверстием одного конца биологически разлагаемой опоры и отверстием ее другого конца.

Кроме того, заявители выполнили обширные исследования и, в результате, обнаружили, что при использовании биологически разлагаемой опоры, в которой скорость разложения биологически разлагаемой опоры, имеющей трубчатую или желобовидную форму, изменяется так, что скорость разрушения концов выше, чем скорость разрушения центральной части, наружная стенка вокруг части, в которой произошла регенерация нервной ткани, последовательно разлагается, и поэтому питательные вещества поступают в регенерированный нерв из окружающей среды, и удаление элемента повторной операцией не требуется.

То есть в еще одном варианте осуществления настоящего изобретения предоставляется описанный выше элемент для регенерации ткани, в котором скорость разложения биологически разлагаемой опоры, имеющей трубчатую или желобовидную форму, изменяется так, что скорость разрушения концов выше, чем скорость разрушения центральной части.

Кроме того, заявители выполнили обширные исследования и, в результате, обнаружили, что при использовании биологически разлагаемой опоры, в которой структура, имеющая полое внутреннее пространство, сохраняется смешиванием сырьевого материала, который медленно разлагается in vivo, с сырьевым материалом, который быстро разлагается in vivo, для задержки его разложения in vivo, скорость разложения биологически разлагаемой опоры становится медленной (или неактивной), и структура, имеющая полое внутреннее пространство, сохраняется в течение длительного периода, если дефект части ткани длинный.

То есть в предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения предоставляется элемент для регенерации ткани, включающий биологически разлагаемую опору, в которой структура, имеющая полое внутреннее пространство, с трубчатой или желобовидной формой, поддерживается смешиванием сырьевого материала, который медленно разлагается in vivo, с сырьевым материалом, который быстро разлагается in vivo, для задержки его разложения in vivo.

Предпочтительнее, чтобы биологически разлагаемая опора, в которой структура, имеющая полое внутреннее пространство, сохраняемая путем задержки разложения in vivo, использовалась в комбинации с описанной выше биологически разлагаемой опорой, скорость разложения которой выше, чем скорость разложения материала, находящегося ближе к обоим концам от центральной части. То есть более предпочтителен элемент для регенерации ткани, включающий биологически разлагаемую опору, в котором скорость разложения биологически разлагаемой опоры тем выше, чем ближе к обеим концевым частям от центральной части, и в котором структура, имеющая полое внутреннее пространство, поддерживается смешиванием сырьевого материала, который медленно разлагается in vivo, с сырьевым материалом, который быстро разлагается in vivo, для задержки его разложения in vivo. Таким образом, предоставляется элемент для регенерации ткани, включающий биологически разлагаемую опору, в которой структура, имеющая полое внутреннее пространство, сохраняется в центральной части с разложением элемента для регенерации ткани с концов in vivo.

То есть в еще одном предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения предоставляется описанный выше элемент для регенерации ткани, в котором скорость разложения биологически разлагаемой опоры, имеющей трубчатую или желобовидную форму, изменена так, чтобы скорость разложения концов была выше, чем скорость разложения центральной части in vivo, и в котором структура, имеющая полое внутреннее пространство внутри трубчатой или желобовидной формы, поддерживается смешиванием сырьевого материала, который медленно разлагается in vivo, с сырьевым материалом, который быстро разлагается in vivo для задержки его разложения in vivo.

Элемент для регенерации ткани в соответствии с настоящим изобретением конкретно не ограничен в отношении подлежащей использованию ткани, пока элемент можно использовать для ткани организма и может способствовать регенерации ткани. Более предпочтительно его использование для регенерации нервной ткани.

В другом аспекте настоящего изобретения предоставляется способ получения описанной выше тонкопленочной многоячеистой структуры, предусматривающий лиофилизацию раствора коллагена.

В другом предпочтительном аспекте настоящего изобретения способ получения элемента для регенерации ткани включает погружение биологически разлагаемой опоры, сохраняющей описанную выше тонкопленочную многоячеистую структуру, в раствор коллагена и затем лиофилизацию раствора коллагена.

Структура, изготовленная из коллагена, в соответствии с настоящим изобретением имеет тонкопленочную многоячеистую формацию (строение или форму) и поэтому новую структуру, отличную от формы коллоида, формы геля и формы волокна. Поэтому, когда новая структура, изготовленная из коллагена в соответствии с настоящим изобретением, используется в качестве элемента для регенерации ткани, то, к удивлению, может улучшиться стимуляция регенерации, укоротиться период лечения, ускориться функциональное восстановление или могут возникнуть другие подобные эффекты в отношении тканей организма, таких как нервная ткань, субдермальная ткань, подслизистая ткань, мембранозная ткань, жировая ткань, мышечная ткань, кожная ткань и ткань десен.

Кроме того, когда описанный выше элемент для регенерации ткани включает биологически разлагаемую опору, то можно защитить подлежащую регенерации ткань.

Когда элемент для регенерации в соответствии с настоящим изобретением имеет описанную выше тонкопленочную многоячеистую структуру внутри трубчатой биологически разлагаемой опоры, то более эффективно может регенерироваться волокнистая и длинная линейная ткань.

Когда элемент для регенерации в соответствии с настоящим изобретением имеет описанную выше тонкопленочную многоячеистую структуру внутри биологически разлагаемой опоры, имеющей форму желоба с U-образным или C-образным поперечным сечением, легко осуществляется регенерация ткани, имеющейся на плоских частях, таких как на мышечной фасции или на капсуле органа.

Когда биологически разлагаемая опора имеет разветвление в элементе для регенерации ткани в соответствии с настоящим изобретением, то ткань, имеющая разветвление, может регенерироваться одним элементом для регенерации ткани.

Если имеется разница отверстий между отверстием одного конца биологически разлагаемой опоры и отверстием ее другого конца в элементе для регенерации ткани в соответствии с настоящим изобретением, можно избежать образования зазора между отверстием элемента для регенерации ткани и отверстием дефектной части ткани.

Когда элемент для регенерации ткани в соответствии с настоящим изобретением включает биологически разлагаемую опору, имеющую трубчатую или желобовидную форму, в которой скорость разложения биологически разлагаемой опоры изменяется так, что скорость разрушения концов выше, чем скорость разрушения центральной части, то регенерация ткани улучшается и не требуется удаление элемента повторной операцией.

Предпочтительно, чтобы для регенерации ткани, имеющей длинную дефектную часть, элемент для регенерации ткани в соответствии с настоящим изобретением включал биологически разлагаемую опору, в которой структура, имеющая полое внутреннее пространство внутри трубчатой или желобовидной формы, сохранялась смешиванием сырьевого материала, который медленно разлагается in vivo, с сырьевым материалом, который быстро разлагается in vivo, для задержки разложения in vivo, потому что структура, имеющая полое внутреннее пространство, сохраняется в течение длительного периода.

Элемент для регенерации ткани в соответствии с настоящим изобретением можно использовать для нервной ткани, субдермальной ткани, подслизистой ткани, мембранозной ткани, жировой ткани, мышечной ткани, кожной ткани, ткани десен и т.д. и, в частности, предпочтительно использовать элемент для регенерации нервной ткани.

Кроме того, в соответствии со способом получения описанной выше новой структуры коллагена в соответствии с настоящим изобретением, структуру можно получить лиофилизацией раствора коллагена и поэтому очень просто и легко можно получить новую структуру коллагена.

Кроме того, в способе получения нового элемента для регенерации ткани в соответствии с настоящим изобретением получение можно очень просто и легко осуществить лиофилизацией раствора коллагена в состоянии, при котором описанная выше опора погружается в раствор коллагена.

Краткое описание чертежей

На фиг. 1(а) показана микрофотография, полученная при помощи сканирующего электронного микроскопа при небольшом увеличении (примерно ×80), тонкопленочной многоячеистой структуры, изготовленной из коллагена, в соответствии с настоящим изобретением.

На фиг. 1(b) показана микрофотография, полученная при помощи сканирующего электронного микроскопа при среднем увеличении (примерно ×250), тонкопленочной многоячеистой структуры, изготовленной из коллагена, в соответствии с настоящим изобретением.

На фиг. 1(с) показана микрофотография, полученная при помощи сканирующего электронного микроскопа при большом увеличении (примерно ×5000), тонкопленочной многоячеистой структуры, изготовленной из коллагена, в соответствии с настоящим изобретением.

На фиг. 1(d) показана микрофотография, полученная при помощи сканирующего электронного микроскопа при среднем увеличении (примерно ×400), тонкопленочной многоячеистой структуры, изготовленной из коллагена, в соответствии с настоящим изобретением.

На фиг. 1(e) показана микрофотография, полученная при помощи сканирующего электронного микроскопа при среднем увеличении (примерно ×300), тонкопленочной многоячеистой структуры, изготовленной из коллагена, в соответствии с настоящим изобретением.

На фиг. 2(а) показана микрофотография, полученная при помощи сканирующего электронного микроскопа (при увеличении примерно ×20), в поперечном разрезе одного примера трубчатого элемента для регенерации ткани, включающего тонкопленочную многоячеистую структуру, изготовленную из коллагена, в соответствии с настоящим изобретением.

На фиг. 2(b) показана микрофотография, полученная при помощи сканирующего электронного микроскопа (при увеличении примерно ×100), в продольном разрезе одного примера трубчатого элемента для регенерации ткани, включающего тонкопленочную многоячеистую структуру, изготовленную из коллагена, в соответствии с настоящим изобретением.

На фиг. 3 показан один пример элемента для регенерации ткани желобовидной формы, имеющего U-образное поперечное сечение.

На фиг. 4 показан один пример соединения имеющей дефект части (или дефекта) длиной 1 см седалищного нерва крысы с использованием элемента для регенерации ткани, имеющего U-образное поперечное сечение.

На фиг. 5 показан один пример трубчатого элемента для регенерации ткани, имеющего Y-образное разветвление.

На фиг. 6 показан сужающийся трубчатый элемент для регенерации ткани в качестве одного примера элемента для регенерации ткани, имеющего разницу между отверстием одного конца и отверстием другого конца.

На фиг. 7 схематически показан вид трубчатого элемента для регенерации ткани, который быстро разлагается на обоих концах и медленно в центральной части, и схематически иллюстрирует регенерацию ткани путем использования элемента.

На фиг. 8 показана зависимость прочности (средней) от деформации элемента из PGA-PLA для регенерации ткани (включающего 50% PLA).

На фиг. 9 показана зависимость прочности (средней) от деформации элемента из PGA для регенерации ткани.

Фиг. 10 представляет собой схематический вид для объяснения деформации и прочности, как изображено на фиг. 8 и 9.

На фиг. 11(а) показана микрофотография, полученная при помощи сканирующего электронного микроскопа при небольшом увеличении (примерно ×80), одного примера коллагена в форме губки.

На фиг. 11(b) показана микрофотография, полученная при помощи сканирующего электронного микроскопа при среднем увеличении (примерно ×150), одного примера коллагена в форме губки.

На фиг. 11(c) показана микрофотография, полученная при помощи сканирующего электронного микроскопа при большом увеличении (примерно ×3000), одного примера коллагена в форме губки.

На фиг. 12(а) показана микрофотография, полученная при помощи сканирующего электронного микроскопа при среднем увеличении (примерно ×400), одного примера коллагена в форме губки.

На фиг. 12(b) показана микрофотография, полученная при помощи сканирующего электронного микроскопа при большом увеличении (примерно ×1000), одного примера коллагена в форме губки.

На фиг. 13(а) показана микрофотография, полученная при помощи сканирующего электронного микроскопа при среднем увеличении (примерно ×125), одного примера мелковолокнистого коллагена.

На фиг. 13(b) показана микрофотография, полученная при помощи сканирующего электронного микроскопа при среднем увеличении (примерно ×400), одного примера мелковолокнистого коллагена.

На фиг.14(а) показана микрофотография, полученная при помощи сканирующего электронного микроскопа при небольшом увеличении (примерно ×30), одного примера мелковолокнистого коллагена.

На фиг.14(b) показана микрофотография, полученная при помощи сканирующего электронного микроскопа при среднем увеличении (примерно ×300), одного примера мелковолокнистого коллагена.

Лучший способ осуществления изобретения

Далее, настоящее изобретение будет конкретнее и детальнее объяснено со ссылкой на прилагаемые чертежи. Эти описания предназначены лишь для объяснения настоящего изобретения, и следует понимать, что эти описания не имеют намерения ограничить настоящее изобретение.

Настоящее изобретение предоставляет структуру, изготовленную из коллагена, и она представляет собой тонкопленочную, многоячеистую структуру.

В настоящем изобретении «коллаген» в целом называется «коллагеном» и конкретно не ограничивается, пока можно получить «тонкопленочную, многоячеистую структуру», желаемую в соответствии с настоящим изобретением. Такой «коллаген» включает коллагены, полученные у коров, свиней и людей, но особенно предпочтителен ателоколлаген, имеющий низкую антигенность.

В настоящем изобретении «тонкопленочная, многоячеистая структура» по существу состоит из тонкого коллагена в форме пленки и имеет структуру, включающую множество ячеек<или камер) между тонкими пленками. На фиг. 1(а)-1(е) показаны полученные при помощи сканирующего электронного микроскопа микрофотографии тонкопленочной, многоячеистой структуры, изготовленной из коллагена, в соответствии с настоящим изобретением. Для фиг. 1(а)-1(с) ускоряющее напряжение сканирующей электронной микроскопии составляет 20 кВ. На фиг. 1(а) показано изображение с небольшим увеличением (примерно х80), на фиг. 1(b) показано изображение со средним увеличением (примерно ×250), и на фиг. 1(с) показано изображение с большим увеличением (примерно ×5000). Кроме того, для фиг. 1(d)-1(e) ускоряющее напряжение сканирующей электронной микроскопии составляет 18 кВ. На фиг. 1(d) показано изображение со средним увеличением (примерно ×400), и на фиг. 1(e) показано изображение со средним увеличением (примерно ×300). «Тонкопленочная, многоячеистая структура», изготовленная из коллагена, изготовлена из множества тонких пленок, поверхности которых являются плоскими, такими как «пирог из западной кондитерской», и следует понимать, что в нее не включен коллаген, сформированный в виде волокон.

Толщина пленки у «тонкой пленки» составляет предпочтительно от 0,01 до 200 мкм, а предпочтительнее от 0,1 до 50 мкм и особенно предпочтительно от 0,5 до 5 мкм. Кроме того, интервалы между пленками «тонкопленочной, многоячеистой структуры» составляют, например, от примерно 50 мкм до примерно 3 мм, а предпочтительно от 300 мкм до 2000 мкм. Гроздевидное пространство, образованное тонкими пленками, может быть непрерывным или закрытым.

В уровне техники в качестве «структуры, изготовленной из коллагена» известна структура в форме губки, структура в форме геля и структура в форме волокна, но описанная выше «тонкопленочная, многоячеистая структура» вообще неизвестна и была впервые обнаружена заявителями.

Примеры структуры в форме губки и структуры в форме нитевидных волокон коллагена, которые известны из уровня техники, показаны на фиг. 11-14. Ускоряющее напряжение сканирующей электронной микроскопии для иллюстраций фиг. 11(а)-11(с) составляет 20 кВ, ускоряющее напряжение сканирующей электронной микроскопии для иллюстраций фиг. 12(а) составляет 8 кВ, ускоряющее напряжение сканирующей электронной микроскопии для иллюстраций фиг. 12(b) составляет 9 кВ, ускоряющее напряжение сканирующей электронной микроскопии для иллюстраций фиг. 14(b) составляет 18 кВ, и ускоряющее напряжение сканирующей электронной микроскопии для иллюстраций фиг. 13(а), 13(b) и 14(а) составляет 25 кВ.

Фиг. 11(а)-11(с) представляют собой полученные при помощи сканирующего электронного микроскопа микрофотографии коллагена в форме губки, который используется клинически в настоящее время в качестве искусственной дермы (PELNAC (товарный знак), изготавливаемая Gunze Co., Ltd. и продаваемая Johnson & Johnson Inc.). Фиг. 11(а) представляет собой изображение при небольшом увеличении (примерно ×80), фиг. 11(b) представляет собой изображение при среднем увеличении (примерно ×150), и фиг. 11(с) представляет собой изображение при большом увеличении (примерно ×3000).

Кроме того, фиг. 12(а) и 12(b) представляют собой полученные при помощи сканирующего электронного микроскопа микрофотографии коллагена в форме губки. Фиг. 12(а) представляет собой изображение при среднем увеличении (примерно ×400), и фиг. 12(b) представляет собой изображение при большом увеличении (примерно ×1000). Коллаген в форме губки получали следующим образом. Ацелоколлаген (коллаген с нормальной температурой плавления PSN (торговое название), изготавливаемый Nippon Meat Packers, Inc., полученный из свиной дермы) смешивали с водой (рН примерно 7,0) с тем, чтобы его содержание составляло 1 мас.% и перемешивали в течение примерно 30 минут при 12000 оборотах в минуту и затем инжектировали в рамку и замораживали при -196°С и сушили в течение 24-48 часов при -80°С лиофилизатором для выпаривания влаги, и затем подвергали обработке перекрестной сшивкой нагреванием в течение 24 часов при 140°С в условиях вакуума, и посредством этого был получен коллаген в форме губки.

Понятно, что коллаген имеет губчатую полую структуру благодаря нитчатым волокнам коллагена. Поэтому основной единицей, составляющей губчатый коллаген, является волокно.

Фиг. 13(а) и 13(b) представляют собой полученные при помощи сканирующего электронного микроскопа микрофотографии имеющегося в продаже волокнистого коллагена в качестве местного гемостатического средства (Aviten (торговое название), изготавливаемое Alcon (Puerto Rico) Inc., Humacal, Puerto Rico, и импортируемое и продаваемое Zeria Pharmaceutical Co., Ltd.). Фиг. 13(а) представляет собой изображение при среднем увеличении (примерно ×125), и фиг. 13(b) представляет собой изображение при среднем увеличении (примерно ×400).

Фиг. 14(а) и 14(b) представляют собой полученные при помощи сканирующего электронного микроскопа микрофотографии имеющегося в продаже волокнистого коллагена в качестве абсорбируемого местного гемостатического средства (Integran (торговое название), изготавливаемое Koken Co., Ltd., и продаваемое Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd.). Фиг. 14(а) представляет собой изображение при небольшом увеличении (примерно ×30), и фиг. 14(b) представляет собой изображение при среднем увеличении (примерно ×300).

В обоих случаях мелкие коллагеновые волокна образуют структуру, подобную нетканому материалу. Понятно, что структура образована из пучков коллагеновых волокон и их беспорядочного расположения. Основная единица, составляющая мелковолокнистый коллаген, представляет собой волокно.

При сравнении фиг. 1(а) с фиг. 1(е), 11(а) с 14(b) можно понять, что «тонкопленочная многоячеистая структура», изготовленная из коллагена в соответствии с настоящим изобретением, очевидным образом отличается от коллагена, образованного гелем, и коллагена, образованного волокнами.

Тонкопленочную многоячеистую структуру, изготовленную из коллагена в соответствии с настоящим изобретением, можно использовать для регенерации ткани. В данном случае ткань представляет собой ткань организма животного, такого как человек, крыса, собака, кошка, обезьяна, лошадь, корова и овца, и, в частности, она подходит для использования для тканей человека. Ткани от животных могут включать нервную ткань, субдермальную ткань, подслизистую ткань, мембранозную ткань, жировую ткань, мышечную ткань, ткань кожи и ткань десен, и, в частности, их можно использовать для регенерации нервной ткани. Поэтому настоящее изобретение предоставляет элемент для регенерации ткани, включающий тонкопленочную многоячеистую структуру, изготовленную из коллагена. В данном случае в качестве тканей организма можно проиллюстрировать следующие ткани: нервную ткань (такую как центральный нерв, периферический нерв, седалищный нерв, срединный нерв, лицевой нерв, черепной нерв, плечевое сплетение, локтевой нерв, лучевой нерв, бедренный нерв, промежностный нерв и икроножный нерв); субдермальную ткань; подслизистую ткань, подслизистую ткань ротовой полости, подслизистую ткань пищеварительного тракта, подслизистую ткань половых органов, мембранозную ткань (такую как твердая мозговая оболочка, брюшина, плевральная мембрана, фасция, капсула органа); жировую ткань (такую как так называемый жир); мышечную ткань (такую как так называемая мышца); кожную ткань (такую как так называемая кожа); ткань десен (такую как ткань периодонта, альвеолярная кость, ткань зубных альвеол); ткани жизненно важных органов (таких как печень, почки, поджелудочная железа, щитовидная железа); и другие ткани (такие как кровеносные сосуды, сухожилия, связки, хрящ и кость).

Кроме того, настоящее изобретение предоставляет элемент для регенерации ткани, кроме того, включающий биологически разлагаемую опору. В настоящем изобретении «биологически разлагаемая опора» имеет свойство разлагаться in vivo и может образовывать каркасную структуру элемента для регенерации ткани, и конкретно не ограничивается, пока она способна прикрепляться и удерживать тонкопленочную многоячеистую структуру, изготовленную из коллагена, и можно получить элемент для регенерации ткани в соответствии с настоящим изобретением. Материалы для изготовления такой биологически разлагаемой опоры включают полигликолевую кислоту (PGA), полимолочную кислоту (PLA), сополимер лактида и гликолида (такой как полиглактин 910), поли-ε-капролактон и сополимер молочной кислоты и ε-капролактона.

На фиг. 2(а) и 2(b) показаны микрофотографии, полученные при помощи сканирующего электронного микроскопа в поперечном разрезе (при увеличении примерно ×20) и в продольном разрезе (при увеличении примерно ×100), одного примера трубчатого элемента для регенерации ткани, включающего тонкопленочную многоячеистую структуру, изготовленную из коллагена, в соответствии с настоящим изобретением. Ускоряющее напряжение сканирующего электронного микроскопа составляет 20 кВ. Это также один пример элемента для регенерации ткани, имеющего описанную выше тонкопленочную многоячеистую структуру, изготовленную из коллагена, внутри трубчатой биологически разлагаемой опоры. Путем использования трубчатой биологически разлагаемой опоры можно получить элемент для регенерации ткани, имеющий трубчатую форму. В случае, показанном на фиг. 2(а) и 2(b), понятно, что внутри трубчатой биологически разлагаемой опоры, изготовленной из PGA, структура, имеющая множество ячеек (или камер) формируется тонкой пленкой, изготовленной из коллагена. Как описано выше, предпочтительнее, чтобы тонкопленочная многоячеистая структура, изготовленная из коллагена, была включена внутрь трубчатой биологически разлагаемой опоры, и в этом случае элемент можно подходящим образом использовать для регенерации нервной ткани, субдермальной ткани, подслизистой ткани, мембранозной ткани, жировой ткани, мышечной ткани, кожной ткани и ткани десен.

Обычно использовалась трубка для соединения нервов, имеющая трубчатую форму. Заявители обнаружили, что элементы для регенерации ткани, имеющие различные формы, можно использовать в соответствии с тканью, и что такие элементы для регенерации ткани, имеющие различные формы, имеют соответствующие характерные преимущества. Такие формы включают формы, имеющие в разрезе U-образную или C-образную форму (а именно, в целом желобовидную форму), форму пластины, разветвленную форму и форму, имеющую разные отверстия на одном и другом конце (сужающуюся форму).

Когда используется биологически разлагаемая опора, имеющая в разрезе U-образную или C-образную форму, то можно получить элемент для регенерации ткани, имеющий в разрезе U-образную или C-образную форму (а именно, в целом желобовидную форму). На фиг. 3 показан один пример такого элемента для регенерации ткани, имеющего в разрезе U-образную или C-образную форму. На фиг. 4 показан один пример соединения частей седалищного нерва крысы при дефекте размером 1 см с использованием таких элементов для регенерации ткани, имеющих в разрезе U-образную или C-образную форму. Оба элемента, показанные на фиг. 3 и фиг. 4, имеют в разрезе в целом желобовидную форму. Когда используется элемент для регенерации ткани, имеющий такую форму, то в случае, когда подлежащая регенерации ткань находится на фасции или капсуле органа, то легче выполнить операцию с наложением швов. При современном способе хирургического лечения трубка для нерва имплантируется с помощью операции под микроскопом. Однако предпочтительно использовать опору по настоящему изобретению, потому что ее имплантацию можно легко и безопасно выполнить под эндоскопическим контролем даже глубоко внутри тела, где микроскопия невозможна, и, кроме того, можно укоротить время операции. Предпочтительно, чтобы внутрь биологически разлагаемой опоры, имеющей в разрезе U-образную или C-образную форму, была включена тонкопленочная многоячеистая структура, изготовленная из коллагена, в соответствии с настоящим изобретением, и может быть включен коллаген, имеющий другие различные формы, такие как форма геля и форма волокна.

Кроме того, обычно в трубке для соединения нервов была известна трубчатая форма, имеющая 2 конца, но заявители обнаружили, что при дефектах нервов, имеющих разветвления, превосходный эффект оказывает трубка, имеющая три или более конца. Когда используется биологически разлагаемая опора трубчатой или желобовидной формы, имеющая разветвление, то можно получить элемент для регенерации ткани трубчатой или желобовидной формы. На фиг. 5 показан один пример трубчатого элемента для регенерации ткани, имеющего Y-образное разветвление. Количество ветвей, форму разветвлений (такую как Y-образная или T-образная) и форму сечения (такую как круг, эллипс, U-образная форма или C-образная форма) (такую как в целом трубчатая или желобовидная форма) можно соответствующим образом модифицировать в зависимости от ткани, на которую элемент предстоит наложить. Элемент для регенерации ткани, имеющий такое разветвление, можно использовать, например, для восстановления ветвей в ладонной части срединного нерва, разветвляющейся на собственно пальцевые нервы на периферии, или части седалищного нерва, разветвляющегося на малоберцовый нерв и большеберцовый нерв. В частности, элемент можно использовать, потому что с помощью одного элемента для регенерации можно обеспечить регенерацию участка разветвления периферического нерва на периферию. Предпочтительно, чтобы тонкопленочная многоячеистая структура, изготовленная из коллагена в соответствии с настоящим изобретением, была включена внутрь биологически разлагаемой опоры, имеющей разветвление, но может быть включен коллаген, имеющий другие различные формы, такие как форма геля или форма волокна.

Однако обычно для соединения нервного ствола ранее применяли трубчатый элемент, имеющий постоянный диаметр, но заявители обнаружили, что когда, в соответствии с характером ткани, на которой предстоит использовать элемент для регенерации, концы элемента имеют различный диаметр отверстий, то достигается превосходный эффект регенерации. Такой элемент можно получить, когда используется биологически разлагаемая опора, имеющая различные по диаметру отверстия ее двух концов. На фиг. 6 показан сужающийся трубчатый элемент для регенерации ткани. Элемент может иметь в разрезе U-образную или C-образную форму, а именно в целом желобовидную форму. С учетом размеров концов отрезков ткани, подлежащей регенерации, можно подобрать элементы с соответствующими разными размерами отверстий концов. Элемент для регенерации ткани, имеющий такую разницу отверстий концов, можно использовать, например, для черепного нерва, такого как лицевой нерв, плечевое сплетение, локтевой нерв, лучевой нерв, срединный нерв, бедренный нерв, седалищный нерв, их ветви, и другие области, в которых нервы распространяются из спинного мозга на периферию, и, в частности, элемент можно использовать для реконструкции периферического нерва, имеющего разный диаметр центральной части и периферической части. Предпочтительно, чтобы тонкопленочная многоячеистая структура, изготовленная из коллагена в соответствии с настоящим изобретением, была включена внутрь биологически разлагаемой опоры, имеющей разные отверстия на обоих концах, но может быть включен коллаген, имеющий другие различные формы, такие как форма геля или форма волокна.

Кроме того, для соединения ствола нерва пластинчатый элемент неизвестен и обычно не использовался, но заявители обнаружили, что для регенерации ткани можно также использовать пластинчатый элемент. Путем использования пластинчатой биологически разлагаемой опоры можно получить такой элемент для регенерации ткани. Такой пластинчатый элемент для регенерации ткани можно использовать, например, для восстановления большеберцового нерва, дефекта части кожи, дефекта части дермы, ткани десен, дефекта части мягкой ткани и по существу дефекта части органа. Предпочтительно, чтобы в основную поверхность одной стороны биологически разлагаемой опоры была включена тонкопленочная многоячеистая структура, изготовленная из коллагена, в соответствии с настоящим изобретением, но может быть включен коллаген, имеющий другие различные формы, такие как форма геля или форма волокна.

Кроме того, при помещении внутрь организма предпочтителен элемент для регенерации ткани, который разрушается с концов элемента для регенерации ткани, потому что наружная стенка вокруг части, в которой регенерируется ткань, разрушается впоследствии и поэтому питательные вещества поступают в регенерируемую ткань из окружающих тканей. Кроме того, такой элемент предпочтителен, потому что не требуется удаление элемента для регенерации ткани повторной операцией.

На фиг. 7 схематически показан вид трубчатого элемента для регенерации ткани, который быстро разлагается на обоих концах и медленно в центральной части и схематически иллюстрирует регенерацию ткани путем использования элемента. В качестве ткани, имеющей дефект, иллюстрируется нервная ткань. Зазор вследствие дефекта ткани соединен трубчатым элементом для регенерации ткани. Регенерация нервной ткани происходит от обоих концов к центру, а элемент для регенерации ткани разрушается, начиная от обоих концов, и абсорбируется.

В частности, от обоих концов трубчатой биологически разлагаемой опоры к центру скорость разрушения полимера, например, снижается (i) нагреванием или (ii) облучением ультрафиолетовым или радиоактивным излучением или скорость разрушения элемента для регенерации ткани можно регулировать (iii) снижением степени поперечной сшивки с коллагеном, что будет описано ниже, или подобными способами, с тем чтобы регулировать скорость разрушения элемента для регенерации ткани.

Предпочтительно, чтобы тонкопленочная многоячеистая структура, изготовленная из коллагена, в соответствии с настоящим изобретением была включена в просвет такой биологически разлагаемой опоры, но может быть включен коллаген, имеющий другие различные формы, такие как форма геля и форма волокна.

Кроме того, заявители обнаружили, что для регенерации длинного дефекта ткани важно, чтобы скорость разрушения всего элемента для регенерации ткани регулировалась использованием биологически разлагаемой опоры, в которой структура, имеющая трубчатую или желобовидную форму, поддерживалась смешиванием сырьевого материала, который медленно разрушается in vivo, с сырьевым материалом, быстро разрушаемым in vivo, для задержки разрушения опоры in vivo.

В данном случае «сырьевой материал, который быстро разрушается in vivo» представляет собой сырьевой материал, который разрушается и абсорбируется в целом в пределах трех месяцев после имплантации в организм и может включать полигликолевую кислоту (PGA) (ее предел прочности на разрыв снижается наполовину через 2-3 недели), полиглактин 910 (Vicryl), полидиоксан (PDS) и PGA + триметиленкарбонат (TMC), которые обычно часто используются в качестве опор.

Кроме того, «сырьевой материал, который медленно разрушается in vivo» представляет собой сырьевой материал, который разрушается и абсорбируется в целом через три месяца после имплантации в организм, предпочтительно разрушается и абсорбируется через 6-24 месяцев и может включать полимолочную кислоту (PLA) и полибутилсукцинат (PBS).

Когда регенерируется длинный дефект, то предпочтительно, чтобы волокна полимолочной кислоты (PLA) медленнее разрушались in vivo, чем PGA, смешанная для получения биологически разлагаемой опоры. Приведен пример, в котором PLA используется в качестве единственного материала опоры, но этот пример не считается предпочтительным, а пример, в котором PGA и PLA смешиваются и используются в качестве опоры, неизвестен. При смешивании PLA скорость разрушения опоры приближается к нулю, и можно получить биологически разлагаемую опору, в которой структура, имеющая полое внутреннее пространство (такая как структура трубчатой формы с просветом), может поддерживаться in vivo в течение длительного периода.

На фиг. 8 показана зависимость прочности (средней) от деформации трубки, изготовленной из PGA и PLA, для регенерации ткани (включающей 50% PLA). На фиг. 9 показана зависимость прочности (средней) от деформации трубки, изготовленной в целом из PGA, для регенерации ткани. Фиг. 10 представляет собой схематический вид для объяснения деформации и прочности, изображенных на фиг. 8 и 9. Понятно, что в трубке, изготовленной в целом из PGA, после имплантации трубки в организм сразу происходит снижение механической прочности, но прочность повышается комбинированием PLA и PGA. На фиг. 8 и 9 схема (d0-d/d0) нанесена на график по горизонтальной оси, прилагаемая сила (f единицы длины) нанесена на график по продольной оси, и можно понять, что структура фиг. 8, в которой смешивается 50% PLA, имеет большую прочность, чем структура фиг. 9, когда происходит такая же деформация. То есть было обнаружено, что путем смешивания 50% волокон PLA можно повысить механическую прочность трубки и прекратить снижение прочности после имплантации трубки in vivo. Поэтому предпочтительно использовать опору, в которой комбинируются PGA и PLA. Предпочтительно, чтобы соотношение смешивания PGA и PLA (PGA/PLA) (соотношение количества пучков волокон) составляло 10-90/90-10, и особенно предпочтительно соотношение 50/50.

В качестве такой комбинации, можно, например, дополнительно привести пример PGA и PBS и т.д. Предпочтительно, чтобы тонкопленочная многоячеистая структура, изготовленная из коллагена в соответствии с настоящим изобретением, была включена внутрь такой биологически разлагаемой опоры, но может быть включен коллаген, имеющий другие различные формы, такие как форма геля и форма волокна.

Для регенерации длинного дефекта ткани предпочтительнее использовать биологически разлагаемую опору, имеющую трубчатую или желобовидную форму, в которой скорость биологически разлагаемой опоры регулируется так, чтобы скорость разрушения концов была выше, чем скорость разрушения центральной части in vivo и в которой структура, имеющая полое внутренне пространство, поддерживалась смешиванием сырьевого материала, который медленно разрушается in vivo, с сырьевым материалом, который быстро разрушается in vivo, для задержки разрушения in vivo. Такую биологически разлагаемую опору можно получить комбинированием PLA с PGA для получения, например, трубки и затем использования описанных выше способов (i)-(iii) или им подобных для снижения скорости разрушения.

Более предпочтительно, чтобы тонкопленочная многоячеистая структура, изготовленная из коллагена, в соответствии с настоящим изобретением была включена внутрь такой биологически разлагаемой опоры. Может быть включен коллаген, имеющий другие различные формы, такие как форма геля и форма волокна.

Тонкопленочную многоячеистую структуру, изготовленную из коллагена в соответствии с настоящим изобретением, можно получить без ограничения любым способом получения, пока можно получить желательную структуру, и, например, структуру можно получить лиофилизацией раствора коллагена. Конкретнее, например, водный раствор ателоколлагена замораживают, используя морозильную камеру для глубокого замораживания, а затем сушат лиофилизатором и подвергают обработке термической поперечной сшивкой в условиях вакуума. Предпочтительно, чтобы концентрация разбавленного раствора хлористоводородной кислоты ателоколлагена составляла от 0,5 до 3,5 мас.%, а предпочтительнее, от 1,0 до 3,0 мас.%, и особенно предпочтительна концентрация от 1,0 до 2,0 мас.%. Предпочтительно, чтобы концентрация разбавленной хлористоводородной кислоты составляла от 0,0001 до 0,01 N, и особенно предпочтительна концентрация 0,001 N. Предпочтительно, чтобы рН разбавленной хлористоводородной кислоты составлял 2-4, и особенно предпочтительно рН 3. Предпочтительно, чтобы температура замораживания составляла от -70 до -100°С, и особенно предпочтительна температура от -80 до -90°С. Предпочтительно, чтобы лиофилизация выполнялась в течение 24 часов под пониженным давлением 5,0 Па или менее при температуре от -80 до -90°С. Предпочтительно, чтобы обработка термической поперечной сшивкой выполнялась в течение 6-48 часов при 100-150°С под пониженным давлением 1 Торр или менее, и более предпочтительно выполнять обработку в течение 12-48 часов при 120-145°С, и особенно предпочтительно выполнять обработку в течение 48 часов при 140°С. В частности, такую тонкопленочную многоячеистую структуру можно использовать для нервной ткани.

Элемент для регенерации ткани, включающий биологически разлагаемому опору, поддерживающую тонкопленочную многоячеистую структуру, изготовленную из коллагена в соответствии с настоящим изобретением, можно получить без конкретного ограничения любым способом получения, пока можно получить желательный элемент для регенерации ткани, и, например, элемент можно получить следующим способом. Раствор коллагена наносится на биологически разлагаемую опору, и затем раствор коллагена лиофилизируется, и, посредством этого, можно получить элемент. Например, конкретнее, когда опора имеет трубчатую форму, трубка, имеющая соответствующий размер, погружается в 70% этанол на 24 часа, и затем этанол полностью высушивается, и 1,0-3,0 мас.% разбавленного раствора коллагена в хлористоводородной кислоте (0,001 N) (рН 3,0) наносится на поверхность биологически разлагаемой опоры и сушится на воздухе. И процесс нанесения и сушки на воздухе повторяют до 20 раз для образования коллагенового покрытия на поверхности опоры. Элемент предварительно охлаждается до -85°С в морозильной камере, и затем от 1,0 до 3,0 мас.% раствора коллагена в хлористоводородной кислоте (рН 3,0) при +4°С заливается внутрь элемента тонким шприцем с тем, чтобы не создавать зазор, и сразу элемент помещается в морозильную камеру и охлаждается до -85°С для глубокого замораживания. Элемент помещается в лиофилизатор и сушится в течение суток (24 часов) при -80°С для выпаривания влаги. Затем, в условиях вакуума (1 Торр или менее), осуществляется термическая дегидратационная обработка поперечной сшивкой в течение 24-48 часов при температуре от 120°С до 140°С, и, посредством этого, можно получить элемент для регенерации ткани.

Трубчатую биологически разлагаемую опору можно получить обычным известным способом, например, формированием трубчатой стенки вокруг материала трубчатой сердцевины.

Трубчатую биологически разлагаемую опору, имеющую разветвление, можно получить формированием трубчатой стенки вокруг материала сердцевины, имеющей разветвленную структуру (наружный диаметр каждой из ветвей составляет 5 мм). Далее получение будет объяснено в деталях.

Трубку изготавливают из материала сердцевины, имеющего разветвление, использованием устройства для плетения. В качестве биологически разлагаемых волокон можно использовать волокна PGA. В качестве волокон PGA можно, например, использовать волокна PGA, полученные сплетением пяти многоволоконных пучков, каждый из которых получен сплетением 28 волокон, каждое из которых имеет тонковолокнистость 2,55 дтекс/Ф 2,55. Например, путем использования устройства для плетения формирование трубки начинают с одного конца. Когда устройство для плетения достигает разветвленной части материала сердцевины, то ответвление разветвляющегося материала сердцевины, на котором сформирована трубка, позднее отводится наружу через зазор в волокнах, и посредством этого устройство для плетения проводится через разветвленную часть, и трубка может быть сформирована на одной ветви разветвляющегося материала сердцевины. После этого трубка складывается ко второму концу, и трубка повторно формируется и накладывается с одного конца. Когда устройство для плетения снова достигает разветвляющейся части, то отходящая ветвь, вокруг которой была ранее сформирована трубка, отводится наружу через зазор в волокнах. Трубка формируется на другой ветви в виде сердцевины, вокруг которой ранее не была сформирована трубка. Путем формирования трубки на третьем конце можно получить трубчатую опору, имеющую единую разветвляющуюся структуру. Для материала сердцевины разветвляющейся структуры требуется использование мягкого сырьевого материала, потому что отходящую ветвь нужно проводить через зазор волокон трубчатой стенки.

В качестве другого способа изготовления можно проиллюстрировать следующий способ изготовления. После того как трубка сформирована с одного конца на разветвляющуюся часть устройством для плетения, трубчатая стенка формируется ко второму концу на одном материале сердцевины отходящей ветви путем использования половины волокон PGA устройства для плетения. Затем путем использования оставшейся половины волокон PGA трубчатая стенка формируется к третьему концу на другом материале сердцевины разветвляющейся части.

Кроме того, биологически разлагаемую опору пластинчатой формы можно изготовить, например, плоскостным плетением сырьевого материала биологически разлагаемой опоры или получением трубчатого материала, имеющего большой диаметр, и рассечением материала в продольном направлении, и затем расширением материала.

Биологически разлагаемую опору желобовидной формы, имеющую в разрезе U-образную или C-образную форму, можно изготовить рассечением трубчатой стенки трубчатой опоры в продольном направлении или иссечением части трубчатой стенки трубчатой опоры.

Биологически разлагаемую опору желобовидной формы, имеющую разные по размеру отверстия одного и второго концов, можно изготовить, например, предварительным изготовлением материала сердцевины, имеющего разные по размеру отверстия одного и второго концов (сужающийся материал сердцевины), и формированием трубки путем использования материала в качестве сердцевины, например, устройством для плетения.

Биологически разлагаемую опору, имеющую трубчатую или желобовидную форму, скорость разложения которой in vivo выше ближе к концам, чем в центральной части, можно изготовить описанным выше способом.

Кроме того, биологически разлагаемую опору, в которой форма имеет полую внутреннюю полость, изготовленную смешиванием сырьевого материала, который медленно разлагается in vivo, с сырьевым материалом, быстро разлагаемым in vivo, для задержки его разложения in vivo, можно получить формированием трубчатой стенки путем использования такого сырьевого материала, как описано ранее.

Биологически разлагаемую опору, в которой комбинируется множество форм, можно изготовить соответствующим комбинированием описанных выше способов изготовления.

Элемент для регенерации ткани, включающий описанную выше тонкопленочную многоячеистую структуру, изготовленную из коллагена, можно получить изготовлением имеющей просвет «тонкопленочной многоячеистой структуры» из коллагена путем заполнения раствором коллагена различных биологически разлагаемых опор и лиофилизации.

Элемент для регенерации ткани, включающий коллаген, имеющий различные формы, такие как форма геля или форма волокна, можно получить заполнением различных биологически разлагаемых опор коллагеном в форме губки или коллагенов в форме волокон путем использования общеизвестного способа.

Описанные выше аспекты и варианты осуществления настоящего изобретения можно при возможности соответственно комбинировать.

Примеры

Пример 1

Получение тонкопленочной многоячеистой структуры, изготовленной из коллагена

Получали 1-3 мас.% раствора ацелоколлагена (коллаген с нормальной температурой плавления PSN (торговое название), изготавливаемый Nippon Meat Packers, Inc., полученный из свиной дермы) в разбавленной хлористоводородной кислоте (0,001 N) (рН примерно 3,0), и выливали в рамку, и затем лиофилизировали в морозильной камере глубокого замораживания при -80°С - -86°С-. Материал сушили в течение 24-48 часов при -80°С в лиофилизаторе для выпаривания влаги, и посредством этого была получена тонкопленочная многоячеистая структура. Обработку поперечной сшивкой нагреванием выполняли в течение 24 часов при 140°С в условиях вакуума. При наблюдении структуры под сканирующим электронным микроскопом при ускоряющем напряжении 20 кВ была видна тонкопленочная многоячеистая структура. Она показана на фиг. 1(а)-1(с).

Кроме того, таким же способом была получена еще одна тонкопленочная многоячеистая структура. Когда ее исследовали под сканирующим электронным микроскопом с использованием ускоряющего напряжения 18 кВ, наблюдалась тонкопленочная многоячеистая структура. Она показана на фиг. 1(d) и 1(e).

Пример 2

Получение элемента для регенерации ткани, в котором тонкопленочная многоячеистая структура, изготовленная из коллагена, включена внутрь трубчатой биологически разлагаемой опоры

Трубку из PGA, полученную известным способом, разрезали на соответствующие отрезки. Отрезанную трубку погружали в 70% этанол на 24 часа. Трубку из PGA извлекали из 70% этанола и затем полностью высушивали. Наружную поверхность трубки из PGA покрывали примерно 20 раз, используя 1-3 мас.% раствора ателоколлагена (коллаген с нормальной температурой плавления PSN (торговое название), изготавливаемый Nippon Meat Packers, Inc., полученный из свиной дермы) в разбавленной хлористоводородной кислоте (0,001 N) (рН примерно 3,0), и затем сушили. Путем удаления сердцевины из трубки из PGA получали трубчатую опору. С помощью шприца 1-3 мас.% раствора ацелоколлагена (коллаген с нормальной температурой плавления PSN (торговое название), изготавливаемый Nippon Meat Packers, Inc., полученный из свиной дермы) в разбавленной хлористоводородной кислоте (0,001 N) (рН примерно 3,0), вливали в трубчатую опору. Этот материал замораживали в морозильной камере глубокого замораживания при -80-86°С. Материал сушили в течение 24-48 часов при -80°С в лиофилизаторе. Обработку поперечной сшивкой нагреванием выполняли в течение 24 часов при 140°С в условиях вакуума 1 Торр или менее, и посредством этого был получен элемент для регенерации ткани. При осмотре элемента под сканирующим электронным микроскопом при ускоряющем напряжении 20 кВ была видна тонкопленочная многоячеистая структура внутри трубчатой опоры. Она показана на фиг. 2(а) и 2(b).

Когда элемент для регенерации ткани использовали для регенерации большеберцового нерва собаки, то не только патогистологически, но также электрофизиологически наблюдали предпочтительное восстановление функции нерва.

Пример 3

Трубку из PGA, а именно трубчатую биологически разлагаемую опору, получали использованием устройства для плетения, и изготавливали элемент для регенерации ткани (именуемый «трубкой А1»), в котором была сформирована тонкопленочная многоячеистая структура в виде новой структуры, изготовленной из коллагена, внутри опоры таким же образом, как в примере 2 (диаметр: 2 мм, длина: 10 мм). С другой стороны, в качестве контроля эксперимента использовали трубку из PGA («именуемую как «трубка В1»), заполненную микроволокнистым коллагеном, который имеется в продаже в виде медицинского устройства (интегран (торговое название), изготавливаемый Koken Co., Ltd.) (диаметр: 2 мм, длина: 10 мм).

Часть нерва с дефектом 5 мм правого седалищного нерва крысы Wistar (n=2) восстанавливали использованием трубки А1. В качестве контроля часть левого седалищного нерва с дефектом 5 мм восстанавливали использованием трубки В1.

Через один месяц крыс Wistar опускали на лапы, и измеряли диаметр осевых волокон и толщину миелиновой оболочки в дистальном конце восстановленной части нерва, и измеряли количество миелинизированных нервных аксонов. При трубке А1 результаты измерения соответственно составили 1,4±0,3 мкм/0,4±0,08 мкм/60±25 импульсов на 100×100 мкм2, а при трубке В1 они соответственно составили 1,0±0,4 мкм/0,2±0,10 мкм/92±31 импульсов на 100×100 мкм2, и поэтому при использовании трубки А1 наблюдалась значительно лучшая регенерация.

Пример 4

Трубку из PGA, а именно трубчатую биологически разлагаемую опору, получали использованием устройства для плетения, и изготавливали элемент для регенерации ткани (именуемый «трубкой А2»), в котором была сформирована тонкопленочная многоячеистая структура в виде новой структуры, изготовленной из коллагена, внутри опоры таким же образом, как в примере 2 (диаметр: 2 мм, длина: 10 мм). С другой стороны, в качестве экспериментального контроля использовали трубку из PGA («именуемую как «трубка С1»), коллагеновые волокна, имеющие диаметр 400 мкм, собирали в пучки и помещали в трубку (диаметр: 2 мм, длина: 10 мм).

Часть нерва с дефектом 5 мм правого седалищного нерва крысы Wistar (n=2) восстанавливали использованием трубки А2. В качестве контроля часть левого седалищного нерва с дефектом 5 мм восстанавливали использованием трубки С1.

Через один месяц крыс Wistar опускали на лапы и измеряли диаметр осевых волокон и толщину миелиновой оболочки в дистальном конце восстановленной части нерва, и измеряли количество миелинированных нервных аксонов. При трубке А2 результаты измерения соответственно составили 1,3±0,5 мкм/0,3±0,07 мкм/61±22 импульсов на 100×100 мкм2, а при трубке С1 они соответственно составили 0,9±0,3 мкм/0,2±0,05 мкм/103±30 импульсов на 100×100 мкм2, поэтому при использовании трубки А2 наблюдалась значительно лучшая регенерация.

Пример 5

Получение элемента для регенерации ткани, в котором тонкопленочная многоячеистая структура, изготовленная из коллагена, включена внутрь биологически разлагаемой опоры, имеющей желобовидную форму, имеющую в разрезе U-образную форму

Путем использования волокон PGA (волокна PGA получали связыванием в пучок двух многоволоконных пучков, каждый из которых был получен связыванием в пучок 28 волокон, каждое из которых имело тонковолокнистость 2,59 дтекс/Ф, получали трубку из PGA, имеющую внутренний диаметр 2 мм (длину = 10 мм), путем использования устройства для получения переплетенной тесьмы из 48 бобин (катушек), так что трубка из тефлона (зарегистрированный товарный знак), имеющая наружный диаметр 2 мм, служила в качестве материала сердцевины. После разрезания этой трубки на отрезки по 5 см вместе с материалом сердцевины, ее обрабатывали покрытием 1,0 мас.% раствора коллагена в разбавленной хлористоводородной кислоте (0,001 N, рН примерно 3,0), и трубку сушили, что повторяли 20 раз, и посредством этого получали трубчатую опору. Затем материал сердцевины вытягивали и удаляли, и раствором коллагена заполняли внутренний просвет трубчатой опоры, проводили лиофилизацию и термическую поперечную сшивку для получения трубчатого элемента для регенерации ткани, включающего коллаген, имеющий внутри тонкопленочную многоячеистую структуру. 1/3 наружной стенки элемента для регенерации ткани иссекали, используя острые ножницы для микрохирургии под стереомикроскопом для получения U-образного элемента для регенерации ткани. Это показано на фиг. 3 и 4. На фиг. 4 элемент для регенерации ткани, включающий биологически разлагаемую опору, имеющую в целом желобовидную форму, имплантировали в часть седалищного нерва с дефектом 1 см на бедре крысы с массой тела 300 г, и время операции, требуемой для имплантации, составляло примерно 10 минут. Напротив, когда для соединения используется элемент для регенерации ткани, включающий трубчатую биологически разлагаемую опору, имеющую такой же размер, требуемое для операции время в целом составляет примерно 20 минут, поэтому время операции можно сэкономить примерно на 50%.

В этом случае, путем иссечения наружной стенки трубчатого элемента для регенерации ткани, получали элемент для регенерации ткани, имеющий желобовидную форму, но элемент для регенерации ткани, имеющий желобовидную форму, можно получить формированием тонкопленочной многоячеистой структуры, изготовленной из коллагена, внутри биологически разлагаемой опоры, имеющей желобовидную форму.

Пример 6

Изготовление трубчатой биологически разлагаемой опоры, имеющей Y-образное разветвление, и элемента для регенерации ткани, включающего опору

Сначала путем использования термопластичного полиолефинового синтетического полимера, который является мягким при комнатной температуре, формовали Y-образный материал сердцевины. Наружный диаметр каждой из ветвей Y-образной формы составлял 5 мм, а их длина составляла 10 см. Путем использования ее в качестве материала сердцевины получали Y-образную трубку из волокон PGA (волокон PGA, полученных сплетением в пучки пяти многоволоконных нитей из PGA, каждая из которых была получена связыванием в пучки 28 скатанных волокон, причем каждое из них имело тонковолокнистость 2,55 дтекс/Ф 2,59) устройством для плетения при 48 перфораторах. Этот способ будет конкретнее объяснен далее. Трубку формировали на описанном выше материале сердцевины с одного конца Y-образной структуры. После того как одна ветвь сердцевины вытягивалась наружу трубки при достижении разветвляющейся части Y-образной структуры, трубку последовательно изготавливали ко второму концу, так что оставшаяся ветвь служит в качестве материала сердцевины. Посредством этого получали трубку из PGA, имеющую форму, при которой обнаженный материал сердцевины выступал в виде ветви в центре. Таким же образом, как при предыдущем изготовлении, с одного конца под Y-образной структурой снова получали трубку из PGA, так что сама ранее полученная трубка служит в качестве сердцевины. После изготовления до разветвляющейся части, отходящая ветвь (материал сердцевины), имеющая один конец, вокруг которого формировалась структура из PGA, вытягивалась наружу. Путем формирования трубки к третьему концу, так чтобы отходящая ветвь, на которой трубка не была ранее сформирована, служила в качестве материала сердцевины, получали бесшовную, единую Y-образную трубку.

На полученную Y-образную биологически разлагаемую опору наносится и лиофилизируется раствор коллагена, и посредством этого изготавливается и включается в «тонкопленочную многоячеистую структуру» коллагена, и посредством этого можно получить трубчатый элемент для регенерации ткани с Y-образным разветвлением, включающий тонкопленочную многоячеистую структуру, изготовленную из коллагена.

Пример 7

Эксперимент по введению нервных клеток в трубчатый элемент для регенерации ткани, имеющий Y-образное разветвление

Y-образную трубку из PGA, а именно Y-образную биологически разлагаемую опору, получали использованием устройства для получения плетения, и получали Y-образный элемент для регенерации ткани, внутри которого тонкопленочная многоячеистая структура была сформирована таким же способом, как в примере 2, в качестве новой структуры из коллагена. Диаметр каждой из ветвей составил 4 мм, а их длина была 3 см. Все три угла, образованные ответвлениями, составляли 60°.

Y-образный элемент для регенерации ткани помещали в чашку Петри для культивирования и погружали в среду для нервных клеток (MB-X9501D, изготавливаемую Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd,), и нервные клетки (MB-X032D, изготавливаемые Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd,) от двух эмбрионов делили на три части и инжектировали в три отверстия Y-образного элемента. После культивирования его в инкубаторе в течение двух недель осматривали внутреннюю поверхность Y-образного элемента для регенерации ткани. Было подтверждено, что нервные клетки проникли во всю часть изготовленной из коллагена тонкопленочной многоячеистой структуры, заполненной внутрь Y-образного элемента для регенерации ткани, пролиферировали и распространялись. Считают, что это связано с тем, что элемент для регенерации ткани, имеющий разветвленную структуру, имеет высокое сродство к клеткам, полученным из нервов, в качестве направляющей трубки для регенерации нерва.

Пример 8

Изготовление трубчатой биологически разлагаемой опоры, имеющей разный размер отверстий одного и второго конца, и элемента для регенерации ткани, включающего эту опору

Сначала нагреванием и обработкой термопластичного полиолефинового синтетического полимера, обладающего пластичностью при комнатной температуре, изготавливали 30 отрезков материала сердцевины, каждый имеющий длину 10 см, наружный диаметр одного конца 3 мм, наружный диаметр другого конца 1 мм и сужающуюся форму, диаметр которой линейно уменьшался от одного конца к другому концу. Затем изготавливали длинный материал сердцевины, соединяя 30 отрезков материала сердцевины так, чтобы узкие концы были обращены друг к другу, и так, чтобы толстые концы были обращены друг к другу. Путем использования этого длинного материала сердцевины изготавливали трубку из волокон PGA с помощью устройства для плетения и разрезали его для получения 30 отрезков биологически разлагаемой опоры, каждый из которых имел разные по размеру отверстия на обоих концах. При изготовлении трубки из волокон PGA было желательно, чтобы путем установки низкой скорости складывания трубки в части, имеющей большое отверстие, и более высокой скорости складывания трубки по мере утончения материала сердцевины механическая прочность трубки не ослаблялась на толстой стороне, то есть достигалась равномерная прочность по всей длине.

На полученную трубчатую биологически разлагаемую опору, имеющую различные по размеру отверстия на обоих концах, наносили раствор коллагена и лиофилизировали, и, таким образом, изготавливали включенную в опору «тонкопленочную многоячеистую структуру» из коллагена, и посредством этого можно изготовить трубчатый элемент для регенерации ткани, имеющий разные по размеру отверстия и включающий тонкопленочную многоячеистую структуру, изготовленную из коллагена.

Пример 9

Трубчатая биологически разлагаемая опора, скорость разложения которой регулируется так, чтобы скорость разложения концов была выше, чем скорость разложения центральной части in vivo, и ее свойство разложения in vivo

Путем использования устройства для плетения и путем использования волокон полимолочной кислоты (PGA), которые медленно разлагаются, изготавливали трубку, имеющую диаметр 5 мм и длину 4 см. Затем, в условиях покрытия правой половины трубки холодным изолятором, левую половину трубки обдували горячим воздухом в течение 30 минут с использованием сушилки при 1200 Вт и 105°С. Далее, после покрытия левой половины трубки холодным изолятором таким же образом горячим воздухом обдували правый конец трубки. Посредством этого получали большее воздействие высокой температуры на части трубки, расположенные ближе к ее обоим концам. Когда трубку имплантировали под кожу спины крысы, было подтверждено, что разложение начиналось in vivo с концов трубки, начиная с третьей недели после введения. Путем обработки нагреванием разложение и абсорбция обоих концов трубки достигались примерно через 1 месяц, а ее центральная часть разлагалась и абсорбировалась через 2 или 3 месяца. То есть было подтверждено, что можно изготовить трубку, а именно биологически разлагаемую опору, скорость разложения которой in vivo тем выше, чем ближе к обоим концам.

Пример 10

Изготовление биологически разлагаемой опоры, в которой трубчатая структура поддерживается смешиванием сырьевого материала, который медленно разлагается in vivo, с сырьевым материалом, который быстро разлагается in vivo, для задержки ее разложения in vivo, и элемента для регенерации ткани, включающего опору

Трубку из PGA-PLA изготавливали получением трубки, в которой волокна из полимолочной кислоты (PLA), которые медленно разлагаются, смешивали с полигликолевой кислотой (PGA) (PGA/PLA=30/50 (соотношение пучков волокон)) путем использования устройства для получения плетения. На наружную поверхность этой трубки наносили 1 мас.% водного раствора коллагена и сушили. Этот процесс повторяли 20 раз для получения указанной выше биологически разлагаемой опоры. Затем внутрь трубчатой биологически разлагаемой опоры из PGA-PLA заливали 1 мас.% водного раствора коллагена и сразу лиофилизировали для формирования внутри трубки тонкопленочной многоячеистой структуры. Затем выполняли обработку поперечной сшивкой в течение 24 часов при 140°С и, таким образом, получали трубчатый элемент для регенерации ткани, содержащий внутри 1 мас.% тонкопленочного многоячеистого коллагена и имеющий диаметр 5 мм и длину 40 мм (далее также именуемый «элементом из PGA-PLA для регенерации ткани»).

Часть дефекта нерва длиной 40 мм правого большеберцового нерва собак-биглей (n=12) восстанавливали использованием элемента из PGA-PLA для регенерации ткани. В качестве контроля часть дефекта нерва длиной 40 мм правого большеберцового нерва собак-биглей (n=12) восстанавливали использованием трубчатого элемента для регенерации ткани (далее также именуемого «элементом из PGA для регенерации ткани»), получаемого таким же способом, за исключением того, что вместо PGA-PLA PLA смешивали для изготовления элемента для регенерации ткани.

В элементе из PGA для регенерации ткани трубчатую структуру невозможно было поддерживать через 2 недели после восстановления, и она разлагалась и абсорбировалась главным образом в ротовой полости, и, напротив, в элементе из PGA-PLA для регенерации ткани почти не было изменения структуры просвета даже после прохождения двух месяцев, и структура просвета сохранялась даже при оценке состояния ткани через 6 месяцев после восстановления.

Механические свойства элемента из PGA-PLA для регенерации ткани показаны на фиг. 8. Механические свойства измеряли использованием устройства Tensilon RTM-250 (торговое название), изготавливаемым ORIENTEC Co., Ltd, в условиях осевого сжатия при 37°С в физиологическом солевом растворе с рН 6,4 при скорости передвижения траверсы 1 мм/мин. Механические свойства элемента из PGA для регенерации ткани измеряли таким же образом, и результаты показаны на фиг. 9. Рассматривая использование этого элемента для частей с длинным дефектом путем задержки скорости разложения, предпочтительно, чтобы этот элемент имел более высокую механическую прочность. При сравнении фиг. 8 и 9, как описано выше, понятно, что элемент из PGA-PLA для регенерации ткани имеет более высокую прочность в случае такого же увеличения деформации и поэтому может использоваться в течение более длительного периода.

С использованием полученной биологически разлагаемой опоры в дальнейшем можно изготовить элементы для регенерации ткани, включающие коллаген и имеющие различные формы, такие как форма геля и форма волокна.

Кроме того, заявители выполнили обширные исследования и в результате обнаружили, что когда поврежденный участок периферического нерва, вызывающий боль, восстанавливается использованием элемента для регенерации ткани, включающего тонкопленочную многоячеистую структуру, изготовленную из коллагена в соответствии с настоящим изобретением, то боль исчезает после операции.

То есть было показано, что трубка для соединения нерва оказывает эффект в отношении утраты восприятия сенсорных и болевых ощущений или двигательного паралича ввиду дефекта нервной ткани, но заявители обнаружили, что путем использования элемента для регенерации ткани, включающего тонкопленочную многоячеистую структуру, изготовленную из коллагена в соответствии с настоящим изобретением, в участке дефекта нерва, вызывающего боль, боль исчезает и затем восстанавливается нормальная чувствительность.

Пример 11

Облегчение боли элементом для регенерации ткани, включающим тонкопленочную многоячеистую структуру, изготовленную из коллагена

Мужчина в возрасте 42 лет 6 месяцев тому назад на работе случайно покалечил электропилой большой палец левой кисти с его неполным отсечением, и была проведена операция реплантации пальца. Однако реплантированный большой палец левой кисти вызывал интенсивную боль, делающую левую кисть недееспособной и создавая неудобства в повседневной жизни пациента. Соответственно, были иссечен участок поврежденного нерва пальца, и была проведена поперечная сшивка пораженного участка элементом для регенерации ткани, включающим тонкопленочную многоячеистую структуру, изготовленную из коллагена в соответствии с настоящим изобретением, и поэтому после операции боль исчезла, и стало возможным использование левой кисти, и через 6 месяцев после этого полностью восстановилась чувствительность большого пальца левой кисти.

Пример 12

Облегчение боли элементом для регенерации ткани, включающим тонкопленочную многоячеистую структуру, изготовленную из коллагена

Мужчина в возрасте 37 лет упал с высоты 2 м, получил сложный перелом правой лучевой кости, и в качестве первоначального лечения была проведена операция внутренней фиксации и наружной фиксации. После первоначального лечения интенсивная боль распространялась от запястья по всей правой верхней конечности и пользование верхней конечностью было невозможно. На рентгенограмме наблюдалась атрофия костей правой кисти, и был диагностирован комплексный региональный болевой синдром (CRPS - II типа). Из-за интенсивной боли за 4 месяца пациент похудел на 12 кг. Обычно считалось, что такой комплексный региональный болевой синдром трудно излечить хирургически. Заявители подтвердили, что имелось расстройство одной кожной ветви правого лучевого нерва, и окружающая нервная ткань была деламинирована, и затем участок поражения этого нерва хирургически иссекали и восстанавливали посредством поперечной сшивки элементом для регенерации ткани, включающим тонкопленочную многоячеистую структуру, изготовленную из коллагена. Соответственно, боль, которая имелась у пациента перед операцией, исчезла сразу после пробуждения его от анестезии. На рентгенограмме через 12 месяцев после операции было подтверждено, что атрофированная костная ткань восстановилась и кожная температура вернулось к норме. После операции двигательная функция правой кисти, которая была нарушена, восстановилась, и пациент стал способен застегивать и расстегивать пуговицы рубашек пораженной кистью и возвратился к нормальной жизни.

Промышленная применимость

Элемент для регенерации ткани, включающий тонкопленочную многоячеистую структуру, изготовленную из коллагена, в соответствии с настоящим изобретением, имеет новую структуру, отличную от коллоидной формы, формы геля и формы волокна. Поэтому, когда новая структура, изготовленная из коллагена, в соответствии с настоящим изобретением, используется для элемента для регенерации ткани, то можно улучшить стимуляцию регенерации, укоротить период лечения, осуществить функциональное восстановление или тому подобное ткани тела, такой как нервная ткань, субдермальная ткань, подслизистая ткань, мембранозная ткань, жировая ткань, мышечная ткань, кожная ткань и ткань десен.

Кроме того, когда описанный выше элемент для регенерации ткани, кроме того, включает биологически разлагаемую опору, можно дополнительно защитить подлежащую регенерации ткань.

Когда элемент для регенерации ткани в соответствии с настоящим изобретением включает указанную выше тонкопленочную многоячеистую структуру внутри трубчатой биологически разлагаемой опоры, можно преимущественно регенерировать длинную и тонкую волокнистую ткань.

Как описано выше, элемент для регенерации ткани в соответствии с настоящим изобретением крайне полезен для регенерации тканей тела и, кроме того, когда у пациента имеется нейропатическая боль, этот элемент оказывает эффект в виде исчезновения боли, поэтому этот элемент может найти широкое применение в медицине.

Похожие патенты RU2404819C2

название год авторы номер документа
ТКАНЕИНЖЕНЕРНЫЙ СОСУДИСТЫЙ ГРАФТ МАЛОГО ДИАМЕТРА И СПОСОБ ЕГО ИЗГОТОВЛЕНИЯ 2012
  • Барбараш Леонид Семенович
  • Эльгудин Яков Львович
  • Севостьянова Виктория Владимировна
  • Головкин Алексей Сергеевич
RU2496526C1
СПОСОБ ИЗГОТОВЛЕНИЯ МЕДИЦИНСКОГО ИСКУССТВЕННОГО ИМПЛАНТАТА СТВОЛА НЕРВА, СОДЕРЖАЩЕГО ФИБРОИН ШЕЛКА 2023
  • Орлов Владимир Петрович
  • Нащекина Юлия Александровна
RU2824072C1
ПОЛИМЕРНЫЙ ГИДРОГЕЛЬ АКРИЛАМИДНОГО СОПОЛИМЕРА ТЕРАПЕВТИЧЕСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ 1997
  • Воерли Стефан
RU2198686C2
Способ восстановления протяженного дефекта нерва с помощью эпиневрального кондуита 2016
  • Тутуров Александр Олегович
  • Пятин Василий Федорович
RU2687767C2
ИСКУСCТВЕННЫЙ БИОЛОГИЧЕСКИЙ ИМПЛАНТАТ ДЛЯ НАПРАВЛЯЮЩЕЙ ОБОЛОЧКИ НЕРВА И СПОСОБ ЕГО ИЗГОТОВЛЕНИЯ 2006
  • Ксу Гуофень
RU2432968C2
САМОУДЕРЖИВАЮЩИЕСЯ ШОВНЫЕ МАТЕРИАЛЫ, ВЫДЕЛЯЮЩИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, И ОТНОСЯЩИЕСЯ К НИМ МЕТОДЫ 2011
  • Гросс Джеффри М.
  • Друбетски Лев
  • Наймагон Александер
  • Авелар Рюи
  • Д'Агостино Уилльям Л.
  • Нельсон Кевин Дон
  • Кроу Брент Б.
  • Гриффин Николас Б.
RU2608237C2
БИОСОВМЕСТИМЫЙ КОМПОЗИТ И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ 2010
  • Лехтонен Тимо
  • Туоминен Юкка
RU2527340C2
РАССАСЫВАЮЩИЕСЯ И БИОЛОГИЧЕСКИ СОВМЕСТИМЫЕ КОМПОЗИЦИИ СТЕКЛОВОЛОКНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЯ 2010
  • Лехтонен Тимо
  • Туоминен Юкка
  • Оллила Фредрик
RU2558101C2
БИОРЕЗОРБИРУЕМЫЙ ИМПЛАНТАТ ДЛЯ РЕГЕНЕРАЦИИ ПЕРИФЕРИЧЕСКИХ НЕРВОВ 2023
  • Юдин Владимир Евгеньевич
  • Тагандурдыева Нурджемал Акмурадовна
  • Шемякин Олег Игоревич
  • Добровольская Ирина Петровна
  • Соломицкий Денис Николаевич
  • Трубе Максим Александрович
  • Медведев Герман Владимирович
RU2805813C1
СПОСОБ ИМПЛАНТАЦИИ БИОЛОГИЧЕСКОГО МАТЕРИАЛА В ОРГАНИЗМ 2013
  • Юст Лотар
  • Шмидт Тимо
  • Мазер Франц
RU2577974C2

Иллюстрации к изобретению RU 2 404 819 C2

Реферат патента 2010 года ТОНКОПЛЕНОЧНАЯ МНОГОЯЧЕИСТАЯ СТРУКТУРА, ИЗГОТОВЛЕННАЯ ИЗ КОЛЛАГЕНА, ЭЛЕМЕНТ ДЛЯ РЕГЕНЕРАЦИИ ТКАНИ, СОДЕРЖАЩИЙ ЕЕ, И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ

Изобретение относится к медицине. Описана новая структура, изготовленная из коллагена, для повышения стимуляции регенерации нервной ткани, заживления и регенерации имеющей дефект части мягкой биологической ткани и т.д. без использования ламинина или фактора роста нервов (NGF), и элемент для регенерации ткани, включающий ее. Структура, изготовленная из коллагена, имеет тонкопленочное многоячеистое образование и используется в качестве элемента для регенерации ткани, при этом можно усилить стимуляцию регенерации, укоротить период лечения, ускорить функциональное восстановление и достичь подобных эффектов в отношении тканей тела, таких как нервная ткань, субдермальная ткань, подслизистая ткань, мембранозная ткань, жировая ткань, мышечная ткань, кожная ткань и ткань десен. Кроме того, когда структура используется у пациента, имеющего нейропатическую боль, этот элемент оказывает эффект в виде исчезновения боли. 4 н. и 8 з.п. ф-лы, 24 ил.

Формула изобретения RU 2 404 819 C2

1. Тонкопленочная многоячеистая структура для регенерации ткани, изготовленная из коллагена посредством замораживания разбавленного раствора коллагена в хлористоводородной кислоте при температуре замораживания от -70 до -100°C и его лиофилизации с последующей поперечной сшивкой посредством нагревания.

2. Элемент для регенерации ткани, содержащий тонкопленочную многоячеистую структуру по п.1.

3. Элемент для регенерации ткани по п.2, где элемент включает биологически разлагаемую опору.

4. Элемент для регенерации ткани по п.3, где элемент имеет указанную тонкопленочную многоячеистую структуру внутри трубчатой биологически разлагаемой опоры.

5. Элемент для регенерации ткани по п.3, где элемент имеет указанную тонкопленочную многоячеистую структуру внутри трубчатой биологически разлагаемой опоры, имеющей желобовидную форму с U-образным или С-образным поперечным сечением.

6. Элемент для регенерации ткани по п.4 или 5, где биологически разлагаемая опора имеет ответвление.

7. Элемент для регенерации ткани по п.4 или 5, где имеется различие отверстий между отверстием одного конца биологически разлагаемой опоры и отверстием ее другого конца.

8. Элемент для регенерации ткани по п.4 или 5, где скорость разложения биологически разлагаемой опоры in vivo изменяется так, что скорость разрушения концов выше, чем скорость разрушения центральной части.

9. Элемент для регенерации ткани по п.4 или 5, где структура, имеющая полую внутреннюю полость, поддерживается смешиванием сырьевого материала, который медленно разлагается in vivo, с сырьевым материалом, быстро разлагаемым in vivo, для задержки его разложения in vivo.

10. Элемент для регенерации ткани по любому из пп.2-5, где элемент для регенерации ткани используется в качестве элемента для регенерации нервной ткани.

11. Способ получения тонкопленочной многоячеистой структуры по п.1, включающий замораживание разбавленного раствора коллагена в хлористоводородной кислоте при температуре замораживания от -70 до -100°C и его лиофилизацию с последующей поперечной сшивкой посредством нагревания.

12. Способ получения элемента для регенерации ткани по любому из любому из пп.3-5, включающий погружение биологически разлагаемой опоры в разбавленный раствор коллагена в хлористоводородной кислоте, замораживание разбавленного раствора коллагена в хлористоводородной кислоте при температуре замораживания от -70 до -100°C и его лиофилизацию с последующей поперечной сшивкой посредством нагревания.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2010 года RU2404819C2

INADA Y
ет al
Surgical relief of causalgia with an artificial nerve guide tube: Successful surgical treatment of causalgia (Complex Regional Pain Syndrome Type II) by in situ tissue engineering with a polyglycolic acid-collagen tube
Pain
Способ обработки целлюлозных материалов, с целью тонкого измельчения или переведения в коллоидальный раствор 1923
  • Петров Г.С.
SU2005A1

RU 2 404 819 C2

Авторы

Накамура Татсуо

Инада Юдзи

Сигено Кейдзи

Даты

2010-11-27Публикация

2007-06-29Подача