ПРОИЗВОДНОЕ СОЕДИНЕНИЕ ПРОПАН-1,3-ДИОНА ИЛИ ЕГО СОЛЬ Российский патент 2010 года по МПК C07D235/12 C07D207/32 C07D213/30 C07D215/18 C07D215/58 C07D231/18 C07D233/42 C07D233/84 C07D249/04 C07D249/12 C07D257/04 C07D277/22 C07D295/28 A61K31/4184 A61P5/24 A61P15/00 

Настоящее изобретение относится к новым производным пропан-1,3-диона, которые пригодны в качестве фармацевтических препаратов, в частности терапевтических средств для лечения заболеваний, зависимых от половых гормонов.

Известно, что гормон гипоталамуса или гормон гипофиза принимает участие в контролировании системы секреции периферических гормонов. В общем случае секреция гормона передней доли гипофиза регулируется секрецией стимулирующих гормонов или секрецией супрессирующих гормонов, которые секретируются высшим центром, гипоталамусом, или периферических гормонов, которые секретируются органами, являющимися мишенями для соответствующих гормонов.

Гонадотропин, высвобождающий гормон (далее используют аббревиатуру GnRH; кроме того, GnRH называют рилизинг-фактором лютеинизирующего гормона; LHRH), известный как гормон, который контролирует высвобождение половых гормонов в высшей позиции, регулирует секрецию лютеинизирующего гормона (далее используют аббревиатуру LH), фолликулостимулирующего гормона (далее используют аббревиатуру FSH) и половых гормонов в половых органах посредством специфического рецептора (далее используют аббревиатуру “рецептор GnRH”), который находится в передней доле гипофиза (Horumon to Rinsyo (Hormones and Clinical Medicine), spring extra number, 46, 46-57 (1998)). Предполагают, что специфические и селективные антагонисты рецептора GnRH являются лекарством для предупреждения и лечения заболеваний, зависимых от половых гормонов (в частности, рака предстательной железы, рака груди, эндометриоза, фибромы матки и т.п.), поскольку он регулирует действие GnRH и контролирует секрецию низших LH, FSH и половых гормонов (Horumon to Rinsyo (Hormones and Clinical Medicine), spring extra number, (1998), см. выше; Cancer Res., 1, 293-297 (1941); Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, 7100-7104 (1990)).

В настоящее время пептидные соединения, cетрореликс (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85, 1637-1641, 1988) и абареликс (J. Urol. 167, 1670-1674, 2002) выпущены на рынок в качестве антагонистов рецептора GnRH, и из полученной информации можно ожидать, что фармацевтические препараты, способные контролировать секрецию половых гормонов, могут быть средствами для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы (J. Clinical Endocrinology and Metabolism (1998) 83, 11, 3826-3831).

С другой стороны, в качестве непептидных соединений, оказывающих антагонистическое действие на рецептор GnRH, клинические испытания проходило производное соединение урацила, NBI-42902 (J. Med. Chem., 48, 1169-1178, 2005), однако его разработка была прекращена.

В ссылке на патент 1 раскрывается антагонистическое действие на рецептор GnRH производного соединения пропан-1,3-диона.

Формула 1

(В указанной формуле А и В одинаковы или различны, и каждый из них представляет собой необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероцикл; детали можно найти в указанной выше публикации.)

Однако в патенте не описывается замещенная сульфонильная группа (-SO₂-R³) в качестве заместителя в цикле А или в цикле В и не раскрываются конкретные соединения, содержащие такую группу.

Кроме того, в ссылке на патент 2, который опубликован после даты приоритета настоящей заявки на изобретение, раскрывается, что производное соединение пропан-1,3-диона оказывает антагонистическое действие на рецептор GnRH.

Формула 2

(В указанной формуле 2 цикл А означает необязательно замещенный бензольный, необязательно замещенный пиридиновый или тиофеновый цикл, а цикл В означает замещенный бензольный или тиофеновый цикл; детали можно найти в указанной выше публикации.)

Тем не менее, указанная структура отличается от соединения по настоящему изобретению тем, что она содержит в цикле В заместитель, полученный из 1-гидроксиалкильной группы.

Ссылка на патент 1: техническое описание международной публикации № 02/02533.

Ссылка на патент 2: техническое описание международной публикации № 05/118556.

Объектом настоящего изобретения является новое соединение, пригодное в качестве фармацевтического препарата, который обладает сильным антагонистическим действием по отношению к рецептору GnRH, в частности, соединение, пригодное в качестве терапевтического средства для лечения рака предстательной железы, доброкачественной гиперплазии предстательной железы и т.д.

Авторы настоящего изобретения провели дальнейшее изучение производных пропан-1,3-диона. В результате они подтвердили, что 2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)содержащие производные пропан-1,3-диона, в которых бензольный цикл и тиофеновый цикл содержат в качестве заместителя группу-SO₂-R³, обладают сильным антагонистическим действием по отношению к рецептору GnRH и высокой активностью при пероральном приеме; таким образом было осуществлено настоящее изобретение.

В частности, настоящее изобретение относится к следующему:

[1] Производное пропан-1,3-диона, представленное общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль:

Формула 3

(где символы в формуле имеют следующие значения:

цикл А: необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил,

цикл В: бензольный цикл или тиофеновый цикл,

цикл С: бензольный цикл или 5-7-членный алифатический углеводородный цикл, необязательно содержащий в цикле двойную связь,

R¹: одинаковые или различные, и каждый представляет собой галоген, необязательно замещенную углеводородную группу, -О-(необязательно замещенную углеводородную группу), необязательно замещенную гетероциклическую группу, -S-(необязательно замещенную углеводородную группу), -СО-(необязательно замещенную углеводородную группу), -СО₂-(необязательно замещенную углеводородную группу), -О-СО-(необязательно замещенную углеводородную группу), -SО-(необязательно замещенную углеводородную группу), -SО₂-(необязательно замещенную углеводородную группу), -NO₂, -CN, -CO₂H, необязательно замещенную карбамоильную, необязательно замещенную сульфамоильную или необязательно замещенную аминогруппу,

R²: одинаковые или различные, и каждый представляет собой галоген, R⁰, -O-R⁰ или галогензамещенный низший алкил,

m, n: одинаковые или различные, и каждый обозначает 0, 1 или 2,

R³ означает R⁰, -OH, -O-необязательно замещенный гетероарил, -N(R⁵¹)(R⁵²), -N(R⁷³)-N(R⁷⁴)(R⁷⁵),

Формулы 4

или же вместе с R², -N=C(R⁴⁵)-NH- или -NH-C(R⁴⁵)=N-,

цикл D означает необязательно замещенный гетероцикл, выбранный из следующей группы:

Формулы 5

R⁰: одинаковые или различные, и каждый представляет собой низший алкил,

R⁰⁰: одинаковые или различные, и каждый представляет собой низший алкилен,

k: 1, 2, 3 или 4,

р: 0, 1 или 2,

R⁴¹, R⁴² и R⁴³: одинаковые или различные, и каждый представляет собой Н, необязательно замещенный низший алкил, -CHO, -CO-(необязательно замещенный низший алкил), необязательно замещенный низший циклоалкил, группы -CO₂H, -CO₂-R⁰, -CONH₂, -CO-NH(R⁰), -CO-N(R⁰)₂, -R⁰⁰-CONH(R⁰), -R⁰⁰-CON(R⁰)₂, необязательно замещенный арил, необязательно замещенную гетероциклическую группу, -R⁰⁰-O-арил,

-R⁰⁰-SO-R⁰, -R⁰⁰-SO₂-R⁰, -R⁰⁰-N(OH)-R⁰ или -R⁰⁰-N(O-R⁰)-R⁰,

R⁴⁴ и R⁴⁵: одинаковые или различные, и каждый представляет собой R⁰ или -R⁰⁰-арил,

R⁵¹ и R⁵²: одинаковые или различные, и каждый представляет собой H, необязательно замещенный низший алкил, -R⁰⁰-(необязательно замещенный низший циклоалкил), -R⁰⁰-(необязательно замещенный арил), необязательно замещенный гетероарил, -CO-R⁰, -CO₂-R⁰, -OH, -O-R⁰, -O-бензил, -R⁰⁰-O-R⁰⁰-OH или необязательно замещенный циклоалкил,

R⁵⁴, R⁵⁵, R⁵⁷, R⁵⁸, R⁶¹, R⁶⁴, R⁶⁷, R⁶⁸, R⁷⁰, R⁷², R⁷³ и R⁷⁴: одинаковые или различные, и каждый представляет собой H or R⁰,

R⁵⁶, R⁵⁹, R⁶⁶, R⁶⁹ и R⁷¹: одинаковые или различные, и каждый представляет собой H, R⁰ или -CO-R⁰,

R⁶⁰: H, R⁰, -R⁰⁰-OH или -CO-R⁰,

R⁶²: H, R⁰, -O-R⁰ или -O-бензил,

R⁶³: H, R⁰, -NH₂ или -CO-R⁰,

R⁶⁵: H, R⁰, -R⁰⁰-OH, -CONH₂ или -CO-R⁰,

R⁷⁵: H, R⁰, -R⁰⁰-арил, арил или гетероарил,

и

R⁵⁴ и R⁴¹, R⁵⁷ и R⁵⁸, R⁶¹ и R⁴², R⁶⁸ и R⁴⁴, R⁶² и R⁶³, R⁶² и R⁶⁵ и R⁶³ и R⁶⁵, каждые, взятые вместе могут образовать низший алкилен, необязательно замещенный оксогруппой; при условии, что когда А представляет собой фенил, замещенный группой -СН(ОН)-СН₂-ОН, и когда m и n, оба, равны 0, тогда R³ представляет собой группу за исключением -N(CH₃)₂, это же справедливо и далее по тексту описания;

[2] соединение по п.[1], где цикл С представляет собой бензольный цикл;

[3] соединение по п.[2], где цикл В представляет собой бензольный цикл;

[4] соединение по п.[3], где А представляет собой необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный нафтил, необязательно замещенный тиенил, необязательно замещенный пиридил, необязательно замещенный тиазолил, бензофуранил или дигидробензофуранил;

[5] соединение по п.[4], где R³ представляет собой -N(R⁵¹)(R⁵²) или группу, выбранную из

Формулы 6

[6] соединение по п.[5], где m равно 0;

[7] производное пропан-1,3-диона общей формулы (Ia) или его фармацевтически приемлемая соль:

Формула 7

(где символы в формуле имеют следующие значения:

А¹ означает фенил или тиенил, необязательно замещенный 1-3 одинаковыми или различными заместителями, выбранными из следующей группы G:

группа G означает галоген, низший алкил или -О-низший алкил,

R^2а означает галоген, низший алкил или -О-низший алкил,

R^3а, R^3b: одинаковые или различные, и каждый представляет собой Н или низший алкил,

R⁴ означает Н, -С(=О)-низший алкил или -С(=О)-гетероарил,

n1: 0 или 1);

[8] Соединение по п.[1], выбранное из следующей группы:

(2R)-N-({3-[2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-(3-фторфенил)-3-оксопропаноил]фенил}сульфонил)-2-гидроксипропанимидамид,

N-({3-[2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-(3-фторфенил)-3-оксопропаноил]фенил}сульфонил)-2-гидрокси-2-метилпропанимидамид,

N-({5-[2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-(3-фторфенил)-3-оксопропаноил]-2-фторфенил}сульфонил)-2-гидрокси-2-метилпропанимидамид,

(2R)-N-({5-[2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-(3-фторфенил)-3-оксопропаноил]-2-фторфенил}сульфонил)-2-гидроксипропанимидамид,

(2R)-N-({5-[2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-(3-метилфенил)-3-оксопропаноил]-2-фторфенил}сульфонил)-2-гидроксипропанимидамид,

N-({5-[3-(3,5-дифторфенил)-2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-оксопропаноил]-2-фторфенил}сульфонил)-2-гидрокси-2-метилпропанимидамид,

(2R)-N-({5-[3-(3,5-дифторфенил)-2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-оксопропаноил]-2-фторфенил}сульфонил)-2-гидроксипропанимидамид,

(2R)-N-({5-[3-(3-хлорфенил)-2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-оксопропаноил]-2-фторфенил}сульфонил)-2-гидроксипропанимидамид,

N-({5-[2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-оксо-3-(2,4,5-трифторфенил)пропаноил]-2-фторфенил}сульфонил)-2-гидрокси-2-метилпропанимидамид,

(2R)-N-({5-[2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-оксо-3-(2,4,5-трифторфенил)пропаноил]-2-фторфенил}сульфонил)-2-гидроксипропанимидамид,

(2R)-N-({5-[2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-(3-фтор-4-метилфенил)-3-оксопропаноил]-2-фторфенил}сульфонил)-2-гидроксипропанимидамид,

(2R)-N-({5-[3-(2,5-дифторфенил)-2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-оксопропаноил]-2-фторфенил}сульфонил)-2-гидроксипропанимидамид,

N-({5-[3-(2,5-дифторфенил)-2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-оксопропаноил]-2-фторфенил}сульфонил)-2-гидрокси-2-метилпропанимидамид,

(2R)-N-({5-[3-(5-хлор-2-тиенил)-2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-оксопропаноил]-2-фторфенил}сульфонил)-2-гидроксипропанимидамид,

N-({5-[3-(5-хлор-2-тиенил)-2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-оксопропаноил]-2-фторфенил}сульфонил)-2-гидрокси-2-метилпропанимидамид;

[9] фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.[1] в качестве активного ингредиента;

[10] фармацевтическая композиция по п.[9], которая представляет собой антагонист рецептора гонадотропин высвобождающего гормона (GnRH);

[11] фармацевтическая композиция по п.[10], которая представляет собой терапевтическое средство против рака предстательной железы, доброкачественной гиперплазии предстательной железы, рака груди, эндометриоза и/или фибромы матки;

[12] применение соединения по п.[1] для получения антагониста рецептора гонадотропин высвобождающего гормона (GnRH) или лекарственного средства для лечения рака предстательной железы, доброкачественной гиперплазии предстательной железы, рака груди, эндометриоза и/или фибромы матки;

[13] способ лечения рака предстательной железы, доброкачественной гиперплазии предстательной железы, рака груди, эндометриоза и/или фибромы матки, который заключается в введении пациенту терапевтически эффективного количества соединения по п.[1].

Соединения по настоящему изобретению обладают сильным антагонистическим эффектом по отношению к рецептору GnRH и дополнительно высокой активностью при пероральном приеме и, таким образом, пригодны для лечения заболеваний, зависимых от половых гормонов, в частности, зависимых от GnRH заболеваний, например, рака предстательной железы, доброкачественной гиперплазии предстательной железы, рака груди, эндометриоза, фибромы матки и т.п. Кроме того, соединения по настоящему изобретению обладают великолепной метаболической устойчивостью в организме человека и обладают слабым лекарственным взаимодействием, а потому имеют предпочтительные эксплуатационные свойства в качестве фармацевтических средств при применении для указанных заболеваний.

Наилучший способ осуществления настоящего изобретения

Далее настоящее изобретение описывается подробно.

В настоящем описании “алкил” и “алкилен” представляют собой линейные или разветвленные углеводородные цепи. “Низший алкил” представляет собой алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода, предпочтительно метил, этил, пропил, изопропил, бутил, гексил и т.п. “Низший алкилен” представляет собой двухвалентную группу, полученную из вышеуказанного “низшего алкила” путем удаления одного любого атома водорода, предпочтительно алкилен, содержащий 1-4 атома углерода, более предпочтительно метилен, этилен, метилметилен и пропилен. “Низший алкенилен” представляет собой алкенилен, содержащий 2-6 атомов углерода и, по меньшей мере, одну двойную связь, а именно включает винилен, пропенилен, 1-бутенилен, 2-бутенилен и т.п. “Низший алкинилен” представляет собой алкинилен, содержащий 2-6 атомов углерода и, по меньшей мере, одну тройную связь.

“Галоген” включает F, Cl, Br и I, предпочтительно F и Cl. “Галогенсодержащий низший алкил” представляет собой алкил, содержащий 1-6 атомов углерода и замещенный, по меньшей мере, одним атомом галогена, предпочтительно, представляет собой С₁-С₆ алкил, замещенный, по меньшей мере, одним F, более предпочтительно, фторметил, дифторметил, трифторметил и трифторэтил.

“Циклоалкил” представляет собой циклоалкил, содержащий 3-10 атомов углерода, которые могут быть соединены мостиковыми связями. Предпочтительно, представляет собой циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода, более предпочтительно, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил. “Арил” представляет собой моноциклическую, бициклическую или трициклическую ароматическую группу, содержащую 6-14 атомов углерода, и включает фенильную группу, конденсированную с “циклоалкилом”, например, инданил, тетрагидронафтил, флуоренил. Он, предпочтительно, обозначает фенил или нафтил, более предпочтительно, обозначает фенил.

“Углеводородная группа” представляет собой группу, содержащую 1-15 атомов углерода и атомы водорода, и включает вышеуказанные алкил, циклоалкил и арил, а также арил-низший алкилен-, арил-низший алкенилен-, арил-низший алкинилен-, циклоалкил-низший алкилен-, циклоалкил-низший алкенилен- и циклоалкил-низший алкинилен-,

“5-7-членный алифатический углеводородный цикл” представляет собой насыщенный углеводородный цикл, содержащий 5-7 атомов углерода и атомы водорода, а именно включает циклопентан, циклогексан и циклогептан.

“Гетероарил” является общим термином для 5- или 6-членной моноциклической ароматической группы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из O, S и N (моноциклический гетероарил), и для бициклического гетероарила, образующегося при конденсации моноциклических гетероарилов или бензольного цикла и моноциклического гетероарила, в котором кольцевой атом, S или N, может быть окислен с образованием оксида или диоксида. Моноциклический арил, в частности, включает пиридил, пирролил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, триазинил, имидазолил, триазолил, тетразолил, тиенил, фурил, тиазолил, пиразолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, тиадиазолил, оксадиазолил. Он далее включает таутомеры 2-гидроксипиридила, такие как 2-оксо-1Н-пиридил. Предпочтительными являются тиенил, фурил, пирролил, тиазолил, пиридил, пиразинил. Бициклический гетероарил, в частности, включает бензотиенил, бензофуранил, индазолил, индолил, бензимидазолил, бензотиазолил, бензоксазолил, хиназолил, хиноксалинил, хинолинил, изохинолинил, фталазинил. Предпочтительными являются бензофуранил и бензотиенил.

“Гетероциклическая группа” представляет собой 3-7-членную моноциклическую или бициклическую гетероциклическую группу, содержащую 1-4 гетероатома, выбранных из O, S и N; и она включает насыщенную циклическую группу, вышеуказанный гетероарил и получаемую из него частично гидрированную циклическую группу. Например, она включает пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, имидазолил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиенил, бензотиадиазолил, бензотиазолил, бензизотиазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, пирролил, пирролидинил, тиенил, фурил, диоксанил, диоксоланил, триазинил, триазолил, тетразолил, тиазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, пиразолил, пиразолидинил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, хинолил, изохинолил, тетрагидрохинолил, тетрагидроизохинолил, хиназолинил, хиноксалинил, фталазинил, пиперидил, пиперазинил, азепанил, диазепанил, тетрагидрофуранил, морфолинил, метилендиоксифенил, этилендиоксифенил, тритианил, индолил, изоиндолил, индолинил, индазолил, тетрагидробензимидазолил, хроманил, хромонил (4-оксо-4Н-1-бензопиранил), бензимидазолонил (2,3-дигидро-2-оксобензимидазолил), 2-оксо-1Н-пиридил. Предпочтительным является 5-6-членный моноциклический гетероарил; а более предпочтительными являются фурил, тиенил, имидазолил, тиазолил или пиридил.

“Ацил” включает группу НСО-, углеводородную группу-СО-, гетероциклическую группу-СО-, гетероциклическую группу-алкилен-СО-, гетероциклическую группу-алкенилен-СО-, гетероциклическую группу-алкинилен-СО-, углеводородную группу-СS-, гетероциклическую группу-СS-, гетероциклическую группу-алкилен-СS-, гетероциклическую группу-алкенилен-СS-, гетероциклическую группу-алкинилен-СS-. Предпочтительными являются НСО-, углеводородная группа-СО- и гетероциклическая группа-СО-; и более предпочтительными являются НСО-, ацетил, пропионил, бензоил, никотиноил, теноил, пирролидинилкарбонил или пиперидилкарбонил.

“Необязательно замещенный” представляет собой “незамещенный” или “содержащий от одного до пяти одинаковых или различных заместителей”. В том случае, когда группа содержит множество заместителей, заместители могут быть одинаковы или различны. Аналогично, в том случае, когда m и/или n равно 2, две группы R¹ и/или R² могут быть одинаковы или различны.

Заместителями в “необязательно замещенной углеводородной группе” предпочтительно, являются -ОН, -NO₂, -CO₂H, атом галогена, арил, гетероциклическая группа, R¹⁰¹ ₃SiO-, R¹⁰¹-T¹⁰¹.

R¹⁰¹ представляет собой (1) Н, (2) С_3-8 циклоалкил, (3) гетероциклическую группу, (4) С_1-10 алкил, необязательно замещенный [С_6-14 арилом, необязательно замещенным группой R¹⁰², -ОН, -NO₂, -CO₂H, галогеном, гетероциклической группой, -СО-С_1-10 алкилом, -О-С_1-10 алкилом или -СО-О-С_1-10 алкилом], (5) С_6-14 арил, необязательно замещенный [группой -ОН, -CN, -NO₂, атомом галогена или -NR¹⁰³-СО-С_1-10 алкилом];

R¹⁰² представляет собой атом галогена, -NO₂, -ОН, -CO₂H, -О-С_1-10 алкил или -СО-О-С_1-10 алкил;

R¹⁰³ представляет собой (а) Н, (b) С_3-8 циклоалкил, (с) гетероциклическую группу, (d) С_1-10 алкил, необязательно замещенный [С_6-14 арилом, необязательно замещенным группой R¹⁰², гетероциклической группой, необязательно замещенной группой R¹⁰², -ОН, -NO₂, -CO₂H, галогеном, гетероциклической группой, -СО-С_1-10 алкилом, -О-С_1-10 алкилом или -СО-О-С_1-10 алкилом], (е) С_6-14 арил, необязательно замещенный [-ОН, -CN, -NO₂, галогеном или -NR¹⁰⁴-СО-С_1-10 алкилом];

R¹⁰⁴ представляет собой (а) Н, (b) С_3-8 циклоалкил, (с) гетероциклическую группу, (d) С_1-10 алкил, необязательно замещенный [группой -CO₂H, -СО-О-С_1-10 алкилом, С_6-14 арилом или гетероциклической группой], (е) С_6-14 арил, необязательно замещенный [группой -ОН, -CN, -NO₂ или атомом галогена];

Т¹⁰¹ представляет собой -О-, -СО-, -СО-О-, -О-СО-, -CO-NR¹⁰³-, -NR¹⁰³-CO- или -NR¹⁰³-. Те же значения используются и далее по тексту описания.

Из вышеуказанных более предпочтительным заместителем в “необязательно замещенном низшем алкиле” является галоген, -OH, -O-R⁰, -O-CO-R⁰, -S-R⁰, -CO-R⁰, -O-CO-арил, -O-SO₂-R⁰, -O-SO₂-арил, -O-SO₂-толил, -N₃, -NH₂, -NH(R⁰), -N(R⁰)₂, -CN, -CO₂H, -CO₂-R⁰, -CONH₂, циклоалкил, арил; а еще более предпочтительно, галоген, -OH, -O-R⁰, -S-R⁰, циклоалкил, арил. Более предпочтительным заместителем в “необязательно замещенном ариле” является галоген, R⁰, -OH, -O-R⁰, -S-R⁰, галогензамещенный низший алкил. Более предпочтительным заместителем в “необязательно замещенном циклоалкиле" является R⁰, -OH, -O-R⁰.

Заместителем в “необязательно замещенном гетероцикле”, предпочтительно, является (1) С_3-8 циклоалкил, (2) С_6-14 арил, необязательно замещенный группой С_1-10 алкил-О-, (3) гетероциклическая группа, (4) С_1-10 алкил, необязательно замещенный [С_6-14 арилом, необязательно замещенным группой R¹⁰⁶, -ОН, -NO₂, галогеном, гетероциклической группой, -NR¹⁰¹R¹⁰³, -O-C_1-10 алкилом, -CO-углеводородной группой или -CO-гетероциклической группой]. Более предпочтительно, заместитель является галогеном, R⁰, -OH, -O-R⁰, -R⁰⁰-OH, -CO-R⁰, -CO₂-R⁰, галогензамещенным низшим алкилом, -O-R⁰⁰-арилом, -CO₂-R⁰⁰-арилом, арилом, гетероарилом; а еще более предпочтительно является галогеном, R⁰, -OH, -O-R⁰, -R⁰⁰-OH, галогензамещенным низшим алкилом, -O-бензилом, гетероарилом. Предпочтительным заместителем для цикла D в “необязательно замещенном гетероцикле” является -OH, R⁰, -NH₂, -R⁰⁰-OH, галогензамещенный низший алкил.

“Необязательно замещенный карбамоил”, “необязательно замещенный сульфамоил” или “необязательно замещенная аминогруппа” означают, что один или два атома водорода при атоме азота в них могут быть замещены любой другой группой, при этом заместители могут быть одинаковы или различны. В качестве заместителей предпочтительны группы, описанные для заместителей в “необязательно замещенном гетероцикле”.

Заместителем в “необязательно замещенном ариле” и “необязательно замещенном гетероариле” для цикла А, предпочтительно, является (1) -CN, (2) -NO₂, (3) галогеном, (4) -OH, (5) -CO₂H, (6) -T¹⁰⁴-[C_1-10 алкил, необязательно замещенный (-OH, галогеном, гетероциклической группой, C_6-14 арилом, необязательно замещенным галогеном, группой -NR¹⁰¹R¹⁰³, -CO-R¹⁰¹, -CO-T¹⁰¹-R¹⁰¹ или -T¹⁰¹-R¹⁰¹)], (7) -CO-[углеводородная группа, необязательно замещенная группой R¹⁰⁵], (8) -CO-[гетероциклическая группа, необязательно замещенная группой R¹⁰⁵], (9) -O-[ацил, необязательно замещенный группой R¹⁰⁵], (10) -NR¹⁰⁶R¹⁰⁷ или (11) -CO-NR¹⁰⁶R¹⁰⁷.

T¹⁰⁴ представляет собой простую связь, -O-, -CO-O- или -O-CO-;

R¹⁰⁵ представляет собой -OH, -CO₂H, -CN, -NO₂, галоген, гетероциклическую группу, -NR¹⁰¹R¹⁰³, C_1-10 алкил, необязательно замещенный галогеном, -O-C_1-10 алкил, -CO-O-C_1-10 алкил, C_6-14 арил, необязательно замещенный [C_1-10 алкилом, -O-C_1-10 алкилом или -NR¹⁰¹ ацилом], ацил, -NR¹⁰¹-ацил или -NR¹⁰¹-SO₂-(C_6-14 арил, необязательно замещенный C_1-10 алкилом);

R¹⁰⁶ и R¹⁰⁷, одинаковые или различные, и каждый представляет собой H или группу R¹⁰⁵. Те же значения используются и далее по тексту описания.

Кроме того, далее описываются предпочтительные способы осуществления настоящего изобретения.

(1) Цикл А, предпочтительно, представляет собой необязательно замещенные фенил, нафтил, пиридил, пиразил, тиазолил, дигидробензофуранил, бензофуранил или тиенил; более предпочтительно, необязательно замещенные фенил, нафтил, пиридил, тиазолил, дигидробензофуранил, бензофуранил или тиенил; еще более предпочтительно, необязательно замещенные фенил, нафтил, пиридил или тиенил. Заместителем в цикле А, предпочтительно, является галоген, R⁰, -O-R⁰, -OH, -O-арил, -S-R⁰, -SO₂-R⁰, -CO-R⁰, арил, гетероарил, -CN, галогензамещенный низший алкил; более предпочтительно, галоген, R⁰, -O-R⁰, -OH, -S-R⁰, арил, галогензамещенный низший алкил; еще более предпочтительно, F, Cl, R⁰, -O-R⁰, галогензамещенный низший алкил.

(2) m, предпочтительно, равно 0 или 1, более предпочтительно, 0. R¹, предпочтительно, представляет собой галоген, необязательно замещенную углеводородную группу, -О-(необязательно замещенная углеводородная группа), -S-(необязательно замещенная углеводородная группа), -СО-(необязательно замещенная углеводородная группа), -NO₂, необязательно замещенную аминогруппу; более предпочтительно, галоген, R⁰, -O-R⁰; еще более предпочтительно, галоген.

(3) n, предпочтительно, равно 0 или 1. R², предпочтительно, представляет собой галоген, R⁰, -O-R⁰; более предпочтительно, галоген, R⁰; еще более предпочтительно, F. В зависимости от занимаемой им позиции заместитель R² находится, предпочтительно, в орто- или пара-положении по отношению к группе -SO₂-R³; более предпочтительно, в орто-положении.

(4) -SO₂-R³, предпочтительно, присоединена в мета-положении по отношению к пропаноильной цепи.

(5) R³, предпочтительно, представляет собой R⁰, -N(R⁵¹)(R⁵²),

Формулы 8

более предпочтительно, R⁰, -N(R⁵¹)(R⁵²), формулу (i), формулу (ii), формулу (iii), формулу (iv); еще более предпочтительно, формулу (i), формулу (iii).

Другим предпочтительным вариантом R³ является следующий гетероцикл, и указанный цикл может быть замещен группой, выбранной из -OH, R⁰, -NH₂, -R⁰⁰-OH, галогензамещенного низшего алкила.

Формула 9

(6) R⁴¹ и R⁴², предпочтительно, представляет собой Н, необязательно замещенный низший алкил, -СО-(необязательно замещенный низший алкил), необязательно замещенный циклоалкил, -CONH₂, необязательно замещенный гетероцикл, -R⁰⁰-N(OH)-R⁰, -R⁰⁰-N(O-R⁰)-R⁰; более предпочтительно, Н, необязательно замещенный низший алкил, -СО-(необязательно замещенный низший алкил), необязательно замещенный циклоалкил; еще более предпочтительно, обозначает необязательно замещенный низший алкил. Заместитель в “необязательно замещенном низшем алкиле” для R⁴¹ и R⁴², предпочтительно, представляет собой -NH₂, -N(R⁰)₂, -OH, -O-R⁰, -O-CO-R⁰, -O-CO-гетероарил; более предпочтительно, -OH, -O-CO-R⁰ или -O-CO-гетероарил; еще более предпочтительно, -OH. Гетероцикл, предпочтительно, представляет собой пиридил, пиримидил, тиенил, фурил, пирролил.

(7) R⁴³, предпочтительно, представляет собой R⁰; более предпочтительно, метил.

(8) R⁵¹ и R⁵², предпочтительно, представляет собой Н, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный гетероарил, -O-R⁰; более предпочтительно, Н, необязательно замещенный низший алкил. Заместитель в низшем алкиле или гетероариле, предпочтительно, представляет собой -OH или -O-R⁰; более предпочтительно, -OH. Гетероцикл, предпочтительно, представляет собой пиридил или тиазолил.

(9) R⁵⁴, R⁵⁵, R⁶⁰ и R⁶¹, предпочтительно, представляют собой H, метил; более предпочтительно, H.

(10) R⁵⁶, R⁵⁷, R⁵⁸ и R⁵⁹, предпочтительно, представляют собой H, метил, -CO-R⁰; более предпочтительно, H или ацетил; более предпочтительно, H.

(11) R⁶², предпочтительно, представляет собой H, -O-R⁰; более предпочтительно, H.

(12) R⁶³, предпочтительно, представляет собой H, -NH₂, -CO-R⁰; более предпочтительно, H.

(13) R⁶⁴ и R⁶⁵, предпочтительно, представляют собой H, метил, -R⁰⁰-OH, -CONH₂, ацетил; более предпочтительно, H, метил; еще более предпочтительно, H.

(14) R⁶⁶, R⁶⁷, R⁶⁸, R⁶⁹, R⁷⁰ и R⁷², предпочтительно, представляют собой H.

(15) R⁴⁴, предпочтительно, представляет собой R⁰, более предпочтительно, метил.

(16) R⁷¹, предпочтительно, представляет собой H, R⁰.

Наиболее предпочтительными вариантами осуществления настоящего изобретения являются такие, которые представляют собой комбинацию приведенных выше предпочтительных групп (1)-(16).

Соединение (I) по настоящему изобретению включает геометрические изомеры за счет таутомеризма и геометрические изомеры относительно двойной связи в положении 2 пропана, как описывается ниже. Кроме того, в зависимости от типа присутствующего заместителя соединение может включать любые таутомеры и геометрические изомеры. В настоящем описании может быть приведен лишь один тип подобных изомеров, однако настоящее изобретение охватывает указанные изомеры, а также выделенные изомеры или их смеси.

Формулы 10

Формулы 11

Соединение (I) может содержать асимметричный атом углерода или иметь осевую асимметрию, и, таким образом, указанное соединение может включать оптические изомеры, такие как (R)-форма или (S)-форма и т.д. Настоящее изобретение может включать все смеси указанных изомеров и выделенных изомеров.

Кроме того, настоящее изобретение включает фармацевтически приемлемые пролекарства соединения (I). Фармацевтически приемлемыми пролекарствами являются соединения, которые содержат группу, способную превращаться в аминогруппу, ОН, СО₂Н и подобные группы по настоящему изобретению за счет сольволиза или в физиологических условиях. Примерами группы или форм пролекарства являются пролекарства, описанные в Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985), и пролекарства, описанные в "PHARMACEUTICAL RESEARCH AND DEVELOPMENT" (Hirokawa Publishing, 1990), Vol. 7, Drug Design, pp. 163-198.

Кроме того, соединение по настоящему изобретению может образовывать кислотно-аддитивные соли или соли с основаниями в зависимости от типа имеющихся в соединении заместителей. При условии, что указанные соли являются фармацевтически приемлемыми солями, они входят в объем настоящего изобретения. В частности, они включают кислотно-аддитивные соли с неорганической кислотой, такой как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.д.; или с органической кислотой, такой как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, аспарагиновая кислота, глутаминовая кислота и т.д.; а также соли с неорганическим основанием, таким как натрий, калий, магний, кальций, алюминий и т.д.; или с органическим основанием, таким как метиламин, этиламин, этаноламин, лизин, орнитин и т.д.; и соли аммония и т.п.

Настоящее изобретение охватывает различные гидраты, сольваты и кристаллические полиморфные модификации соединения по настоящему изобретению, а также их фармацевтически приемлемые соли.

Способы получения

С учетом характерных признаков, зависящих от базовой структуры соединения или от типа содержащихся в нем заместителей, соединение по настоящему изобретению и его фармацевтически приемлемая соль могут быть получены с помощью различных известных синтетических способов. В зависимости от типа функциональной группы функциональная группа в исходных соединениях и на стадии получения промежуточных соединений может быть замещена защитной группой (группой, которая может быть легко превращена в указанную функциональную группу), и это может оказаться технически эффективным при получении указанных соединений. Указанная функциональная группа включает, например, аминогруппу, гидроксильную группу и карбоксильную группу. Защитные группы для них описаны, например, в “Protective Groups in Organic Synthesis, (3^rd Ed., 1999)”, Greene & Wuts, которые могут быть выбраны соответствующим образом и использованы в соответствии с условиями проведения реакции. В указанном способе защитная группа, если необходимо, удаляется после того, как она введена, и реакцию осуществляют таким образом, чтобы получить требуемое соединение.

Пролекарства соединения (I) могут быть получены путем введения специфической группы в исходные соединения и на стадии получения промежуточных соединений, аналогично введению вышеуказанной защитной группы, или же путем дальнейших превращений полученного соединения (I). Реакцию можно осуществить с помощью способов, известных специалистам из области техники, таких как обычная этерификация, амидирование, дегидратация и т.п.

Ниже приводятся типичные способы получения соединений по настоящему изобретению. Тем не менее, способы получения соединений по настоящему изобретению не должны быть ограничены приведенными ниже примерами.

Способ получения 1:

Формулы 12

(В указанных формулах L¹ обозначает уходящую группу; это же обозначение используется и далее по тексту описания.)

Данный способ является способом получения соединения общей формулы (Ib) по настоящему изобретению путем взаимодействия производного 2-метилбензимидазола (II) с соединением (III), а затем с производным фенилсульфонила (VI). Уходящая группа для L¹ включает группу органической сульфоновой кислоты, такую как метансульфонилокси или п-толуолсульфонилокси, галоген и т.п. В качестве соединения (III) могут использоваться различные ангидриды кислот.

Реакцию можно проводить без растворителя или в растворителе, инертном в условиях проведения реакции, которые охватывают как охлаждение, так и нагревание. Температуру реакции обычно устанавливают в зависимости от типа соединений. Используемый растворитель включает ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ), диоксан, диглим, 1,2-диметоксиэтан, 2-метоксидиэтиловый эфир; галогенсодержащие углеводороды, такие как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, хлороформ; ацетонитрил, этилацетат или т.п.; и один или несколько указанных растворителей могут применяться как индивидуально, так и в комбинации. Каждое из соединений (II), соединений (III) и соединений (VI), в зависимости от реакции и соединений, могут использоваться в эквимолярном количестве или в избытке. С некоторыми соединениями часто может оказаться целесообразным проводить реакцию в присутствии органического основания (преимущественно, диизопропиламина, N-метилморфолина, 4-(N,N-диметиламино)пиридина, триэтиламина, пиридина, коллидина, морфолина, 2,6-лутидина) или неорганического основания (преимущественно, гидрида натрия, карбоната калия, карбоната натрия, бикарбоната натрия, гидроксида натрия, гидроксида калия). Обладающий основными свойствами растворитель может использоваться также в качестве основания.

После выделения или без выделения соединение (IV) может быть использовано в реакции на следующей стадии.

В данном описании для удобства структура соединений (IV), соединения (V) и соответствующих им соединений в сравнительном примере выражены в виде единственной конфигурации по отношению к их геометрическому изомеризму, который определяется наличием двойной связи, имеющейся в указанных соединениях; однако некоторые соединения могут иметь геометрические изомеры относительно имеющейся у них двойной связи, а поэтому настоящее изобретение включает подобные геометрические изомеры и их смеси.

Способ получения 2:

Формулы 13

Указанный способ получения представляет собой введение группы, которая соответствует R³, в исходное соединение (VII); а для соединения (VIII) используют различные азотсодержащие соединения и соединения, содержащие гидроксильную группу.

Реакцию можно проводить без растворителя или в растворителе, инертном в условиях проведения реакции, которые охватывают как охлаждение, так и кипячение с обратным холодильником. Температуру реакции обычно устанавливают в зависимости от соединений. Используемый растворитель включает ароматические углеводороды, простые эфиры, галогенсодержащие углеводороды, N,N-диметилформамид (ДФМА), N,N-диметилацетамид (DMA), N-метилпирролидон (NMP), этилацетат, ацетонитрил, пиридин и т.п.; и один или несколько указанных растворителей могут применяться как индивидуально, так и в комбинации. Соединение (VIII) может использоваться в эквимолярном количестве или в избытке. В зависимости от типа соединения часто может оказаться целесообразным проводить реакцию в присутствии органического основания или неорганического основания.

Исходное соединение (VII) может быть получено по вышеуказанному способу получения 1. Его можно также получить из производного сульфоновой кислоты (L¹=ОН) в соответствии со способом получения 1 обработкой галогенирующим агентом, таким как тионилхлорид, оксалилхлорид, оксихлорид фосфора и т.п.

Способ получения 3:

Соединения общей формулы (I), имеющие различные заместители в группе R¹, R² или R³ или в цикле А, могут быть легко получены по реакции, которая очевидна для специалистов, или путем ее модификаций, исходя из соединений (I) по настоящему изобретению. Например, для этого можно осуществлять следующие реакции.

(1) Амидирование, сульфонамидирование и этерификация:

Взяв в качестве исходного соединение по настоящему изобретению, содержащее гидроксильную группу или аминогруппу, и используя производное карбоновой кислоты или сульфоновой кислоты или их реакционноспособное производное, могут быть получены различные амидные соединения или сложные эфиры. Альтернативно, взяв в качестве исходного соединение по настоящему изобретению, содержащее группу карбоновой кислоты или сульфоновой кислоты, можно ввести его во взаимодействие с соединением, имеющим гидроксильную группу или аминогруппу.

Реакцию проводят следующим образом: используя реакционноспособное производное соединение (в частности, галогенангидрид, ангидрид кислоты, активный сложный эфир) карбоновой кислоты или сульфоновой кислоты, можно применить способ, приведенный выше для способа получения 1 и способа получения 2. Реакцию можно проводить в присутствии конденсирующего агента (в частности, дициклогексилкарбодиимида (DCC), диизопропилкарбодиимида (DIPC), 3-этил-1-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (WSC), 1,1'-карбонилбис-1Н-имидазола (CDI) или же, что возможно, с дополнительной добавкой (в частности, N-гидроксисукцинимида (HONSu), 1-гидроксибензотриазола (HOBt), диметиламинопиридина (DMAP)). Реакцию можно также проводить, например, по способу, приведенному в "Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry, 4th Ed.)", Vol. 22 (1992) (Maruzen), под редакций химического общества Японии.

Ацилирование по атому азота сульфонамида также можно провести подобным образом.

(2) Окисление:

Соединения, содержащие первичную или вторичную гидроксильную группу, могут быть окислены с образованием соединений по настоящему изобретению, содержащих соответственно альдегидную или кетогруппу.

Указанную реакцию можно осуществить известным способом (ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY (John WILEY & SONS (1992) by J. March), в которой можно, например, использовать окислитель, такой как м-хлорнадбензойная кислота, перекись водорода, перрутенат тетрапропиламмония, реагент Десса-Мартина, в растворителе, который инертен в условиях проведения реакции, таком как галогенсодержащие углеводороды.

(3) Получение уреидных производных:

Соединения по настоящему изобретению, содержащие аминогруппу или сульфонамидную группу, могут вступать в реакцию с изоцианатными соединениями или цианатом калия с образованием в качестве соединения по настоящему изобретению соответствующего производного мочевины.

Указанную реакцию можно проводить в растворителе, который инертен в условиях проведения реакции, таком как ароматические углеводороды, галогенсодержащие углеводороды, ДМФА, NMP, ацетонитрил, в интервале температур от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником. При проведении реакции может оказаться целесообразным добавить органическое основание или неорганическое основание или же добавить кислоту, такую как уксусная кислота.

Изоцианатное соединение может быть получено из соответствующих исходных соединений, т.е. карбоновой кислоты или ее реакционноспособного производного посредством хорошо известных преобразований (см., в частности, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY (John WILEY & SONS (1992) by J. March).

(4) Гидролиз:

Гидролизом карбоксилатного сложного эфира можно получить соединение по настоящему изобретению, содержащее карбоксильную группу. Гидролиз можно осуществить обычным способом, в котором, например, можно применять способ удаления защитной группы карбоксила, который описан в вышеприведенном документе "Protective Groups in Organic Synthesis (3rd Ed.)".

(5) Восстановление:

Для восстановления нитрогруппы в аминогруппу, восстановления азидной группы в аминогруппу и дегалогенирования галогензамещенных ароматических соединений используют хорошо известную реакцию восстановления (COMPREHENSIVE ORGANIC SYNTHESIS 8 REDUCTION (Pergamon Press (1991)).

Например, она включает (1) каталитическое восстановление, которое проводят в атмосфере водорода или в присутствии донора водорода, такого как формиат аммония, с использованием катализатора, такого как палладий, платина или никель, в растворителе, таком как спирты, в частности, метанол, этанол или хлороформ, этилацетат или уксусная кислота, как при охлаждении, так и при нагревании; (2) реакцию с использованием металла, такого как железо, или дихлорида олова в присутствии уксусной кислоты или хлористоводородной кислоты; или (3) реакцию с использованием восстановителя, такого как гидросульфит натрия, в смеси таких растворителей, как вода, спирты, ТГФ, как при охлаждении, так и при нагревании.

(6) Аминирование или N-алкилирование:

Соединение, содержащее галогеналкильную или сульфонилокси группу, можно ввести во взаимодействие с различными аминами с образованием соединения по настоящему изобретению, содержащего аминогруппу. Содержащее аминогруппу соединение по настоящему изобретению может ввести в реакцию с любым другим алкилирующим агентом, при этом в соединение можно ввести алкильную группу. Алкилирующим агентом преимущественно являются алкилгалогениды и органические сульфонаты со спиртами.

Указанную реакцию можно проводить в растворителе, который инертен в условиях проведения реакции, таком как ароматические углеводороды, галогенсодержащие углеводороды, простые эфиры, кетоны (ацетон, 2-бутанон и т.п.), ацетонитрил, этилацетат, ДМФА, DMA или NMP, как при охлаждении, так и при нагревании. Для более гладкого протекания реакции целесообразным может оказаться проведение реакции в присутствии органического основания или неорганического основания.

(7) Амидиногруппа и гуанидиногруппа:

Соединение, содержащее амидиногруппу или гуанидиногруппу, может быть получено хорошо известным способом. Например, соединение, содержащее амидиногруппу, может быть получено по способу, приведенному в "Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry, 4th Ed.)", Vol. 20 (1992) (Maruzen), под редакций химического общества Японии; а соединение, содержащее гуанидиногруппу, может быть получено по способу, приведенному в "COMPREHENSIVE ORGANIC FUNCTIONAL GROUP TRANSFORMATIONS" (Pergamon Press (1995)), A. R. Katritzky, et al.

Способ получения 4:

Формулы 14

(В формуле L² представляет собой -S-низший алкил, а L³ представляет собой -S-низший алкил или имидазол.)

Стадия 1:

Эту стадию проводят, чтобы получить производное 1,3-дикетона (Х) по реакции производного метилкетона (IX) и соединения (VI) в присутствии основания с последующей обработкой различными соединениями (VIII), имеющими основной азот. Реакцию можно осуществлять в присутствии сильного основания, такого как диизопропиламид лития (LDA) в растворителе, который инертен в условиях проведения реакции, таком как простые эфиры, в частности, тетрагидрофуран (ТГФ), как при охлаждении, так и при нагревании вплоть до кипячения с обратным холодильником.

Стадия 2:

Эту стадию проводят, чтобы получить соединение (XI), в котором обе группы L² и L³ обозначают -S-низший алкил, по реакции производного 1,3-дикетона (Х) с дисульфидом углерода (CS₂) в присутствии основания с последующей обработкой низшим алкилгалогенидом, таким как метилиодид. Реакцию можно проводить в присутствии основания, такого как гидрид натрия (NaH), в растворителе, который инертен в условиях проведения реакции, например, апротонном полярном растворителе, таком как N,N-диметилформамид (ДМФА), как при охлаждении, так и при нагревании. На этой стадии может оказаться целесообразным дополнительно добавить фторид калия. При проведении вышеуказанной последовательности превращений вместо дисульфида углерода (CS₂) можно использовать 1,1'-тиокарбонилдиимидазол с образованием соединения (XI), в котором L² обозначает -S-низший алкил, а L³ обозначает имидазол.

Стадия 3:

Эту стадию проводят, чтобы получить соединение общей формулы (I) по реакции соединения (XI), имеющего две уходящие группы, с производным соединением диамина (XII).

Реакцию можно проводить в растворителе, который инертен в условиях проведения реакции, например, в спиртах, таких как этанол, или апротонном полярном растворителе, таком как диметилсульфоксид (ДМСО), как при охлаждении, так и при нагревании вплоть до кипячения с обратным холодильником.

Соединения по настоящему изобретению также очищают и выделяют в виде свободных соединений, фармацевтически приемлемых солей, гидратов, сольватов или кристаллических полиморфных форм указанных соединений. Фармацевтически приемлемые соли соединений (I) по настоящему изобретению можно получить, используя обычные реакции их получения.

Выделение и очистку можно осуществить с помощью обычных химических методов, таких как экстракция, фракционная кристаллизация, различные виды фракционной хроматографии.

Различные типы изомеров можно выделить, подбирая подходящие исходные соединения или разделяя изомеры на основании различий физико-химических свойств изомеров. Например, оптический изомер можно выделить в виде стереохимически чистого изомера по обычной методике рацемического расщепления (например, методом фракционной кристаллизации, превращая соединение в диастереомерную соль с помощью оптически активного основания или оптически активной кислоты; или хроматографическим методом, используя хиральную колонку, и т.п.). Его можно получить также из подходящего оптически активного исходного соединения.

Фармакологическая активность соединений по настоящему изобретению подтверждена приведенными ниже методами испытаний.

Пример испытаний 1. Тест на антагонистический эффект по отношению к рецептору GnRH:

Антагонистические эффекты соединений по настоящему изобретению по отношению к рецептору GnRH оценивают, рассчитывая концентрацию, которая на 50% ингибирует связывание ¹²⁵I-D-Trp⁶-LHRH с рецептором GnRH человека (IC₅₀) согласно описанию ссылки на патент 1, с.56 “1. Тест на антагонистический эффект по отношению к рецептору GnRH”. Результаты приведены в таблице 1.

Таблица 1 Соединение IC ₅₀ (нМ) Пример 211 0,094 Пример 245 0,058 Пример 302 0,092 Пример 482 0,16 Пример 662 0,24 Пример 696 0,18

В вышеуказанной ссылке на патент 1 раскрывается карбонильная группа в качестве заместителя в фенильной группе пропаноилфенила, но не раскрывается сульфонильная группа в качестве заместителя в фенильной группе пропаноилфенила. Поэтому для подтверждения полезности “группы -SO₂-R³” активности соединений по настоящему изобретению сравнивают с активностями соединений сравнения, содержащими группу -СO-R³. Результаты приведены в таблице 2.

Таблица 2

Соединение X R³ IC₅₀ (нM) Пример 73 SO₂ -NH-C(=NH)-Me 0,053 Сравнительный пример 1 CO 7,1 Пример 89 SO₂ -N=C(NH₂)₂ 0,022 Сравнительный пример 2 CO 5,0 Пример 74 SO₂ 0,56 Сравнительный пример 3 CO 16 Пример 77 SO₂ -NH(CH₂)₂OH 0,066 Сравнительный пример 4 CO 9,6

Как показано выше, соединения по настоящему изобретению, содержащие “группу -SO₂-R³”, демонстрируют более действенную антагонистическую активность по отношению к рецептору GnRH, чем соединения сравнения, имеющие группу -СO-R³.

Пример испытаний 2. Тест на антагонистический эффект по отношению к GnRH-индуцированной реакции на повышение уровня тестостерона в крови

Антагонистический эффект соединений по отношению к гонадотропин высвобождающему гормону (GnRH) in vivo оценивают по их ингибирующему действию на реакцию на повышение уровня тестостерона в крови, которую индуцируют у крыс введением GnRH (ссылка на патент 1, с.57). В данном эксперименте используют самцов крыс линии Wistar (Nippon SLC) в возрасте 9 недель. GnRH (Peptide Institute, LH-RH (человека)) вводят внутримышечно в бедро каждой крысы (30 нг на крысу). Тестируемые соединения растворяют или суспендируют в 0,5%-м водном растворе метилцеллюлозы (МС) и вводят перорально с дозой 3 мг/кг за 2 или 6 час до введения GnRH. Через час после введения GnRH отбирают кровь и концентрацию тестостерона в сыворотке определяют методом специфического радиоиммуноанализа (набор реагентов для RIA компании Iatron).

Ингибиторную активность (%) (IA) тестируемых соединений рассчитывают в соответствии с формулой: IA = (Tc-Ts)/(Tc-Tn)Ч100 (при снижении до Tn, IA=100%). В указанной формуле Tn обозначает концентрации тестостерона в сыворотке крыс, которым не вводили GnRH; Tс обозначает концентрации тестостерона в сыворотке крыс, которым вместо тестируемого соединения вводили растворитель; Ts обозначает концентрации тестостерона в сыворотке крыс, которым вводили тестируемое соединение. В итоге, например, ингибиторная активность соединений по примерам 211, 302, 662 и 696 составляет, по меньшей мере, 90% при дозе 3 мг/кг.

Из приведенных выше результатов испытаний следует, что соединения по настоящему изобретению пригодны в качестве профилактических/терапевтических средств для различных заболеваний, зависимых от половых гормонов, таких как рак предстательной железы, рак груди, эндометриоз, фиброма матки, доброкачественная гиперплазия предстательной железы и т.д., поскольку они обладают действенным антагонистическим эффектом по отношению к рецептору GnRH.

Композиция, содержащая в качестве активного ингредиента одно или несколько соединений (I) по настоящему изобретению или их солей, может быть приготовлена в соответствии с общим способом, применяемым в данной области техники, с использованием фармацевтических носителей и наполнителей, которые обычно применяются в данной области техники.

Терапевтическое введение может быть осуществлено либо перорально с помощью таблеток, пилюль, капсул, гранул, порошков, жидкостей и т.д., либо парентерально с помощью внутрисуставных, внутривенных или внутримышечных инъекций, суппозиториев, глазных капель, глазных мазей, трансдермальных жидкостей, мазей, трансдермальных пластырей, чресслизистых растворов, чресслизистых пластырей, ингаляторов и т.п.

Согласно настоящему изобретению твердые композиции для перорального приема включают таблетки, порошки или гранулы и т.д., в которых один или несколько активных ингредиентов смешаны, по меньшей мере, с одним неактивным наполнителем, таким как лактоза, маннит, глюкоза, гидроксипропилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, крахмал, поливинилпирролидон и/или алюмометасиликат магния. В соответствии со стандартными методами композиция может содержать неактивные добавки, такие как лубриканты (в частности, стеарат магния), разрыхлители (в частности, карбоксиметилкрахмала натрия), стабилизаторы, средства, облегчающие солюбилизацию. Таблетки или пилюли, если необходимо, могут быть покрыты сахаром или пленкой, способной растворяться в желудке или кишечнике.

Жидкие композиции для перорального приема включают фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры и содержат обычно применяемые инертные разбавители, такие как очищенная вода и этанол. Жидкая композиция, помимо инертного разбавителя, может содержать дополнительные добавки, такие как средства, облегчающие солюбилизацию, увлажнители и суспендирующие средства, а также подсластители, отдушку, ароматизаторы и антисептики.

Инъекции для парентерального введения включают асептические водные и неводные растворы, суспензии или эмульсии. Разбавители для использования в водных растворах включают, например, дистиллированную воду для инъекций и физиологический солевой раствор. Разбавители для использования в неводных растворах включают, например, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительное масло, такое как оливковое масло, спирты, такие как этанол, Polysorbate 80 (название согласно Фармакопее Японии). Подобные композиции могут дополнительно включать средства для поддержания тонуса, антисептики, увлажнители, эмульгаторы, диспергаторы, стабилизаторы или средства, облегчающие солюбилизацию. Указанные композиции стерилизуют фильтрованием через фильтр, улавливающий бактерии, или добавлением гермицида, или воздействием радиации. Кроме того, их можно также приготовить в виде стерильных твердых композиций и растворить или суспендировать в стерильном растворителе для инъекций непосредственно перед их использованием.

Чресслизистые композиции, такие как ингаляторы и трансназальные средства, применяют в твердой, жидкой или полутвердой форме, и их можно приготовить в соответствии с обычными известными способами. Например, если необходимо, могут добавляться известные наполнители и дополнительные регуляторы рН, антисептики, поверхностно-активные вещества, лубриканты, стабилизаторы и загустители и т.п. Для осуществления введения могут использоваться подходящие устройства для ингаляции или инсуффляции. Например, с помощью известных устройств или распылителей, таких как дозированные ингаляторы, соединения могут вводиться независимо или же в форме предписанной смеси порошков. Кроме того, соединения, объединенные с фармацевтически приемлемыми носителями, могут вводиться в форме растворов или суспензий. Ингаляторы для сухих порошков и т.п. могут представлять собой устройства для однократного или многократного введения. Могут также применяться сухие порошки или капсулы, содержащие порошки. Далее, устройство может быть в форме аэрозольной упаковки под давлением и т.п., в котором используют подходящий газ-вытеснитель, такой как хлорфторалкан или гидрофторалкан, или подходящий газ, такой как диоксид углерода.

В случае перорального приема дневная доза на массу тела обычно составляет от приблизительно 0,001 до 100 мг/кг, предпочтительно, 0,1-30 мг/кг, более предпочтительно, 0,1-10 мг/кг. Дозу можно вводить один раз в день или же разделить ее на 2-4 дозы. В случае внутривенного введения дневная доза на массу тела обычно составляет от приблизительно 0,0001 до 10 мг/кг и ее вводят раз в день, или же ее можно разделить на несколько доз. В случае чресслизистого введения дневная доза на массу тела обычно составляет от приблизительно 0,001 до 100 мг/кг и ее вводят раз в день, или же ее можно разделить на несколько доз. Дозы определяют для каждого случая в зависимости от симптомов, возраста, пола и т.п.

ПРИМЕРЫ

Способы получения соединений (I) по настоящему изобретению описываются более подробно со ссылкой на следующие примеры. Соединения по настоящему изобретению не следует ограничивать теми соединениями, что приведены в следующих примерах. Способы получения исходных соединений приведены в справочных примерах.

Аббревиатуры, используемые в приведенных справочных примерах, примерах и таблицах, означают следующее:

Ех: номер примера

REx: номер справочного примера

No.: номер соединения

Dat: физико-химические данные (FA: FAB-MS (M+H)⁺, FN: FAB-MS (M-H)О, ES+: ESI-MS (M+H)⁺, ES-: ESI-MS (M-H)О, EI: EI-MS (M⁺), AP+: APCI-MS (M+H)⁺, AP-: APCI-MS (M-H)О, N1: δ (м.д.) характеристические пики спектра ¹Н ЯМР в ДМСО-d₆, N2: δ (м.д.) характеристические пики спектра ¹Н ЯМР в CDCl₃).

Sal: соль (HCl: гидрохлорид, без указания: свободная форма)

Str: структурная формула

pos: позиция, занимаемая заместителем

Syn: способ получения (числительное без буквенного указателя означает номер примера, на который ссылаются как на аналогичный способ при получении соединения; числительное с буквой R означает номер справочного примера, на который ссылаются как на аналогичный способ при получении соединения. Например, R1 означает, что соединение получают по способу, который аналогичен приведенному в справочном примере 1).

Not Isolated: продукт не выделялся

Me: метил

Et: этил

Pr: пропил

iPr: 2-пропил

cPr: циклопропил

Bu: бутил

tBu: трет-бутил

Вос: трет-бутоксикарбонил

cBu: циклобутил

Ms: метансульфонил

Ts: п-толуолсульфонил

Ph: фенил

2Py: 2-пиридил

3Py: 3-пиридил

4Py: 4-пиридил

1Naph: 1-нафтил

2Naph: 2-нафтил

Ас: ацетил

Piv: пивалоил

Bn: бензил

2Fur: 2-фурил

3Fur: 3-фурил

4ТНР: тетрагидропиран-4-ил

2THF: тетрагидрофуран-2-ил

Pyra: пиразин-2-ил

2Thi: 2-тиенил

3Thi: 3-тиенил

Числительное перед соединением указывает на позицию заместителя; несколько числительных обозначают замещение несколькими заместителями. Например, 3,5-диMe-Ph означает 3,5-диметилфенил.

Справочный пример 1:

3-Фторбензоилхлорид добавляют к смеси 2-метилбензимидазола, триэтиламина и диоксана, а затем нагревают с обратным холодильником в течение 3 час и охлаждают до комнатной температуры. Добавляют морфолин и при перемешивании нагревают до температуры 70°С в течение 1 час, затем смесь разрабатывают и получают 1-(3-фторфенил)-2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)этанон.

Справочный пример 2:

1-(3,5-дифторфенил)-2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)этанон и 3-(хлорсульфонил)бензоилхлорид нагревают с обратным холодильником в диоксане в течение 1 час, а затем охлаждают. Разбавляют этилацетатом, нерастворимые вещества отделяют фильтрованием. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, а полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле. Продукт разбавляют этилацетатом, последовательно промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и водой, сушат над безводным сульфатом магния и растворитель упаривают при пониженном давлении, получая 3-[3-(3,5-дифторфенил)-2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-оксопропаноил]бензосульфонилхлорид.

Справочный пример 3:

Раствор тетрагидро-2Н-тиопиран-4-карбонитрила в хлороформе при 0°С по каплям добавляют к раствору 77%-й м-хлорнадбензойной кислоты, а затем перемешивают при комнатной температуре в течение 3 час. Добавляют избыток насыщенного водного раствора сульфита натрия, а затем смесь разрабатывают и получают 1,1-диоксид тетрагидро-2Н-тиопиран-4-карбонитрила.

Справочный пример 4:

Соединение, полученное в справочном примере 3, суспендируют в этаноле и диэтиловом эфире и через полученную суспензию при 0°С в течение 30 мин барботируют хлористый водород. Перемешивают при 0°С еще в течение 15 час и нерастворимые вещества отделяют фильтрованием, а фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая гидрохлорид 1,1-диоксида этил тетрагидро-2Н-тиопиран-4-карбоксимидата.

Справочный пример 5:

Суспензию в этаноле соединения, полученного в справочном примере 4, добавляют к насыщенному раствору аммиака в этаноле при температуре 0°С, а затем перемешивают при комнатной температуре в течение 13 час. Нерастворимые вещества отделяют фильтрованием, а фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая гидрохлорид 1,1-диоксида тетрагидро-2Н-тиопиран-4-карбоксимидамида.

Справочный пример 6:

3,3,3-Трифторпропаналь при 0°С при энергичном перемешивании добавляют к смеси гидросульфата натрия и воды, а затем перемешивают еще в течение 10 мин. По каплям добавляют водный раствор цианида калия, перемешивают при 0°С в течение 1 час, а затем разрабатывают смесь и очищают продукт, получая 4,4,4-трифтор-2-гидроксибутаннитрил.

Справочный пример 7:

Порошок железа добавляют к раствору бензил 2-метил-3-нитробензоата в уксусной кислоте, а затем перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 час. Нерастворимые вещества отделяют фильтрованием, а фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток разбавляют этилацетатом, нейтрализуют насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и нерастворимые вещества отделяют фильтрованием. Фильтрат экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над безводным сульфатом магния и растворитель упаривают при пониженном давлении. Добавляют этилацетат и к полученному раствору при 0°С по каплям добавляют 4 М раствор хлористого водорода в этилацетате. Осадок отделяют фильтрованием и получают бензил 3-амино-2-метилбензоат.

Справочный пример 8:

К суспензии соединения, полученного в справочном примере 7, в смеси уксусной кислоты (40 мл) и концентрированной хлористоводородной кислоты (12,5 мл) при 0°С по каплям добавляют водный раствор (15 мл) нитрита натрия (2,19 г), а затем перемешивают в течение 30 мин. Полученную реакционную смесь при 0°С по каплям добавляют к суспензии дигидрата хлорида меди(II) в уксусной кислоте, через которую предварительно в течение 10 мин барботируют диоксид серы, а затем перемешивают при комнатной температуре в течение 19 час. Реакционную смесь выливают в воду со льдом, разрабатывают и очищают, получая бензил 3-(хлорсульфонил)-2-метилбензоат.

Справочный пример 9:

Соединению, полученному в справочном примере 8, дают провзаимодействовать в растворе трифторуксусной кислоты при нагревании до температуры 60°С в течение 17 час и получают 3-(хлорсульфонил)-2-метилбензойную кислоту.

Справочный пример 10:

Водный 50%-й раствор гидроксиламина добавляют к раствору 3-цианобензойной кислоты в метаноле и нагревают с обратным холодильником в течение 11 час. Реакционную смесь концентрируют, разбавляют водой, доводят рН до значения в диапазоне от 2 до 3 с помощью 1 М раствора хлористоводородной кислоты, выпавший осадок отделяют фильтрованием и получают 2-[(гидроксиамино)(имино)метил]бензойную кислоту. ES+: 181.

Справочный пример 11:

Смесь соединения, полученного в справочном примере 10, п-толуолсульфоновой кислоты и триэтоксиметана нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин. После охлаждения смесь разбавляют ацетонитрилом, нерастворившееся вещество выделяют фильтрованием и получают 3-(1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензойную кислоту. FA: 191.

Справочный пример 71:

При комнатной температуре добавляют 3-(хлорсульфонил)-4-фторбензоилхлорида (3,19 г) к суспензии 2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-1-(3-фторфенил)этанона (1,50 г) в диоксане (75 мл), а затем нагревают до 110°С и перемешивают в течение 1 час. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, нерастворившиеся вещества отделяют фильтрованием, и смесь упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат = 3/1) и получают 5-[2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-(3-фторфенил)-3-оксопропаноил]-2-фторбензосульфонилхлорид (2,10 г).

Справочный пример 207:

1,58 М раствор н-бутиллития в гексане (13,8 мл) в атмосфере аргона по каплям добавляют к раствору диизопропиламина (3,08 мл) в безводном ТГФ (300 мл), охлажденному до -78°С, и таким образом получают раствор LDA. Полученный раствор нагревают до -20°С и вновь охлаждают до -78°С, а затем по каплям добавляют 3-фторацетофенон (2,07 г) и перемешивают при -78°С в течение 30 мин. Затем по каплям добавляют 3-(хлорсульфонил)бензоилхлорид (2,44 г) и перемешивают в течение 15 мин. Отдельно при комнатной температуре гидрохлорид 2-гидрокси-2-метилпропанимидамида (3,05 г) добавляют к раствору гидрида натрия (чистота 60%, 0,88 г) в ТГФ (40 мл) и перемешивают при охлаждении до 0°С в течение 30 мин. Затем к смеси в один прием добавляют полученный ранее раствор и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 час. Добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, сушат и упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ/метанол = 50/1) и получают N-({3-[3-(3-фторфенил)-3-оксопропаноил]фенил}сульфонил)-2-гидрокси-2-метилпропанимидамид (2,17 г).

Справочный пример 208:

Фторид калия (3,30 г) добавляют к раствору N-({3-[3-(3-фторфенил)-3-оксопропаноил]фенил}сульфонил)-2-гидрокси-2-метилпропанимидамида (1,13 г) в ДМФА (20 мл) и охлаждают до 0°С. Затем к полученной смеси по каплям добавляют дисульфид серы (1,06 г). После этого по каплям добавляют раствор метилиодида (0,95 г) в ДМФА (4 мл), нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 15 мин. Добавляют воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, сушат и упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат = 1/2) и получают N-({3-[2-(3-фторбензоил)-3,3-бис(метилтио)акрилоил]фенил}сульфонил)-2-гидрокси-2-метилпропанимидамид (1,32 г).

Справочный пример 209:

При комнатной температуре бензилбромид (8,85 мл) и карбонат калия (10,3 г) добавляют к раствору 2-метокси-3-нитробензойной кислоты (9,80 г) в ДМФА (150 мл), а затем перемешивают в течение 70 мин. Нерастворимые вещества отделяют фильтрованием, а затем упаривают при пониженном давлении. Добавляют этилацетат, водный раствор бикарбоната натрия и гексан и разделяют слои жидкости. Органический слой промывают вначале водой, а затем насыщенным солевым раствором, сушат, а затем упаривают при пониженном давлении и получают бензил 2-метокси-3-нитробензоат (14,3 г).

N2: 3,92 (3H, с), 5,39 (2H, с), 7,23-7,47 (6H, м), 7,90 (1H, дд, J=8 Гц, 2 Гц), 8,05 (1H, дд, J=8 Гц, 2 Гц).

Железо (13,9 г) добавляют к раствору бензил 2-метокси-3-нитробензоата (14,3 г) в уксусной кислоте (150 мл), а затем перемешивают при комнатной температуре в течение 17,5 час. Нерастворившиеся вещества отделяют фильтрованием и смесь упаривают при пониженном давлении. Добавляют водный раствор бикарбоната натрия, этилацетат и целит, нерастворившиеся вещества отделяют фильтрованием, а затем слои жидкости разделяют, выделяя органический слой. При комнатной температуре добавляют 4N раствор хлористого водорода в этилацетате (12,5 мл) и перемешивают 30 мин, а затем упаривают при пониженном давлении. Остаток подвергают азеотропной обработке с помощью толуола и получают гидрохлорид бензил 3-амино-2-метоксибензоата (14,4 г). FA: 258.

Раствор нитрита натрия (3,55 г) в воде (20 мл) по каплям добавляют к суспензии гидрохлорида бензил 3-амино-2-метоксибензоата (14,4 г) в смеси уксусной кислоты (110 мл) и хлористоводородной кислоты (35 мл), поддерживая температуру смеси на уровне 0°С, а затем перемешивают в течение 30 мин. Отдельно газообразный диоксид серы барботируют через уксусную кислоту (125 мл) при 0°С, а затем добавляют дигидрат хлорида меди(II) (2,09 г) и получают раствор. Полученную выше суспензию соли диазония добавляют к полученному раствору, перемешивают при 0°С в течение 35 мин, а затем перемешивают при комнатной температуре в течение 17 час. Полученную смесь выливают в ледяную воду и, добавив смесь этилацетат/гексан (1/1), разделяют слои жидкости. Органический слой промывают водой и насыщенным солевым раствором, а затем упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат = 4/1) и получают бензил 3-(хлорсульфонил)-2-метоксибензоат (12,9 г).

N1: 3,77 (3H, с), 5,34 (2H, с), 7,15 (1H, т, J=8 Гц), 7,35-7,50 (5H, м), 7,68 (1H, дд, J=8 Гц, 2 Гц), 7,93 (1H, дд, J=8 Гц, 2 Гц).

Раствор бензил 3-(хлорсульфонил)-2-метоксибензоата (12,9 г) в трифторуксусной кислоте (95 мл) перемешивают при 70°С в течение 5 час. Раствор декантируют и упаривают при пониженном давлении. К остатку добавляют толуол и вновь упаривают. Образовавшееся твердое вещество отделяют фильтрованием, промывают толуолом и сушат, получая 3-(хлорсульфонил)-2-метоксибензойную кислоту (6,52 г).

N1: 3,84 (3H, с), 7,13 (1H, т, J=8 Гц), 7,67 (1H, дд, J=8 Гц, 2 Гц), 7,91 (1H, дд, J=8 Гц, 2 Гц), 13,86 (1H, ушир.с).

К суспензии 3-(хлорсульфонил)-2-метоксибензойной кислоты (3,00 г) в тионилхлориде (4,37 мл) добавляют три капли N,N-диметилформамида, а затем перемешивают при температуре 60°С в течение 2 час. Растворитель упаривают, остаток подвергают азеотропной обработке с помощью толуола и получают 3-(хлорсульфонил)-2-метоксибензоилхлорид (3,22 г).

Справочный пример 210:

При температуре 10°С карбонат цезия (5,81 г) добавляют к раствору 3-фтор-5-нитробензойной кислоты (2,20 г) в ДМФА (30 мл) и перемешивают в течение 30 мин. Затем по каплям в течение 30 мин добавляют бензилбромид (2,07 г), а затем перемешивают еще в течение 10 мин. Нерастворившиеся вещества отфильтровывают, а раствор упаривают при пониженном давлении. К остатку добавляют эфир и воду и разделяют жидкие фазы, органический слой сушат и упаривают, получая бензил 3-фтор-5-нитробензоат (3,11 г). EI: 275.

К раствору бензил 3-фтор-5-нитробензоата (3,11 г) в уксусной кислоте (31 мл), добавляют железо (3,16 г), а затем перемешивают при комнатной температуре в течение 1 час. (Реакция экзотермична, и температура реакции повышается до 40°С.) Нерастворившиеся вещества отфильтровывают, а раствор упаривают при пониженном давлении. Добавляют водный раствор бикарбоната натрия, этилацетат и целит и нерастворившиеся вещества отфильтровывают. Разделяют слои жидкости и собирают органическую фазу. При комнатной температуре добавляют 4N раствор хлористого водорода в этилацетате (4 мл) и перемешивают в течение 30 мин. Затем образовавшееся твердое вещество собирают фильтрованием и получают гидрохлорид бензил 3-амино-5-фторбензоата (2,18 г). FA: 246.

Водный раствор нитрита натрия (561 мг) по каплям добавляют к суспензии гидрохлорида бензил 3-амино-5-фторбензоата (2,18 г) в смеси уксусной кислоты (17 мл) и концентрированной хлористоводородной кислоты (0,65 мл), поддерживая температуру смеси в диапазоне 5-10°С, а затем перемешивают в течение 1 час. Отдельно газообразный диоксид серы барботируют через уксусную кислоту (100 мл) при 0°С, а затем добавляют дигидрат хлорида меди(II) (330 мг) и получают раствор. Полученную выше суспензию соли диазония в один прием добавляют к полученному раствору, перемешивают при 0°С в течение 1 час, а затем перемешивают при комнатной температуре в течение 14 час. Полученную смесь выливают в ледяную воду и, добавив этилацетат, разделяют слои жидкости. Органический слой промывают водой и насыщенным солевым раствором, а затем упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат = 6/1) и получают бензил 3-(хлорсульфонил)-5-фторбензоат (2,30 г).

N1: 5,37 (2Н, с), 7,36-7,50 (5Н, м), 7,58 (1Н, м), 7,68 (1Н, м), 8,03 (1Н, м).

Раствор бензил 3-(хлорсульфонил)-5-фторбензоата (2,30 г) в трифторуксусной кислоте (18 мл) перемешивают при нагревании до 60°С в течение 18 час. Маслянистое вещество, плавающее на поверхности жидкости, удаляют, раствор декантируют и упаривают при пониженном давлении. К остатку добавляют гексан и обрабатывают ультразвуком в течение 10 мин. Образовавшееся твердое вещество выделяют фильтрованием и получают 3-(хлорсульфонил)-5-фторбензойную кислоту (1,37 г). EI: 238.

К суспензии 3-(хлорсульфонил)-5-фторбензойной кислоты (1,36 г) в тионилхлориде (2,03 г) добавляют одну каплю N,N-диметилформамида, а затем перемешивают при температуре 75°С в течение 1 час. Растворитель упаривают, остаток подвергают азеотропной обработке с помощью толуола и получают 3-(хлорсульфонил)-5-фторбензоилхлорид (1,47 г).

Справочный пример 211:

Бензил N,N'-дициклогексилимидокарбамат (0,82 г) добавляют к раствору 2-амино-3-нитробензойной кислоты (0,36 г) в ДМФА (3 мл), нагревают до температуры 70°С и перемешивают в течение 2 час. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют к ней смесь этилацетат/эфир (1/1) и нерастворившиеся вещества удаляют фильтрованием. Фильтрат промывают вначале водным раствором бикарбоната натрия, а затем водой и растворитель упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат = 3/1) и получают бензил 2-амино-3-нитробензоат (0,42 г). FA: 273.

К раствору бензил 2-амино-3-нитробензоата (0,38 г) в смеси этанол/вода (4/1) (40 мл) добавляют вначале порошок железа (0,78 г) и хлорид аммония (0,15 г) и полученную смесь при энергичном перемешивании нагревают с обратным холодильником в течение 20 мин. Нерастворившиеся вещества удаляют фильтрованием еще горячей смеси, фильтрат упаривают при пониженном давлении до приблизительно 1/5 объема, а затем добавляют водный раствор бикарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, сушат и упаривают при пониженном давлении, получая бензил 2,3-диаминобензоат (0,33 г).

По аналогии со справочными примерами 1-11, 71 и 207-211 получают соединения по другим справочным примерам, приведенные ниже в таблицах 3-18, используя соответствующие исходные соединения. Структура, способ получения и физико-химические данные соединений по справочным примерам приведены в таблицах.

Пример 1:

60%-й гидрид натрия (809 мг) добавляют к раствору гидрохлорида формамидина (1,92 г) в ДМФА (30 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин. Затем добавляют раствор 3-[3-(3,5-дифторфенил)-2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-оксопропаноил]бензолсульфонилхлорида (далее называют исходным соединением А, 1,13 г) в ДМФА (10 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 час. Реакционную смесь выливают в избыток водного раствора хлорида аммония и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, концентрируют при пониженном давлении, очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ/метанол = 10/1) и кристаллизуют из смеси диэтиловый эфир/н-гексан и получают 3-[3-(3,5-дифторфенил)-2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-оксопропаноил]-N-(иминометил)бензолсульфонамид (81 мг).

Пример 2:

Раствор исходного соединения А (300 мг) в ДМФА (3 мл) добавляют к гидрохлориду глицинэтилового эфира (733 мг) и триэтиламина (0,73 мл) в ДМФА (10 мл), а затем перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Полученную смесь разбавляют водой, осадок выделяют фильтрованием, сушат при пониженном давлении и получают этил [({3-[3-(3,5-дифторфенил)-2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-оксопропаноил]фенил}сульфонил)амино]ацетат (505 мг).

Пример 3:

Аминоацетонитрил (177 мг) добавляют при 0°С к раствору исходного соединения А (300 мг) в ДМФА (10 мл), а затем перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 час. Добавляют избыток насыщенного водного раствора хлорида аммония, осадок собирают фильтрованием, сушат при пониженном давлении и получают N-(цианометил)-3-[3-(3,5-дифторфенил)-2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-оксопропаноил]бензолсульфонамид (242 мг).

Пример 4:

2-Аминопиридин (248 мг) добавляют к раствору исходного соединения А (250 мг) в пиридине (10 мл), затем перемешивают при комнатной температуре в течение 1 час и реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат = 1/2), а затем перекристаллизовывают из смеси этилацетат/н-гексан и получают 3-[3-(3,5-дифторфенил)-2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-оксопропаноил]-N-пиридин-2-илбензолсульфонамид (36 мг).

Пример 5:

Смесь 3-[3-(3,5-дифторфенил)-2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-оксопропаноил]бензолсульфонамида (далее называют исходным соединением В, 500 мг), уксусного ангидрида (5 мл), пиридина (10 мл) и ДМФА (20 мл) при перемешивании нагревают до температуры 55°С в течение 2 час. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, разбавляют этилацетатом и последовательно промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и водой. Растворитель упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ/метанол = 10/1), перекристаллизовывают из смеси этилацетат/н-гексан и получают N-({3-[3-(3,5-дифторфенил)-2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-оксопропаноил]фенил}сульфонил)ацетамид (58 мг).

Пример 6:

60%-й гидрид натрия (21 мг) добавляют к раствору исходного соединения В (240 мг) и изопропил изоцианата (0,4 мл) в 1-метил-2-пирролидоне (6 мл), а затем перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 час. Полученную смесь разбавляют 1 М раствором хлористоводородной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и растворитель упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат = 1/1), а затем перекристаллизовывают из смеси этилацетат/н-гексан и получают 3-[3-(3,5-дифторфенил)-2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-оксопропаноил]-N-[(изопропиламино)карбонил]бензолсульфонамид (14 мг).

Пример 7:

Смесь исходного соединения В (787 мг), цианата калия (994 мг), уксусной кислоты (10 мл), воды (25 мл) и N-метилпирролидинона (30 мл) при перемешивании нагревают до 100°С в течение 31 час. После охлаждения до комнатной температуры добавляют воду. Нерастворимые вещества отделяют фильтрованием, очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ/метанол = 10/1), а затем промывают диэтиловым эфиром и получают N-(аминокарбонил)-3-[3-(3,5-дифторфенил)-2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-оксопропаноил]бензолсульфонамид (15 мг).

Пример 8:

1 М водный раствор гидроксида натрия (3,1 мл) добавляют к раствору соединения, полученного в примере 2 (300 мг), в ТГФ (10 мл), а затем перемешивают при комнатной температуре в течение 3,5 час. ТГФ упаривают при пониженном давлении, а затем добавляют избыток 1 М раствора хлористоводородной кислоты. Осадок выделяют фильтрованием, сушат при пониженном давлении и получают [({3-[3-(3,5-дифторфенил)-2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-оксопропаноил]фенил}сульфонил)амино]уксусную кислоту (250 мг).

Пример 9:

Гидрохлорид диметиламина (31 мг), триэтиламин (0,05 мл), HOBt (51 мг) и WSC·HCl (73 мг) добавляют к раствору [({3-[3-(3,5-дифторфенил)-2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-оксопропаноил]фенил}сульфонил)амино]уксусной кислоты (40 мг) в ДМФА (5 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 час. К реакционной смеси добавляют воду, а затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают из смеси этилацетат/н-гексан и получают 2-[({3-[3-(3,5-дифторфенил)-2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-оксопропаноил]фенил}сульфонил)амино]-2-имино-N,N-диметилацетамид (28 мг).

Пример 10:

При 0°С бензил пиперазин-1-карбоксилат (1,37 г) добавляют к раствору N-({3-[3-(3,5-дифторфенил)-2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-оксопропаноил]фенил}сульфонил)-3,5-диметил-1Н-пиразол-1-карбоксимидамида (205 мг) в ацетонитриле (5 мл) и нагревают с обратным холодильником в течение 3 дней. После охлаждения добавляют этилацетат, промывают вначале насыщенным водным раствором хлорида аммония, затем водой и насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель упаривают при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат = 1/4) и получают бензил 4-[[({3-[3-(3,5-дифторфенил)-2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-оксопропаноил]фенил}сульфонил)амино](имино)метил]пиперазин-1-карбоксилат (76 мг).

Пример 11:

10%-й Pd-C (210 мг) добавляют к раствору в этаноле (20 мл) соединения (205 мг), полученного в примере 10, а затем перемешивают при комнатной температуре в течение 19 час в атмосфере водорода (1 атм). Нерастворившиеся вещества отделяют фильтрованием, а фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ/метанол = 50/1) и перекристаллизовывают из смеси этилацетат/н-гексан, получая N-({3-[3-(3,5-дифторфенил)-2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-оксопропаноил]фенил}сульфонил)пиперазин-1-карбоксимидамид (46 мг).

Пример 12:

Реагент Десса-Мартина (15 мас.% раствор в дихлорметане, 0,73 мл) добавляют к раствору N-({3-[3-(3,5-дифторфенил)-2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-оксопропаноил]фенил}сульфонил)-2-гидроксипропанимидамида (90 мг) в дихлорметане (2 мл), а затем перемешивают при комнатной температуре в течение 4 час. К реакционной смеси добавляют этилацетат, промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния и органический слой концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат = 2/1), перекристаллизовывают из смеси этилацетат/н-гексан и получают N-({3-[3-(3,5-дифторфенил)-2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-оксопропаноил]фенил}сульфонил)-2-оксопропанимидамид (57 мг).

Пример 13:

2 М раствор диметиламина в ТГФ (0,85 мл) добавляют к раствору 2-хлор-N-({3-[3-(3,5-дифторфенил)-2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-оксопропаноил]фенил}сульфонил)этанимидамида (181 мг) в ДМФА (5 мл), а затем перемешивают при комнатной температуре в течение 1 час. К реакционной смеси добавляют воду, а затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ/метанол = 50/1), перекристаллизовывают из смеси этилацетат/н-гексан и получают N-({3-[3-(3,5-дифторфенил)-2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-оксопропаноил]фенил}сульфонил)-2-(диметиламино)этанимидамид (76 мг).

Пример 14:

3-[(Диметиламино)сульфонил]бензоилхлорид (1,97 г) добавляют к смеси 1-(3,5-дифторфенил)-2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)этанона (865 мг), триэтиламина (1,6 мл) и 2-метоксиэтилового эфира (10 мл), а затем при перемешивании нагревают до температуры 110°С в течение 30 мин. Добавляют воду (0,06 мл), а затем нагревают с обратным холодильником еще в течение 30 мин. После охлаждения добавляют воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, концентрируют при пониженном давлении, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат = 1/1), перекристаллизовывают из смеси этилацетат/н-гексан и получают 3-[3-(3,5-дифторфенил)-2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-оксопропаноил]-N,N-диметилбензолсульфонамид (391 мг).

Пример 15:

Исходное соединение В (500 мг) добавляют к суспензии 60%-го гидрида натрия в ДМФА (20 мл), а затем перемешивают при комнатной температуре. Добавляют диметилацеталь N,N-диметилацетамида (0,48 мл) и продолжают перемешивать при комнатной температуре еще в течение 15 час. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония, образовавшийся осадок выделяют фильтрованием и получают (1Е)-N'-({3-[3-(3,5-дифторфенил)-2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-оксопропаноил]фенил}сульфонил)-N,N-диметилэтанимидамид (267 мг).

Пример 16:

Уксусный ангидрид (90 мг) добавляют к раствору N-({3-[3-(3,5-дифторфенил)-2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-оксопропаноил]фенил}сульфонил)-2-гидроксиэтанимидамида (225 мг) в пиридине (5 мл), а затем перемешивают при комнатной температуре в течение 2 час. Добавляют избыток насыщенного водного раствора хлорида аммония, а затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, концентрируют при пониженном давлении, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ/метанол = 80/1), кристаллизуют из смеси этилацетат/н-гексан и получают 2-[({3-[3-(3,5-дифторфенил)-2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-оксопропаноил]фенил}сульфонил)амино]-2-иминоэтилуксусную кислоту (150 мг).

Пример 17:

10%-й Pd-C (85 мг) добавляют к суспензии N-({3-[3-(3,5-дифторфенил)-2-(5-нитро-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-оксопропаноил]фенил}сульфонил)этанимидамида (845 мг) в этилацетате (150 мл), а затем перемешивают при комнатной температуре в течение 22 час в атмосфере водорода (1 атм). Нерастворившиеся вещества удаляют фильтрованием, промывают этанолом, а фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ/метанол = 30/1) и перекристаллизовывают из смеси этилацетат/н-гексан, получая N-({3-[2-(5-амино-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-(3,5-дифторфенил)-3-оксопропаноил]фенил}сульфонил)этанимидамид (667 мг).

Пример 18:

При температуре -20°С 77%-ю м-хлорнадбензойную кислоту (132 мг) добавляют к суспензии N-[3-{2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-[3-(метилсульфанил)фенил]-3-оксопропаноил}фенил)сульфонил]этанимидамида (100 мг) в дихлорметане (10 мл), а затем перемешивают в течение 3 час. Добавляют избыток насыщенного водного раствора хлорида аммония, а затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, концентрируют при пониженном давлении, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ/метанол = 60/1) и кристаллизуют из смеси этилацетат/н-гексан и получают N-[3-{2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-[3-(метансульфонил)фенил]-3-оксопропаноил}фенил)сульфонил]этанимидамид (64 мг).

Пример 19:

Формиат аммония (260 мг) и 10%-й Pd-C (250 мг) добавляют к раствору N-({3-[3-(2-хлорпиридин-4-ил)-2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-оксопропаноил]фенил})этанимидамида (500 мг) в ДМФА (25 мл), затем перемешивают при комнатной температуре в течение 3 час. Нерастворившиеся вещества удаляют фильтрованием, фильтрат концентрируют при пониженном давлении и остаток промывают этилацетатом, получая N-({3-[2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-оксо-3-пиридин-4-илпропаноил]фенил}сульфонил)этанимидамид (372 мг).

Пример 532:

1,2-Фенилендиамин (81 мг) добавляют к раствору N-[(3-{2-[(2,4-диметил-1,3-тиазол-5-ил)карбонил]-3,3-бис(метилтио)акрилоил}фенил)сульфонил]-2-гидрокси-2-метилпропанимидамида (370 мг) в EtOH (20 мл), а затем кипятят с обратным холодильником в течение 13 час. После охлаждения реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ/метанол = 50/1), перекристаллизовывают из смеси этилацетат/н-гексан и получают N-({3-[2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-(2,4-диметил-1,3-тиазол-5-ил)-3-оксопропаноил]фенил}сульфонил)-2-гидрокси-2-метилпропанимидамид (310 мг).

Пример 533:

При охлаждении льдом 4N раствор хлористого водорода в этилацетате (0,09 мл) добавляют к раствору N-({3-[2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-(2-диметоксипиридин-4-ил)-3-оксопропаноил]фенил}сульфонил)-2-гидрокси-2-метилпропанимидамида (127 мг) в смеси EtOH/диоксан (2/1) (4 мл), а затем перемешивают в течение 1 час. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют водный раствор бикарбоната натрия, а затем экстрагируют этилацетатом и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ/метанол = 10/1) и получают N-({3-[2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-оксо-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)пропаноил]фенил}сульфонил)-2-гидрокси-2-метилпропанимидамида (18 мг).

Пример 696:

При комнатной температуре гидрид натрия (579 мг) добавляют к суспензии гидрохлорида (2R)-2-гидроксипропанимидамида (1,65 г) в ТГФ (70 мл), а затем нагревают до температуры 60°С и перемешивают в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют раствор 5-[2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-(3-фторфенил)-3-оксопропаноил]-2-фторбензолсульфонилхлорида (2,10 г) в ТГФ (35 мл), а затем перемешивают в течение 20 мин. Добавляют воду и этилацетат и слои жидкости разделяют, органический слой промывают насыщенным солевым раствором и растворитель упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ/метанол = 50/1) и получают (2R)-N-({5-[2-(1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-илиден)-3-(3-фторфенил)-3-оксопропаноил]-2-фторфенил}сульфонил)-2-гидроксипропанимидамид (1,95 г).

По аналогии с примерами 1-9, 532, 533 и 696 синтезируют соединения по другим примерам, приведенные ниже в таблицах 19-57, используя соответствующие исходные соединения. Структура, способ получения и физико-химические данные соединений по указанным примерам приведены в таблицах.

В таблицах 58-70 приведены структуры других соединений по настоящему изобретению. Они легко могут быть синтезированы в соответствии с вышеуказанными способами, способами, приведенными в примерах, и способами, очевидными для специалистов, или с использованием модификаций указанных способов. В таблицах 58-70 использованы следующие аббревиатуры для группы R³:

C2: -NH(CH₂)₂OH, C3: -NH(CH₂)₃OH, GN: -N=C(NH₂)₂,

Формулы 15

Таблица 3

Номер справочного примера Способ получения A Физико-химические данные   Номер справочного примера Способ получения A Физико-химические данные 1 R1 3-F-Ph FA: 255   36 R1 3,4-диCl-Ph ES-: 303 12 R1 2-F-Ph FA: 255   37 R1 3,5-диCl-Ph FA: 305 13 R1 4-F-Ph ES+: 255   38 R1 2,3-диCl-Ph ES-: 303 14 R1 2-Cl-Ph ES+: 271   39 R1 2,5-диCl-Ph ES-: 303 15 R1 3-Cl-Ph ES+: 271   40 R1 3,5-диMe-Ph ES+: 265 16 R1 2-OMe-Ph ES+: 267   41 R1 2,3-диMe-Ph ES+: 265 17 R1 3-OMe-Ph ES-: 265   42 R1 3,4-диMe-Ph FA: 265 18 R1 3-OH-Ph ES+: 253   43 R1 2-Me-3-F-Ph ES+: 269 19 R1 3-OEt-Ph ES+: 281   44 R1 2-Me-5-F-Ph ES+: 269 20 R1 3-OiPr-Ph ES+: 295   45 R1 3-F-4-OMe-Ph FA: 285 21 R1 3-OPr-Ph ES+: 295   46 R1 2-OMe-5-Cl-Ph FA: 301 22 R1 3-OPh-Ph ES+: 329   47 R1 3-Cl-4-OMe-Ph FA: 301 23 R1 2-Me-Ph ES+: 251   48 R1 3,4,5-триF-Ph FA: 291 24 R1 3-Me-Ph ES+: 251   49 R1 2-Cl-4,5-диF-Ph FA: 307 25 R1 4-Me-Ph ES+: 251   50 R1 2-Ph-Ph ES+: 313 26 R1 3-CN-Ph ES+: 262   51 R1 3-Ph-Ph AP+: 313 27 R1 2-CF₃-Ph FA: 305   52 R1 2Naph ES+: 287 28 R1 3-CF₃-Ph ES+: 305   53 R1 1Naph ES+: 287 29 R1 4-CF₃-Ph FA: 305   54 R1 4-F-1Naph AP+: 305 30 R1 2,3-диF-Ph FA: 273   55 R1 6-Cl-3Py ES+: 272 31 R1 3,4-диF-Ph FA: 273   56 R1 2-Cl-4Py ES+: 272 32 R1 2,5-диF-Ph ES+: 273   57 R1 Pyra ES+: 239 33 R1 3-Cl-4-F-Ph ES+: 289   58 R1 2Thi ES+: 243 34 R1 ES+: 305   59 R1 3Thi ES+: 243   60 R1 ES+: 305 35 R1 ES+: 279   61 R1 ES+: 277

Таблица 4

Номер
справочного примера Способ получения A R^1a R^1b R² Физико-химические данные 2 R2 3,5-диF-Ph H H H ES+: 475 62 R2 Ph H H H ES+: 439 63 R2 Ph H H 2-Me Продукт
не выделялся 64 R2 Ph BnS H H ES+: 561 65 R2 2-F-Ph H H H ES+: 457 66 R2 3-F-Ph H H H ES+: 457 67 R2 3-F-Ph H H 2-Me FA: 471 68 R2 3-F-Ph H H 6-Me FA: 471 69 R2 3-F-Ph H H 4-Me FA: 471 70 R2 3-F-Ph H H 2-Cl FA: 491 71 R2 3-F-Ph H H 4-F FA: 475 72 R2 3-F-Ph H H 4-Cl FA: 491 73 R2 3-F-Ph PhCO H H ES+: 561 74 R2 3-F-Ph MeO MeO H ES+: 517 75 R2 4-F-Ph H H H Продукт
не выделялся 76 R2 2-Cl-Ph H H H ES+: 473 77 R2 2-Cl-Ph H H 2-Me Продукт
не выделялся 78 R2 3-Cl-Ph H H H ES+: 473 79 R2 3-Cl-Ph H H 2-Me Продукт
не выделялся 80 R2 3-Cl-Ph H H 4-Me Продукт
не выделялся 81 R2 4-Cl-Ph H H H ES+: 473 82 R2 4-Cl-Ph H H 2-Me Продукт
не выделялся 83 R2 3-Br-Ph H H H ES+: 519 84 R2 2-OMe-Ph H H H ES+: 469 85 R2 3-OMe-Ph H H H Продукт
не выделялся 86 R2 4-OMe-Ph H H H ES+: 469 87 R2 3-SMe-Ph H H H ES+: 485 88 R2 3-Ac-Ph H H H ES+: 481

Таблица 5

89 R2 2-Me-Ph H H H Продукт не выделялся 90 R2 3-Me-Ph H H H ES+: 453 91 R2 3-Me-Ph H H 2-Me Продукт не выделялся 92 R2 3-Me-Ph H H 6-Me ES+: 467 93 R2 3-Me-Ph H H 4-Me ES+: 467 94 R2 3-Me-Ph H H 2-Cl FA: 487 95 R2 4-Me-Ph H H H FA: 453 96 R2 3-OH-Ph H H H ES+: 455 97 R2 3-OEt-Ph H H H Продукт не выделялся 98 R2 3-OPr-Ph H H H Продукт не выделялся 99 R2 3-OiPr-Ph H H H Продукт не выделялся 100 R2 3-OPh-Ph H H H ES+: 531 101 R2 2-CF₃-Ph H H H Продукт не выделялся 102 R2 3-CF₃-Ph H H H Продукт не выделялся 103 R2 4-CF₃-Ph H H H Продукт не выделялся 104 R2 3-CN-Ph H H H Продукт не выделялся 105 R2 3,5-диF-Ph H H 2-Me FA: 489 106 R2 3,5-диF-Ph H H 4-Me FN: 487 107 R2 3,5-диF-Ph H H 6-Me ES+: 489 108 R2 3,5-диF-Ph H H 4-Me ES+: 489 109 R2 3,5-диF-Ph H H 2-Cl FA: 509 110 R2 3,5-диF-Ph H H 6-OMe Продукт не выделялся 111 R2 2,3-диF-Ph H H H Продукт не выделялся 112 R2 2,3-диF-Ph H H 2-Me ES+: 489 113 R2 3,4-диF-Ph H H H Продукт не выделялся 114 R2 2,5-диF-Ph H H H FA: 475 115 R2 2,5-диF-Ph H H 2-Me ES+: 489 116 R2 2-Cl-3-F-Ph H H H FN: 489 117 R2 3-Cl-4-F-Ph H H H ES+: 491 118 R2 2-Cl-5-F-Ph H H H ES+: 491 119 R2 3-Cl-5-F-Ph H H H ES+: 491 120 R2 2-Cl-4,5-диF-Ph H H H FA: 509 121 R2 3,4-диCl-Ph H H H Продукт не выделялся 122 R2 3,5-диCl-Ph H H H Продукт не выделялся 123 R2 2,3диCl-Ph H H H Продукт не выделялся 124 R2 2,5-диCl-Ph H H H Продукт не выделялся

Таблица 6

125 R2 2-Me-3-F-Ph H H H ES+: 471 126 R2 2-Me-5-F-Ph H H H Продукт не выделялся 127 R2 2-Me-5-F-Ph H H 2-Me N1: 2,10 (3H, с), 2,42 (3H, с), 6,62-6,86 (4H, м), 6,89-6,98 (1H, м), 7,26-7,38 (2H, м), 7,47 (1H, дд, J=7,7 Гц, 1,5 Гц), 7,73-7,82 (2H, м), 13,32 (2H, с) 128 R2 3-F-4-Me-Ph H H H FN: 469 129 R2 3,5-диMe-Ph H H H Продукт не выделялся 130 R2 3,4-диMe-Ph H H H FA: 467 131 R2 3,4-диMe-Ph H H 2-Me FA: 481 132 R2 2,3-диMe-Ph H H H Продукт не выделялся 133 R2 3-F-4-OMe-Ph H H H FA: 487 134 R2 2-OMe-5-F-Ph H H H ES+: 487 135 R2 2-OMe-5-Cl-Ph H H H FA: 503 136 R2 3-Cl-4-OMe-Ph H H H FA: 503 137 R2 2-Me-3-Cl-Ph H H H FA: 487 138 R2 3,4,5-триF-Ph H H H FA: 491 139 R2 3,4,5-триF-Ph H H 2-Me Продукт не выделялся 140 R2 3,4,5-триF-Ph H H 4-Me Продукт не выделялся 141 R2 2-Ph-Ph H H H Продукт не выделялся 142 R2 3-Ph-Ph H H H ES+: 515 143 R2 H H H Продукт не выделялся 144 R2 H H H ES+: 507 145 R2 2Naph H H H Продукт не выделялся 146 R2 2Naph H H 2-Me FA: 503 147 R2 1Naph H H H Продукт не выделялся 148 R2 1Naph H H 2-Me FA: 503 149 R2 1Naph H H 4-Me Продукт не выделялся 150 R2 4-F-1Naph H H H ES+: 507

Таблица 7

151 R2 H H H ES+: 481 152 R2 H H H Продукт не выделялся 153 R2 6-Cl-3Py H H H Продукт не выделялся 154 R2 6-Cl-3Py H H 2-Me Продукт не выделялся 155 R2 6-Cl-3Py H H 4-Me Продукт не выделялся 156 R2 5,6-диCl-3Py H H H Продукт не выделялся 157 R2 2-Cl-4Py H H H ES+: 474 158 R2 Pyra H H H Продукт не выделялся 159 R2 2Thi H H H ES+: 445 160 R2 3Thi H H H Продукт не выделялся 161 R2 3,5-диF-Ph Me Me H Продукт не выделялся 162 R2 3,5-диF-Ph F F H Продукт не выделялся 163 R2 3,5-диF-Ph F H H FA: 493 164 R2 3,5-диF-Ph Cl H H Продукт не выделялся 165 R2 3,5-диF-Ph Me H H Продукт не выделялся 166 R2 3,5-диF-Ph O₂N H H ES+: 520 167 R2 3,5-диOMe-Ph H H H FA: 499

Таблица 8

Номер справочного примера Способ получе-ния Структурная формула Физико-химические данные   Номер справочного примера Способ получе-ния Структурная формула Физико-химические данные 3 R3 ES+: 160   181 R5 FA: 103
Соль: HCl 4 R4 Продукт не выделялся
Соль: HCl   182 R4 FA: 132
Соль: HCl 5 R5 ES+: 177
Соль: HCl   183 R5 FA: 119
Соль: HCl 6 R6 ES+: 140   184 R4 FA: 148
Соль: HCl 7 R7 FA: 242
Соль: HCl   185 R5 FA: 117
Соль: HCl 8 R8 EI: 324   186 R4 FA: 146
Соль: HCl 9 R9 FN: 233   187 R5 FA: 117
Соль: HCl 168 R9 FN: 253   188 R4 FA: 146
Соль: HCl 169 R7 FA: 261
Соль: HCl   189 R5 FA: 115
Соль: HCl 170 R9 Продукт не выделялся   190 R4 FA: 144
Соль: HCl 171 R5 FA: 115
Соль: HCl   191 R5 FA: 103
Соль: HCl 172 R5 FA: 101
Соль: HCl   192 R4 FA: 132
Соль: HCl

Таблица 9

173 R4 FA: 130
Соль: HCl   193 R5 FA: 157
Соль: HCl 174 R5 FA: 115
Соль: HCl   194 R4 FA: 186
Соль: HCl 175 R4 FA: 144
Соль: HCl   195 R5 FA: 139
Соль: HCl 176 R5 FA: 129
Соль: HCl   196 R4 FA: 168
Соль: HCl 177 R4 FA: 158
Соль: HCl   197 R5 FA: 143
Соль: HCl 178 R5 FA: 143
Соль: HCl   198 R4 ES-: 171
Соль: HCl 179 R4 N1: 1,35 (3H, т, J=7,0 Гц), 1,76-2,39 (4H, м), 3,75-4,07 (2H, м), 4,42-4,60 (2H, м), 4,75 (1H, дд, J=8,8 Гц, 5,0 Гц), 11,42 (1H, ушир.)
Соль: HCl 180 R8 N1: 5,35 (2H, с), 7,32-7,68 (7H, м), 7,99-8,10 (1H, м)

Таблица 10

Таблица 11

Номер справочного примера Способ получения A Физико-химические данные 212 R1 3-Cl-4,5-диF-Ph ES+: 307 213 R1 3-F-5-Me-Ph ES+: 269 214 R1 6-Cl-3Py ES+: 272 215 R1 2,4,5-триF-Ph FA: 291 216 R1 2,3,4-триF-Ph ES+: 291 217 R1 5,6-диCl-3Py ES+: 306 218 R1 2-Cl-6-Me-4Py FA: 286 219 R1 2,5-диF-4-Cl-Ph ES+: 307 220 R1 2,4-диCl-5-F-Ph ES+: 323 221 R1 2-Cl-6-OMe-4Py FA: 302 222 R1 2,5-диCl-4Py FA: 306 223 R1 2,4-диF-3-Cl-Ph ES+: 307 224 R1 6-Cl-2Py FA: 272 225 R1 3-Cl-4-Me-Ph ES-: 283 226 R1 6-CN-3Py N1: 6,07 (1H, с), 7,20 (2H, м), 7,48 (2H, м), 8,10 (1H, д, J=8 Гц), 8,40 (1H, дд, J=8, 2 Гц), 9,17 (1H, с) 227 R1 3-F-4-Me-Ph ES+: 269 228 R1 2,6-диCl-5-F-3Py ES+: 324 229 R1 2-F-5-Cl-Ph ES+: 289 230 R1 2-Me-3-Cl-Ph ES+: 285 231 R1 2-Cl-3-F-4Py FA: 290 232 R1 2-Cl-3-Me-4Py FA: 286 233 R1 2,5-диF-Ph FA: 273 234 R1 2-Cl-4,5-диF-Ph FA: 307 235 R1 5-Cl-2Thi ES+: 277 236 R1 2-F-3-Cl-Ph ES+: 289

Таблица 12

Номер справочного примера Способ получения A R^1a R^1b R² Физико-химические данные 237 R2 2-F-5-Cl-Ph H H H ES+: 493 238 R2 3-Cl-4,5-диF-Ph H H H ES+: 509 239 R2 3-Cl-4-Me-Ph H H H Продукт не выделялся 240 R2 3-F-5-Me-Ph H H H ES+: 471 241 R2 5,6-диCl-3Py H H H Продукт не выделялся 242 R2 3-F-Ph H H 4-iPr Продукт не выделялся 243 R2 2-Me-5-Cl-Ph H H H ES+: 487 244 R2 3-F-Ph H H H ES+: 457 245 R2 6-Cl-3Py H H H ES+: 474 246 R2 6-Cl-3Py H H 4-F ES+: 492 247 R2 2,4,5-триF-Ph H H H FA: 493 248 R2 2,3,4-триF-Ph H H H ES+: 493 249 R2 2-Cl-6-Me-4Py H H H ES+: 488 250 R2 3-F-Ph H H 4-F ES+: 475 251 R2 2,5-диF-4-Cl-Ph H H H ES+: 509 252 R2 2,4-диCl-5-F-Ph H H H ES-: 525 253 R2 Ph H H 4-F ES+: 457 254 R2 3-Me-Ph H H 4-F ES+: 471 255 R2 2-Cl-6-OMe-4Py H H H ES+: 504 256 R2 3,5-диF-Ph H H 4-F ES+: 493 257 R2 2,5-диCl-4Py H H 4-F FA: 528 258 R2 2,4-диF-3-Cl-Ph H H H ES+: 509 259 R2 2,5-диCl-4Py H H H FA: 507 260 R2 6-Cl-2Py H H 4-F FA: 492 261 R2 2,4-диCl-5-F-Ph H H 4-F FN: 541 262 R2 3-Cl-4-Me-Ph H H 4-F ES+: 505 263 R2 4-Cl-Ph H H 4-F FA: 491

Таблица 13

264 R2 6-CN-3Py H H H ES-: 463 265 R2 3,4-диMe-Ph H H 4-F FA: 485 266 R2 2,4,5-триF-Ph H H 4-F ES+: 511 267 R2 2,4-диCl-5-F-3Py H H H ES+: 528 268 R2 3-F-4-Me-Ph H H 4-F ES+: 489 269 R2 3,4,5-триF-Ph H H 4-F ES+: 511 270 R2 2-F-5-Cl-Ph H H 4-F ES+: 509 271 R2 2-Me-5-F-Ph H H 4-F ES+: 489 272 R2 2-Me-3-F-Ph H H 4-F ES+: 489 273 R2 2-Me-3-Cl-Ph H H 4-F ES+: 505 274 R2 2-Cl-5-F-Ph H H 4-F FN: 507 275 R2 3-F-5-Me-Ph H H 4-F FA: 489 276 R2 2-Cl-6-OMe-4Py H H 4-F ES+: 522 277 R2 2-Cl-4,5-диF-Ph H H 4-F Продукт не выделялся 278 R2 3-Cl-Ph H H 4-F FA: 491 279 R2 2-Cl-3-F-4Py H H H Продукт не выделялся 280 R2 2-Cl-3-Me-4Py H H 4-F FA: 506 281 R2 2,5-диF-4-Cl-Ph H H 4-F ES+: 527 282 R2 2,5-диF-Ph H H 4-F ES+: 493 283 R2 3-F-4-Me-Ph H H H ES+: 471 284 R2 2,5-диF-Ph H H H ES+: 475 285 R2 3-F-Ph H H 6-F Продукт не выделялся 286 R2 3-F-Ph H H 5-F ES+: 475 287 R2 3-Cl-4,5-диF-Ph H H 4-F ES+: 527 288 R2 3,4,5-триF-Ph H H H ES+: 493 289 R2 5-Cl-2Thi H H H ES+: 481 290 R2 5-Cl-2Thi H H 4-F FA: 497 291 R2 2,6-диCl-4Py H H H Продукт не выделялся 292 R2 3-F-Ph CO₂Bn H H FA: 591 293 R2 3-CO₂Me-Ph H H H ES+: 497 294 R2 3-F-4-Me-Ph H H 2-Me ES+: 485 295 R2 3-F-Ph H H 4-OMe FA: 487 296 R2 3-F-Ph H H 2-OMe FA: 487 297 R2 2-F-3-Cl-Ph H H H Продукт не выделялся

Таблица 14

Таблица 15

Таблица 16

Таблица 17

Таблица 18

Таблица 19

(1)

Номер примера Способ получения R³ Физико-химические данные 20 3 -NH(CH₂)₃OH FA: 496; N1: 1,47-1,59 (2H, м), 2,58-2,68 (2H, м), 3,34-3,42 (2H, м), 4,44 (1H, т, J=5,2 Гц), 6,88-6,98 (1H, м), 7,02-7,15 (3H, м), 7,24-7,36 (3H, м), 7,49-7,57 (3H, м), 7,66-7,79 (3H, м), 13,13 (2H, с) 21 3 (R)-NHCH₂CH(Me)OH FA: 496; N1: 1,02 (3H, д, J=6,4 Гц), 2,41-2,59 (2H, м), 3,53-3,67 (1H, м), 4,70 (1H, ушир), 6,87-7,82 (13H, м), 13,13 (2H, с) 22 2 -NHCH₂C(Me)₂OH FA: 510; N1: 1,06 (6H, с), 2,43-2,55 (2H, м), 4,41 (1H, с), 6,87-7,17 (4H, м), 7,22-7,38 (3H, м), 7,44-7,60 (3H, м), 7,67-7,81 (3H, м), 13,13 (2H, с)

(2)

Номер при-мера Способ получе-ния R³ Физико-химические данные   Номер примера Способ получе-ния R³ Физико-химические данные 23 3 (S)-NHCH₂CH(Me)OH FA: 496   48 3 -NH₂ FA: 438 24 3 (R)-NHCH₂CH(OH)CH₂OH FA: 512   49 5 -NHAc FA: 480 25 3 (S)-NHCH₂CH(OH)CH₂OH FA: 512   50 5 -NHCOiPr FA: 508 26 3 -NHCH(Me)CH₂OH FA: 496   51 4 -NH-(5-Cl-2Py) ES+: 549 27 1 -NH-C(=NH)-CH(OH)-Et FA: 523   52 4 -NH-(5-Me-2Py) FA: 529 28 1 -NH-C(=NH)-Pyra FA: 543   53 4 -NH-(4-Me-2Py) FA: 529 29 12 -NH-C(=NH)-Ac FA: 507   54 4 -NHNH-(2-Py) FA: 530 30 2 -N(OMe)-C(=NH)-NH₂ FA: 510   55 4 -NH-(6-Cl-2Py) FA: 549 31 1 -NH-C(=NH)-CH(OH)-Me FA: 509   56 4 -NH-(4-Et-2Py) FA: 543 32 3 -NHCH₂C(Me)₂CH₂OH FA: 524   57 3 -NH(CH₂)₂OH FA: 482 33 4 FA: 600   58 4 -NH-(2Py) ES+: 515 34 4 FA: 535   59 1 FA: 509 35 4 FA: 503   60 4 FA: 489

Таблица 20

Таблица 21

Номер примера Способ получения R³ Физико-химические данные 4 4 -NH-(2Py) FA: 533; N1: 6,74-6,95 (4H, м), 7,00-7,20 (1H, м), 7,25-7,37 (3H, м), 7,45-7,57 (1H, м), 7,62-8,07 (6H, м), 13,12 (2H, с) 5 5 -NHAc FA: 498; N1: 1,92 (3H, с), 6,85-7,04 (3H, м), 7,28-7,47 (3H, м), 7,62-7,82 (5H, м), 12,06 (1H, ушир.), 13,16 (2H, с) 12 12 -NH-C(=NH)-Ac FA: 525; N1: 2,35 (3H, с), 6,82-6,94 (3H, м), 7,26-7,40 (3H, м), 7,52-7,62 (1H, м), 7,70-7,81 (4H, м), 8,30 (1H, ушир.), 8,77 (1H, ушир.), 13,16 (2H, с) 15 15 FA: 525; N1: 2,32 (3H, с), 3,00 (3H, с), 3,11 (3H, с), 6,86-7,02 (3H, м), 7,25-7,36 (3H, м), 7,46-7,52 (1H, м), 7,56-7,62 (1H, м), 7,66-7,80 (3H, м), 13,12 (2H, ушир.) 72 3 FA: 526; N1: 2,77 (4H, т, J=4,4 Гц), 3,62 (4H, т, J=4,4 Гц), 6,92-7,02 (3H, м), 7,30-7,38 (2H, м), 7,40-7,48 (1H, м), 7,53-7,82 (5H, м), 13,17 (2H, с) 73 1 -NH-C(=NH)-Me FA: 497; N1: 2,02 (3H, с), 6,84-7,00 (3H, м), 7,25-7,37 (3H, м), 7,49-7,80 (5H, м), 8,07 (1H, ушир.), 8,50 (1H, ушир.), 13,13 (2H, с) 74 2 FA: 540; N1: 2,05 (3H, с), 6,84-6,97 (3H, м), 7,26-7,40 (3H, м), 7,53-7,80 (5H, м), 7,98 (1H, с), 8,97 (1H, с), 11,07 (1H, с), 13,13 (2H, с) 75 1 -NH-C(=NH)-2Py FA: 560; N1: 6,73-6,90 (3H, м), 7,25-7,40 (3H, м), 7,52-7,60 (1H, м), 7,64-7,85 (5H, м), 7,95-8,05 (1H, м), 8,07-8,15 (1H, м), 8,34 (1H, ушир.), 8,72 (1H, д, J=3,7 Гц), 9,03 (1H, ушир.), 13,14 (2H, с) 76 1 -NH-C(=NH)-OMe FA: 513; N1: 3,66 (3H, с), 6,79-7,00 (3H, м), 7,21-7,40 (4H, м), 7,47-7,58 (1H, м), 7,62-7,82 (4H, м), 8,28 (1H, ушир.), 13,15 (2H, с) 77 3 -NH(CH₂)₂OH FA: 500; N1: 2,65 (2H, дд, J=12,2 Гц, 5,9 Гц), 3,28-3,42 (2H, м), 4,69 (1H, ушир.), 6,90-7,00 (3H, м), 7,28-7,36 (2H, м), 7,38 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,54-7,80 (6H, м), 13,15 (2H, с) 78 3 FA: 530; N1: 2,65-2,83 (1H, м), 3,18-3,58 (4H, м), 4,67 (2H, ушир.), 6,82-7,02 (3H, м), 7,21-7,43 (3H, м), 7,45-7,83 (6H, м), 13,15 (2H, с)

Таблица 22

79 1 -N=C(NH₂)-NH-Me FA: 512; N1: 2,64 (3H, д, J=4,4 Гц), 6,63 (2H, ушир.), 6,82-6,96 (3H, м), 7,02 (1H, ушир.), 7,22-7,37 (3H, м), 7,42-7,50 (1H, м), 7,52-7,60 (1H, м), 7,64 (1H, ушир.), 7,71-7,79 (2H, м), 13,11 (2H, с) 80 1 -NH-C(=NH)-cBu FA: 537; N1: 1,64-1,77 (1H, м), 1,78-1,92 (1H, м), 1,98-2,18 (4H, м), 3,10-3,20 (1H, м), 6,84-6,96 (3H, м), 7,26-7,36 (3H, м), 7,49-7,56 (1H, м), 7,62-7,80 (4H, м), 7,83 (1H, ушир.), 8,45 (1H, ушир.), 13,13 (2H, с) 81 1 -NH-C(=NH)-CH₂SMe FA: 543; N1: 2,04 (3H, с), 3,18 (2H, с), 6,82-7,02 (3H, м), 7,25-7,42 (3H, м), 7,48-7,84 (5H, м), 8,03 (1H, ушир.), 8,64 (1H, ушир.), 13,14 (2H, с) 82 1 -NH-C(=NH)-C(Me)₂OH FA: 541; N1: 1,25 (6H, с), 5,77 (1H, с), 6,84-6,98 (3H, м), 7,24-7,38 (3H, м), 7,47-7,64 (2H, м), 7,67-7,82 (3H, м), 8,02 (1H, ушир.), 8,10 (1H, ушир.), 13,14 (2H, с) 83 1 -NH-C(=NH)-CH(cPr)OH FA: 553; N1: 0,21-0,41 (4H, м), 0,95-1,09 (1H, м), 3,69 (1H, т, J=5,4 Гц), 5,79 (1H, д, J=5,4 Гц), 6,84-6,98 (3H, м), 7,26-7,38 (3H, м), 7,50-7,58 (1H, м), 7,60-7,67 (1H, м), 7,69-7,80 (3H, м), 8,01 (1H, ушир.), 8,17 (1H, ушир.), 13,14 (2H, с) 84 1 FA: 553; N1: 1,64-1,85 (2H, м), 1,98-2,12 (2H, м), 2,25-2,38 (2H, м), 6,32 (1H, с), 6,85-6,96 (3H, м), 7,27-7,38 (3H, м), 7,50-7,57 (1H, м), 7,62-7,68 (1H, м), 7,70-7,80 (3H, м), 7,94 (1H, ушир.), 8,01 (1H, ушир.), 13,13 (2H, с) 85 1 -NH-C(=NH)-CH₂OH FA: 513; N1: 4,06 (2H, д, J=5,9 Гц), 5,86 (1H, т, J=5,9 Гц), 6,86-6,99 (3H, м), 7,28-7,38 (3H, м), 7,50-7,80 (5H, м), 8,18 (1H, ушир.), 8,33 (1H, ушир.), 13,14 (2H, с) 86 1 -NH-C(=NH)-CH(Me)OH FA: 527; N1: 1,21 (3H, д, J=6,6 Гц), 4,07-4,17 (1H, м), 5,85 (1H, д, J=4,9 Гц), 6,83-6,98 (3H, м), 7,26-7,38 (3H, м), 7,48-7,82 (5H, м), 8,06 (1H, ушир.), 8,16 (1H, ушир.), 13,14 (2H, с) 87 3 -NH(CH₂)₃OH FA: 514; N1: 1,46-1,58 (2H, м), 2,58-2,70 (2H, м), 3,26-3,45 (2H, м), 4,43 (1H, ушир.), 6,89-7,02 (3H, м), 7,27-7,42 (3H, м), 7,53-7,82 (6H, м), 13,15 (2H, с) 88 3 -NHCH₂CH(Me)OH FA: 514; N1: 1,00 (3H, д, J=6,4 Гц), 2,40-2,61 (2H, м), 3,50-3,68 (1H, м), 4,67 (1H, ушир.), 6,85-7,02 (3H, м), 7,25-7,43 (3H, м), 7,47-7,83 (6H, м), 13,15 (2H, с) 89 1 -N=C(NH₂)₂ FA: 498; N1: 6,70 (4H, ушир.), 6,82-6,98 (3H, м), 7,23-7,38 (3H, м), 7,43-7,88 (5H, м), 13,11 (2H, с) 90 1 -NH-C(=NH)-CH₂OMe ES+: 527; N1: 3,32 (3H, с), 4,06 (2H, с), 6,85-6,99 (3H, м), 7,26-7,39 (3H, м), 7,49-7,82 (5H, м), 8,31 (1H, ушир.), 8,35 (1H, ушир.), 13,14 (2H, с) 91 1 -NH-C(=NH)-(2THF) FA: 553; N1: 1,68-1,88 (3H, м), 2,12-2,28 (1H, м), 3,70-3,82 (1H, м), 3,86-3,97 (1H, м), 4,31-4,42 (1H, м), 6,83-6,98 (3H, м), 7,26-7,37 (3H, м), 7,48-7,80 (5H, м), 8,12 (1H, ушир.), 8,28 (1H, ушир.), 13,14 (2H, с)

Таблица 23

92 4 FA: 539; N1: 6,77-6,93 (4H, м), 7,22-7,38 (4H, м), 7,45-7,85 (5H, м), 12,78 (1H, ушир.), 13,11 (2H, с) 93 3 -NHMe FA: 470; N1: 2,31 (3H, д, J=4,4 Гц), 6,91-7,03 (3H, м), 7,27-7,45 (3H, м), 7,46-7,82 (6H, м), 13,15 (2H, с) 94 1 -NH-C(=NH)-CH₂CONH₂ FA: 540; N1: 3,15 (2H, с), 6,82-6,97 (3H, м), 7,10 (1H, ушир.), 7,26-7,37 (3H, м), 7,41-7,82 (6H, м), 8,10 (1H, ушир.), 8,66 (1H, ушир.), 13,14 (2H, с) 95 1 FA: 527; N1: N1: 1,20 (3H, д, J=6,9 Гц), 4,06-4,17 (1H, м), 5,85 (1H, д, J=4,9 Гц), 6,86-6,98 (3H, м), 7,27-7,37 (3H, м), 7,50-7,57 (1H, м), 7,59-7,65 (1H, м), 7,67-7,80 (3H, м), 8,06 (1H, ушир.), 8,16 (1H, ушир.), 13,14 (2H, с) 96 16 FA: 569; N1: 1,31 (3H, д, J=7,2 Гц), 2,00 (3H, с), 4,94-5,05 (1H, м), 6,83-6,97 (3H, м), 7,26-7,38 (3H, м), 7,50-7,64 (2H, м), 7,65-7,81 (3H, м), 8,09 (1H, ушир.), 8,68 (1H, ушир.), 13,14 (2H, с) 97 10 -NH-C(=NNH₂)-NH₂ FA: 513; N1: 4,46 (2H, ушир.), 6,81-7,05 (5H, м), 7,22-7,37 (3H, м), 7,41-7,58 (2H, м), 7,60-7,67 (1H, м), 7,69-7,81 (2H, м), 8,43 (1H, ушир.), 13,11 (2H, с)

Таблица 24

Таблица 25

(3)

Номер при-мера Способ получе-ния R³ Физико-химические данные   Номер примера Способ получе-ния R³ Физико-химические данные 141 1 -NH-C(=NH)-(3Fur) FA: 549   1 1 -NH-CH=NH FA: 483 142 1 -NH-C(=NH)-CH(iPr)OH FA: 555   2 2 -NHCH₂CO₂Et FA: 542 143 1 -NH-C(=NH)-CONH₂ FA: 526   3 3 -NHCH₂CN FA: 495 144 3 -NH-C(=NH)-(2Fur) FA: 549   6 6 -NHCONH-iPr FA: 541 145 1 -NH-C(=NH)-CH(Pr)OH FA: 555   7 7 -NHCONH₂ ES+: 499 146 3 (S)-NHCH₂CH(Me)OH FA: 514   8 8 -NHCH₂CO₂H FA: 514 147 3 (R)-NHCH₂CH(OH)CH₂OH FA: 530   178 14 Me FA: 455 148 3 (R)-NHCH₂CH(Me)OH FA: 514   179 1 -NH-C(=NH)-Ph FA: 559 149 3 (S)-NHCH₂CH(OH)CH₂OH FA: 530   180 1 -NH-C(=NH)-iPr FA: 525 150 1 -NH-C(=NH)-CH(Ph)OH FA: 589   181 1 -NH-C(=NH)-cPr FA: 523

Таблица 26

151 1 -NH-C(=NH)-CH₂CO₂Et FA: 569   182 1 -NH-C(=NH)-tBu FA: 539 152 1 -NH-C(=NH)-CH₂NH₂ FA: 512   183 1 -NH-C(=NH)-Et FA: 511 153 3 -NH(CH₂)₂O(CH₂)₂OH FA: 544   184 3 -NH₂ FA: 456 154 2 -NHCH(CO₂Me)CH₂OH FA: 558   185 1 -NH-C(=NH)-Pr FA: 525 155 6 -NHCH(CO₂H)CH₂OH FA: 544   186 4 -NH-(4Py) FA: 533 156 1 -NH-C(=NH)-CH₂CH₂OMe FA: 541   187 4 -NH-(3-Me-2Py) FA: 547 157 1 -NH-C(=NH)-CH₂SO₂Me FA: 575   188 11 -NH-(3-OH-2Py) FA: 549 158 3 -NHCH₂C(Me)₂CH₂OH FA: 542   189 4 -NH-(6-Me-2Py) FA: 547 159 3 -NHCH(Me)CH₂OH FA: 514   190 3 -OH FA: 457 160 1 -NH-C(=NH)-CH₂CH₂OH FA: 527   191 5 -NH-COiPr FA: 526 161 1 -NH-C(=NH)-(4THP) FA: 567   192 4 -NH-(3Py) FA: 533 162 1 -NH-C(=NH)-NH(CH₂)₂OH FA: 542   193 4 -NH-(3-OBn-2Py) FA: 639 163 3 -NH-C(=NH)-CH₂OPh FA: 589   194 5 -NHCO₂Et FA: 528 164 1 -NH-C(=NH)-CH(Et)OH FA: 541   195 3 -NH(CH₂)₂NH₂ FA: 499 165 12 -NH-C(=NH)-CO-Et FA: 539   196 3 -NH(CH₂)₄OH FA: 528 166 12 -NH-C(=NH)-CO-Pr FA: 553   197 3 -NH(CH₂)₂OMe FA: 514 167 1 -N=C(NH₂)-N(Me)₂ FA: 526   198 3 -N[(CH₂)₂OH]₂ FA: 544 168 1 -NH-C(=NH)-CO₂Et FA: 555   199 3 -NHCH(CH₂OH)₂ FA: 530 169 8 -NH-C(=NH)-CO₂H FN: 525   200 2 -NHCH₂C(Me)₂OH FA: 528 9 9 -NH-C(=NH)-CON(Me)₂ FA: 554   201 12 -NHC(=NH)-CHO FN: 509 13 13 -NH-C(=NH)-CH₂N(Me)₂ FA: 540   202 3 -NHC(Me)₂CH₂OH FA: 528 16 16 -NH-C(=NH)-CH₂OAc FA: 555   203 3 -NH-C(=NH)-CF₃ ES+: 551 170 1 -NH-C(=NH)-CH₂Cl FA: 531   14 14 -N(Me)₂ FA: 484 171 1 -NH-C(=NH)-NHCONH₂ FA: 541   204 4 -NH(CH₂)₂OAc FN: 540 172 1 -NH-C(=NH)-2Thi FA: 565   205 1 -NH-C(=NH)-3Py ES+: 560 173 3 -N(Me)-(CH₂)₂OH FA: 514   206 15 -N=CH-N(Me)₂ FA: 511 174 2 -NH-CH₂-(3-OH-Ph) FA: 562   207 2 -NHOMe FA: 486 175 3 (S)-NH(CH₂)₂CH(CO₂Me)OH FA:572   208 2 -NHOH FA: 472 176 13 -NH-C(=NH)-CH(Me)-N₃ FA: 552   209 1 -NH-C(=NH)-4Py FA: 560 177 16 -NH-C(=NH)-CH(Me)-OTs FA: 681   210 1 -NH-C(=NH)-Pyra FA: 561

Таблица 27

(1)

Номер примера Способ получения A Физико-химические данные 211 1 3-F-Ph N1: 1,25 (6H, с), 5,78 (1H, с), 6,85-6,94 (1H, м), 6,99-7,12 (3H, м), 7,24 (1H, т, J=7,5 Гц), 7,27-7,35 (2H, м), 7,44-7,58 (2H, м), 7,68-7,78 (3H, м), 7,98 (1H, ушир.), 8,13 (1H, ушир.), 13,12 (2H, с) 212 1 3-Me-Ph FA: 519; N1: 1,25 (6H, с), 2,12 (3H, с), 5,77 (1H, с), 6,82- 6,97 (2H, м), 7,00-7,23 (3H, м), 7,25-7,55 (4H, м), 7,66-7,79 (3H, м), 7,97 (1H, ушир.), 8,11 (1H, ушир.), 13,12 (2H, с) 213 1 3-Cl-Ph FA: 539; N1: 1,26 (6H, с), 5,77 (1H, с), 7,00-7,35 (7H, м), 7,43-7,60 (2H, м), 7,67-7,79 (3H, м), 7,98 (1H, ушир.), 8,14 (1H, ушир.), 13,12 (2H, с)

(2)

Номер при-мера Способ получения A Физико-химические данные   Номер при-мера Способ получения A Физико-химические данные 214 1 2-Me-3-F-Ph FA: 537   228 1 4-Cl-Ph FA: 539 215 1 Ph FA: 505   229 1 4-Me-Ph FA: 519 216 1 1Naph ES+: 555   230 1 3,4,5-триF-Ph FA: 559 217 1 2-Cl-Ph ES+: 539   231 1 2,5-диF-Ph FA: 541 218 1 3-F-4-OMe-Ph FA: 553   232 1 2-Cl-4,5-диF-Ph FA: 575 219 1 FA: 573   233 1 6-Cl-3Py FA: 540 220 1 4-F-1Naph FA: 573   234 1 2-F-Ph FA: 523 221 1 2-Cl-5-F-Ph FA: 557   235 1 2-Me-Ph FA: 519 222 1 FA: 573   236 2 FA: 545 223 1 3,5-диOMe-Ph FA: 565   237 1 3-Cl-4Py FA: 540 224 1 4-F-Ph FA: 523   238 1 3-F-4-Me-Ph FA: 537 225 1 5,6-диCl-3Py FA: 574   239 1 5-F-2-OMe-Ph FN: 551 226 1 3-Cl-2-Me-Ph FA: 553   240 1 3-Cl-4-OMe-Ph FA: 569 227 1 5-Cl-2-OMe-Ph FA: 569          

Таблица 28

(1)

Номер примера Способ получе-ния A Физико-химические данные 241 1 3,4-диMe-Ph FA: 489; N1: 1,99 (3H, с), 2,01 (3H, с), 2,02 (3H, с), 6,76-6,83 (1H, м), 6,99-7,06 (2H, м), 7,18 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,26-7,33 (2H, м), 7,37-7,43 (1H, м), 7,46-7,52 (1H, м), 7,62-7,67 (1H, м), 7,69-7,76 (2H, м), 8,09 (1H, ушир.), 8,47 (1H, ушир.), 13,08 (2H, с) 242 1 6-Cl-3Py ES+: 496; N1: 2,04 (3H, с), 7,13 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,25-7,38 (3H, м), 7,49-7,81 (6H, м), 8,15 (1H, ушир.), 8,22 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,56 (1H, ушир.), 13,20 (2H, с) 243 1 3-Br-Ph FA: 541; N1: 2,02 (3H, с), 6,99 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,22-7,43 (6H, м), 7,45-7,51 (1H, м), 7,53-7,60 (1H, м), 7,63-7,68 (1H, м), 7,72-7,79 (2H, м), 8,09 (1H, ушир.), 8,49 (1H, ушир.), 13,11 (2H, с) 244 1 3-CF₃-Ph FA: 529; N1: 2,01 (3H, с), 7,16-7,36 (4H, м), 7,38-7,60 (5H, м), 7,62-7,66 (1H, м), 7,70-7,80 (2H, м), 8,08 (1H, ушир.), 8,49 (1H, ушир.), 13,15 (2H, с) 245 1 3-F-Ph FA: 479; N1: 2,01 (3H, с), 6,87-6,98 (1H, м), 6,99-7,15 (3H, м), 7,21-7,34 (3H, м), 7,45-7,58 (2H, м), 7,64-7,81 (3H, м), 8,09 (1H, ушир.), 8,50 (1H, ушир.), 13,11 (2H, с) 246 1 3,4,5-триF-Ph FA: 515; N1: 2,02 (3H, с), 7,06-7,20 (2H, м), 7,27-7,38 (3H, м), 7,48-7,67 (3H, м), 7,72-7,81 (2H, м), 8,08 (1H, ушир.), 8,52 (1H, ушир.), 13,16 (2H, с)

(2)

Номер примера Способ получе-ния A Физико-химические данные   Номер примера Способ получе-ния A Физико-химические данные 19 19 4Py ES+: 462   273 1 2Thi FA: 467 247 1 4-F-1Naph FA: 529   274 1 3Thi FA: 467 248 1 2,3-диMe-Ph FA: 489   275 1 Ph FA: 461 249 1 2-CF₃-Ph FA: 529   276 1 3-OMe-Ph FA: 491 250 1 4-CF₃-Ph FA: 529   277 1 4-F-Ph FA: 479 251 1 3,4-диCl-Ph ES+: 529   278 1 3-OH-Ph FA: 477 252 1 3,5-диCl-Ph FA: 529   279 1 3-SO₂NHCMeNH-Ph FA: 581 253 1 3,4-диF-Ph FA: 497   280 1 3-CN-Ph FA: 486 254 1 2,3-диF-Ph FA: 497   281 1 3-OPh-Ph FA: 553 255 1 2,5-диF-Ph FA: 497   282 1 3-OiPr-Ph FA: 519

Таблица 29

256 1 2,3-диCl-Ph FA: 529   283 1 3-OPr-Ph FA: 519 257 1 2,5-диCl-Ph FA: 529   284 1 3-OEt-Ph FA: 505 258 1 2-Cl-Ph ES+: 495   285 1 2-Me-5-F-Ph FA: 493 259 1 3-Cl-Ph FA: 495   286 1 2Naph FA: 511 260 1 2-F-Ph ES+: 479   287 1 2-Me-3-F-Ph FA: 493 261 1 3-Me-Ph ES+: 475   288 1 3,5-диMe-Ph FA: 489 262 1 2-OMe-Ph ES+: 491   289 1 2-Ph-Ph FA: 537 263 1 2-Cl-4Py ES+: 496   290 1 3-Ph-Ph FA: 537 264 11 3Py ES+: 462   291 1 Pyra FN: 461 265 1 FA: 529   292 1 FA: 529 266 1 FA: 503   293 2 FA: 501 267 1 2-Cl-4,5-диF-Ph FA: 531   294 1 3-F-4-OMe-Ph FA: 509 268 1 3-F-4-Me-Ph FA: 493   295 1 2-Cl-3-F-Ph FA: 513 269 1 5-Cl-2-OMe-Ph FA: 525   296 1 3-Cl-4-OMe-Ph FA: 525 270 1 3-Cl-5-F-Ph FA: 513   297 1 5-F-2-OMe-Ph FA: 509 271 1 5-Cl-2-Me-Ph FA: 509   298 1 3,5-диOMe-Ph FA: 521 272 1 3-SMe-Ph FA: 507   299 1 3-Ac-Ph FA: 503 531 1 2-Me-Ph FA: 475   322 1 5,6-диCl-3Py FA: 530

Таблица 30

(1)

Номер примера Способ получения A Физико-химические данные 300 1 1Naph FA: 541; N1: 1,20 (3H, д, J=6,4 Гц), 4,04-4,16 (1H, м), 5,87 (1H, д, J=5,2 Гц), 6,53-6,65 (1H, м), 7,05-7,60 (10H, м), 7,64-7,71 (1H, м), 7,73-7,83 (2H, м), 7,94 (1H, ушир.), 8,10-8,22 (2H, м), 13,26 (2H, с) 301 1 3-Me-Ph ES+: 505; N1: 1,21 (3H, д, J=6,8 Гц), 2,11 (3H, с), 4,05-4,18 (1H, м), 5,85 (1H, д, J=4,8 Гц), 6,81-6,97 (2H, м), 7,00-7,56 (7H, м), 7,66-7,79 (3H, м), 8,02 (1H, ушир.), 8,17 (1H, ушир.), 13,12 (2H, с) 302 1 3-F-Ph ES+: 509; N1: 1,21 (3H, д, J=6,6 Гц), 4,06-4,17 (1H, м), 5,86 (1H, д, J=5,3 Гц), 6,84-6,96 (1H, м), 6,99-7,12 (3H, м), 7,20-7,37 (3H, м), 7,45-7,61 (2H, м), 7,68-7,80 (3H, м), 8,03 (1H, ушир.), 8,18 (1H, ушир.), 13,12 (2H, с) 303 1 3-Cl-Ph FA: 525; N1: 1,21 (3H, д, J=6,0 Гц), 4,07-4,18 (1H, м), 5,86 (1H, д, J=4,8 Гц), 7,00-7,36 (7H, м), 7,42-7,62 (2H, м), 7,67-7,80 (3H, м), 8,03 (1H, ушир.), 8,19 (1H, ушир.), 13,12 (2H, с) 304 1 3,4,5-триF-Ph FA: 545; N1: 1,20 (3H, д, J=6,4 Гц), 4,05-4,17 (1H, м), 5,85 (1H, д, J=4,4 Гц), 7,08-7,20 (2H, м), 7,28-7,40 (3H, м), 7,51-7,59 (1H, м), 7,62-7,70 (2H, м), 7,72-7,82 (2H, м), 8,09 (1H, ушир.), 8,16 (1H, ушир.), 13,17 (2H, с) 305 1 2,5-диF-Ph FA: 527; N1: 1,23 (3H, д, J=6,8 Гц), 4,07-4,20 (1H, м), 5,87 (1H, д, J=4,8 Гц), 6,67-6,79 (1H, м), 6,84-7,08 (2H, м), 7,22-7,40 (3H, м), 7,46-7,66 (2H, м), 7,68-7,82 (3H, м), 8,04 (1H, ушир.), 8,20 (1H, ушир.), 13,22 (2H, с)

(2)

Номер при-мера Способ получения A Физико-химические данные   Номер при-мера Способ получения A Физико-химические данные 306 1 Ph FA: 491   317 1 3,5-диOMe-Ph FA: 551 307 1 2-Me-5-F-Ph FA: 523   318 1 2-F-Ph FA: 509 308 1 3,4-диMe-Ph FA: 519   319 1 4-Me-Ph FA: 505 309 1 2Naph ES+: 541   320 1 4-Cl-Ph ES+: 525 310 1 2-Cl-Ph FA: 525   321 1 6-Cl-3Py FA: 526 311 1 2,3-диF-Ph FA: 527   323 1 2-Me-Ph FA: 505 312 1 4-F-Ph FA: 509   324 1 3-Cl-4Py FA: 526 313 1 3-Cl-4-OMe-Ph FA: 555   325 1 2-Cl-4,5-диF-Ph FA: 561 314 1 5,6-диCl-3Py FA: 560   326 1 2-Cl-5-F-Ph FA: 543

Таблица 31

315 1 3-F-4-Me-Ph FA: 523   327 1 5-Cl-2-OMe-Ph FA: 555 316 1 5-F-2-OMe-Ph FA: 539   328 1 3-Cl-2-Me-Ph FA: 539

Таблица 32

(1)

Номер примера Способ получения A R³ Физико-химические данные 329 1 3-F-Ph -NH-C(=NH)-iPr FA: 507; N1: 1,01 (6H, д, J=7,3 Гц), 2,45-2,55 (1H, м), 6,85-6,95 (1H, м), 6,99-7,13 (3H, м), 7,20-7,33 (3H, м), 7,42-7,60 (2H, м), 7,70-7,80 (3H, м), 7,85 (1H, ушир.), 8,57 (1H, ушир.), 13,12 (2H, с) 330 1 4-OMe-Ph -NH-C(=NH)-Me FA: 491; N1: 1,99 (3H, с), 3,63 (3H, с), 6,52-6,65 (2H, м), 7,18-7,37 (3H, м), 7,43-7,56 (2H, м), 7,64-7,77 (3H, м), 8,14 (1H, ушир.), 8,50 (1H, ушир.), 13,06 (2H, с) 331 1 4-Cl-Ph -NH-C(=NH)-Me FA: 495; N1: 2,01 (3H, с), 7,05-7,11 (2H, м), 7,20-7,35 (5H, м), 7,44-7,50 (1H, м), 7,53-7,59 (1H, м), 7,65-7,79 (3H, м), 8,15 (1H, ушир.), 8,54 (1H, ушир.), 13,12 (2H, с) 332 1 3-Cl-4-F-Ph -NH-C(=NH)-Me FA: 513; N1: 2,02 (3H, с), 6,97-7,10 (1H, м), 7,20-7,43 (5H, м), 7,45-7,81 (5H, м), 8,10 (1H, ушир.), 8,51 (1H, ушир.), 13,14 (2H, с) 333 1 4-Me-Ph -NH-C(=NH)-Me FA: 475; N1: 1,99 (3H, с), 2,12 (3H, с), 6,85 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,15-7,35 (5H, м), 7,43-7,55 (2H, м), 7,67-7,77 (3H, м), 8,15 (1H, ушир.), 8,52 (1H, ушир.), 13,09 (2H, с) 334 3 2,5-диF-Ph -NH(CH₂)₂OH FA: 500; N1: 2,61-2,74 (2H, м), 3,34-3,44 (2H, м), 4,71 (1H, т, J=5,6 Гц), 6,72-6,84 (1H, м), 6,85-6,99 (1H, м), 7,00-7,14 (1H, м), 7,25-7,40 (3H, м), 7,46-7,66 (3H, м), 7,68-7,82 (3H, м), 13,22 (2H, с) 335 3 3,4,5-триF-Ph -NH(CH₂)₂OH FA: 518; N1: 2,60-2,72 (2H, м), 3,16-3,48 (2H, м), 4,71 (1H, ушир.), 7,14-7,46 (5H, м), 7,53-7,82 (6H, м), 13,17 (2H, с)

Таблица 33

336 1 1Naph -NH-C(=NH)-Me FA: 511; N1: 1,97 (3H, с), 6,60 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,07-7,20 (3H, м), 7,25-7,38 (3H, м), 7,40-7,57 (4H, м), 7,65-7,71 (1H, м), 7,75-7,82 (2H, м), 8,04 (1H, ушир.), 8,18 (1H, д, J=8,3 Гц), 8,47 (1H, ушир.), 13,26 (2H, с) 337 1 3-F-Ph -N=C(NH₂)₂ ES+: 480; N1: 6,72 (4H, ушир.), 6,85-6,94 (1H, м), 6,99-7,12 (3H, м), 7,17-7,24 (1H, м), 7,27-7,35 (2H, м), 7,39-7,44 (1H, м), 7,47-7,53 (1H, м), 7,63-7,67 (1H, м), 7,72-7,79 (2H, м), 13,11 (2H, с) 338 16 3,5-диF-Ph ES+: 569; N1: 1,32 (3H, д, J=6,8 Гц), 2,02 (3H, с), 4,96-5,08 (1H, м), 6,67-6,81 (1H, м), 6,86-7,09 (2H, м), 7,22-7,42 (3H, м), 7,48-7,64 (2H, м), 7,70-7,84 (3H, м), 8,09 (1H, ушир.), 8,70 (1H, ушир.), 13,22 (2H, с) 339 1 1Naph -N=C(NH₂)₂ FA: 512; N1: 6,45-6,56 (1H, м), 6,69 (4H, ушир.), 6,96 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,06-7,18 (2H, м), 7,20-7,60 (7H, м), 7,64-7,83 (3H, м), 8,16 (1H, д, J=8,8 Гц), 13,26 (2H, с) 340 16 3-Cl-Ph -NH(CH₂)₂OH FA: 567; N1: 1,31 (3H, д, J=6,8 Гц), 2,01 (3H, с), 4,95-5,07 (1H, м), 7,00-7,38 (7H, м), 7,45-7,60 (2H, м), 7,65-7,80 (3H, м), 8,07 (1H, ушир.), 8,69 (1H, ушир.), 13,13 (2H, с)

(2)

Номер примера Способ получения A R³ Физико-химические данные 18 18 3-SO₂Me-Ph -NH-C(=NH)-Me ES+: 539 341 3 Ph -NH₂ FA: 420 342 3 3-Cl-Ph -NH₂ FA: 454 343 1 Ph -N=C(NH₂)₂ FA: 462 344 1 Ph -NH-C(=NH)-iPr FA: 489 345 3 Ph -NH(CH₂)₂OH FA: 464 346 1 3-CF₃-Ph -N=C(NH₂)₂ FA: 530 347 1 3-Br-Ph -N=C(NH₂)₂ ES+: 540 348 3 3,5-диF-Ph -NHOBn FA: 562 349 1 -NH-C(=NH)-iPr FA: 557 350 3 -NH₂ ES+: 488 351 3 -NH(CH₂)₂OH FA: 532 352 3 2-Cl-Ph -NH(CH₂)₂OH FA: 498

Таблица 34

353 3 2-F-Ph -NH(CH₂)₂OH FA: 482 354 3 3-Cl-Ph -NH(CH₂)₂OH FA: 498 355 3 3-Me-Ph -NH(CH₂)₂OH ES+: 478 356 3 2-Me-3-F-Ph -NH(CH₂)₂OH FA: 496 357 3 -NH(CH₂)₂OH FA: 504 358 3 4-F-1Naph -NH(CH₂)₂OH FA: 532 359 1 3-Cl-Ph -NH-C(=NH)-CH(OH)-Et FA: 539 360 1 2,3-диMe-Ph -N=C(NH₂)₂ FA: 490 361 1 3,4-диMe-Ph -N=C(NH₂)₂ FA: 490 362 1 2-CF₃-Ph -N=C(NH₂)₂ FA: 530 363 1 4-CF₃-Ph -N=C(NH₂)₂ FA: 530 364 1 Ph FA: 491 365 1 3-Me-Ph FA: 505 366 1 Ph FA: 491 367 4 Ph -NH-(2-Py) FA: 497 368 4 2-Cl-Ph -NH-(2-Py) FA: 531 369 4 2-F-Ph -NH-(2-Py) FA: 515 370 1 3,4-диCl-Ph -N=C(NH₂)₂ FA: 530 371 1 3,5-диCl-Ph -N=C(NH₂)₂ FA: 530 372 1 3,4-диF-Ph -N=C(NH₂)₂ FA: 498 373 1 2,3-диF-Ph -N=C(NH₂)₂ FA: 498 374 1 2,3-диCl-Ph -N=C(NH₂)₂ FA: 530 375 1 2,5-диCl-Ph -N=C(NH₂)₂ FN: 528 376 1 2Naph -N=C(NH₂)₂ FA: 512 377 1 3-Me-Ph -NH-C(=NH)-CH(OH)-Me FA: 505 378 12 3-Me-Ph -NH-C(=NH)-Ac FA: 503 379 4 3-Cl-Ph -NH-(2Py) ES+: 531 380 1 2-Cl-Ph -NH-C(=NH)-iPr FA: 523 381 1 2-Cl-Ph -NH-C(=NH)-cPr FA: 521 382 1 2-F-Ph -NH-C(=NH)-iPr ES+: 507 383 1 2-OMe-Ph -NH-C(=NH)-iPr ES+: 519

Таблица 35

384 3 2-Cl-4,5-диF-Ph -NH(CH₂)₂OH FA: 534 385 3 2-Cl-4,5-диF-Ph -NH(CH₂)₃OH FA: 548 386 3 3-F-4-OMe-Ph -NH(CH₂)₂OH ES+: 512 387 3 3-F-4-OMe-Ph -NH(CH₂)₃OH FA: 526 388 1 3-F-4-Me-Ph -NH(CH₂)₂OH FA: 496 389 3 3-F-4-Me-Ph -NH(CH₂)₃OH FA: 510 390 3 2-Cl-3-F-Ph -NH(CH₂)₂OH FA: 516 391 3 3-Cl-5-F-Ph -NH(CH₂)₂OH FA: 516 392 3 2-Cl-5-F-Ph -NH(CH₂)₂OH FA: 516 393 3 2-Cl-5-F-Ph -NH(CH₂)₃OH FA: 530 394 3 5-F-2-OMe-Ph -NH(CH₂)₂OH FA: 512 395 3 5-F-2-OMe-Ph -NH(CH₂)₃OH FA: 526 396 3 5-Cl-2-OMe-Ph -NH(CH₂)₂OH FA: 528 397 3 5-Cl-2-OMe-Ph -NH(CH₂)₃OH FA: 542 398 3 3-Cl-4-OMe-Ph -NH(CH₂)₂OH FN: 526 399 3 3-Cl-4-OMe-Ph -NH(CH₂)₃OH FA: 540 400 3 3-Cl-2-Me-Ph -NH(CH₂)₂OH FA: 512 401 3 3-Cl-2-Me-Ph -NH(CH₂)₃OH FA: 526 402 1 3-Cl-Ph -NH-C(=NH)-(CH₂)₂OH FA: 525 403 3 3,5-диOMe-Ph -NH(CH₂)₂OH FA: 524 404 3 3,5-диOMe-Ph -NH(CH₂)₃OH FN: 536 405 3 3-SMe-Ph -NH(CH₂)₂OH FA: 510 406 3 3-Ac-Ph -NH(CH₂)₂OH FA: 506 407 3 3-Cl-Ph -NH(CH₂)₃OH FA: 512 408 3 2-F-Ph -NH(CH₂)₃OH ES+: 496

Таблица 36

Но-мер при-мера Способ полу-чения A R² Физико-химические данные   Номер примера Способ получе-ния A R² Физико-химические данные 409 1 3-F-Ph 2-Me FA: 537   417 1 3-Me-Ph 4-Me ES+: 533 410 1 3-F-Ph 4-Me ES+: 537   418 1 3-Me-Ph 6-Me FA: 533 411 1 3-F-Ph 6-Me FA: 537   419 1 3-Me-Ph 2-Me FA: 533 412 1 3,4,5-триF-Ph 2-Me FA: 573   420 1 3,5-диF-Ph 4-Me ES+: 555 413 1 3-Cl-Ph 2-Me FA: 553   421 1 3,5-диF-Ph 6-Me FA: 555 414 1 3,5-диF-Ph 2-Me FA: 555   422 1 6-Cl-3-Py 2-Me FA: 554 415 1 3,4,5-триF-Ph 4-Me FA: 573   423 1 3-Cl-Ph 4-Me FA: 553 416 1 1Naph 4-Me FA: 569   424 1 3-F-Ph 4-Cl FA: 557

Таблица 37

Номер при-мера Способ полу-чения A R² Физико-химические данные   Номер примера Способ полу-чения A R² Физико-химические данные 425 1 Ph 2-Me FA: 505   440 1 2,3-диF-Ph 2-Me FA: 541 426 1 3,4,5-триF-Ph 2-Me FA: 559   441 1 3,4-диMe-Ph 2-Me ES+: 533 427 1 3-Cl-Ph 2-Me FA: 539   442 1 2-Me-5-F-Ph 2-Me ES+: 537 428 1 3-F-Ph 4-Me FA: 523   443 1 3-Me-Ph 2-Me ES+: 519 429 1 3-F-Ph 6-Me FA: 523   444 1 3-Me-Ph 4-Me ES+: 519 430 1 3,5-диF-Ph 2-Me FA: 541   445 1 3,5-диF-Ph 4-Me ES+: 541 431 1 3-F-Ph 2-Me FA: 523   446 1 3,5-диF-Ph 6-Me FA: 541 432 1 3-F-Ph 2-Cl FA: 543   447 1 3-Me-Ph 6-Me FA: 519 433 1 3,5-диF-Ph 2-Cl FA: 561   448 1 6-Cl-3-Py 2-Me FA: 540 434 1 3-Me-Ph 2-Cl ES+: 539   449 1 2-Cl-Ph 2-Me FA: 539 435 1 2,5-диF-Ph 2-Me ES+: 541   450 1 4-Cl-Ph 2-Me FA: 539

Таблица 38

436 1 1Naph 2-Me FA: 555   451 1 3,4,5-триF-Ph 4-Me FA: 559 437 1 2Naph 2-Me FA: 555   452 1 6-Cl-3-Py 4-Me FA: 540 438 1 1Naph 4-Me FA: 555   453 1 3-Cl-Ph 4-Me FA: 539 439 1 3-F-Ph 4-Cl FA: 543            

Таблица 39

Номер примера Способ получения A R² R³ Физико-химические данные 454 3 3-F-Ph 2-Me -NH(CH₂)₂OH ES+: 496; N1: 2,51 (3H, с), 2,63-2,76 (2H, м), 3,38-3,46 (2H, м), 4,72 (1H, т, J=5,6 Гц), 6,83-7,12 (5H, м), 7,20-7,37 (3H, м), 7,47-7,63 (2H, м), 7,71-7,81 (2H, м), 13,23 (2H, с) 455 3 3-Me-Ph 2-Me -NH(CH₂)₂OH ES+: 492 456 3 3-F-Ph 2-Me -NH(CH₂)₃OH FA: 510; N1: 1,52-1,64 (2H, м), 2,51 (3H, с), 2,64-2,75 (2H, м), 3,38-3,48 (2H, м), 4,46 (1H, т, J=4,8 Гц), 6,84-7,13 (5H, м), 7,20-7,37 (3H, м), 7,45-7,57 (2H, м), 7,71-7,82 (2H, м), 13,23 (2H, с) 457 3 3,5-диF-Ph 2-Me -NH(CH₂)₃OH FA: 528; N1: 1,50-1,66 (2H, м), 2,50 (3H, с), 2,64-2,84 (2H, м), 3,36-3,46 (2H, м), 4,46 (1H, т, J=5,0 Гц), 6,79- 6,94 (3H, м), 7,13 (1H, т, J=7,6 Гц), 7,25-7,38 (3H, м), 7,50-7,64 (2H, м), 7,73-7,82 (2H, м), 13,25 (2H, с) 458 3 3-Cl-Ph 2-Me -NH(CH₂)₂OH FA: 512; N1: 2,62-2,82 (2H, м), 3,42 (2H, т, J=6,4 Гц), 4,71 (1H, ушир.), 6,99-7,41 (8H, м), 7,46-7,65 (2H, м), 7,70-7,85 (2H, м), 13,23 (2H, с) 459 1 Ph 2-Me -NH-C(=NH)-Me FA: 475 460 1 3-Cl-Ph 2-Me -NH-C(=NH)-Me FA: 509; N1: 1,97 (3H, с), 2,52 (3H, с), 6,96-7,25 (6H, м), 7,28-7,37 (2H, м), 7,56-7,64 (1H, м), 7,72-7,81 (2H, м), 8,04 (1H, ушир.), 8,44 (1H, ушир.), 13,19 (2H, с) 461 1 3-Me-Ph 2-Me -NH-C(=NH)-Me ES+: 489 462 1 3,4,5-триF-Ph 2-Me -NH-C(=NH)-Me FA: 529

Таблица 40

463 3 3,4,5-триF-Ph 2-Me -NH(CH₂)₂OH FA: 532 464 3 3-F-Ph 6-Me -NH(CH₂)₂OH FA: 496 465 3 3-F-Ph 6-Me -NH(CH₂)₃OH FA: 510 466 3 3,5-диF-Ph 6-Me -NH(CH₂)₂OH FA: 514 467 14 3,5-диF-Ph 4-Cl -N(Me)₂ FA: 518; N1: 2,76 (6H, с), 6,94-7,12 (3H, м), 7,28-7,39 (2H, м), 7,47 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,54-7,62 (1H, м), 7,71-7,82 (2H, м), 7,85 (1H, д, J=1,5 Гц), 13,19 (2H, с) 468 14 3,5-диF-Ph 6-OMe -N(Me)₂ FA: 514 469 1 3,5-диF-Ph 6-OMe -NH-C(=NH)-Me FA: 527; N1: 2,01 (3H, с), 3,73 (3H, с), 6,72-6,83 (3H, м), 6,90-7,00 (1H, м), 7,27-7,36 (2H, м), 7,41 (1H, д, J=2,5 Гц), 7,52 (1H, дд, J=8,8 Гц, 2,4 Гц), 7,72-7,80 (2H, м), 7,99 (1H, ушир.), 8,44 (1H, ушир.), 13,17 (2H, с) 470 3 3,5-диF-Ph 2-Me -NH(CH₂)₂OH ES+: 514; N1: 2,49 (3H, с), 2,68-2,84 (2H, м), 3,37-3,45 (2H, м), 4,72 (1H, т, J=5,6 Гц), 6,78-6,92 (3H, м), 7,08-7,16 (1H, м), 7,25-7,38 (3H, м), 7,52-7,60 (1H, м), 7,62-7,68 (1H, м), 7,73-7,82 (2H, м), 13,24 (2H, с) 471 3 3,5-диF-Ph 6-Me -NH(CH₂)₃OH FA: 528 472 1 3,5-диF-Ph 2-Me -NH-C(=NH)-Me FA: 511; N1: 2,00 (3H, с), 2,51 (3H, с), 6,77-6,92 (3H, с), 7,05-7,14 (1H, м), 7,20-7,38 (3H, м), 7,62-7,69 (1H, м), 7,72-7,82 (2H, м), 8,00 (1H, ушир.), 8,45 (1H, ушир.), 13,21 (2H, с) 473 1 3-F-Ph 2-Cl -NH-C(=NH)-Me FA: 531 474 1 3-Me-Ph 2-Cl -NH-C(=NH)-Me ES+: 509 475 1 1Naph 2-Me -NH-C(=NH)-Me FA: 525; N1: 1,90 (3H, с), 2,45 (3H, ушир.), 6,28 (1H, ушир.), 6,94-7,19 (3H, м), 7,23-7,72 (7H, м), 7,75-7,85 (2H, м), 8,01 (2H, ушир.), 8,44 (1H, ушир.), 13,40 (2H, с) 476 1 2Naph 2-Me -NH-C(=NH)-Me FA: 525 477 1 2,5-диF-Ph 2-Me -NH-C(=NH)-Me ES+: 511 478 1 2,3-диF-Ph 2-Me -NH-C(=NH)-Me ES+: 511 479 1 2-Me-5-F-Ph 2-Me -NH-C(=NH)-Me FA: 507 480 1 3,4-диMe-Ph 2-Me -NH-C(=NH)-Me ES+: 503 481 1 3-F-Ph 4-Cl -NH-C(=NH)-Me FA: 513 482 1 3-F-Ph 4-F -NH-C(=NH)-Me FA: 497 483 2 3-F-Ph 2-Me -NH-C(=NH)-Me FA: 493 484 2 3-F-Ph 4-Me -NH-C(=NH)-Me FA: 493

Таблица 41

485 2 3-F-Ph 6-Me -NH-C(=NH)-Me FA: 493 486 2 3-F-Ph 2-Cl -NH-C(=NH)-Me ES+: 513 487 1 3,5-диF-Ph 4-Me -NH-C(=NH)-Me ES+: 511 488 1 3-Me-Ph 4-Me -NH-C(=NH)-Me ES+: 489 489 1 3,5-диF-Ph 6-Me -NH-C(=NH)-Me FA: 511 490 1 3-Me-Ph 6-Me -NH-C(=NH)-Me FA: 489 491 1 4-Cl-Ph 2-Me -NH-C(=NH)-Me FA: 509 492 1 2-Cl-Ph 2-Me -NH-C(=NH)-Me FA: 509 493 1 6-Cl-3-Py 2-Me -NH-C(=NH)-Me FA: 510 494 1 3,4,5-триF-Ph 4-Me -NH-C(=NH)-Me FA: 529 495 1 3-Cl-Ph 4-Me -NH-C(=NH)-Me FA: 509 496 3 3,5-диF-Ph 4-Me -NH-(CH₂)₂OH FA: 514 497 3 3,5-диF-Ph 4-Me -NH-(CH₂)₃OH FA: 528 498 3 3-F-Ph 4-Me -NH(CH₂)₂OH FA: 496 499 3 3-F-Ph 4-Me -NH(CH₂)₃OH FA: 510 500 3 3-F-Ph 4-Cl -NH-(CH₂)₂OH FA: 516 501 3 3-F-Ph 4-Cl -NH-(CH₂)₃OH FA: 530 502 3 3,5-диF-Ph 2-Me FA: 528 503 3 3-F-Ph 2-Me FA: 510; N1: 1,04 (3H, д, J=6,4 Гц), 2,46-2,66 (2H, м), 3,54-3,71 (1H, м), 4,70 (1H, ушир.), 6,82-7,12 (5H, м), 7,19-7,37 (3H, м), 7,44-7,62 (2H, м), 7,72-7,80 (2H, м), 13,23 (2H, с) 504 3 3,5-диF-Ph 2-Me FA: 528 505 3 3-F-Ph 2-Me FA: 510 506 3 3-Me-Ph 2-Me -NH-(CH₂)₃OH FA: 506 507 14 3,5-диF-Ph FN: 493

Таблица 42

Номер при-мера Способ получения A R^1a R^1b Физико-химические данные pos R³ 17 17 3,5-диF-Ph H₂N H 3 -NH-C(=NH)-Me FA: 512 508 3 3,5-диF-Ph H H 4 -NH₂ FA: 456 509 1 3,5-диF-Ph Me Me 3 -N=C(NH₂)₂ FA: 526; N1: 2,33 (6H, с), 6,69 (4H, ушир.), 6,84-6,96 (3H, м), 7,27 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,44-7,57 (4H, м), 7,61-7,65 (1H, м), 12,97 (2H, с) 510 1 3-F-Ph F F 3 -N=C(NH₂)₂ FA: 516; N1: 6,70 (4H, ушир.), 6,84-6,94 (1H, м), 6,96-7,12 (3H, м), 7,14-7,24 (1H, м), 7,36-7,53 (2H, м), 7,60-7,78 (3H, м), 13,20 (2H, с) 511 1 3,5-диF-Ph F H 3 -N=C(NH₂)₂ FA: 516 512 1 3,5-диF-Ph Cl H 3 -N=C(NH₂)₂ FA: 532 513 1 3,5-диF-Ph Me H 3 -N=C(NH₂)₂ FA: 512 514 1 3-F-Ph F H 3 FA: 527 515 1 3,5-диF-Ph F H 3 ES+: 545 516 1 3,5-диF-Ph F H 3 FA: 559 517 1 3-F-Ph F H 3 FA: 541 518 1 3,5-диF-Ph F H 3 -NH-C(=NH)-Me FA: 515 519 1 3-F-Ph F H 3 -NH-C(=NH)-Me FA: 497 520 1 Ph Bn-S H 3 -NH-C(=NH)-Me FA: 583 521 1 3-F-Ph PhCO H 3 -NH-C(=NH)-Me FA: 583 522 1 3-F-Ph MeO MeO 3 -NH-C(=NH)-Me FA: 539

Таблица 43

523 1 3,5-диF-Ph O₂N H 3 -NH-C(=NH)-Me FN: 540 524 3 3-F-Ph MeO MeO 3 -NH-(CH₂)₂OH FA: 542 525 3 3,5-диF-Ph O₂N H 3 -NH-(CH₂)₂OH FA: 545 526 9 3,5-диF-Ph (4-(AcNH)-Ph)-CONH- H 3 -NH-C(=NH)-Me FA: 673 527 17 3,5-диF-Ph H₂N H 3 -NH-(CH₂)₂OH FA: 515 528 1 3,5-диF-Ph H H 4 -NH-C(=NH)-Me ES+: 497 529 3 3,5-диF-Ph H H 4 -NH-(CH₂)₂OH FA: 500 530 3 3,5-диF-Ph H H 4 -NH-(CH₂)₃OH FA: 514

Таблица 44

Таблица 45

Таблица 46

Таблица 47

Номер при-мера Способ получения A Физико-химические данные   Номер при-мера Способ получения A Физико-химические данные 586 1 3-CO₂Me-Ph 519: FA   594 1 2-Me-5-Cl-Ph 509: FA 587 1 3-Cl-4,5-диF-Ph 531: FA   595 1 2,4,5-триF-Ph 515: FA 588 1 2,4-диCl-5-F-Ph 547: FA   596 1 2-Cl-6-Me-4Py 510: FA 589 1 2-F-3-Cl-Ph 513: FA   597 19 2-Me-4Py 476: FA 590 1 3-F-5-Me-Ph 493: FA   598 1 2-Cl-6-OMe-4Py 526: FA 591 1 2-F-5-Cl-Ph 513: FA   599 19 2-OMe-4Py 492: FA 592 1 3-Cl-4-Me-Ph 509: FA   600 1 2,5-диCl-4Py 530: FA 593 19 5-Cl-3Py 496: FA   601 1 2,5-диF-4-Cl-Ph 531: FA

Таблица 48

Таблица 49

Таблица 50

Таблица 51

Номер примера Способ получения A R² Физико-химические данные 662 696 3-F-Ph 4-F 541: FA; N1: 1,25 (6H, с), 5,83 (1H, м), 6,94 (1H, м), 7,04 (1H, м), 7,10 (3H, м), 7,32 (2H, м), 7,56 (1H, м), 7,76 (3H, м), 8,12 (1H, м), 8,22 (1H, м), 13,14 (2H, м) 672 696 3,5-диF-Ph 4-F 559: FA; N1: 1,25 (6H, с), 5,82 (1H, с), 6,90-6,99 (3H, м), 7,15-7,20 (1H, м), 7,31-7,35 (2H, м), 7,60-7,64 (1H, м), 7,74-7,77 (3H, м), 8,15-8,17 (2H, м), 13,15 (2H, м) 677 696 2,4,5-триF-Ph 4-F 577: FA; N1: 1,27 (6H, с), 5,84 (1H, с), 7,05 (1H, м), 7,19 (1H, м), 7,31-7,39 (3H, м), 7,63 (1H, м), 7,78 (3H, 1), 8,16 (1H, м), 8,25 (1H, м), 13,23 (2H, м) 691 696 2,5-диF-Ph 4-F 559: FA; N1: 1,27 (6H, с), 5,83 (1H, м), 6,79 (1H, м), 6,95 (1H, м), 7,05 (1H, м), 7,13 (1H, м), 7,33 (2H, м), 7,60 (1H, м), 7,77 (3H, м), 8,13 (1H, м), 8,24 (1H, м), 13,21 (2H, м) 695 696 5-Cl-2Thi 4-F 563: FA; N1: 1,27 (6H, с), 3,40-3,48 (1H, м), 5,85 (1H, с), 6,71 (1H, д, J=4,0 Гц), 6,84 (1H, д, J=4,0 Гц), 7,19-7,34 (3H, м), 7,61-7,75 (3H, м), 7,99-8,04 (1H, м), 8,13 (1H, ушир.), 8,28 (1H, ушир.), 13,01 (2H, с)

Таблица 52

(2)

Номер
примера Способ полу-чения A R² Физико-химиче-ские данные   Номер при-
мера Способ полу-чения A R² Физико-химиче-ские данные 663 1 3-F-Ph 6-F 541: FA   680 1 3-Cl-4-Me-Ph 4-F 571: FA 664 1 5-F 541: FA   681 1 2-Me-3-F-Ph 4-F 555: FA 665 1 4-iPr 565: FA   682 1 2-Me-3-Cl-Ph 4-F 571: FA 666 1 6-Cl-3Py 4-F 558: FA   683 1 3-F-4-Me-Ph 4-F 555: FA 667 1 2,5-диCl-4Py 4-F 592: FA   684 1 3,4,5-триF-Ph 4-F 577: FA 668 19 3-Cl-4Py 4-F 558: FA   685 1 2-F-5-Cl-Ph 4-F 575: FA 669 19 4Py 4-F 524: FA   686 1 2-Me-5-F-Ph 4-F 555: FA 670 1 Ph 4-F 523: FA   687 1 2-Cl-5-F-Ph 4-F 575: FA 671 1 3-Me-Ph 4-F 537: FA   688 1 3-F-5-Me-Ph 4-F 555: FA 673 1 2,4-диCl-5-F-
Ph 4-F 609: FA   689 532 4-F 581: ES+ 674 1 2-Cl-6-OMe-
4Py 4-F 588: FA   690 1 2-Cl-3-Me-
4Py 4-F 572: FA 675 19 2-OMe-4Py 4-F 554: ES+   692 1 2-Cl-4,5-диF-
Ph 4-F 593: FA 676 1 3-Cl-Ph 4-F 557: ES+   693 1 2,5-диF-4-Cl-Ph 4-F 593: FA 678 1 4-Cl-Ph 4-F 557: FA   694 1 3-Cl-4,5-диF-
Ph 4-F 593: FA 679 1 3,4-диMe-Ph 4-F 551: FA            

Таблица 53

(1)

Номер примера Способ получения A R² Физико-химические данные 696 696 3-F-Ph 4-F 527: FA; N1: 1,20 (3H, м), 4,13 (1H, м), 5,92 (1H, м), 6,94-7,12 (5H, м), 7,32 (2H, м), 7,56 (1H, м), 7,73-7,78 (3H, м), 8,16 (1H, м), 8,29 (1H, м), 13,13 (2H, м) 704 696 3-Me-Ph 4-F 523: FA; N1: 1,20 (3H, м), 2,14 (3H, с), 4,12 (1H, м), 5,91 (1H, м), 6,90-7,08 (5H, м), 7,30 (2H, м), 7,48 (1H, м), 7,71-7,75 (3H, м), 8,14 (1H, м), 8,26 (1H, м), 13,13 (2H, м) 706 696 3,5-диF-Ph 4-F 545: FA; N1: 1,20 (3H, д, J=4,0 Гц), 4,11-4,13 (1H, м), 5,91 (1H, д, J=4,0 Гц), 6,89-6,91 (2H, м), 6,97-7,02 (1H, м), 7,15-7,20 (1H, м), 7,31-7,34 (2H, м), 7,61-7,65 (1H, м), 7,73-7,77 (3H, м), 8,18 (1H, м), 8,24 (1H, м), 13,15 (2H, с) 711 696 3-Cl-Ph 4-F 543: FA; N1: 1,20 (3H, м), 4,13 (1H, м), 5,91 (1H, м), 7,07-7,24 (5H, м), 7,31 (2H, м), 7,55 (1H, м), 7,75 (3H, м), 8,15 (1H, м), 8,29 (1H, м), 13,13 (2H, м) 712 696 2,4,5-триF-Ph 4-F 563: FA; N1: 1,21 (3H, м), 4,13 (1H, м), 5,93 (1H, м), 7,05 (1H, м), 7,19 (1H, м), 7,28-7,37 (3H, м), 7,63 (1H, м), 7,75-7,78 (3H, м), 8,19 (1H, м), 8,31 (1H, м), 13,23 (2H, м) 717 696 3-F-4-Me-Ph 4-F 541: FA; N1: 1,19 (3H, м), 2,07 (3H, с), 4,12 (1H, м), 5,93 (1H, м), 6,93-7,01 (3H, м), 7,10 (1H, м), 7,31 (2H, м), 7,55 (1H, м), 7,72-7,78 (3H, м), 8,16 (1H, м), 8,29 (1H, м), 13,11 (2H, м) 726 696 2,5-диF-Ph 4-F 545: FA; N1: 1,22 (3H, м), 4,14 (1H, м), 5,93 (1H, м), 6,78 (1H, м), 6,97-7,13 (3H, м), 7,33 (2H, м), 7,59 (1H, м), 7,77 (3H, м), 8,16 (1H, м), 8,30 (1H, м), 13,21 (2H, м) 730 696 5-Cl-2Thi 4-F 549: FA; N1: 1,20 (3H, д, J=6,8 Гц), 4,10-4,18 (1H, м), 5,93 (1H, д, J=5,2 Гц), 6,72 (1H, д, J=4,0 Гц), 6,84 (1H, д, J=4,0 Гц), 7,19-7,33 (3H, м), 7,62-7,75 (3H, м), 8,00-8,04 (1H, м), 8,16 (1H, ушир.с), 8,37 (1H, ушир.с), 13,00 (2H, с)

Таблица 54

(2)

Номер при-мера Способ полу-чения A R² Физико-химические данные   Номер при-мера Способ полу-чения A R² Физико-химические данные 697 1 3-F-Ph 6-F 527: FA   715 1 3-Cl-4-Me-Ph 4-F 557: FA 698 1 5-F 527: FA   716 1 2-Me-3-F-Ph 4-F 541: FA 699 1 4-iPr 551: FA   718 1 3,4,5-триF-Ph 4-F 563: FA 700 1 6-Cl-3Py 4-F 544: ES+   719 1 2-F-5-Cl-Ph 4-F 561: FA 701 19 3Py 4-F 510: ES+   720 1 2-Me-3-Cl-Ph 4-F 557: FA 702 1 2,5-диCl-4Py 4-F 578: FA   721 1 2-Me-5-F-Ph 4-F 541: FA 703 1 Ph 4-F 509: FA   722 1 2-Cl-5-F-Ph 4-F 559: FA 705 19 3-Cl-4Py 4-F 544: FA   723 1 3-F-5-Me-Ph 4-F 541: FA 707 1 2,4-диCl-5-F-Ph 4-F 595: FA   724 532 4-F 567: ES+ 708 1 6-Cl-2Py 4-F 544: FA   725 1 2-Cl-3-Me-4Py 4-F 558: FA 709 1 2-Cl-6-OMe-4Py 4-F 574: FA   727 1 2-Cl-4,5-диF-Ph 4-F 579: FA 710 19 2-OMe-4Py 4-F 540: ES+   728 1 2,5-диF-4-Cl-Ph 4-F 579: ES+ 713 1 4-Cl-Ph 4-F 543: FA   729 1 3-Cl-4,5-диF-Ph 4-F 579: FA 714 1 3,4-диMe-Ph 4-F 537: FA            

Таблица 55

Таблица 56

Таблица 57

Таблица 58

Таблица 59

Номер соеди-нения A R² R³ Номер соеди-нения A R² R³ Номер соеди-нения A R² R³ 88 3-F-4-Me-Ph 6-Me C2 124 2,5-диF-Ph 6-Me C3 160 2,4,5-триF-Ph H SM 89 3-F-4-Me-Ph 6-Me C3 125 2,5-диF-Ph 6-Me GN 161 2,4,5-триF-Ph H C3 90 3-F-4-Me-Ph 6-Me GN 126 2,5-диF-Ph 4-F C2 162 2,4,5-триF-Ph H GN 91 3-F-4-Me-Ph 4-F SM 127 2,5-диF-Ph 4-F C3 163 2,4,5-триF-Ph 2-Me RM 92 3-F-4-Me-Ph 4-F C2 128 2,5-диF-Ph 4-F GN 164 2,4,5-триF-Ph 2-Me SM 93 3-F-4-Me-Ph 4-F C3 129 2,5-диF-Ph 2-Cl RM 165 2,4,5-триF-Ph 2-Me DM 94 3-F-4-Me-Ph 4-F GN 130 2,5-диF-Ph 2-Cl SM 166 2,4,5-триF-Ph 2-Me C2 95 3-F-4-Me-Ph 2-Cl RM 131 2,5-диF-Ph 2-Cl DM 167 2,4,5-триF-Ph 2-Me C3 96 3-F-4-Me-Ph 2-Cl SM 132 2,5-диF-Ph 2-Cl C2 168 2,4,5-триF-Ph 2-Me GN 97 3-F-4-Me-Ph 2-Cl DM 133 2,5-диF-Ph 2-Cl C3 169 2,4,5-триF-Ph 4-Me RM 98 3-F-4-Me-Ph 2-Cl C2 134 2,5-диF-Ph 2-Cl GN 170 2,4,5-триF-Ph 4-Me SM 99 3-F-4-Me-Ph 2-Cl C3 135 2,5-диF-Ph 4-Cl RM 171 2,4,5-триF-Ph 4-Me DM 100 3-F-4-Me-Ph 2-Cl GN 136 2,5-диF-Ph 4-Cl SM 172 2,4,5-триF-Ph 4-Me C2 101 3-F-4-Me-Ph 4-Cl RM 137 2,5-диF-Ph 4-Cl DM 173 2,4,5-триF-Ph 4-Me C3 102 3-F-4-Me-Ph 4-Cl SM 138 2,5-диF-Ph 4-Cl C2 174 2,4,5-триF-Ph 4-Me GN 103 3-F-4-Me-Ph 4-Cl DM 139 2,5-диF-Ph 4-Cl C3 175 2,4,5-триF-Ph 6-Me RM 104 3-F-4-Me-Ph 4-Cl C2 140 2,5-диF-Ph 4-Cl GN 176 2,4,5-триF-Ph 6-Me SM 105 3-F-4-Me-Ph 4-Cl C3 141 3,5-диF-Ph 2-Me SM 177 2,4,5-триF-Ph 6-Me DM 106 3-F-4-Me-Ph 4-Cl GN 142 3,5-диF-Ph 2-Me GN 178 2,4,5-триF-Ph 6-Me C2 107 2,5-диF-Ph H SM 143 3,5-диF-Ph 4-Me SM 179 2,4,5-триF-Ph 6-Me C3 108 2,5-диF-Ph H GN 144 3,5-диF-Ph 4-Me GN 180 2,4,5-триF-Ph 6-Me GN 109 2,5-диF-Ph 2-Me SM 145 3,5-диF-Ph 6-Me SM 181 2,4,5-триF-Ph 4-F C2 110 2,5-диF-Ph 2-Me DM 146 3,5-диF-Ph 6-Me GN 182 2,4,5-триF-Ph 4-F C3 111 2,5-диF-Ph 2-Me C2 147 3,5-диF-Ph 4-F C3 183 2,4,5-триF-Ph 4-F GN 112 2,5-диF-Ph 2-Me C3 148 3,5-диF-Ph 4-F GN 184 2,4,5-триF-Ph 2-Cl RM 113 2,5-диF-Ph 2-Me GN 149 3,5-диF-Ph 2-Cl SM 185 2,4,5-триF-Ph 2-Cl SM 114 2,5-диF-Ph 4-Me RM 150 3,5-диF-Ph 2-Cl DM 186 2,4,5-триF-Ph 2-Cl DM 115 2,5-диF-Ph 4-Me SM 151 3,5-диF-Ph 2-Cl C2 187 2,4,5-триF-Ph 2-Cl C2 116 2,5-диF-Ph 4-Me DM 152 3,5-диF-Ph 2-Cl C3 188 2,4,5-триF-Ph 2-Cl C3 117 2,5-диF-Ph 4-Me C2 153 3,5-диF-Ph 2-Cl GN 189 2,4,5-триF-Ph 2-Cl GN 118 2,5-диF-Ph 4-Me C3 154 3,5-диF-Ph 4-Cl RM 190 2,4,5-триF-Ph 4-Cl RM 119 2,5-диF-Ph 4-Me GN 155 3,5-диF-Ph 4-Cl SM 191 2,4,5-триF-Ph 4-Cl SM 120 2,5-диF-Ph 6-Me RM 156 3,5-диF-Ph 4-Cl DM 192 2,4,5-триF-Ph 4-Cl DM 121 2,5-диF-Ph 6-Me SM 157 3,5-диF-Ph 4-Cl C2 193 2,4,5-триF-Ph 4-Cl C2 122 2,5-диF-Ph 6-Me DM 158 3,5-диF-Ph 4-Cl C3 194 2,4,5-триF-Ph 4-Cl C3 123 2,5-диF-Ph 6-Me C2 159 3,5-диF-Ph 4-Cl GN 195 2,4,5-триF-Ph 4-Cl GN

Таблица 60

Номер соеди-нения A R² R³ Номер соеди-нения A R² R³ Номер соеди-нения A R² R³ 196 4-F-2Thi H RM 232 4-F-2Thi 4-Cl RM 268 5-F-2Thi 2-Cl RM 197 4-F-2Thi H SM 233 4-F-2Thi 4-Cl SM 269 5-F-2Thi 2-Cl SM 198 4-F-2Thi H DM 234 4-F-2Thi 4-Cl DM 270 5-F-2Thi 2-Cl DM 199 4-F-2Thi H C2 235 4-F-2Thi 4-Cl C2 271 5-F-2Thi 2-Cl C2 200 4-F-2Thi H C3 236 4-F-2Thi 4-Cl C3 272 5-F-2Thi 2-Cl C3 201 4-F-2Thi H GN 237 4-F-2Thi 4-Cl GN 273 5-F-2Thi 2-Cl GN 202 4-F-2Thi 2-Me RM 238 5-F-2Thi H RM 274 5-F-2Thi 4-Cl RM 203 4-F-2Thi 2-Me SM 239 5-F-2Thi H SM 275 5-F-2Thi 4-Cl SM 204 4-F-2Thi 2-Me DM 240 5-F-2Thi H DM 276 5-F-2Thi 4-Cl DM 205 4-F-2Thi 2-Me C2 241 5-F-2Thi H C2 277 5-F-2Thi 4-Cl C2 206 4-F-2Thi 2-Me C3 242 5-F-2Thi H C3 278 5-F-2Thi 4-Cl C3 207 4-F-2Thi 2-Me GN 243 5-F-2Thi H GN 279 5-F-2Thi 4-Cl GN 208 4-F-2Thi 4-Me RM 244 5-F-2Thi 2-Me RM 280 5-Cl-2Thi H SM 209 4-F-2Thi 4-Me SM 245 5-F-2Thi 2-Me SM 281 5-Cl-2Thi H C2 210 4-F-2Thi 4-Me DM 246 5-F-2Thi 2-Me DM 282 5-Cl-2Thi H C3 211 4-F-2Thi 4-Me C2 247 5-F-2Thi 2-Me C2 283 5-Cl-2Thi H GN 212 4-F-2Thi 4-Me C3 248 5-F-2Thi 2-Me C3 284 5-Cl-2Thi 2-Me RM 213 4-F-2Thi 4-Me GN 249 5-F-2Thi 2-Me GN 285 5-Cl-2Thi 2-Me SM 214 4-F-2Thi 6-Me RM 250 5-F-2Thi 4-Me RM 286 5-Cl-2Thi 2-Me DM 215 4-F-2Thi 6-Me SM 251 5-F-2Thi 4-Me SM 287 5-Cl-2Thi 2-Me C2 216 4-F-2Thi 6-Me DM 252 5-F-2Thi 4-Me DM 288 5-Cl-2Thi 2-Me C3 217 4-F-2Thi 6-Me C2 253 5-F-2Thi 4-Me C2 289 5-Cl-2Thi 2-Me GN 218 4-F-2Thi 6-Me C3 254 5-F-2Thi 4-Me C3 290 5-Cl-2Thi 4-Me RM 219 4-F-2Thi 6-Me GN 255 5-F-2Thi 4-Me GN 291 5-Cl-2Thi 4-Me SM 220 4-F-2Thi 4-F RM 256 5-F-2Thi 6-Me RM 292 5-Cl-2Thi 4-Me DM 221 4-F-2Thi 4-F SM 257 5-F-2Thi 6-Me SM 293 5-Cl-2Thi 4-Me C2 222 4-F-2Thi 4-F DM 258 5-F-2Thi 6-Me DM 294 5-Cl-2Thi 4-Me C3 223 4-F-2Thi 4-F C2 259 5-F-2Thi 6-Me C2 295 5-Cl-2Thi 4-Me GN 224 4-F-2Thi 4-F C3 260 5-F-2Thi 6-Me C3 296 5-Cl-2Thi 6-Me RM 225 4-F-2Thi 4-F GN 261 5-F-2Thi 6-Me GN 297 5-Cl-2Thi 6-Me SM 226 4-F-2Thi 2-Cl RM 262 5-F-2Thi 4-F RM 298 5-Cl-2Thi 6-Me DM 227 4-F-2Thi 2-Cl SM 263 5-F-2Thi 4-F SM 299 5-Cl-2Thi 6-Me C2 228 4-F-2Thi 2-Cl DM 264 5-F-2Thi 4-F DM 300 5-Cl-2Thi 6-Me C3 229 4-F-2Thi 2-Cl C2 265 5-F-2Thi 4-F C2 301 5-Cl-2Thi 6-Me GN 230 4-F-2Thi 2-Cl C3 266 5-F-2Thi 4-F C3 302 5-Cl-2Thi 4-F SM 231 4-F-2Thi 2-Cl GN 267 5-F-2Thi 4-F GN 303 5-Cl-2Thi 4-F C2

Таблица 61

Номер соеди-нения A R² R³ Номер соеди-нения A R² R³ Номер соеди-нения A R² R³ 304 5-Cl-2Thi 4-F C3 309 5-Cl-2Thi 2-Cl C2 314 5-Cl-2Thi 4-Cl DM 305 5-Cl-2Thi 4-F GN 310 5-Cl-2Thi 2-Cl C3 315 5-Cl-2Thi 4-Cl C2 306 5-Cl-2Thi 2-Cl RM 311 5-Cl-2Thi 2-Cl GN 316 5-Cl-2Thi 4-Cl C3 307 5-Cl-2Thi 2-Cl SM 312 5-Cl-2Thi 4-Cl RM 317 5-Cl-2Thi 4-Cl GN 308 5-Cl-2Thi 2-Cl DM 313 5-Cl-2Thi 4-Cl SM        

Таблица 62

Номер соеди-нения A R² R³ Номер соеди-нения A R² R³ Номер соеди-нения A R² R³ 318 3-F-Ph H C3 340 3-Me-Ph H DM 362 2,5-диF-Ph H RM 319 3-F-Ph H GN 341 3-Me-Ph H C2 363 2,5-диF-Ph H SM 320 3-F-Ph Me RM 342 3-Me-Ph H C3 364 2,5-диF-Ph H DM 321 3-F-Ph Me SM 343 3-Me-Ph H GN 365 2,5-диF-Ph H C2 322 3-F-Ph Me DM 344 3-Me-Ph Me RM 366 2,5-диF-Ph H C3 323 3-F-Ph Me C2 345 3-Me-Ph Me SM 367 2,5-диF-Ph H GN 324 3-F-Ph Me C3 346 3-Me-Ph Me DM 368 2,5-диF-Ph Me RM 325 3-F-Ph Me GN 347 3-Me-Ph Me C2 369 2,5-диF-Ph Me SM 326 3-Cl-Ph H RM 348 3-Me-Ph Me C3 370 2,5-диF-Ph Me DM 327 3-Cl-Ph H SM 349 3-Me-Ph Me GN 371 2,5-диF-Ph Me C2 328 3-Cl-Ph H DM 350 3-F-4-Me-Ph H RM 372 2,5-диF-Ph Me C3 329 3-Cl-Ph H C2 351 3-F-4-Me-Ph H SM 373 2,5-диF-Ph Me GN 330 3-Cl-Ph H C3 352 3-F-4-Me-Ph H DM 374 3,5-диF-Ph H RM 331 3-Cl-Ph H GN 353 3-F-4-Me-Ph H C2 375 3,5-диF-Ph H SM 332 3-Cl-Ph Me RM 354 3-F-4-Me-Ph H C3 376 3,5-диF-Ph H DM 333 3-Cl-Ph Me SM 355 3-F-4-Me-Ph H GN 377 3,5-диF-Ph H C2 334 3-Cl-Ph Me DM 356 3-F-4-Me-Ph Me RM 378 3,5-диF-Ph H C3 335 3-Cl-Ph Me C2 357 3-F-4-Me-Ph Me SM 379 3,5-диF-Ph H GN 336 3-Cl-Ph Me C3 358 3-F-4-Me-Ph Me DM 380 3,5-диF-Ph Me RM 337 3-Cl-Ph Me GN 359 3-F-4-Me-Ph Me C2 381 3,5-диF-Ph Me SM 338 3-Me-Ph H RM 360 3-F-4-Me-Ph Me C3 382 3,5-диF-Ph Me DM 339 3-Me-Ph H SM 361 3-F-4-Me-Ph Me GN 383 3,5-диF-Ph Me C2

Таблица 63

Номер соеди-нения A R² R³ Номер соеди-нения A R² R³ Номер соеди-нения A R² R³ 384 3,5-диF-Ph Me C3 400 4-F-2Thi H DM 416 5-F-2Thi Me RM 385 3,5-диF-Ph Me GN 401 4-F-2Thi H C2 417 5-F-2Thi Me SM 386 2,4,5-триF-Ph H RM 402 4-F-2Thi H C3 418 5-F-2Thi Me DM 387 2,4,5-триF-Ph H SM 403 4-F-2Thi H GN 419 5-F-2Thi Me C2 388 2,4,5-триF-Ph H DM 404 4-F-2Thi Me RM 420 5-F-2Thi Me C3 389 2,4,5-триF-Ph H C2 405 4-F-2Thi Me SM 421 5-F-2Thi Me GN 390 2,4,5-триF-Ph H C3 406 4-F-2Thi Me DM 422 5-Cl-2Thi H DM 391 2,4,5-триF-Ph H GN 407 4-F-2Thi Me C2 423 5-Cl-2Thi H C2 392 2,4,5-триF-Ph Me RM 408 4-F-2Thi Me C3 424 5-Cl-2Thi H C3 393 2,4,5-триF-Ph Me SM 409 4-F-2Thi Me GN 425 5-Cl-2Thi H GN 394 2,4,5-триF-Ph Me DM 410 5-F-2Thi H RM 426 5-Cl-2Thi Me RM 395 2,4,5-триF-Ph Me C2 411 5-F-2Thi H SM 427 5-Cl-2Thi Me SM 396 2,4,5-триF-Ph Me C3 412 5-F-2Thi H DM 428 5-Cl-2Thi Me DM 397 2,4,5-триF-Ph Me GN 413 5-F-2Thi H C2 429 5-Cl-2Thi Me C2 398 4-F-2Thi H RM 414 5-F-2Thi H C3 430 5-Cl-2Thi Me C3 399 4-F-2Thi H SM 415 5-F-2Thi H GN 431 5-Cl-2Thi Me GN

Таблица 64

Номер соеди-нения A R² R³ Номер соеди-нения A R² R³ Номер соеди-нения A R² R³ 432 3-F-Ph H RM 443 3-F-Ph Me GN 454 3-Cl-Ph Me C3 433 3-F-Ph H SM 444 3-Cl-Ph H RM 455 3-Cl-Ph Me GN 434 3-F-Ph H DM 445 3-Cl-Ph H SM 456 3-Me-Ph H RM 435 3-F-Ph H C2 446 3-Cl-Ph H DM 457 3-Me-Ph H SM 436 3-F-Ph H C3 447 3-Cl-Ph H C2 458 3-Me-Ph H DM 437 3-F-Ph H GN 448 3-Cl-Ph H C3 459 3-Me-Ph H C2 438 3-F-Ph Me RM 449 3-Cl-Ph H GN 460 3-Me-Ph H C3 439 3-F-Ph Me SM 450 3-Cl-Ph Me RM 461 3-Me-Ph H GN 440 3-F-Ph Me DM 451 3-Cl-Ph Me SM 462 3-Me-Ph Me RM 441 3-F-Ph Me C2 452 3-Cl-Ph Me DM 463 3-Me-Ph Me SM 442 3-F-Ph Me C3 453 3-Cl-Ph Me C2 464 3-Me-Ph Me DM

Таблица 65

Номер соеди-нения A R² R³ Номер соеди-нения A R² R³ Номер соеди-нения A R² R³ 465 3-Me-Ph Me C2 494 3,5-диF-Ph H DM 523 4-F-2Thi Me SM 466 3-Me-Ph Me C3 495 3,5-диF-Ph H C2 524 4-F-2Thi Me DM 467 3-Me-Ph Me GN 496 3,5-диF-Ph H C3 525 4-F-2Thi Me C2 468 3-F-4-Me-Ph H RM 497 3,5-диF-Ph H GN 526 4-F-2Thi Me C3 469 3-F-4-Me-Ph H SM 498 3,5-диF-Ph Me RM 527 4-F-2Thi Me GN 470 3-F-4-Me-Ph H DM 499 3,5-диF-Ph Me SM 528 5-F-2Thi H RM 471 3-F-4-Me-Ph H C2 500 3,5-диF-Ph Me DM 529 5-F-2Thi H SM 472 3-F-4-Me-Ph H C3 501 3,5-диF-Ph Me C2 530 5-F-2Thi H DM 473 3-F-4-Me-Ph H GN 502 3,5-диF-Ph Me C3 531 5-F-2Thi H C2 474 3-F-4-Me-Ph Me RM 503 3,5-диF-Ph Me GN 532 5-F-2Thi H C3 475 3-F-4-Me-Ph Me SM 504 2,4,5-триF-Ph H RM 533 5-F-2Thi H GN 476 3-F-4-Me-Ph Me DM 505 2,4,5-триF-Ph H SM 534 5-F-2Thi Me RM 477 3-F-4-Me-Ph Me C2 506 2,4,5-триF-Ph H DM 535 5-F-2Thi Me SM 478 3-F-4-Me-Ph Me C3 507 2,4,5-триF-Ph H C2 536 5-F-2Thi Me DM 479 3-F-4-Me-Ph Me GN 508 2,4,5-триF-Ph H C3 537 5-F-2Thi Me C2 480 2,5-диF-Ph H RM 509 2,4,5-триF-Ph H GN 538 5-F-2Thi Me C3 481 2,5-диF-Ph H SM 510 2,4,5-триF-Ph Me RM 539 5-F-2Thi Me GN 482 2,5-диF-Ph H DM 511 2,4,5-триF-Ph Me SM 540 5-Cl-2Thi H RM 483 2,5-диF-Ph H C2 512 2,4,5-триF-Ph Me DM 541 5-Cl-2Thi H SM 484 2,5-диF-Ph H C3 513 2,4,5-триF-Ph Me C2 542 5-Cl-2Thi H DM 485 2,5-диF-Ph H GN 514 2,4,5-триF-Ph Me C3 543 5-Cl-2Thi H C2 486 2,5-диF-Ph Me RM 515 2,4,5-триF-Ph Me GN 544 5-Cl-2Thi H C3 487 2,5-диF-Ph Me SM 516 4-F-2Thi H RM 545 5-Cl-2Thi H GN 488 2,5-диF-Ph Me DM 517 4-F-2Thi H SM 546 5-Cl-2Thi Me RM 489 2,5-диF-Ph Me C2 518 4-F-2Thi H DM 547 5-Cl-2Thi Me SM 490 2,5-диF-Ph Me C3 519 4-F-2Thi H C2 548 5-Cl-2Thi Me DM 491 2,5-диF-Ph Me GN 520 4-F-2Thi H C3 549 5-Cl-2Thi Me C2 492 3,5-диF-Ph H RM 521 4-F-2Thi H GN 550 5-Cl-2Thi Me C3 493 3,5-диF-Ph H SM 522 4-F-2Thi Me RM 551 5-Cl-2Thi Me GN

Таблица 66

Номер соеди-нения A R² R³ Номер соеди-нения A R² R³ Номер соеди-нения A R² R³ 552 3-F-Ph H RM 582 3-Me-Ph Cl RM 612 3,5-диF-Ph H RM 553 3-F-Ph H SM 583 3-Me-Ph Cl SM 613 3,5-диF-Ph H SM 554 3-F-Ph H DM 584 3-Me-Ph Cl DM 614 3,5-диF-Ph H DM 555 3-F-Ph H C2 585 3-Me-Ph Cl C2 615 3,5-диF-Ph H C2 556 3-F-Ph H C3 586 3-Me-Ph Cl C3 616 3,5-диF-Ph H C3 557 3-F-Ph H GN 587 3-Me-Ph Cl GN 617 3,5-диF-Ph H GN 558 3-F-Ph Cl RM 588 3-F-4-Me-Ph H RM 618 3,5-диF-Ph Cl RM 559 3-F-Ph Cl SM 589 3-F-4-Me-Ph H SM 619 3,5-диF-Ph Cl SM 560 3-F-Ph Cl DM 590 3-F-4-Me-Ph H DM 620 3,5-диF-Ph Cl DM 561 3-F-Ph Cl C2 591 3-F-4-Me-Ph H C2 621 3,5-диF-Ph Cl C2 562 3-F-Ph Cl C3 592 3-F-4-Me-Ph H C3 622 3,5-диF-Ph Cl C3 563 3-F-Ph Cl GN 593 3-F-4-Me-Ph H GN 623 3,5-диF-Ph Cl GN 564 3-Cl-Ph H RM 594 3-F-4-Me-Ph Cl RM 624 2,4,5-триF-Ph H RM 565 3-Cl-Ph H SM 595 3-F-4-Me-Ph Cl SM 625 2,4,5-триF-Ph H SM 566 3-Cl-Ph H DM 596 3-F-4-Me-Ph Cl DM 626 2,4,5-триF-Ph H DM 567 3-Cl-Ph H C2 597 3-F-4-Me-Ph Cl C2 627 2,4,5-триF-Ph H C2 568 3-Cl-Ph H C3 598 3-F-4-Me-Ph Cl C3 628 2,4,5-триF-Ph H C3 569 3-Cl-Ph H GN 599 3-F-4-Me-Ph Cl GN 629 2,4,5-триF-Ph H GN 570 3-Cl-Ph Cl RM 600 2,5-диF-Ph H RM 630 2,4,5-триF-Ph Cl RM 571 3-Cl-Ph Cl SM 601 2,5-диF-Ph H SM 631 2,4,5-триF-Ph Cl SM 572 3-Cl-Ph Cl DM 602 2,5-диF-Ph H DM 632 2,4,5-триF-Ph Cl DM 573 3-Cl-Ph Cl C2 603 2,5-диF-Ph H C2 633 2,4,5-триF-Ph Cl C2 574 3-Cl-Ph Cl C3 604 2,5-диF-Ph H C3 634 2,4,5-триF-Ph Cl C3 575 3-Cl-Ph Cl GN 605 2,5-диF-Ph H GN 635 2,4,5-триF-Ph Cl GN 576 3-Me-Ph H RM 606 2,5-диF-Ph Cl RM 636 4-F-2Thi H RM 577 3-Me-Ph H SM 607 2,5-диF-Ph Cl SM 637 4-F-2Thi H SM 578 3-Me-Ph H DM 608 2,5-диF-Ph Cl DM 638 4-F-2Thi H DM 579 3-Me-Ph H C2 609 2,5-диF-Ph Cl C2 639 4-F-2Thi H C2 580 3-Me-Ph H C3 610 2,5-диF-Ph Cl C3 640 4-F-2Thi H C3 581 3-Me-Ph H GN 611 2,5-диF-Ph Cl GN 641 4-F-2Thi H GN

Таблица 67

Номер соеди-нения A R² R³ Номер соеди-нения A R² R³ Номер соеди-нения A R² R³ 642 4-F-2Thi Cl RM 652 5-F-2Thi H C3 662 5-Cl-2Thi H DM 643 4-F-2Thi Cl SM 653 5-F-2Thi H GN 663 5-Cl-2Thi H C2 644 4-F-2Thi Cl DM 654 5-F-2Thi Cl RM 664 5-Cl-2Thi H C3 645 4-F-2Thi Cl C2 655 5-F-2Thi Cl SM 665 5-Cl-2Thi H GN 646 4-F-2Thi Cl C3 656 5-F-2Thi Cl DM 666 5-Cl-2Thi Cl RM 647 4-F-2Thi Cl GN 657 5-F-2Thi Cl C2 667 5-Cl-2Thi Cl SM 648 5-F-2Thi H RM 658 5-F-2Thi Cl C3 668 5-Cl-2Thi Cl DM 649 5-F-2Thi H SM 659 5-F-2Thi Cl GN 669 5-Cl-2Thi Cl C2 650 5-F-2Thi H DM 660 5-Cl-2Thi H RM 670 5-Cl-2Thi Cl C3 651 5-F-2Thi H C2 661 5-Cl-2Thi H SM 671 5-Cl-2Thi Cl GN

Таблица 68

Номер соеди-нения A R² R³ Номер соеди-нения A R² R³ Номер соеди-нения A R² R³ 672 3-F-Ph H RM 689 3-F-Ph Me GN 706 3-Cl-Ph Me C3 673 3-F-Ph H SM 690 3-Cl-Ph H RM 707 3-Cl-Ph Me GN 674 3-F-Ph H DM 691 3-Cl-Ph H SM 708 3-Me-Ph H RM 675 3-F-Ph H C2 692 3-Cl-Ph H DM 709 3-Me-Ph H SM 676 3-F-Ph H C3 693 3-Cl-Ph H C2 710 3-Me-Ph H DM 677 3-F-Ph H GN 694 3-Cl-Ph H C3 711 3-Me-Ph H C2 678 3-F-Ph Cl RM 695 3-Cl-Ph H GN 712 3-Me-Ph H C3 679 3-F-Ph Cl SM 696 3-Cl-Ph Cl RM 713 3-Me-Ph H GN 680 3-F-Ph Cl DM 697 3-Cl-Ph Cl SM 714 3-Me-Ph Cl RM 681 3-F-Ph Cl C2 698 3-Cl-Ph Cl DM 715 3-Me-Ph Cl SM 682 3-F-Ph Cl C3 699 3-Cl-Ph Cl C2 716 3-Me-Ph Cl DM 683 3-F-Ph Cl GN 700 3-Cl-Ph Cl C3 717 3-Me-Ph Cl C2 684 3-F-Ph Me RM 701 3-Cl-Ph Cl GN 718 3-Me-Ph Cl C3 685 3-F-Ph Me SM 702 3-Cl-Ph Me RM 719 3-Me-Ph Cl GN 686 3-F-Ph Me DM 703 3-Cl-Ph Me SM 720 3-Me-Ph Me RM 687 3-F-Ph Me C2 704 3-Cl-Ph Me DM 721 3-Me-Ph Me SM 688 3-F-Ph Me C3 705 3-Cl-Ph Me C2 722 3-Me-Ph Me DM

Таблица 69

Номер соеди-нения A R² R³ Номер соеди-нения A R² R³ Номер соеди-нения A R² R³ 723 3-Me-Ph Me C2 759 2,5-диF-Ph Me C2 795 2,4,5-триF-Ph Me C2 724 3-Me-Ph Me C3 760 2,5-диF-Ph Me C3 796 2,4,5-триF-Ph Me C3 725 3-Me-Ph Me GN 761 2,5-диF-Ph Me GN 797 2,4,5-триF-Ph Me GN 726 3-F-4-Me-Ph H RM 762 2,5-диF-Ph H RM 798 4-F-2Thi H RM 727 3-F-4-Me-Ph H SM 763 3,5-диF-Ph H SM 799 4-F-2Thi H SM 728 3-F-4-Me-Ph H DM 764 3,5-диF-Ph H DM 800 4-F-2Thi H DM 729 3-F-4-Me-Ph H C2 765 3,5-диF-Ph H C2 801 4-F-2Thi H C2 730 3-F-4-Me-Ph H C3 766 3,5-диF-Ph H C3 802 4-F-2Thi H C3 731 3-F-4-Me-Ph H GN 767 3,5-диF-Ph H GN 803 4-F-2Thi H GN 732 3-F-4-Me-Ph Cl RM 768 3,5-диF-Ph Cl RM 804 4-F-2Thi Cl RM 733 3-F-4-Me-Ph Cl SM 769 3,5-диF-Ph Cl SM 805 4-F-2Thi Cl SM 734 3-F-4-Me-Ph Cl DM 770 3,5-диF-Ph Cl DM 806 4-F-2Thi Cl DM 735 3-F-4-Me-Ph Cl C2 771 3,5-диF-Ph Cl C2 807 4-F-2Thi Cl C2 736 3-F-4-Me-Ph Cl C3 772 3,5-диF-Ph Cl C3 808 4-F-2Thi Cl C3 737 3-F-4-Me-Ph Cl GN 773 3,5-диF-Ph Cl GN 809 4-F-2Thi Cl GN 738 3-F-4-Me-Ph Me RM 774 3,5-диF-Ph Me RM 810 4-F-2Thi Me RM 739 3-F-4-Me-Ph Me SM 775 3,5-диF-Ph Me SM 811 4-F-2Thi Me SM 740 3-F-4-Me-Ph Me DM 776 3,5-диF-Ph Me DM 812 4-F-2Thi Me DM 741 3-F-4-Me-Ph Me C2 777 3,5-диF-Ph Me C2 813 4-F-2Thi Me C2 742 3-F-4-Me-Ph Me C3 778 3,5-диF-Ph Me C3 814 4-F-2Thi Me C3 743 3-F-4-Me-Ph Me GN 779 3,5-диF-Ph Me GN 815 4-F-2Thi Me GN 744 2,5-диF-Ph H RM 780 2,4,5-триF-Ph H RM 816 5-F-2Thi H RM 745 2,5-диF-Ph H SM 781 2,4,5-триF-Ph H SM 817 5-F-2Thi H SM 746 2,5-диF-Ph H DM 782 2,4,5-триF-Ph H DM 818 5-F-2Thi H DM 747 2,5-диF-Ph H C2 783 2,4,5-триF-Ph H C2 819 5-F-2Thi H C2 748 2,5-диF-Ph H C3 784 2,4,5-триF-Ph H C3 820 5-F-2Thi H C3 749 2,5-диF-Ph H GN 785 2,4,5-триF-Ph H GN 821 5-F-2Thi H GN 750 2,5-диF-Ph Cl RM 786 2,4,5-триF-Ph Cl RM 822 5-F-2Thi Cl RM 751 2,5-диF-Ph Cl SM 787 2,4,5-триF-Ph Cl SM 823 5-F-2Thi Cl SM 752 2,5-диF-Ph Cl DM 788 2,4,5-триF-Ph Cl DM 824 5-F-2Thi Cl DM 753 2,5-диF-Ph Cl C2 789 2,4,5-триF-Ph Cl C2 825 5-F-2Thi Cl C2 754 2,5-диF-Ph Cl C3 790 2,4,5-триF-Ph Cl C3 826 5-F-2Thi Cl C3 755 2,5-диF-Ph Cl GN 791 2,4,5-триF-Ph Cl GN 827 5-F-2Thi Cl GN 756 2,5-диF-Ph Me RM 792 2,4,5-триF-Ph Me RM 828 5-F-2Thi Me RM 757 2,5-диF-Ph Me SM 793 2,4,5-триF-Ph Me SM 829 5-F-2Thi Me SM 758 2,5-диF-Ph Me DM 794 2,4,5-триF-Ph Me DM 830 5-F-2Thi Me DM

Таблица 70

Номер соеди-нения A R² R³ Номер соеди-нения A R² R³ Номер соеди-нения A R² R³ 831 5-F-2Thi Me C2 838 5-Cl-2Thi H C3 845 5-Cl-2Thi Cl GN 832 5-F-2Thi Me C3 839 5-Cl-2Thi H GN 846 5-Cl-2Thi Me RM 833 5-F-2Thi Me GN 840 5-Cl-2Thi Cl RM 847 5-Cl-2Thi Me SM 834 5-Cl-2Thi H RM 841 5-Cl-2Thi Cl SM 848 5-Cl-2Thi Me DM 835 5-Cl-2Thi H SM 842 5-Cl-2Thi Cl DM 849 5-Cl-2Thi Me C2 836 5-Cl-2Thi H DM 843 5-Cl-2Thi Cl C2 850 5-Cl-2Thi Me C3 837 5-Cl-2Thi H C2 844 5-Cl-2Thi Cl C3 851 5-Cl-2Thi Me GN

Применимость в промышленности

Соединения по настоящему изобретению обладают действенной антагонистической активностью по отношению к рецептору GnRH и дополнительно великолепной активностью при пероральном приеме, а потому пригодны в качестве фармацевтических препаратов для заболеваний, зависимых от половых гормонов, в частности, связанных с GnRH заболеваний, например, рака предстательной железы, доброкачественной гиперплазии предстательной железы, рака груди, эндометриоза, фибромы матки и т.п.