ЗАМЕЩЕННЫЕ ЦИКЛОАЛКЕНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ Российский патент 2010 года по МПК C07C311/14 C07D207/50 C07D303/04 C07D307/94 C07D317/72 C07D319/08 C07D327/04 C07D311/96 C07D339/08 C07D405/12 C07D413/12 C07D493/10 A61K31/215 A61K31/336 A61K31/357 A61K31/385 A61K31/39 A61K31/40 A61K31/4025 A61K31/443 A61K31/5375 A61P43/00 

Описание

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к новому соединению, которое оказывает действие по подавлению внутриклеточной сигнальной трансдукции или клеточной активации в многочисленных клетках, таких как моноциты, макрофаги и сосудистые эндотелиальные клетки, причем внутриклеточная сигнальная трансдукция или клеточная активация индуцируется эндотоксином, и по подавлению генерации воспалительных медиаторов, таких как TNF-α, вследствие внутриклеточной сигнальной трансдукции и клеточной активации, и которое полезно в качестве профилактического и/или терапевтического агента против многочисленных заболеваний, таких как сепсис (септический шок, диссиминированная (распространенная или рассеянная) внутриклеточная коагуляция, множественные повреждения органа и аналогичные), к способу его получения и применению его.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Сепсис является системным воспалительным ответным синдромом (SIRS), который возникает вследствие избыточной воспалительной ответной реакции биологического объекта на бактериальное заражение, и представляет собой заболевание, которое может привести к смерти, когда оно сопровождается шоком или повреждением органа. Поскольку до настоящего времени имеется лишь несколько агентов, которые являются эффективными от шока, оно считается заболеванием, которое трудно предотвратить и лечить. Однако, поскольку его фатальность высока и число пациентов огромно, разработка терапевтических агентов от него является особенно важной (например, см. непатентный документ 1).

Эндотоксин (липополисахарид, LPS), который является мембранным компонентом бактерий, действует против клеток, таких как моноциты, макрофаги и сосудистые эндотелиальные клетки, индуцирует избыточную генерацию многочисленных воспалительных медиаторов, таких как TNF-α и аналогичные, вызывает внезапное понижение кровяного давления, нарушения свертывания крови, сердечно-сосудистые расстройства и аналогичные в дополнение к системным воспалительным ответным реакциям и, таким образом, проявляет сепсис (см., например, непатентный документ 2). Липид А, который соответствует липополисахариду и его частичной структуре, активирует внутриклеточную сигнальную трансдукцию через TLR4 (Toll-образный рецептор 4), который является функциональным рецептором клеточной поверхности, после связывания с CD14 (см., например, непатентный документ 3). Соответственно, липид А инициирует многочисленные ответные реакции клеток, представленные генерацией воспалительных медиаторов. Следовательно, считается, что вещество, которое подавляет внутриклеточную сигнальную трансдукцию или активацию клеток, вызываемую эндотоксином, и разнообразные ответные реакции клеток, вызываемые внутриклеточной сигнальной трансдукцией и клеточной активацией, причем различные ответные реакции клеток представлены избыточной генерацией воспалительных медиаторов, таких как TNF-α, может быть эффективным профилактическим и терапевтическим агентом от сепсиса (см., например, непатентный документ 3, непатентный документ 4, патентный документ 1 и патентный документ 2).

Внутриклеточная сигнальная трансдукция или клеточная активация, вызываемая эндотоксином, и разнообразные ответные реакции клеток, вызываемые внутриклеточной сигнальной трансдукцией и клеточной активацией, причем разнообразные клеточные ответные реакции представлены избыточной генерацией воспалительных медиаторов, таких как TNF-α, ведут к развитию и прогрессированию многочисленных заболеваний, таких как ишемическое повреждение головного мозга, артериосклероз, плохой прогноз после коронарной ангиопластики, сердечная недостаточность, диабет, диабетические осложнения, воспаление суставов, остеопороз, остеопения, аутоиммунная болезнь, нарушение тканей и отторжение после трансплантации органов, бактериальная инфекция, вирусная инфекция, гастрит, панкреатит, нефрит, пневмония, гепатит и лейкемия, в дополнение к упомянутому выше сепсису (см., например, непатентный документ 5 и патентный документ 3).

Следовательно, считается, что вещество, которое подавляет внутриклеточную сигнальную трансдукцию или активацию клеток, вызываемую эндотоксином, многочисленные ответные реакции клеток, индуцируемые внутриклеточной сигнальной трансдукцией и клеточной активацией, такой как избыточная генерация воспалительных медиаторов, таких как TNF-α, является эффективным в качестве профилактического и/или терапевтического агента от многочисленных заболеваний, и, таким образом, желательной является разработка превосходного терапевтического агента.

[Непатентный документ 1] Iqbal et al., Expert Opin. Emerging Drugs, Vol. 7, 111, 2002.

[Непатентный документ 2] Hawkins et el., Current Topics in Medicinal Chemistry, Vol. 4, page 1147, 2004.

[Непатентный документ 3] Beutler, Nature, Vol. 430, pages 257-263, 2004.

[Непатентный документ 4] Kakutani et al., Inflammation Research, Vol. 48, page 461, 1999.

[Непатентный документ 5] Donald N. Cook et al., Nature Immunology. Vol. 5, pages 975-979, 2004.

[Патентный документ 1] японская патентная заявка (Kokai) No. 2000-178246.

[Патентный документ 2] японская патентная заявка (Kokai) No. 2004-2370.

[Патентный документ 3] международная публикация WO 00/41698 брошюра.

РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Проблемы, решаемые изобретением

В результате проведения обширных исследований по фармакологической активности многочисленных замещенных циклоалкеновых производных с целью разработки соединения, которое обладает активностью подавления внутриклеточной сигнальной трансдукции или клеточной активации в многочисленных клетках, таких как моноциты, макрофаги и различные эндотелиальные клетки, причем внутриклеточная сигнальная трансдукция или активация клеток вызывается эндотоксином, и подавления многочисленных ответных реакций клеток, индуцируемых внутриклеточной сигнальной трансдукцией и клеточной активацией, такой как избыточная генерация воспалительных медиаторов, таких как TNF-α, изобретатели настоящего изобретения нашли, что замещенное циклоалкеновое производное, имеющее уникальную структуру, обладает превосходным подавляющим действием против внутриклеточной сигнальной трансдукции или активации клеток, вызываемой эндотоксином, и против ответных реакций клеток, индуцируемых внутриклеточной сигнальной трансдукцией и клеточной активацией, такой как избыточная генерация воспалительных медиаторов, таких как TNF-α, и нашли, что оно является полезным в качестве профилактического и/или терапевтического агента от многочисленных заболеваний, таких как сепсис, которые связаны с внутриклеточной сигнальной трансдукцией или активацией клеток, вызываемой эндотоксином, и с ответными реакциями клеток, индуцируемыми внутриклеточной сигнальной трансдукцией и клеточной активацией, что привело к завершению настоящего изобретения.

Настоящее изобретение предоставляет замещенное циклоалкеновое производное, которое обладает активностью подавления внутриклеточной сигнальной трансдукции или клеточной активации, вызываемой эндотоксином, и ответных реакций клеток вследствие сигнальной трансдукции и клеточной активации, такой как избыточная генерация воспалительных медиаторов, таких как TNF-α, его фармакологически приемлемые соли, способ его получения и лекарственное средство, содержащее упомянутое выше замещенное циклоалкеновое производное в качестве активного ингредиента, которое является превосходным для профилактики и/или лечения многочисленных заболеваний, вызываемых внутриклеточной сигнальной трансдукцией или клеточной активацией, вызываемой эндотоксином, и вызываемых ответными реакциями клеток, включающими избыточную генерацию воспалительных медиаторов, таких как TNF-α, причем ответные реакции клеток вызываются внутриклеточной сигнальной трансдукцией и клеточной активацией.

Средства решения проблем

Соответственно, настоящее изобретение предоставляет

(1) Соединение, представленное общей формулой (I):

в которой X и Y представляют собой группу, в которой X и Y вместе с атомом углерода кольца В, к которому они присоединены, образуют кольцо А, X и Y вместе представляют заместитель кольца В или X и Y каждый представляет собой атом водорода.

1) В случае, когда X и Y представляют группу, в которой X и Y вместе с атомом углерода кольца В, к которому они присоединены, образуют кольцо А:

кольцо А представляет

3-7-членное гетероциклильное кольцо [в гетероциклильном кольце X и Y независимо друг от друга представляют любой атом или группу, выбранную из атома углерода, группы NR (R представляет атом водорода или С₁-С₆ алкильную, С₂-С₆ алкенильную, С₂-С₆ алкинильную или С₁-С₆ алканоильную группу, которая может быть замещена группой, выбранной из замещающей группы α), атома кислорода, атома серы, группы, имеющей формулу SO, и группы, имеющей формулу SO₂,

гетероциклильное кольцо может включать ненасыщенную связь, может образовывать конденсированное кольцо или спирокольцо с 3-7-членным гетероциклильным кольцом или 3-7-членным циклоалкильным кольцом, и кольцо А, включающее конденсированное кольцо или спирокольцо, может быть замещено одинаковыми или различными 1-4 группами, выбранными из группы, состоящей из оксогруппы, тиоксогруппы, замещающей группы α, циклопропил С₁-С₆ алкильной группы,

С₁-С₆ алкильную группу, которая может быть замещена 1-5 группами, выбранными из замещающей группы α,

С₂-С₆ алкенильную группу, которая может быть замещена 1-5 группами, выбранными из замещающей группы α, и С₂-С₆ алкинильную группу, которая может быть замещена 1-5 группами, выбранными из замещающей группы α],

или

3-7-членное циклоалкильное кольцо (циклоалкильное кольцо может включать ненасыщенную связь, может образовывать конденсированное кольцо или спирокольцо с 3-7-членным гетероциклильным кольцом или 3-7-членным циклоалкильным кольцом, и кольцо А, включающее конденсированное кольцо или спирокольцо, может быть замещено одинаковыми или различными 1-4 группами, выбранными из группы, состоящей из замещающей группы α, циклопропил С₁-С₆ алкильной группы,

С₁-С₆ алкильную группу, которая может быть замещена 1-5 группами, выбранными из замещающей группы α,

С₂-С₆ алкенильную группу, которая может быть замещена 1-5 группами, выбранными из замещающей группы α, и

С₂-С₆ алкинильную группу, которая может быть замещена 1-5 группами, выбранными из замещающей группы α).

2) В случае, когда X и Y вместе представляют заместитель кольца В:

X и Y представляют оксогруппу или тиоксогруппу,

l и m, независимо друг от друга, представляют целое число от 0 до 3 и

l + m составляет 1 - 3.

R¹ представляет

алифатическую углеводородную группу, которая может быть замещена группой, выбранной из замещающей группы β и замещающей группы γ (алифатическая углеводородная группа представляет С₁-С₂₀ алкильную группу, С₃-С₁₀ циклоалкильную группу, С₄-С₁₂ циклоалкилалкильную группу, С₃-С₆ алкенильную группу или С₃-С₆ алкинильную группу),

фенильную группу, которая может быть замещена группой, выбранной из замещающей группы δ,

группу, имеющую формулу OR⁴ (R⁴ представляет атом водорода или алифатическую углеводородную группу, которая может быть замещена группой, выбранной из замещающей группы β и замещающей группы γ, алифатическая углеводородная группа имеет упомянутые выше значения) или

атом галогена.

n представляет целое число 0 - 3.

R² представляет атом водорода,

С₁-С₆ алкильную группу, которая может быть замещена группой, выбранной из замещающей группы β,

С₂-С₆ алкенильную группу, которая может быть замещена группой, выбранной из замещающей группы β, или

С₂-С₆ алкинильную группу, которая может быть замещена группой, выбранной из замещающей группы β.

R³ представляет

фенильную группу, которая может быть замещена группой, выбранной из замещающей группы ε, или

5- или 6-членную гетероарильную группу, которая может быть замещена группой, выбранной из замещающей группы ε (гетероарильная группа включает 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы).

R⁵ представляет атом водорода,

С₁-С₆ алкильную группу, которая может быть замещена группой, выбранной из замещающей группы β,

С₂-С₆ алкенильную группу, которая может быть замещена группой, выбранной из замещающей группы β, или

С₂-С₆ алкинильную группу, которая может быть замещена группой, выбранной из замещающей группы β.

При условии, что в случае, когда R³ представляет фенильную группу, которая может быть замещена группой, выбранной из замещающей группы ε, X и Y представляют упомянутые выше группы (1) или (2).

Замещающая группа α представляет

гидроксигруппу, атом галогена, С₁-С₆ алкоксигруппу, галогеноС₁-С₆ алкоксигруппу, карбоксигруппу, С₁-С₆ алкоксикарбонильную группу; карбамоильную группу, которая может быть замещена группой, выбранной из С₁-С₆ алкильной группы, С₂-С₆ алкенильной группы, С₂-С₆ алкинильной группы, С₁-С₆ алканоильной группы или С₂-С₆ алкенилкарбонильной группы, и группу, имеющую формулу NR⁶R⁷.

R⁶ и R⁷, независимо друг от друга, представляют атом водорода, С₁-С₆ алкильную группу, С₂-С₆ алкенильную группу, С₂-С₆ алкинильную группу, С₁-С₆ алканоильную группу или С₂-С₆ алкенилкарбонильную группу или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклильную группу.

Замещающая группа β представляет

оксогруппу, гидроксигруппу, циклопропильную группу, С₁-С₆ алкоксигруппу, С₁-С₆ алкилтиогруппу, нитрогруппу, атом галогена, цианогруппу, карбоксигруппу, С₁-С₁₀ алкоксикарбонильную группу, С₁-С₆ алканоильную группу, С₂-С₄ алкенилкарбонильную группу, С₂-С₆ алканоилоксигруппу, С₂-С₄ алкенилкарбонилоксигруппу;

карбамоильную группу, которая может быть замещена группой, выбранной из С₁-С₄ алкильной группы, фенильной группы, С₁-С₇ ацильной группы и С₁-С₄ алкоксифенильной группы;

тиокарбамоильную группу, которая может быть замещена С₁-С₄ алкильной группой или фенильной группой;

карбамоилоксигруппу, которая может быть замещена С₁-С₄ алкильной группой или фенильной группой;

С₁-С₆ алканоиламиногруппу, С₁-С₁₀ алкоксикарбоксамидную группу, С₁-С₁₀ алкоксикарбонилоксигруппу и

уреидогруппу, которая может быть замещена С₁-С₄ алкильной группой или фенильной группой.

Замещающая группа γ представляет

гетероциклическую группу, С₃-С₁₀ циклоалкилоксигруппу, С₆-С₁₀ арилоксигруппу, С₇-С₁₉ аралкилоксигруппу, гетероциклилоксигруппу, С₃-С₁₀ циклоалкилтиогруппу, С₆-С₁₀ арилтиогруппу, С₇-С₁₉ аралкилтиогруппу, гетероциклилтиогруппу, гетероциклилсульфинильную группу, гетероциклилсульфонильную группу, С₃-С₆ циклоалкилоксикарбонильную группу, С₆-С₁₀ арилоксикарбонильную группу, С₇-С₁₉ аралкилоксикарбонильную группу, гетероциклилоксикарбонильную группу, С₆-С₁₀ арилкарбонильную группу, С₆-С₁₀ арилкарбонилоксигруппу, С₆-С₁₀ арилкарбониламиногруппу, С₆-С₁₀ арилоксикарбоксамидную группу, С₇-С₁₉ аралкилоксикарбоксамидную группу, С₆-С₁₀ арилоксикарбонилоксигруппу, С₇-С₁₉ аралкилоксикарбонилоксигруппу, С₃-С₁₀ циклоалкилоксикарбонилоксигруппу и С₆-С₁₀ арильную группу, которая может быть замещена группой, выбранной из замещающей группы β.

Замещающая группа δ представляет

гидроксигруппу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, С₁-С₆ алкильную группу, галогено С₁-С₆ алкильную группу, С₁-С₆ алкоксигруппу, галогено С₁-С₆ алкоксигруппу, карбоксигруппу, С₁-С₆ алканоильную группу С₁-С₆ алкоксикарбонильную группу, С₁-С₆ алканоиламиногруппу, С₁-С₆ алкилтиогруппу, карбамоильную группу, С₁-С₆ алкилкарбамоильную группу, С₁-С₆ алкоксикарбонил С₁-С₆ алкилкарбамоильную группу, 1,3-диацилгуанидино С₁-С₆ алкильную группу, группу, имеющую формулу NR⁶R⁷ (R⁶ и R⁷ имеют те же значения, что и R⁶ и R⁷ замещающей группы α), С₃-С₆ циклоалкильную группу, С₆-С₁₀ арильную группу и 5-членную гетероарильную группу.

Замещающая группа ε представляет

гидроксигруппу, нитрогруппу, цианогруппу, атом галогена, С₁-С₁₄ алкильную группу, циклопропил С₁-С₁₄ алкильную группу, галогено С₁-С₁₄ алкильную группу, С₁-С₁₄ алкоксигруппу, галогено С₁-С₁₄ алкоксигруппу, карбоксигруппу, С₁-С₁₄ алканоильную группу, С₁-С₁₄ алкоксикарбонильную группу, С₁-С₁₄ алканоиламиногруппу, С₁-С₁₄ алкилтиогруппу, карбамоильную группу, С₁-С₁₄ алкилкарбамоильную группу, С₁-С₁₄ алкоксикарбонил С₁-С₁₄ алкилкарбамоильную группу, 1,3-диацилгуанидино С₁-С₁₄ алкильную группу, группу, имеющую формулу NR⁶R⁷ (R⁶ и R⁷ имеют те же значения, что и R⁶ и R⁷ замещающей группы α), С₃-С₆ циклоалкильную группу, С₆-С₁₀ арильную группу и 5-членную гетероарильную группу,

или его фармакологически приемлемую соль.

(2) Соединение или его фармакологически приемлемую соль согласно упомянутому выше определению (1), в котором l представляет 0 и m является целым числом 1-3,

(3) Соединение или его фармакологически приемлемую соль согласно упомянутому выше определению (1), в котором l представляет 0 и m равняется 2,

(4) Соединение или его фармакологически приемлемую соль согласно любому из упомянутых выше определений (1)-(3), в котором

X и Y вместе с атомом углерода кольца В образуют кольцо А, и кольцо А представляет

3-7-членное гетероциклильное кольцо

[в гетероциклильном кольце X и Y независимо друг от друга представляют любой атом или группу, выбранную из атома углерода, группы, имеющей формулу NR (R представляет атом водорода или С₁-С₆ алкильную, С₂-С₆ алкенильную, С₂-С₆ алкинильную или С₁-С₆ алканоильную группу, которая может быть замещена группой, выбранной из замещающей группы α), атома кислорода, атома серы, группы, имеющей формулу SO, и группы, имеющей формулу SO₂,

гетероциклильное кольцо может образовывать конденсированное кольцо или спирокольцо с 5- или 6-членным гетероциклильным кольцом (гетероциклильное кольцо включает 1 или 2 атома кислорода и/или азота в качестве гетероатомов), или 5-6-членное циклоалкильное кольцо, и

кольцо А, включающее конденсированное кольцо или спирокольцо, может быть замещено одинаковыми или различными 1-4 группами, выбранными из группы, состоящей из оксогруппы, тиоксогруппы, замещающей группы α, циклопропил С₁-С₆ алкильной группы и С₁-С₆ алкильной группы, которая может быть замещена 1-5 группами, выбранными из замещающей группы α],

или

3-7-членное насыщенное циклоалкильное кольцо

(3-7-членное насыщенное циклоалкильное кольцо может быть замещено 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из гидроксигруппы, гидроксиметильной группы, 1,2-дигидроксиэтильной группы, 1,2,3-тригидроксипропильной группы, 1,2,3,4-тетрагидроксибутильной группы и ацетиламиногруппы),

(5) Соединение или его фармакологически приемлемую соль согласно любому из упомянутых выше определений (1)-(3), в котором

X и Y представляют собой группу, в которой X и Y вместе с атомом углерода кольца В образуют кольцо А, и кольцо А представляет

3-7-членное гетероциклильное кольцо

[в гетероциклильном кольце X и Y независимо друг от друга представляют любой атом или группу, выбранную из атома углерода, атома кислорода, атома серы, группы, имеющей формулу SO, и группы, имеющей формулу SO₂,

гетероциклильное кольцо может образовывать конденсированное кольцо или спирокольцо с 5- или 6-членным гетероциклильным кольцом (гетероциклильное кольцо включает 1 или 2 атома кислорода и/или азота в качестве гетероатомов), или

5- или 6-членное циклоалкильное кольцо, и

кольцо А, включающее конденсированное кольцо или спирокольцо, может быть замещено одинаковыми или различными 1-4 группами, выбранными из группы, состоящей из оксогруппы, тиоксогруппы, замещающей группы α и С₁-С₆ алкильной группы, которая может быть замещена 1-4 группами, выбранными из замещающей группы α],

или

3-5-членное насыщенное циклоалкильное кольцо

(3-5-членное насыщенное циклоалкильное кольцо может быть замещено 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из гидроксиметильной группы, 1,2-дигидроксиэтильной группы, 1,2,3-тригидроксипропильной группы, 1,2,3,4-тетрагидроксибутильной группы и ацетиламин группы),

(6) Соединение или его фармакологически приемлемую соль согласно любому из упомянутых выше определений (1)-(3), в котором

X и Y представляют собой группу, в которой X и Y вместе с атомом углерода кольца В образуют кольцо А, и кольцо А представляет

3-7-членное гетероциклильное кольцо

[3-7-членное гетероциклильное кольцо представляет оксиран, оксолан, тетрагидрофуран, тетрагидропиран, 1,3-диоксолан, 1,3-диоксан, 1,3-диоксепан, 1,3-дитиолан, 1,3-дитиан, 1,1,3,3-тетраоксо-1,3-дитиолан, 1,3-оксатиолан, 1,3-оксатиан или 1,3-оксатиепан,

данные гетероциклильные кольца могут образовывать конденсированное кольцо или спирокольцо с 5- или 6-членным гетероциклильным кольцом (5- или 6-членное гетероциклильное кольцо представляет тетрагидрофуран, тетрагидропиран, пирролидин, пиперидин или 1,3-диоксан) или циклогексильное кольцо, и

кольцо А, включающее конденсированное кольцо или спирокольцо, может быть замещено 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из оксогруппы, тиоксогруппы, замещающей группы α (замещающая группа α представляет гидроксигруппу и группу, имеющую формулу NR⁶R⁷, и R⁶ и R⁷ независимо друг от друга представляют атом водорода или С₁-С₆ алканоильную группу), метильной группы, этильной группы и С₁-С₆ алкильной группы, которая замещена 1-4 гидроксигруппами],

или

циклопропильное или циклопентильное кольцо

(циклопропильное или циклопентильное кольцо могут быть замещены 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из гидроксиметильной группы, 1,2-дигидроксиэтильной группы, 1,2,3-тригидроксипропильной и 1,2,3,4-тетрагидроксибутильной группы),

(7) Соединение или его фармакологически приемлемую соль согласно любому из упомянутых выше определений (1)-(3), в котором

X и Y представляют собой группу, в которой X и Y вместе с атомом углерода кольца В образуют кольцо А, и кольцо А представляет

3-6-членное гетероциклильное кольцо

{гетероциклильное кольцо представляет оксиран, тетрагидрофуран, 1,3-диоксолан, 1,3-диоксан, 1,3-дитиолан, 1,3-дитиан, 1,3-оксатиолан или 1,3-оксатиан,

данные гетероциклильные кольца могут образовывать конденсированное кольцо или спирокольцо с 5- или 6-членным гетероциклильным кольцом (5- или 6-членное гетероциклильное кольцо представляет тетрагидрофуран, тетрагидропиран или 1,3-диоксан) или циклогексильное кольцо, и

кольцо А, включающее конденсированное кольцо и спирокольцо, может быть замещено 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из замещающей группы α [замещающая группа α представляет гидроксигруппу и группу, имеющую формулу NR⁶R⁷, и R⁶ и R⁷ независимо друг от друга представляют атом водорода или ацетильную группу], метильную группу, этильную группу, гидроксиметильную группу, 1,2-дигидроксиэтильную группу, 1,2,3-тригидроксипропильную группу и 1,2,3,4-тетрагидроксибутильную группу},

(8) Соединение или его фармакологически приемлемую соль согласно любому из упомянутых выше определений (1)-(7), в котором

n равно 0 или 1 и

R¹ представляет гидроксигруппу, атом галогена, С₁-С₆ алкильную группу или С₁-С₆ алкоксигруппу,

(9) Соединение или его фармакологически приемлемую соль согласно любому из упомянутых выше определений (1)-(7), где

n равно 0 или 1 и

R¹ представляет атом фтора или метильную группу,

(10) Соединение или его фармакологически приемлемую соль согласно любому из упомянутых выше определений (1)-(7), в котором

n равно 0,

(11) Соединение или его фармакологически приемлемую соль согласно любому из упомянутых выше определений (1)-(10), в котором R² представляет С₁-С₆ алкильную группу,

(12) Соединение или его фармакологически приемлемую соль согласно любому из упомянутых выше определений (1)-(10), в котором R² представляет С₁-С₄ алкильную группу,

(13) Соединение или его фармакологически приемлемую соль согласно любому из упомянутых выше определений (1)-(10), в котором R² представляет этильную группу,

(14) Соединение или его фармакологически приемлемую соль согласно любому из упомянутых выше определений (1)-(13), в котором

R³ представляет

фенильную группу, которая может быть замещена группой, выбранной из замещающей группы ε, или

пирролильную группу, которая может быть замещена группой, выбранной из замещающей группы ε, и

замещающая группа ε представляет атом галогена, С₁-С₁₄ алкильную группу и галогено С₁-С₁₄ алкильную группу,

(15) Соединение или его фармакологически приемлемую соль согласно любому из упомянутых выше определений (1)-(13), в котором

R³ представляет

фенильную группу, которая может быть замещена группой, выбранной из замещающей группы ε, или

пирролильную группу, которая может быть замещена группой, выбранной из замещающей группы ε, и

замещающая группа ε представляет собой атом фтора, атом хлора, атом брома, С₃-С₈ алкильную группу и галогено С₄-С₈ алкильную группу,

(16) Соединение или его фармакологически приемлемую соль согласно любому из упомянутых выше определений (1)-(13), в котором

R³ представляет

фенильную группу, которая может быть замещена группой, выбранной из замещающей группы ε, и

замещающая группа ε представляет атом фтора, атом хлора и С₃-С₈ алкильную группу,

(17) Соединение или его фармакологически приемлемую соль согласно любому из упомянутых выше определений (1)-(16), в котором R⁵ представляет атом водорода или С₁-С₆ алкильную группу,

(18) Соединение или его фармакологически приемлемую соль согласно любому из упомянутых выше определений (1)-(16), в котором R⁵ представляет атом водорода или метильную группу,

(19) Соединение или его фармакологически приемлемую соль согласно любому из упомянутых выше определений (1)-(16), в котором R⁵ представляет атом водорода,

(20) Соединения следующей группы, выбранной из упомянутого выше определения (1) или его фармакологически приемлемой соли:

этил 8-[N-(2-хлорфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

этил 8-[N-(2-хлорфенил)сульфамоил]-2,3-бис(1,2-дигидроксиэтил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

этил 8-[N-(2,4-дифторфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

этил 8-[N-(2,4-дифторфенил)сульфамоил]-2,3-бис(1,2-дигидроксиэтил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

этил 8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-2-(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

этил 8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

этил 8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-2,3-бис(1,2-дигидроксиэтил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

этил 8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-2-(1,2-дигидроксиэтил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

этил 8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-2-(1,2,3-тригидроксипропил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

этил 8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-2-(1,2,3,4-тетрагидроксибутил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

этил 2,3-бис(ацетиламинометил-)-8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

этил 9-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-3-гидрокси-1,5-диоксаспиро[5.5]ундец-7-ен-8-карбоксилат,

этил 3-ацетиламино-9-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,5-диоксаспиро[5.5]ундец-7-ен-8-карбоксилат,

этил 9-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-3,3-бис(гидроксиметил)-1,5-диоксаспиро[5.5]ундец-7-ен-8-карбоксилат,

этил 8-[N-(2-бутил-4-фторфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

этил 8-[N-(2-бутил-4-фторфенил)сульфамоил]-2,3-бис(1,2-дигидроксиэтил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

этил 8-[N-(2-гексилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

этил 8-[N-(2-гексилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(1,2-дигидроксиэтил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

этил 8-[N-(4-фтор-2-гексилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

этил 2,3-бис(1,2-дигидроксиэтил)-8-[N-(4-фтор-2-гексилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

этил 8-[N-(2-гептилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

этил 8-[N-(2-гептилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(1,2-дигидроксиэтил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

этил 8-[N-(4-фтор-2-гептилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

этил 2,3-бис(1,2-дигидроксиэтил)-8-[N-(4-фтор-2-гептилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

этил 8-[N-(2-бромфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

этил 8-[N-(2-бромфенил)сульфамоил]-2,3-бис(1,2-дигидроксиэтил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

этил 8-[N-(2-хлор-6-метилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

этил 8-[N-(2-хлор-6-метилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(1,2-дигидроксиэтил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

этил 8-[N-(2-бром-4-фторфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

этил 8-[N-(2-бром-4-фторфенил)сульфамоил]-2,3-бис(1,2-дигидроксиэтил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

этил 2,3-бис(гидроксиметил)-8-[N-(2-пентилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

этил 2,3-бис(1,2-дигидроксиэтил)-8-[2-пентилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

этил 8-[N-(4-фтор-2-пентилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

этил 2,3-бис(1,2-дигидроксиэтил)-8-[N-(4-фтор-2-пентилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

этил 8-[N-(4-фтор-2-октилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

этил 2,3-бис(1,2-дигидроксиэтил)-8-[N-(4-фтор-2-октилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

этил 8-[N-(4-фтор-2-пропилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

этил 2,3-бис(1,2-дигидроксиэтил)-8-[N-(4-фтор-2-пропилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат и

этил 8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)-N-метилсульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

(21) Лекарственное средство, содержащее соединение или его фармакологически приемлемую соль согласно любому из упомянутых выше определений (1)-(20) в качестве активного ингредиента,

(22) Лекарственное средство согласно упомянутому выше определению (21) для применения при подавлении внутриклеточной сигнальной трансдукции или активации клеток, индуцируемой эндотоксином,

(23) Лекарственное средство согласно упомянутому выше определению (21) для применения при подавлении генерации воспалительных медиаторов вследствие внутриклеточной сигнальной трансдукции или активации клеток, индуцируемой эндотоксином,

(24) Лекарственное средство согласно упомянутому выше определению (21) для применения в качестве профилактического и терапевтического агента от заболевания вследствие внутриклеточной сигнальной трансдукции или активации клеток, индуцируемой эндотоксином,

(25) Лекарственное средство согласно упомянутому выше определению (21) для применения в качестве профилактического и/или терапевтического агента от заболевания, опосредуемого воспалительным медиатором, генерация которого индуцируется эндотоксином,

(26) Лекарственное средство согласно упомянутому выше определению (21) для применения в качестве профилактического и/или терапевтического агента от заболевания, опосредуемого воспалительным медиатором, который генерируется вследствие внутриклеточной сигнальной трансдукции или активации клеток, индуцируемой эндотоксином,

(27) Лекарственное средство согласно упомянутому выше определению (21) для применения в качестве профилактического и/или терапевтического агента от сепсиса, и

(i) Способ подавления внутриклеточной сигнальной трансдукции, индуцируемой эндотоксином, и подавления избыточной генерации воспалительных медиаторов, таких как TNF-α, которая индуцируется внутриклеточной сигнальной трансдукцией, и (ii) способ профилактики и/или лечения заболевания, опосредуемого внутриклеточной сигнальной трансдукцией и воспалительным медиатором, который генерируется вследствие внутриклеточной сигнальной трансдукции, включающий введение теплокровному животному (предпочтительно человеку) эффективного количества соединения согласно любому из упомянутых выше определений (1)-(20) или его фармакологически приемлемой соли.

ЭФФЕКТЫ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Замещенное циклоалкеновое производное согласно настоящему изобретению, имеющее общую формулу (I), обладает превосходной активностью подавления внутриклеточной сигнальной трансдукции или активации клеток, индуцируемой эндотоксином, и подавления избыточной генерации воспалительных медиаторов, таких как TNF-α, вследствие внутриклеточной сигнальной трансдукции и активации клеток, и является полезным в качестве лекарственного средства, особенно в качестве профилактического и/или терапевтического агента от ишемического расстройства головного мозга, артериосклероза, плохого прогноза после коронарной ангиопластики, сердечного расстройства, диабета, диабетических осложнений, воспаления суставов, остеопороза, остеопении, сепсиса, аутоиммунной болезни, нарушения тканей и отторжения после трансплантации органов, бактериальной инфекции, вирусной инфекции, гастрита, панкреатита, нефрита, пневмонии, гепатита, лейкемии и аналогичных, которые индуцируются вмешательством внутриклеточной сигнальной трансдукции или клеточной активации, и воспалительными медиаторами вследствие внутриклеточной сигнальной трансдукции и клеточной активации.

НАИЛУЧШИЙ СПОСОБ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

“Атом галогена” в определении R¹, замещающей группы α, замещающей группы β, замещающей группы δ и замещающей группы ε включает, например, атом фтора, хлора, брома или йода.

Что касается R¹, предпочтительно им является атом фтора или хлора, более предпочтительно атом фтора.

Что касается замещающей группы ε, ею предпочтительно является атом фтора, хлора или брома, более предпочтительно атом фтора или хлора.

“Алкильная группа” в определениях группы NR, которая может быть включена в кольцо А, заместитель кольца А, R¹, R², R⁵, R⁶, R⁷, замещающая группа β, замещающая группа δ и замещающая группа ε включает линейную или разветвленную алкильную группу.

“С₁-С₆ алкильная группа” определения “С₁-С₆ алкильная группа, которая может быть замещена группой, выбранной из замещающей группы α”, в определении группы NR, которая может быть включена в кольцо А; “С₁-С₆ алкильная группа” определения “циклопропил С₁-С₆ алкильная группа” в определении заместителя кольца А; “С₁-С₆ алкильная группа” определения “С₁-С₆ алкильная группа, которая может быть замещена 1-5 группами, выбранными из замещающей группы α”, в определении заместителя кольца А; “С₁-С₆ алкильная группа” определения “С₁-С₆ алкильная группа, которая может быть замещена группой, выбранной из замещающей группы β”, в определениях R² и R⁵; и “С₁-С₆ алкильная группа” в определениях замещающей группы δ, R⁶ и R⁷ представляют, например, метильную, этильную, н-пропильную, изопропильную, н-бутильную, изобутильную, втор-бутильную, трет-бутильную, н-пентильную, изопентильную, 2-метилбутильную, неопентильную, 1-этилпропильную, н-гексильную, изогексильную, 4-метилпентильную, 3-метилпентильную, 2-метилпентильную, 1-метилпентильную, 3,3-диметилбутильную, 2,2-диметилбутильную, 1,1-диметилбутильную, 1,2-диметилбутильную, 1,3-диметилбутильную, 2,3-диметилбутильную, 2-этилбутильную или аналогичные.

Среди “С₁-С₆ алкильных групп” группа в отношении NR группы, которая может быть включена в кольцо А, представляет предпочтительно метил.

Что касается заместителя кольца А, им предпочтительно является С₁-С₄ алкильная группа.

Что касается R², им предпочтительно является С₁-С₄ алкильная группа, более предпочтительно этил.

Что касается R⁵, им предпочтительно является метил.

Что касается R⁶ и R⁷, им предпочтительно является метил.

Что касается замещающей группы δ, ею предпочтительно является С₁-С₄ алкильная группа.

С₁-С₁₄ алкильные группы определения “С₁-С₁₄ алкильная группа” и “циклопропил С₁-С₁₄ алкильная группа” в определениях замещающей группы ε представляют, например, упомянутую выше “С₁-С₆ алкильную группу”, октил, нонил, децил, додецил, тетрадецил или аналогичные.

Что касается “С₁-С₁₄ алкильной группы” в определении замещающей группы ε, ею предпочтительно является С₃-С₈ алкильная группа.

“С₁-С₂₀ алкильная группа” в определении R¹ представляет, например, упомянутую выше “С₁-С₁₄ алкильную группу”, пентадецил, гексадецил, гептадецил, октадецил, нонадецил, айкозил или аналогичные. Предпочтительно ею является С₁-С₆ алкильная группа и более предпочтительно метильная группа.

“Алкенильная группа” в определениях группы NR, которая может быть включена в кольцо А, заместитель кольца А, R¹, R², R⁵, R⁶, R⁷ и замещающая группа α представляет линейную или разветвленную алкенильную группу.

“С₃-С₆ алкенильная группа” в определении R¹ представляет, например, 2-пропенил, 1-метил-2-пропенил, 2-метил-2-пропенил, 2-этил-2-пропенил, 2-бутенил, 1-метил-2-бутенил, 2-метил-2-бутенил, 1-этил-2-бутенил, 3-бутенил, 1-метил-3-бутенил, 2-метил-3-бутенил, 1-этил-3-бутенил, 2-пентенил, 1-метил-2-пентенил, 2-метил-2-пентенил, 3-пентенил, 1-метил-3-пентенил, 2-метил-3-пентенил, 4-пентенил, 1-метил-4-пентенил, 2-метил-4-пентенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил или 5-гексенил, предпочтительно С₃-С₄ алкенильную группу.

“С₂-С₆ алкенильная группа” определения “С₂-С₆ алкенильная группа, которая может быть замещена группой, выбранной из замещающей группы α”, в определении группы NR, которая может быть включена в кольцо А, “С₂-С₆ алкенильная группа” определения “С₂-С₆ алкенильная группа, которая может быть замещена 1-5 группами, выбранными из замещающей группы α”, в определении заместителя кольца А; “С₂-С₆ алкенильная группа” определения “С₂-С₆ алкенильная группа, которая может быть замещена группой, выбранной из замещающей группы β”, в определениях R² и R⁵;

и “С₂-С₆ алкенильная группа” в определениях R⁶ и R⁷ представляют, например, винильную или упомянутую выше “С₃-С₆ алкенильную группу”, предпочтительно С₃-С₄ алкенильную группу.

“Алкинильная группа” в определениях группы NR, которая может быть включена в кольцо А, заместитель кольца А, R¹, R², R⁵, R⁶, R⁷ и замещающая группа α представляет линейную или разветвленную алкинильную группу.

“С₃-С₆ алкинильная группа” в определении R¹ представляет, например, 2-пропинил, 1-метил-2-пропинил, 2-бутинил, 1-метил-2-бутинил, 1-этил-2-бутинил, 3-бутинил, 1-метил-3-бутинил, 2-метил-3-бутинил, 1-этил-3-бутинил, 2-пентинил, 1-метил-2-пентинил, 3-пентинил, 1-метил-3-пентинил, 2-метил-3-пентинил, 4-пентинил, 1-метил-4-пентинил, 2-метил-4-пентинил, 2-гексинил, 3-гексинил, 4-гексинил или 5-гексинил, предпочтительно С₃-С₄ алкильную группу.

“С₂-С₆ алкинильная группа” определения “С₂-С₆ алкинильная группа, которая может быть замещена группой, выбранной из замещающей группы α”, в определении группы NR, которая может быть включена в кольцо А, “С₂-С₆ алкинильная группа” определения “С₂-С₆ алкинильная группа, которая может быть замещена 1-5 группами, выбранными из замещающей группы α”, в определении заместителя кольца А; “С₂-С₆ алкинильная группа” определения “С₂-С₆ алкинильная группа, которая может быть замещена группой, выбранной из замещающей группы β”, в определениях R² и R⁵;

и “С₂-С₆ алкинильная группа” в определениях R⁶ и R⁷ представляют, например, этинильную или упомянутую выше “С₃-С₆ алкинильную группу”, предпочтительно С₃-С₄ алкинильную группу.

“С₃-С₆ циклоалкильная группа” в определениях замещающей группы δ и замещающей группы ε представляют, например, циклопропил, циклопентил или циклогексил.

“3-7-членное циклоалкильное кольцо” в определении кольца А может включать ненасыщенную связь, и таким кольцом является, например, циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклопентен, циклогексан, циклогексен, циклогексадиен, циклогептан или циклогептадиен.

Упомянутое выше “3-7-членное циклоалкильное кольцо” может образовывать конденсированное кольцо или спирокольцо с 3-7-членным гетероциклильным кольцом или 3-7-членным циклоалкильным кольцом, и таким циклоалкильным кольцом является, например, 2-окса-бицикло[4.3.0]нонан-8-илиден, 3-окса-бицикло[3.3.0]гептан-7-илиден, 2,4-диоксаспиро[6.6]ундекан-8-илиден, бицикло[4.3.0]нонан-7-илиден, спиро[6.6]ундекан-8-илиден или аналогичные.

В дополнение к изложенному вышеупомянутое “3-7-членное циклоалкильное кольцо” не может образовывать конденсированное кольцо или спирокольцо и может быть замещено оксогруппой или тиоксогруппой.

Что касается вышеупомянутого “циклоалкильного кольца”, циклоалкильное кольцо, конденсированное кольцо, которое может быть конденсировано с циклоалкильным кольцом, или спирокольцо, которое представляет собой спиро, связанное с циклоалкильным кольцом, может быть замещено одинаковыми или различными 1-4 (предпочтительно 1 или 2) группами, выбранными из группы, состоящей из замещающей группы α, циклопропил С₁-С₆ алкильной группы, С₁-С₆ алкильной группы, которая может быть замещена 1-5 группами, выбранными из группы, состоящей из замещающей группы α, С₂-С₆ алкенильной группы, которая может быть замещена 1-5 группами, выбранными из группы, состоящей из замещающей группы α, и С₂-С₆ алкинильной группы, которая может быть замещена 1-5 группами, выбранными из группы, состоящей из замещающей группы α.

Предпочтительными примерами кольца являются 3-гидроксициклопентан, 4-гидроксициклогексан, 3-гидроксиметилциклопентан, 3,4-дигидроксиметилциклопентан, 4-гидроксиметилциклогексан, 4,4-дигидроксиметилциклогексан, 3-(1,2-дигидроксиэтил)циклопентан, 4-(1,2-дигидроксиэтил)циклогексан, 3,4-бис(1,2-дигидроксиэтил)циклопентан, 4,4-бис(1,2-дигидроксиэтил)циклогексан, 3-(1,2,3-тригидроксипропил)циклопентан, 4-(1,2,3-тригидроксипропил)циклогексан, 3-(1,2,3,4-тетрагидроксибутил)циклопентан, 4-(1,2,3,4-тетрагидроксибутил)циклогексан, 3-этоксикарбонилциклопентан, 4-этоксикарбонилциклогексан, 4,4-диэтоксикарбонилциклогексан, 3-карбамоилциклопентан, 4-карбамоилциклогексан, 3-ацетиламиноциклопентан, 4-ацетиламиноциклогексан, 3,4-диацетиламинометилциклопентан, 2,3,4,5-тетрагидроксибицикло[4.3.0]нонан (положением связывания с кольцом В является 8-положение), 3-окса-бицикло[3.3.0]октан (положением связывания с кольцом В является 7-положение), 2,4-дигидроксиметил-3-окса-бицикло[3.3.0]октан (положением связывания с кольцом В является 7-положение) и 2,4-диоксаспиро[5.5]ундекан (положением связывания с кольцом В является 9-положение).

“Циклоалкильным кольцом” в определении кольца А среди упомянутых выше колец является предпочтительно 3-7-членное циклоалкильное кольцо, которое может быть замещено 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из гидроксигруппы, гидроксиметильной группы, 1,2-дигидроксиэтильной группы, 1,2,3-тригидроксипропильной группы, 1,2,3,4-тетрагидроксибутильной группы и ацетиламиногруппы, более предпочтительно 3-5-членное насыщенное циклоалкильное кольцо, которое может быть замещено 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из гидроксиметильной группы, 1,2-дигидроксиэтильной группы, 1,2,3-тригидроксипропильной, 1,2,3,4-тетрагидроксибутильной и ацетиламиногруппы и особенно предпочтительно циклопропильное или циклопентильное кольцо, которое может быть замещено 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из гидроксиметильной группы, 1,2-дигидроксиэтильной группы, 1,2,3-тригидроксипропильной группы и 1,2,3,4-тетрагидроксибутильной группы.

“С₃-С₁₀ циклоалкильной группой” в определении R¹ является, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил.

“С₄-С₁₂ циклоалкилалкильной группой” в определении R¹ является, например, циклопропилметил, циклопентилметил, циклогексилметил или циклогептилметил, предпочтительно С₄-С₈ циклоалкилалкильная группа, более предпочтительно С₄-С₇ циклоалкилалкильная группа.

Что касается “3-7-членного гетероциклильного кольца” в определении кольца А, X и Y, включенные в кольцо, независимо друг от друга представляют собой любой атом или группу, выбранную из атома углерода, группы, имеющей формулу NR (R представляет атом водорода или С₁-С₆ алкильную, С₂-С₆ алкенильную, С₂-С₆ алкинильную или С₁-С₆ алкилкарбонильную группу, которая может быть замещена группой, выбранной из замещающей группы α), атома кислорода, атома серы, группы, имеющей формулу SO, и группы, имеющей формулу SO₂, предпочтительно любой атом или группу, выбранную из атома углерода, атома кислорода, атома серы, группы, имеющей формулу SO, и группы, имеющей формулу SO₂. 3-7-членное гетероциклильное кольцо может включать ненасыщенную связь.

Примерами такого кольца являются гетероциклильное кольцо, включающее атом азота, такое как азиридин, азетидин, пирролидин, пирролин, пиперидин и имидазолидин; гетероциклильное кольцо, включающее атом кислорода, такое как оксиран, оксетан, тетрагидрофуран, оксолен, тетрагидропиран, дигидропиран, оксепан, 1,3-диоксолан, 1,3-диоксан и 1,3-диоксепан; гетероциклильное кольцо, включающее атом серы, группу, имеющую формулу SO, или группу, имеющую формулу SO₂, такую как тииран, тиетан, тиолан, тиолен, тиан, тиепан, 1,3-дитиолан, 1,3-дитиан, 1,3-дитиепан, 1,3-диоксо-1,3-дитиолан, 1,3-диоксо-1,3-дитиан, 1,1,3,3-тетраоксо-1,3-дитиолан и 1,1,3,3-тетраоксо-1,3-дитиан, гетероциклильное кольцо, включающее атом кислорода и атом серы, такое как 1,3-оксатиолан, 1,3-оксатиан и 1,3-оксатиепан; гетероциклильное кольцо, включающее атом азота и атом кислорода, такое как 1,3-оксапирролидин и 1,3-оксапирролин, и гетероциклильное кольцо, включающее атом азота и атом серы, такое как 1,3-тиапирролидин и 1,3-тиапирролин.

Предпочтительно им является оксиран, тетрагидрофуран, тетрагидропиран, 1,3-диоксолан, 1,3-диоксан, 1,3-диоксепан, 1,3-дитиолан, 1,3-дитиан, 1,1,3,3-тетраоксо-1,3-дитиолан, 1,3-оксатиолан, 1,3-оксатиан или 1,3-оксатиепан.

Более предпочтительно им является оксиран, тетрагидрофуран, 1,3-диоксолан, 1,3-диоксан, 1,3-дитиолан, 1,3-дитиан, 1,3-оксатиолан или 1,3-оксатиан.

Еще более предпочтительно им является оксиран, 1,3-диоксолан, 1,3-диоксан или 1,3-оксатиолан.

Упомянутое выше “3-7-членное гетероциклильное кольцо” может образовывать конденсированное кольцо или спирокольцо с 3-7-членным гетероциклильным кольцом или 3-7-членным циклоалкильным кольцом, предпочтительно может образовывать конденсированное или спирокольцо с 5- или 6-членным гетероциклильным кольцом (гетероциклильное кольцо включает 1 или 2 атома кислорода и/или азота в качестве гетероатома) или 5- или 6-членным циклоалкильным кольцом и более предпочтительно может образовывать конденсированное или спирокольцо с тетрагидрофураном, тетрагидропираном, пирролидином, пиперидином, 1,3-диоксаном или циклогексильным кольцом.

Примерами таких гетероциклильных колец являются 2,4-диокса-бицикло[3.3.0]октан (положением связывания с кольцом В является 3-положение), 2,4,7-триокса-бицикло[3.3.0]октан (положением связывания с кольцом В является 3-положение), 7,9-диокса-бицикло[4.3.0]нонан (положением связывания с кольцом В является 8-положение), 7-аза-2,4-диокса-бицикло[3.3.0]октан (положением связывания с кольцом В является 3-положение), 2,4,8,10-тетраоксаспиро[5.5]ундекан (положением связывания с кольцом В является 3-положение) и аналогичные. Положение связывания данных колец с кольцом В является таким же, как описано выше.

В дополнение к изложенному вышеупомянутое “3-7-членное гетероциклильное кольцо” не может образовывать конденсированное кольцо или спирокольцо, и может быть замещено оксогруппой или тиоксогруппой.

Что касается вышеупомянутого “гетероциклильного кольца”, гетероциклильное кольцо, конденсированное кольцо, которое конденсировано с гетероциклильным кольцом, или спирокольцо, которое представляет собой спиро, связанное с гетероциклильным кольцом, может быть замещено одинаковыми или различными 1-4 (предпочтительно 1 или 2) заместителями.

Заместителем является группа, выбранная из группы, состоящей из оксогруппы, тиоксогруппы, замещающей группы α, циклопропил С₁-С₆ алкильной группы, С₁-С₆ алкильной группы, которая может быть замещена 1-5 группами, выбранными из замещающей группы α, С₂-С₆ алкенильной группы, которая может быть замещена 1-5 группами, выбранными из замещающей группы α, и С₂-С₆ алкинильной группы, которая может быть замещена 1-5 группами, выбранными из замещающей группы α.

Заместителем предпочтительно является группа, выбранная из группы, состоящей из оксогруппы, тиоксогруппы, замещающей группы α, циклопропил С₁-С₆ алкильной группы и С₁-С₆ алкильной группы, которая может быть замещена 1-5 группами, выбранными из замещающей группы α.

Более предпочтительно им является группа, выбранная из группы, состоящей из оксогруппы, тиоксогруппы, замещающей группы α и С₁-С₆ алкильной группы, которая может быть замещена 1-4 группами, выбранными из замещающей группы α.

Еще более предпочтительно им является 1 или 2 группы, выбранные из группы, состоящей из оксогруппы, тиоксогруппы, замещающей группы α (замещающей группой α является гидроксигруппа и группа, имеющая формулу NR⁶R⁷ и R⁶ и R⁷, независимо друг от друга, представляют атом водорода или С₁-С₆ алкилкарбонильную группу), метильную группу, этильную группу и С₁-С₆ алкильную группу, замещенную 1-4 гидроксигруппами.

Далее, предпочтительно им является 1 или 2 группы, выбранные из группы, состоящей из замещающей группы α [замещающая группа α представляет гидроксигруппу и группу, имеющую формулу NR⁶R⁷ (R⁶ и R⁷, независимо друг от друга, представляют атом водорода или метилкарбонильную группу)], метильную группу, этильную группу, гидроксиметильную группу, 1,2-дигидроксиэтильную группу, 1,2,3-тригидроксипропильную группу и 1,2,3,4-тетрагидроксибутильную группу.

В качестве таких примеров могут быть упомянуты

оксиран, оксолан, тетрагидрофуран (традиционное наименование оксолан, согласно номенклатуре IUPAC), тетрагидропиран (традиционное наименование оксан, согласно номенклатуре IUPAC), 1,3-диоксолан, 1,3-диоксан, 1,3-диоксепан, 1,3-дитиолан, 1,3-дитиан, 1,3-оксатиолан, 1,3-оксатиан, 1,3-оксатиепан, тетрагидрооксазол, тетрагидро-1,3-оксадин, тетрагидротиазол, тетрагидро-1,3-тиазин, 1,1,3,3-тетраоксо-1,3-дитиан, 2,4,7-триокса-бицикло[3.3.0]октан, 2,4-дитиа-7-окса-бицикло[3.3.0]октан, 2-тиа-4,7-диокса-бицикло[3.3.0]октан, 2,4,8,10-тетраоксаспиро[5.5]ундекан, 2,4-дитиа-8,10-диоксаспиро[5.5]ундекан, 2-тиа-4,8,10-триоксаспиро[5.5]ундекан, 2-гидрокситетрагидрофуран, 4-гидрокси-1,3-диоксолан, 4,5-дигидрокси-1,3-диоксолан, 5-гидрокси-1,3-диоксан, 5,5-дигидрокси-1,3-диоксан, 4-гидрокси-1,3-дитиолан, 4,5-дигидрокси-1,3-дитиолан, 5-гидрокси-1,3-дитиан, 5,5-дигидрокси-1,3-дитиан, 4-гидрокси-1,1,3,3-тетраоксо-1,3-дитиолан, 4,5-дигидрокси-1,1,3,3-тетраоксо-1,3-дитиолан, 4-гидрокси-1,3-оксатиолан, 5-гидрокси-1,3-оксатиан, 5,5-дигидрокси-1,3-оксатиан, 6,8-дигидрокси-2,4-диокса-бицикло[3.3.0]октан, 6,8-дигидрокси-2,4,7-триокса-бицикло[3.3.0]октан, 2,3,4,5-тетрагидрокси-7,9-диокса-бицикло[4.3.0]нонан, 6,8-дигидрокси-7-аза-2,4-диокса-бицикло[3.3.0]октан, 9-гидрокси-2,4,8,10-тетраоксаспиро[5.5]ундекан, 2,3,4,5-тетрагидро-7,9-дитиа-бицикло[4.3.0]нонан, 2,3,4,5-тетрагидро-7-тиа-9-окса-бицикло[4.3.0]нонан, 2-карбокситетрагидрофуран, 4-карбокси-1,3-диоксолан, 5-карбокси-1,3-диоксан, 4-карбокси-1,3-дитиолан, 5-карбокси-1,3-дитиан, 4-карбокси-1,1,3,3-тетраоксо-1,3-дитиолан, 4-карбокси-1,3-оксатиолан, 5-карбокси-1,3-оксатиан, 2-метоксикарбонилтетрагидрофуран, 4-метоксикарбонил-1,3-диоксолан, 5-метоксикарбонил-1,3-диоксан, 5,5-диметоксикарбонил-1,3-диоксан, 4-метоксикарбонил-1,3-дитиолан, 5-метоксикарбонил-1,3-дитиан, 5,5-диметоксикарбонил-1,3-дитиан, 4-метоксикарбонил-1,1,3,3-тетраоксо-1,3-дитиолан, 4-метоксикарбонил-1,3-оксатиолан, 5-метоксикарбонил-1,3-оксатиан, 5,5-диметоксикарбонил-1,3-оксатиан, 6,8-диметоксикарбонил-2,4-диокса-бицикло[3.3.0]октан, 6,8-диметоксикарбонил-2,4,7-триокса-бицикло[3.3.0]октан, 6,8-диметоксикарбонил-7-аза-2,4-диокса-бицикло[3.3.0]октан, 8-метоксикарбонил-2,4,7,9-тетраоксаспиро[5.5]ундекан, 2-этоксикарбонилтетрагидрофуран, 4-этоксикарбонил-1,3-диоксолан, 5-этоксикарбонил-1,3-диоксан, 5,5-диэтоксикарбонил-1,3-диоксан, 4-этоксикарбонил-1,3-дитиолан, 5-этоксикарбонил-1,3-дитиан, 5,5-диэтоксикарбонил-1,3-дитиан, 4-этоксикарбонил-1,1,3,3-тетраоксо-1,3-дитиолан, 4-этоксикарбонил-1,3-оксатиолан, 5-этоксикарбонил-1,3-оксатиан, 5,5-диэтоксикарбонил-1,3-оксатиан, 6,8-диэтоксикарбонил-2,4-диокса-бицикло[3.3.0]октан, 6,8-диэтоксикарбонил-2,4,7-триокса-бицикло[3.3.0]октан, 6,8-диэтоксикарбонил-7-аза-2,4-диокса-бицикло[3.3.0]октан, 8-этоксикарбонил-2,4,7,9-тетраоксаспиро[5.5]ундекан, 2-аминотетрагидрофуран, 4-амино-1,3-диоксолан, 4,5-диамино-1,3-диоксолан, 5-амино-1,3-диоксан, 4-амино-1,3-дитиолан, 4,5-диамино-1,3-дитиолан, 5-амино-1,3-дитиан, 4-амино-1,1,3,3-тетраоксо-1,3-дитиолан, 4-амино-1,3-оксатиолан, 5-амино-1,3-оксатиан,

2-ацетиламинотетрагидрофуран, 4-ацетиламино-1,3-диоксолан, 4,5-бис(ацетиламино)-1,3-диоксолан, 5-ацетиламино-1,3-диоксан, 4-ацетиламино-1,3-дитиолан, 4,5-бис(ацетиламино)-1,3-дитиолан, 5-ацетиламино-1,3-дитиан, 4-ацетиламино-1,1,3,3-тетраоксо-1,3-дитиолан, 4-ацетиламино-1,3-оксатиолан, 5-ацетиламино-1,3-оксатиан, 6,8-диацетиламино-2,4-диокса-бицикло[3.3.0]октан, 6,8-диацетиламино-2,4,7-триокса-бицикло[3.3.0]октан, 6,8-диацетиламино-7-аза-2,4-диокса-бицикло[3.3.0]октан, 8-ацетиламино-2,4,7,9-тетраоксаспиро[5.5]ундекан,

2-метилтетрагидрофуран, 4-метил-1,3-диоксолан, 4,5-диметил-1,3-диоксолан, 5-метил-1,3-диоксан, 4-метил-1,3-дитиолан, 4,5-диметил-1,3-дитиолан, 5-метил-1,3-дитиан, 4-метил-1,1,3,3-тетраоксо-1,3-дитиолан, 4-метил-1,3-оксатиолан, 5-метил-1,3-оксатиан,

5,5-диметил-1,3-диоксан, 5,5-диметил-1,3-дитиан, 5,5-диметил-1,3-оксатиан,

2-этилтетрагидрофуран, 4-этил-1,3-диоксолан, 4,5-диэтил-1,3-диоксолан, 5-этил-1,3-диоксан, 4-этил-1,3-дитиолан, 4,5-диэтил-1,3-дитиолан, 5-этил-1,3-дитиан, 4-этил-1,1,3,3-тетраоксо-1,3-дитиолан, 4-этил-1,3-оксатиолан, 5-этил-1,3-оксатиан,

2-гидроксиметилтетрагидрофуран, 4-гидроксиметил-1,3-диоксолан, 5-гидроксиметил-1,3-диоксан, 5,5-дигидроксиметил-1,3-диоксан, 4-гидроксиметил-1,3-дитиолан, 5-гидроксиметил-1,3-дитиан, 5,5-дигидроксиметил-1,3-дитиан, 4-гидроксиметил-1,1,3,3-тетраоксо-1,3-дитиолан, 4-гидроксиметил-1,3-оксатиолан, 5-гидроксиметил-1,3-оксатиан, 5,5-дигидроксиметил-1,3-оксатиан, 4,5-дигидроксиметил-1,3-диоксолан, 4,5-дигидроксиметил-1,3-дитиолан, 4,5-дигидроксиметил-1,3-оксатиолан, 5,5-дигидроксиметил-1,3-диоксан, 5,5-дигидроксиметил-1,3-дитиан, 5,5-дигидроксиметил-1,3-оксатиан, 6,8-дигидроксиметил-2,4,7-триокса-бицикло[3.3.0]октан, 6,8-дигидроксиметил-2,4-дитиа-7-окса-бицикло[3.3.0]октан, 6,8-дигидроксиметил-2-тиа-4,7-диокса-бицикло[3.3.0]октан, 6-оксо-8-гидроксиметил-2,4,7-триокса-бицикло[3.3.0]октан,

2-(1,2-дигидроксиэтил)тетрагидрофуран, 4-(1,2-дигидроксиэтил)-1,3-диоксолан, 5-(1,2-дигидроксиэтил)-1,3-диоксан, 5,5-бис(1,2-дигидроксиэтил)-1,3-диоксан, 4-(1,2-дигидроксиэтил)-1,3-дитиолан, 5-(1,2-дигидроксиэтил)-1,3-дитиан, 5,5-бис(1,2-дигидроксиэтил)-1,3-дитиан, 4-(1,2-дигидроксиэтил)-1,1,3,3-тетраоксо-1,3-дитиолан, 4-(1,2-дигидроксиэтил)-1,3-оксатиолан, 5-(1,2-дигидроксиэтил)-1,3-оксатиан, 5,5-бис(1,2-дигидроксиэтил)-1,3-оксатиан,

4,5-бис(1,2-дигидроксиэтил)-1,3-диоксолан, 4,5-бис(1,2-дигидроксиэтил)-1,3-дитиолан, 4,5-бис(1,2-дигидроксиэтил)-1,3-оксатиолан,

4,5-бис(1-гидроксиэтил)-1,3-диоксолан, 4,5-бис(1-гидроксипропил)-1,3-диоксолан,

2-(1,2,3-тригидроксипропил)тетрагидрофуран, 4-(1,2,3-тригидроксипропил)-1,3-диоксолан, 5-(1,2,3-тригидроксипропил)-1,3-диоксан, 5,5-бис(1,2,3-тригидроксипропил)-1,3-диоксан, 4-(1,2,3-тригидроксипропил)-1,3-дитиолан, 5-(1,2,3-тригидроксипропил)-1,3-дитиан, 5,5-бис(1,2,3-тригидроксипропил)-1,3-дитиан, 4-(1,2,3-тригидроксипропил)-1,1,3,3-тетраоксо-1,3-дитиолан, 4-(1,2,3-тригидроксипропил)-1,3-оксатиолан, 5-(1,2,3-тригидроксипропил)-1,3-оксатиан, 5,5-бис(1,2,3-тригидроксипропил)-1,3-оксатиан,

2-(1,2,3,4-тетрагидроксибутил)тетрагидрофуран, 4-(1,2,3,4-тетрагидроксибутил)-1,3-диоксолан, 5-(1,2,3,4-тетрагидроксибутил)-1,3-диоксан, 5,5-бис(1,2,3,4-тетрагидроксибутил)-1,3-диоксан, 4-(1,2,3,4-тетрагидроксибутил)-1,3-дитиолан, 5-(1,2,3,4-тетрагидроксибутил)-1,3-дитиан, 5,5-бис(1,2,3,4-тетрагидроксибутил)-1,3-дитиан, 4-(1,2,3,4-тетрагидроксибутил)-1,1,3,3-тетраоксо-1,3-дитиолан, 4-(1,2,3,4-тетрагидроксибутил)-1,3-оксатиолан, 5-(1,2,3,4-тетрагидроксибутил)-1,3-оксатиан, 5,5-бис(1,2,3,4-тетрагидроксибутил)-1,3-оксатиан,

2-ацетиламинометилтетрагидрофуран, 4-ацетиламинометил-1,3-диоксолан, 4,5-диацетиламинометил-1,3-диоксолан, 5-ацетиламинометил-1,3-диоксан, 4-ацетиламинометил-1,3-дитиолан, 4,5-диацетиламинометил-1,3-дитиолан, 5-ацетиламинометил-1,3-дитиан, 4-ацетиламинометил-1,1,3,3-тетраоксо-1,3-дитиолан, 4-ацетиламинометил-1,3-оксатиолан, 5-ацетиламинометил-1,3-оксатиан,

4,5-диацетиламинометил-1,3-диоксолан, 4,5-диацетиламинометил-1,3-дитиолан, 4,5-диацетиламинометил-1,3-оксатиолан,

2-винилтетрагидрофуран, 4-винил-1,3-диоксолан, 4,5-дивинил-1,3-диоксолан, 5-винил-1,3-диоксан, 4-винил-1,3-дитиолан, 4,5-дивинил-1,3-дитиолан, 5-винил-1,3-дитиан, 4-винил-1,1,3,3-тетраоксо-1,3-дитиолан, 4-винил-1,3-оксатиолан, 5-винил-1,3-оксатиан,

2-пропенилтетрагидрофуран, 4-пропенил-1,3-диоксолан, 4,5-дипропенил-1,3-диоксолан, 5-пропенил-1,3-диоксан, 4-пропенил-1,3-дитиолан, 4,5-дипропенил-1,3-дитиолан, 5-пропенил-1,3-дитиан, 4-пропенил-1,1,3,3-тетраоксо-1,3-дитиолан, 4-пропенил-1,3-оксатиолан, 5-пропенил-1,3-оксатиан,

2-пропинилтетрагидрофуран, 4-пропинил-1,3-диоксолан, 4,5-дипропинил-1,3-диоксолан, 5-пропинил-1,3-диоксан, 4-пропинил-1,3-дитиолан, 4,5-дипропинил-1,3-дитиолан, 5-пропинил-1,3-дитиан, 4-пропинил-1,1,3,3-тетраоксо-1,3-дитиолан, 4-пропинил-1,3-оксатиолан и 5-пропинил-1,3-оксатиан.

“С₆-С₁₀ арильной группой” определения “С₆-С₁₀ арильная группа, которая может быть замещена группой, выбранной из замещающей группы β” в определении замещающей группы γ и “С₆-С₁₀ арильной группой” в определениях замещающей группы δ и замещающей группы ε являются, например, фенил или нафтил.

Что касается “С₆-С₁₀ арильной группы, которая может быть замещена группой, выбранной из замещающей группы β”, “С₆-С₁₀ арильная группа” замещена заместителем, выбранным из замещающей группы β в способном к замещению положении, заместитель не ограничивается одним, и ими могут быть многие (2-4) одинаковые или различные заместители.

“5- или 6-членная гетероарильная группа” в определении R³ включает 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, кислорода и серы. В качестве такого гетероарила могут быть упомянуты, например, фурил, тиенил, пирролил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил и пирадинил, и предпочтительно такой группой является фурил, тиенил, пирролил, пиридил или пиримидинил, более предпочтительно пирролил.

“5-членной гетероарильной группой” в определениях замещающей группы δ и замещающей группы ε является, например, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, тетразолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, тиадиазолил, тиенил или фурил.

“Галогено С₁-С₆ алкильной группой” в определении замещающей группы δ является, например, трифторметил или трифторэтил.

“Галогено С₁-С₁₄ алкильной группой” в определении замещающей группы ε является, например, упомянутая выше “галогено С₁-С₆ алкильная группа”, 4,4,4-трифторбутил, 5,5,5-трифторпентил, 6,6,6-трифторгексил, 7,7,7-трифторгептил или 8,8,8-трифтороктил, предпочтительно галогено С₄-С₈ алкильная группа.

“С₁-С₆ алкоксигруппа” в определении замещающей группы α, замещающей группы β и замещающей группы δ представляет группу, в которой атом кислорода связан с упомянутой выше “С₁-С₆ алкильной группой”, например метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентокси, изопентокси, 2-метилбутокси, 1-этилпропокси, 2-этилпропокси, неопентокси, гексилокси, 4-метилпентокси, 3-метилпентокси, 2-метилпентокси, 3,3-диметилбутокси, 2,2-диметилбутокси, 1,1-диметилбутокси, 1,2-диметилбутокси, 1,3-диметилбутокси или 2,3-диметилбутокси, предпочтительно С₁-С₄ алкоксигруппу и более предпочтительно С₁-С₂ алкоксигруппу.

“С₁-С₁₄ алкоксигруппа” в определении замещающей группы ε представляет группу, в которой атом кислорода связан с упомянутой выше “С₁-С₁₄ алкильной группой”, например упомянутую выше “С₁-С₆ алкоксигруппу”, октилокси, нонилокси, децилокси, додецилокси, тетрадецилокси или аналогичные, предпочтительно С₁-С₁₀ алкоксигруппу и более предпочтительно С₄-С₈ алкоксигруппу.

“Галогено С₁-С₆ алкоксигруппа” в определениях замещающей группы α и замещающей группы δ представляет группу, в которой один, или два, или более атомов водорода упомянутой выше “С₁-С₆ алкильной группы” замещены упомянутым выше “атомом галогена”. Предпочтительно она представляет галогено С₁-С₄ алкоксигруппу, более предпочтительно дифторметокси, трифторметокси или 2,2,2-трифторэтокси и еще более предпочтительно трифторметокси.

“Галогено С₁-С₁₄ алкоксигруппа” в определении замещающей группы ε представляет группу, в которой один, или два, или более атомов водорода упомянутой выше “С₁-С₁₄ алкильной группы” замещены упомянутым выше “атомом галогена”. Предпочтительно она представляет галогено С₁-С₁₀ алкоксигруппу, более предпочтительно галогено С₄-С₈ алкоксигруппу и еще более предпочтительно 4,4,4-трифторбутокси, 5,5,5-трифторпентилокси, 6,6,6-трифторгексилокси, 7,7,7-трифторгептилокси или 8,8,8-трифтороктилокси.

“С₃-С₁₀ циклоалкилоксигруппа” в определении замещающей группы γ представляет, например, циклопропилокси, циклогексилокси или аналогичные.

“С₆-С₁₀ арилоксигруппой” в определении замещающей группы γ является, например, фенокси или нафтилокси.

“С₇-С₁₉ аралкилоксигруппой” в определении замещающей группы γ является, например, бензилокси, 1-фенилэтилокси, 2-фенилэтилокси, бензгидрилокси или 1-нафтилметилокси.

“С₁-С₆ алкилтиогруппа” в определении замещающей группы β и замещающей группы δ представляет группу, в которой атом серы связан с упомянутой выше “С₁-С₆ алкильной группой” и атом серы может быть окисленным. Предпочтительно ею является С₁-С₄ алкилтиогруппа, например метилтио, этилтио, н-пропилтио, н-бутилтио, метилсульфинил или метилсульфонил.

Что касается “С₁-С₁₄ алкилтиогруппы” в определении замещающей группы ε, атом серы, к которому присоединена алкильная группа, может быть окисленным, и ею является, например, упомянутая выше “С₁-С₆ алкилтиогруппа”, н-гептилтио, 3-метилгексилтио, н-октилтио, 2,4-диметилгексилтио, н-октилтио или 2,3,6-триметилгептилтио, предпочтительно С₁-С₁₀ алкилтиогруппа и более предпочтительно С₄-С₈ алкилтиогруппа.

Что касается “С₃-С₁₀ циклоалкилтиогруппы” в определении замещающей группы γ, атом серы может быть окисленным, и ею является, например, циклопропилтио, циклогексилтио, циклопентилсульфинил или циклогексилсульфонил.

Что касается “С₆-С₁₀ арилтиогруппы” в определении замещающей группы γ, атом серы может быть окисленным, и ею является, например, фенилтио, нафтилтио, фенилсульфинил или фенилсульфонил.

Что касается “С₇-С₁₉ аралкилтиогруппы” в определении замещающей группы γ, атом серы может быть окисленным, и ею является, например, бензилтио, фенилэтилтио, бензгидрилтио, бензилсульфинил или бензилсульфонил.

“С₁-С₆ алканоильная группа” в определениях R⁶, R⁷, замещающей группы β и замещающей группы δ представляет группу, в которой атом водорода или С₁-С₅ алкильная группа связана с карбонильной группой, и ею является, например, формил, ацетил, пропионил, бутирил, валерил или пивалоил.

“С₁-С₁₄ алканоильная группа” в определении замещающей группы ε представляет, например, упомянутую выше “С₁-С₆ алканоильную группу”, октаноил, деканоил, додеканоил или тетрадеканоил.

“С₂-С₄ алкенилкарбонильная группа” в определении замещающей группы β представляет, например, акрилоил или кротоноил.

“С₂-С₆ алкенилкарбонильная группа” в определениях R⁶ и R⁷ представляет, например, упомянутую выше “С₂-С₄ алкенилкарбонильную группу”, 1,3-бутадиенилкарбонил или 3-метил-2-бутенилкарбонил.

“С₆-С₁₀ арилкарбонильная группа” в определении замещающей группы γ представляет, например, бензоил, нафтоил или фенилацетил.

“С₁-С₆ алкоксикарбонильная группа” в определениях замещающей группы α и замещающей группы δ представляет группу, в которой вышеупомянутая “С₁-С₆ алкоксигруппа” связана с карбонильной группой, и ею является, например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, н-бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил или аналогичные.

“С₁-С₁₀ алкоксикарбонильной группой” в определении замещающей группы β является, например, упомянутая выше “С₁-С₆ алкоксикарбонильная группа”, гептилоксикарбонил, октилоксикарбонил, нонилоксикарбонил или децилоксикарбонил.

“С₁-С₁₄ алкоксикарбонильной группой” в определении замещающей группы ε является, например, упомянутая выше “С₁-С₁₀ алкоксикарбонильная группа”, додецилоксикарбонил или тетрадецилоксикарбонил, предпочтительно “С₁-С₁₀ алкоксикарбонильная группа” и более предпочтительно С₄-С₈ алкоксикарбонильная группа.

“С₃-С₆ циклоалкилоксикарбонильной группой” в определении замещающей группы γ является, например, циклопропилоксикарбонил, циклопентилоксикарбонил, циклогексилоксикарбонил или норборнилоксикарбонил.

“С₆-С₁₀ арилоксикарбонильной группой” в определении замещающей группы γ является, например, феноксикарбонил или нафтилоксикарбонил.

“С₇-С₁₉ аралкилоксикарбонильной группой” в определении замещающей группы γ является, например, бензилоксикарбонил, бензгидрилоксикарбонил или 2-фенетилоксикарбонил.

“С₂-С₆ алканоилоксигруппа” в определении замещающей группы β представляет группу, в которой С₂-С₆ алканоильная группа связана с атомом кислорода, и представляет, например, ацетокси, пропионилокси, бутирилокси, валерилокси или пивалоилокси.

“С₁-С₁₀ алкоксикарбонилоксигруппой” в определении замещающей группы β является, например, метоксикарбонилокси, этоксикарбонилокси, н-пропоксикарбонилокси, изопропоксикарбонилокси, н-бутоксикарбонилокси, трет-бутоксикарбонилокси, н-пентилоксикарбонилокси или н-гексилоксикарбонилокси.

“С₆-С₁₀ арилкарбонилоксигруппой” в определении замещающей группы γ является, например, бензоилокси, нафтоилокси или фенилацетокси.

“Карбамоильной группой, которая может быть замещена группой, выбранной из С₁-С₆ алкильной группы, С₂-С₆ алкенильной группы, С₂-С₆ алкинильной группы, С₁-С₆ алканоильной группы или С₂-С₆ алкенилкарбонильной группы”, в определении замещающей группы α является карбамоильная группа или циклическая аминокарбонильная группа, которая может быть замещена 1 или 2 заместителями, выбранными из С₁-С₆ алкильных групп, таких как метил, этил, пропил и аналогичные, С₂-С₆ алкенильных групп, таких как винил, аллил, изопропенил и аналогичные, С₂-С₆ алкинильных групп, таких как этинил и аналогичные, С₁-С₆ алканоильных групп, таких как ацетил и аналогичные, и С₂-С₆ алкенилкарбонильных групп, таких как акрилоил и аналогичные, предпочтительно, в частности, например, карбамоильная группа или циклическая аминокарбонильная группа, которая может быть замещена 1 или 2 заместителями, выбранными из С₁-С₆ алкильной группы и С₁-С₆ алканоильной группы, более предпочтительно карбамоильная группа или циклическая аминокарбонильная группа, которая замещена 1 или 2 С₁-С₂ алканоильными группами. В частности, ею является карбамоил, N-метилкарбамоил, N-этилкарбамоил, N,N-диметилкарбамоил, N,N-диэтилкарбамоил или N-ацетилкарбамоил, предпочтительно N-ацетилкарбамоил.

“Карбамоильной группой, которая может быть замещена группой, выбранной из С₁-С₄ алкильной группы, фенильной группы, С₁-С₇ ацильной группы и С₁-С₄ алкоксифенильной группы”, в определении замещающей группы β является карбамоильная группа или циклическая аминокарбонильная группа, которая может быть замещена 1 или 2 заместителями, выбранными из С₁-С₄ алкильных групп, таких как метил, этил и аналогичные, фенильной группы, С₁-С₇ ацильных групп, таких как ацетил, пропионил, бензоил и аналогичные, и С₁-С₄ алкоксифенильных групп, таких как метоксифенил и аналогичные, в частности, например, карбамоил, N-метилкарбамоил, N-этилкарбамоил, N,N-диметилкарбамоил, N,N-диэтилкарбамоил N-фенилкарбамоил, N-ацетилкарбамоил, N-бензоилкарбамоил, N-(п-метоксифенил)карбамоил, 1-пирролидинилкарбамоил, пиперидинокарбонил, 1-пиперадинилкарбонил или морфолинокарбонил.

“Тиокарбамоильной группой, которая может быть замещена С₁-С₄ алкильной группой или фенильной группой”, в определении замещающей группы β является тиокарбамоильная группа, которая может быть замещена 1 или 2 заместителями, выбранными из С₁-С₄ алкильных групп, таких как метил, этил и аналогичные, и фенильной группы, в частности, например, тиокарбамоил, N-метилтиокарбамоил или N-фенилтиокарбамоил.

“Карбамоилоксигруппой, которая может быть замещена С₁-С₄ алкильной группой или фенильной группой”, в определении замещающей группы β, является карбамоилоксигруппа, которая может быть замещена 1 или 2 заместителями, выбранными из С₁-С₄ алкильных групп, таких как метил, этил и аналогичные, и фенильной группы, в частности, например, карбамоилокси, N-метилкарбамоилокси, N,N-диметилкарбамоилокси, N-этилкарбамоилокси или N-фенилкарбамоилокси.

Что касается “группы, имеющей формулу NR⁶R⁷”, в определении замещающей группы α, замещающей группы δ и замещающей группы ε, R⁶ и R⁷ независимо друг от друга представляют атом водорода, С₁-С₆ алкильную группу, С₂-С₆ алкенильную группу, С₂-С₆ алкинильную группу, С₁-С₆ алканоильную группу или С₂-С₆ алкенилкарбонильную группу или, вместе с атомом азота, к которому присоединены R⁶ и R⁷, образуют гетероциклильную группу. Предпочтительно ею является группа, в которой R⁶ и R⁷ представляют атом водорода, С₁-С₆ алкильную группу или С₁-С₆ алканоильную группу, более предпочтительно группу, в которой R⁶ и R⁷ представляют атом водорода, С₁-С₄ алкильную группу или С₁-С₄ алканоильную группу и еще более предпочтительно группу, в которой R⁶ и R⁷ представляют атом водорода или С₁-С₂ алканоильную группу. В частности, ими являются амино, метиламино, этиламино, диметиламино, диэтиламино или ацетиламино, предпочтительно ацетиламино.

“С₁-С₆ алканоиламиногруппой” в определениях замещающей группы β и замещающей группы δ является, например, ацетамид, пропионамид, бутироамид, валероамид или пивалоамид.

“С₁-С₁₄ алканоиламиногруппой” в определении замещающей группы ε является, например, упомянутая выше “С₁-С₆ алканоиламиногруппа”, октаноиламино, деканоиламино, додеканоиламино или тетрадеканоиламино.

“С₁-С₁₀ алкоксикарбоксамидной группой” в определении замещающей группы β является, например, метоксикарбоксамид, этоксикарбоксамид или трет-бутоксикарбоксамид.

“Уреидогруппой, которая может быть замещена С₁-С₄ алкильной группой или фенильной группой”, в определении замещающей группы β является, например, уреидогруппа, которая может быть замещена 1-3 (предпочтительно 1 или 2) заместителями, выбранными из С₁-С₄ алкильных групп, таких как метильная группа, этильная группа и аналогичные, и фенильной группы, и ею является, например, уреидо, 1-метилуреидо, 3-метилуреидо, 3,3-диметилуреидо, 1,3-диметилуреидо или 3-фенилуреидо.

“С₆-С₁₀ арилкарбониламиногруппой” в определении замещающей группы γ является, например, бензамид, нафтоамид или фталимид.

“С₆-С₁₀ арилоксикарбоксамидной группой” в определении замещающей группы γ является, например, феноксикарбоксамид.

“С₇-С₁₉ аралкилоксикарбоксамидной группой” в определении замещающей группы γ является, например, бензилоксикарбоксамид или бензгидрилоксикарбоксамид.

“С₃-С₁₀ циклоалкилоксикарбонилоксигруппой” в определении замещающей группы γ является, например, циклопропилоксикарбонилокси или циклогексилоксикарбонилокси.

“С₆-С₁₀ арилоксикарбонилоксигруппой” в определении замещающей группы γ является, например, феноксикарбонилокси или нафтилоксикарбонилокси.

“С₇-С₁₉ аралкилоксикарбонилоксигруппой” в определении замещающей группы γ является, например, бензилоксикарбонилокси, 1-фенилэтилоксикарбонилокси, 2-фенилэтилоксикарбонилокси или бензгидрилоксикарбонилокси.

“Гетероциклильная группа” в определении замещающей группы γ и “гетероциклильная группа” “гетероциклилоксигруппы”, “гетероциклилтиогруппы”, “гетероциклилсульфинильная группа”, “гетероциклилсульфонильная группа” и “гетероциклилоксикарбонильная группа” представляют 5-8-членную кольцевую (предпочтительно 5- или 6-членное кольцо) группу или ее конденсированную кольцевую группу, которая содержит от 1 до нескольких (предпочтительно 1-4) гетероатомов, таких как атомы азота (могут быть окисленными), атомов кислорода и атомов серы. Примерами таких “гетероциклильных групп” являются пирролил, пиразолил, имидазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, тетразолил, фурил, тиенил, оксазолил, изоксазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, тиазолил, изотиазолил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, пиранил, тиопиранил, диоксинил, диоксолил, хинолил, пиридо[2,3-d]пиримидил, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,6- или 2,7-нафтилидильная группа, тиено[2,3-d]пиридил, бензопиранил, тетрагидрофурил, тетрагидропиранил, диоксоланил и диоксанил.

Данные гетероциклильные группы могут быть замещены в замещаемых положениях 1-3 заместителями, выбранными из С₁-С₄ алкильных групп, таких как метил, этил и аналогичные, гидроксигруппы, оксогруппы и С₁-С₄ алкоксигрупп, таких как метокси, этокси и аналогичные.

“С₁-С₆ алкилкарбамоильной группой” в определении замещающей группы δ является, например, метилкарбамоил, диметилкарбамоил или пропилкарбамоил.

“С₁-С₁₄ алкилкарбамоильной группой” в определении замещающей группы ε является, например, упомянутая выше “С₁-С₆ алкилкарбамоильная группа”, октилкарбамоильная, децилкарбамоильная, додецилкарбамоильная или тетрадецилкарбамоильная, предпочтительно С₁-С₁₀ алкилкарбамоильная группа и более предпочтительно С₄-С₈ алкилкарбамоильная группа.

“С₁-С₆ алкоксикарбонил С₁-С₆ алкилкарбамоильной группой” в определении замещающей группы δ является, например, бутоксикарбонилметилкарбамоил или этоксикарбонилметилкарбамоил.

“С₁-С₁₄ алкоксикарбонил С₁-С₁₄ алкилкарбамоильной группой” в определении замещающей группы ε является, например, упомянутая выше “С₁-С₆ алкоксикарбонил С₁-С₆ алкилкарбамоильная группа” или октилоксикарбонилметилкарбамоил, предпочтительно С₁-С₁₀ алкоксикарбонил С₁-С₁₀ алкилкарбамоильная группа и более предпочтительно С₄-С₈ алкоксикарбонил С₄-С₈ алкилкарбамоильная группа.

“1,3-диацилгуанидино С₁-С₆ алкильной группой” в определении замещающей группы δ является, например, 1,3-диацетилгуанидинометил или 1,3-бис-трет-бутоксикарбонилгуанидинометил.

“1,3-диацилгуанидино С₁-С₁₄ алкильной группой” в определении замещающей группы ε является, например, упомянутая выше “1,3-диацилгуанидино С₁-С₆ алкильная группа”, 1,3-диацетилгуанидинооктил или 1,3-бис-трет-бутоксикарбонилгуанидинооктил, предпочтительно 1,3-диацилгуанидино С₁-С₁₀ алкильная группа и более предпочтительно “1,3-диацилгуанидино С₄-С₈ алкильная группа.

X и Y представляют собой группу, в которой X и Y вместе с атомом углерода кольца В, к которому они присоединены, образуют кольцо А, соответственно представляют собой атом водорода или X и Y вместе представляют заместитель кольца В (заместителем является оксогруппа или тиоксогруппа) и предпочтительно представляют группу, в которой X и Y вместе с атомом углерода кольца В, к которому они присоединены, образуют кольцо А или соответственно представляют собой атом водорода.

В предпочтительном примере в случае, когда X и Y представляют группу, в которой X и Y вместе с атомом углерода кольца В, к которому они присоединены, образуют кольцо А, кольцо А представляет 3-7-членное гетероциклильное кольцо или 3-7-членное насыщенное циклоалкильное кольцо.

Что касается гетероциклильного кольца, X и Y, включенные в кольцо, независимо друг от друга представляют любой атом или группу, выбранную из атома углерода, группы, имеющей формулу NR (R представляет атом водорода, С₁-С₆ алкильную группу, которая может быть замещена группой, выбранной из замещающей группы α, С₂-С₆ алкенильную группу, которая может быть замещена группой, выбранной из замещающей группы α, С₂-С₆ алкинильную группу, которая может быть замещена группой, выбранной из замещающей группы α, или С₁-С₆ алканоильную группу, которая может быть замещена группой, выбранной из замещающей группы α, атома кислорода, атома серы, группы, имеющей формулу SO, и группы, имеющей формулу SO₂,

может образовывать конденсированное кольцо или спирокольцо с 5- или 6-членным гетероциклильным кольцом (гетероциклильное кольцо включает 1 или 2 атома кислорода и/или азота в качестве гетероатомов), или 5- или 6-членным циклоалкильным кольцом,

любое кольцо гетероциклильного кольца или конденсированное кольцо, которое конденсировано с гетероциклильным кольцом, или спирокольцо, которым является спиро, связанное с гетероциклильным кольцом, может быть замещено одинаковыми или различными 1-4 группами, выбранными из группы, состоящей из оксогруппы, тиоксогруппы, замещающей группы α, циклопропил С₁-С₆ алкильной группы и С₁-С₆ алкильной группы, которая может быть замещена 1-5 группами, выбранными из замещающей группы α.

3-7-членное насыщенное циклоалкильное кольцо может быть замещено 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из гидроксигруппы, гидроксиметильной группы, 1,2-дигидроксиэтильной группы, 1,2,3-тригидроксипропильной группы, 1,2,3,4-тетрагидроксибутильной группы и ацетиламиногруппы.

Кольцом А более предпочтительно является 3-7-членное гетероциклильное кольцо или 3-5-членное циклоалкильное кольцо.

Что касается гетероциклильного кольца, которое является более предпочтительным примером кольца А, X и Y, включенные в кольцо, независимо друг от друга представляют любой атом или группу, выбранную из атома углерода, атома кислорода, атома серы, группы, имеющей формулу SO, и группы, имеющей формулу SO₂,

может образовывать конденсированное кольцо или спирокольцо с 5- или 6-членным гетероциклильным кольцом (гетероциклильное кольцо включает 1 или 2 атома кислорода и/или азота в качестве гетероатомов), или 5- или 6-членным циклоалкильным кольцом, и

любое кольцо гетероциклильного кольца или конденсированное кольцо, которое конденсировано с гетероциклильным кольцом, или спирокольцо, которым является спиро, связанное с гетероциклильным кольцом, может быть замещено одинаковыми или различными 1-4 группами, выбранными из оксогруппы, тиоксогруппы, замещающей группы α и С₁-С₆ алкильной группы, которая может быть замещена 1-4 группами, выбранными из замещающей группы α.

3-5-членное циклоалкильное кольцо может быть замещено 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из гидроксиметильной группы, 1,2-дигидроксиэтильной группы, 1,2,3-тригидроксипропильной группы, 1,2,3,4-тетрагидроксибутильной группы и ацетиламиногруппы.

Кольцом А более предпочтительно является гетероциклильное кольцо или упомянутое выше циклопропильное или циклопентильное кольцо, описанное ниже.

Примерами такого гетероциклильного кольца являются оксиран, тетрагидрофуран, тетрагидропиран, 1,3-диоксолан, 1,3-диоксан, 1,3-диоксепан, 1,3-дитиолан, 1,3-дитиан, 1,1,3,3-тетраоксо-1,3-дитиолан, 1,3-оксатиолан, 1,3-оксатиан или 1,3-оксатиепан,

данные гетероциклильные кольца могут образовывать конденсированное кольцо или спирокольцо с 5- или 6-членным гетероциклильным кольцом (гетероциклильным кольцом является тетрагидрофуран, тетрагидропиран, пирролидин, пиперидин или 1,3-диоксан) или циклогексильным кольцом,

любое кольцо гетероциклильного кольца, или конденсированное кольцо, которое конденсировано с гетероциклильным кольцом, или спирокольцо, которым является спиро, связанное с гетероциклильным кольцом, может быть замещено 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из оксогруппы, тиоксогруппы, замещающей группы α (замещающая группа α представляет гидроксигруппу и группу, имеющую формулу NR⁶R⁷, и R⁶ и R⁷, независимо друг от друга, представляют атом водорода или С₁-С₆ алканоильную группу), метильной группы, этильной группы и С₁-С₆ алкильной группы, которая замещена 1-4 гидроксигруппами.

В дополнение к изложенному, циклопропильным или циклопентильным кольцом является циклопропильное или циклопентильное кольцо, которое может быть замещено 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из гидроксиметильной группы, 1,2-дигидроксиэтильной группы, 1,2,3-тригидроксипропильной группы и 1,2,3,4-тетрагидроксибутильной группы.

Кольцом А далее предпочтительно является, например, оксиран, тетрагидрофуран, 1,3-диоксолан, 1,3-диоксан, 1,3-дитиолан, 1,3-дитиан, 1,3-оксатиолан или 1,3-оксатиан, данные гетероциклильные кольца могут образовывать конденсированное кольцо или спирокольцо с 5- или 6-членным гетероциклильным кольцом (гетероциклильным кольцом является тетрагидрофуран, тетрагидропиран или 1,3-диоксан) или циклогексильным кольцом, и

любое кольцо гетероциклильного кольца, или конденсированное кольцо, которое конденсировано с гетероциклильным кольцом, или спирокольцо, которым является спиро, связанное с гетероциклильным кольцом, может быть замещено 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из замещающей группы α [замещающая группа α представляет гидроксигруппу и группу, имеющую формулу NR⁶R⁷ (R⁶ и R⁷, независимо друг от друга, представляют атом водорода или ацетильную группу)], метильной группы, этильной группы, гидроксиметильной группы, 1,2-дигидроксиэтильной группы, 1,2,3-тригидроксипропильной группы и 1,2,3,4-тетрагидроксибутильной группы.

Кольцом А, особенно предпочтительно, является оксиран, 1,3-диоксолан, 1,3-диоксан или 1,3-оксатиолан, данные гетероциклильные кольца могут образовывать конденсированное кольцо или спирокольцо с 5- или 6-членным гетероциклильным кольцом (гетероциклильным кольцом является тетрагидрофуран, тетрагидропиран или 1,3-диоксан) или циклогексильным кольцом, и

любое кольцо гетероциклильного кольца, или конденсированное кольцо, которое конденсировано с гетероциклильным кольцом, или спирокольцо, которым является спиро, связанное с гетероциклильным кольцом, может быть замещено 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из замещающей группы α [замещающая группа α представляет гидроксигруппу и группу, имеющую формулу NR⁶R⁷ (R⁶ и R⁷, независимо друг от друга, представляют атом водорода или ацетильную группу)], метильной группы, гидроксиметильной группы, 1,2-дигидроксиэтильной группы, 1,2,3-тригидроксипропильной группы и 1,2,3,4-тетрагидроксибутильной группы.

Предпочтительными конкретными примерами кольца А являются циклопропил, 1-гидроксиметилциклопропил, 1,2-дигидроксиметилциклопропил, циклопентил, 2-гидроксиметилциклопентил, 2,3-дигидроксиметилциклопентил, 2,3-бис(1,2-дигидроксиэтил)циклопентил, 2-(1,2-дигидроксиэтил)циклопентил, 2-(1,2,3-тригидроксипропил)циклопентил, 2-(1,2,3,4-тетрагидроксибутил)циклопентил, оксиран, тетрагидрофуран, тетрагидропиран, 1,3-диоксолан, 1,3-диоксан, 1,3-оксатиолан, 4-гидроксиметил-1,3-диоксолан, 4,5-дигидроксиметил-1,3-диоксолан, 4,5-бис(1,2-дигидроксиэтил)-1,3-диоксолан, 4-(1,2-дигидроксиэтил)-1,3-диоксолан, 4-(1,2,3-тригидроксипропил)-1,3-диоксолан, 4-(1,2,3,4-тетрагидроксибутил)-1,3-диоксолан, 4,5-диацетиламинометил-1,3-диоксолан, 5-гидрокси-1,3-диоксан, 5,5-дигидроксиметил-1,3-диоксан, 5-ацетиламино-1,3-диоксан, 5,5-диэтоксикарбонил-1,3-диоксан и 2,4,7,9-тетраоксаспиро[5.5]ундекан.

Более предпочтительными конкретными примерами являются 4-гидроксиметил-1,3-диоксолан, 4,5-дигидроксиметил-1,3-диоксолан, 4,5-бис(1,2-дигидроксиэтил)-1,3-диоксолан, 4-(1,2-дигидроксиэтил)-1,3-диоксолан, 4-(1,2,3-тригидроксипропил)-1,3-диоксолан, 4-(1,2,3,4-тетрагидроксибутил)-1,3-диоксолан, 4,5-диацетиламинометил-1,3-диоксолан, 5-гидрокси-1,3-диоксан, 5-ацетиламино-1,3-диоксан и 5,5-дигидроксиметил-1,3-диоксан.

Кольцом В является 5-7-членная циклоалкеновая группа. Здесь l и m, которые являются параметрами для определения числа членов кольца В, независимо друг от друга, представляют целое число 0-3 и l+m равно 1-3. Причем l+m, равное 1-3, указывает на то, что кольцо В является 5-7-членным. Предпочтительно l равно 0 и m представляет целое число 1-3. Более предпочтительно им является циклогексинильная группа, в которой l равно 0 и m равно 1.

Среди групп, определенных как R¹, предпочтительной является гидроксигруппа, атом галогена, С₁-С₆ алкильная группа или С₁-С₆ алкоксигруппа, более предпочтительно ею является гидроксигруппа, атом фтора, атом хлора, метильная группа, этильная группа, пропильная группа, метоксигруппа или этоксигруппа, более предпочтительно является атом фтора или метильная группа.

Число заместителей n, которым является число групп R¹, которые являются заместителями кольца В, составляет 0-3, предпочтительно 0 или 1. Более предпочтительно n составляет 0.

Среди групп, определенных как R², предпочтительной является С₁-С₆ алкильная группа, которая может быть замещена группой, выбранной из замещающей группы β, более предпочтительно С₁-С₆ алкильная группа еще более предпочтительно С₁-С₄ алкильная группа и особенно предпочтительной является этильная группа.

Среди групп, определенных как R³, “5- или 6-членной гетероарильной группой” “5- или 6-членной гетероарильной группы, которая может быть замещена группой, выбранной из замещающей группы ε”, особенно предпочтительной является пирролильная группа. То есть предпочтительно R³ группой является фенильная или пирролильная группа, которая может быть замещена группой, выбранной из замещающей группы ε. Предпочтительно ею является фенильная или пирролильная группа, которая может быть замещена группой, выбранной из атома галогена, С₁-С₁₄ алкильной группы и галогено С₁-С₁₄ алкильной группы, более предпочтительно фенильная или пирролильная группа, которая может быть замещена группой, выбранной из атома фтора, атома хлора, С₁-С₁₀ алкильной группы, галогено С₁-С₁₀ алкильной группы и циклопропил С₁-С₁₀ алкильной группы, еще более предпочтительно фенильная или пирролильная группа, которая может быть замещена группой, выбранной из атома фтора, атома хлора, атома брома С₃-С₈ алкильной группы и галогено С₄-С₈ алкильной группы и еще более предпочтительно фенильная группа, которая может быть замещена группой, выбранной из атома фтора, атома хлора и С₃-С₈ алкильной группы.

В дополнение к сказанному в случае, когда она замещена заместителем, положением замещения является предпочтительно 2-положение или 4-положение.

R³ группой является, например, фенильная группа, галогенофенильная группа, С₁-С₁₄ алкилфенильная группа, циклопропил С₁-С₁₄ алкилфенильная группа, С₁-С₁₄ алкоксифенильная группа, С₁-С₁₄ алкоксикарбонилфенильная группа, карбоксилфенильная группа, нитрофенильная группа, цианофенильная группа, галогено С₁-С₁₄ алкилфенильная группа, галогено С₁-С₁₄ алкоксифенильная группа, С₁-С₁₄ алканоилфенильная группа, фенильная группа, которая замещена 5-членной гетероарильной группой, С₁-С₁₄ алкоксикарбонил-С₁-С₁₄ алкилкарбамоилфенильная группа, 1,3-диацилгуанидино-С₁-С₁₄ алкилфенильная группа, фенильная группа, которая замещена атомом галогена и С₁-С₁₄ алкилом, фенильная группа, которая замещена атомом галогена и С₁-С₁₄ алкоксикарбонилом, фенильная группа, которая замещена атомом галогена и циано, фенильная группа, которая замещена атомом галогена и 5-членной гетероарильной группой, фенильная группа, которая замещена атомом галогена и С₁-С₁₄ алкоксикарбонил-С₁-С₁₄ алкилкарбамоилом,

пирролильная группа, галогенопирролильная группа, С₁-С₁₄ алкилпирролильная группа, циклопропил С₁-С₁₄ алкилпирролильная группа, С₁-С₁₄ алкоксипирролильная группа, С₁-С₁₄ алкоксикарбонилпирролильная группа, карбоксилпирролильная группа, нитропирролильная группа, цианопирролильная группа, галогено С₁-С₁₄ алкилпирролильная группа, галогено С₁-С₁₄ алкоксипирролильная группа, С₁-С₁₄ алканоилпирролильная группа, пирролильная группа, которая замещена 5-членной гетероарильной группой, С₁-С₁₄ алкоксикарбонил-С₁-С₁₄ алкилкарбамоилпирролильная группа, 1,3-диацилгуанидино-С₁-С₁₄алкилпирролильная группа, пирролильная группа, которая замещена галогеном и С₁-С₁₄ алкилом, пирролильная группа, которая замещена галогеном и С₁-С₁₄ алкоксикарбонилом, пирролильная группа, которая замещена галогеном и циано, пирролильная группа, которая замещена галогеном и 5-членной гетероарильной группой, пирролильная группа, которая замещена галогеном и С₁-С₁₄ алкоксикарбонил-С₁-С₁₄ алкилкарбамоилом, или аналогичные.

Среди них конкретными примерами являются предпочтительно фенил, 2-фторфенил, 2-хлорфенил, 2-бромфенил, 2-йодфенил, 3-фторфенил, 3-хлорфенил, 4-фторфенил, 4-хлорфенил, 2,3-дифторфенил, 2,3-дихлорфенил, 2,4-дифторфенил, 2,4-дихлорфенил, 2,5-дифторфенил, 2,5-дихлорфенил, 2,6-дифторфенил, 2,6-дихлорфенил, 3,4-дифторфенил, 3,4-дихлорфенил, 3,5-дифторфенил, 3,5-дихлорфенил, 2,4-дибромфенил, 2,6-дибромфенил, 4-хлор-2-фторфенил, 2-хлор-4-фторфенил, 4-бром-2-фторфенил, 2-бром-4-фторфенил, 3-хлор-4-фторфенил, 2-бром-4-хлорфенил, 5-хлор-2-фторфенил, 4-бром-2-хлорфенил, 2-хлор-6-фторфенил, 2,4-диметоксифенил, 2,3,4-трифторфенил, 2,4,5-трифторфенил, 2,4,6-трифторфенил, 2-хлор-4,6-дифторфенил, 2,6-дихлор-4-фторфенил, 2-бром-6-хлор-4-фторфенил, 2-метилфенил, 2-этилфенил, 2-(н-пропил)фенил, 2-(н-бутил)фенил, 2-(н-пентил)фенил, 2-(н-гексил)фенил, 2-(н-гептил)фенил, 2-(н-октил)фенил, 2-(н-нонил)фенил, 2-(н-децил)фенил, 2-(н-ундецил)фенил, 2-(н-додецил)фенил, 2-(н-тридецил)фенил, 2-(н-тетрадецил)фенил, 2-этинилфенил, 2-изопропилфенил, 2-трет-бутилфенил, 2-втор-бутилфенил,

2-метоксифенил, 2-этоксифенил, 2-дифторметоксифенил, 2-метилсульфанилфенил, 2-ацетилфенил, 2-бензилфенил, 2-(морфолин-4-ил)фенил, 2-[2-(пиридин-4-ил)этил]фенил, 2-[2-(трет-бутоксикарбониламино)этил]фенил, 2-аминофенил, 2,6-диизопропилфенил, 2-хлор-4-метилфенил, 4-фтор-3-трифторметилфенил, 4-фтор-3-метоксифенил, 4-хлор-2-метоксикарбонилфенил, 2-фтор-4-метоксифенил, 4-хлор-2-метилфенил, 2-фтор-4-метилфенил, 2-фтор-5-метилфенил, 2-хлор-4-метилфенил, 2-хлор-6-метилфенил, 4-трет-бутил-2-хлорфенил, 2-бром-4-изопропилфенил, 4-хлор-2-метокси-5-метилфенил, 4-фтор-2-метилфенил, 2-этил-4-фторфенил, 4-фтор-2-(н-пропил)фенил, 2-(н-бутил)-4-фторфенил, 4-фтор-2-(н-пентил)фенил, 4-фтор-2-(н-гексил)фенил, 4-фтор-2-(н-гептил)фенил, 4-фтор-2-(н-октил)фенил, 4-фтор-2-(н-нонил)фенил, 2-(н-децил)-4-фторфенил, 4-фтор-2-(н-ундецил)фенил, 2-(н-додецил)-4-фторфенил, 4-фтор-2-(н-тридецил)фенил, 4-фтор-2-(н-тетрадецил)фенил, 2-трифторметилфенил, 2-(2,2,2-трифторэтил)фенил, 2-(3,3,3-трифторпропил)фенил, 2-(4,4,4-трифторбутил)фенил, 2-(5,5,5-трифторпентил)фенил, 2-(6,6,6-трифторгексил)фенил, 2-(7,7,7-трифторгептил)фенил, 2-(8,8,8-трифтороктил)фенил, 2-(9,9,9-трифторнонил)фенил, 2-(10,10,10-трифтордецил)фенил, 2-циклопропилэтилфенил, 2-[3-циклопропил-(н-пропил)]фенил, 2-[4-циклопропил-(н-бутил)]фенил, 2-[5-циклопропил-(н-пентил)]фенил, 2-[6-циклопропил-(н-гексил)]фенил, 2-[7-циклопропил-(н-гептил)]фенил, 2-[8-циклопропил-(н-октил)]фенил, пирролил, 2-фторпирролил, 2-хлорпирролил, 2-бромпирролил, 2,5-дифторпирролил, 2,5-дихлорпирролил, 2,5-дибромпирролил, 2-хлор-5-фторпирролил, 2-метилпирролил, 2-этилпирролил, 2-(н-пропил)пирролил, 2-(н-бутил)пирролил, 2-(н-пентил)пирролил, 2-(н-гексил)пирролил, 2-(н-гептил)пирролил, 2-(н-октил)пирролил, 2-(н-нонил)пирролил и 2-(н-децил)пирролил,

более предпочтительно

2-фторфенил, 2-хлорфенил, 2-бромфенил, 2-йодфенил, 4-фторфенил, 2,4-дифторфенил, 2,4-дихлорфенил, 2-хлор-4-фторфенил, 2-бром-4-фторфенил, 3-хлор-4-фторфенил, 2-бром-4-хлорфенил, 2,4-диметоксифенил,

2-хлор-4,6-дифторфенил, 2,6-дихлор-4-фторфенил, 2-бром-6-хлор-4-фторфенил, 2-метилфенил, 2-этилфенил, 2-(н-пропил)фенил, 2-(н-бутил)фенил, 2-(н-пентил)фенил, 2-(н-гексил)фенил, 2-(н-гептил)фенил, 2-(н-октил)фенил, 2-(н-нонил)фенил, 2-(н-децил)фенил,

2-этинилфенил, 2-втор-бутилфенил, 2-метоксифенил, 2-метилсульфанилфенил, 2-бензилфенил, 2-[2-(трет-бутоксикарбониламино)этил]фенил, 4-хлор-2-метилфенил, 2-фтор-5-метилфенил, 2-хлор-4-метилфенил, 2-хлор-6-метилфенил, 4-хлор-2-метокси-5-метилфенил, 4-фтор-2-метилфенил, 2-этил-4-фторфенил, 4-фтор-2-(н-пропил)фенил, 2-(н-бутил)-4-фторфенил, 4-фтор-2-(н-пентил)фенил, 4-фтор-2-(н-гексил)фенил, 4-фтор-2-(н-гептил)фенил, 4-фтор-2-(н-октил)фенил, 4-фтор-2-(н-нонил)фенил, 2-(н-децил)-4-фторфенил, 2-(н-бутил)пирролил, 2-(н-пентил)пирролил, 2-(н-гексил)пирролил, 2-(н-гептил)пирролил и 2-(н-октил)пирролил и

еще более предпочтительно

2-хлорфенил, 2-бромфенил, 2,4-дифторфенил, 2-хлор-4-фторфенил, 2-бром-4-фторфенил, 2-(н-пентил)фенил, 2-(н-гексил)фенил, 2-(н-гептил)фенил, 2-хлор-6-метилфенил, 4-фтор-2-(н-пропил)фенил, 2-(н-бутил)-4-фторфенил, 4-фтор-2-(н-пентил)фенил, 4-фтор-2-(н-гексил)фенил, 4-фтор-2-(н-гептил)фенил и 4-фтор-2-(н-октил)фенил.

Что касается “их (его) фармакологически приемлемых солей”, поскольку соединение, имеющее общую формулу (I) настоящего изобретения, может превращаться в соль с помощью реакции с кислотой, в случае, когда оно имеет основную группу, такую как аминогруппу, или с помощью реакции с основанием в случае, когда оно имеет кислотную группу, такую как карбоксильная группа, представлены ее соли.

Солями основной группы являются предпочтительно соли неорганической кислоты, такие как соли галоидводородной кислоты, включающие гидрохлорид, гидробромид и гидройодид, нитраты, перхлораты, сульфаты, фосфаты или аналогичные; соли низшей алкансульфоновой кислоты, такие как метансульфонат, трифторметансульфонат и этансульфонат, соли арилсульфоновой кислоты, такие как бензолсульфонат и п-толуолсульфонат, соли органических кислот, такие как ацетат, малаты, фумараты, сукцинаты, цитраты, аскорбаты, тартраты, оксалаты, малеаты или аналогичные, и соли аминокислот, такие как соль глицина, лизина, аргинина, орнитина, глутамат и аспартат.

С другой стороны, солями кислотной группы являются предпочтительно соли щелочных металлов, такие как натриевая соль, калиевая соль и литиевая соль, соли щелочноземельных металлов, такие как кальциевая соль и магниевая соль, соли металлов, такие как соль алюминия и соль железа; неорганические соли, такие как соль аммония, соли амина, включающие органические соли, такие как трет-октиламиновая соль, дибензиламиновая соль, морфолиновая соль, глюкозаминовая соль, соль алкилового эфира фенилглицина, этилендиаминовая соль, N-метилглюкаминовая соль, гуанидиновая соль, диэтиламиновая соль, триэтиламиновая соль, дициклогексиламиновая соль, N,N'-дибензилэтилендиаминовая соль, хлорпрокаиновая соль, прокаиновая соль, диэтаноламиновая соль, N-бензилфенетиламиновая соль, пиперазиновая соль, тетраметиламмониевая соль и трис(гидроксиметил)аминометановая соль, и соли аминокислот, такие как соль глицина, лизина, аргинина, соль орнитина, глутамат и аспартат.

Соединения, имеющие общую формулу (I) согласно настоящему изобретению, или их фармакологически приемлемые соли имеют асимметрический атом углерода в их молекулах, и, таким образом, существуют стереоизомеры R конфигурации и S конфигурации. Каждый из них или соединение с произвольным соотношением их также охватывается настоящим изобретением. Что касается таких стереоизомеров, соединение (I) может быть синтезировано с помощью использования оптически разделенного исходного соединения или, при желании, синтезируемое соединение (I) может оптически разделяться с помощью общепринятых методов расщепления или разделения.

Что касается соединения, имеющего общую формулу (I), или его фармакологически приемлемых солей, согласно настоящему изобретению существуют оптические изомеры, и каждый из оптических изомеров и смеси таких изомеров также включены в настоящее изобретение.

Когда соединение, имеющее общую формулу (I), или его фармакологически приемлемые соли подвергаются воздействию атмосферы или перекристаллизовываются, они могут абсорбировать влагу, давая в результате явления адгезии адсорбируемой воды и генерирования гидратов. Такие гидратированные соединения и соли также включены в настоящее изобретение.

В качестве характерных представителей соединений настоящего изобретения могут быть упомянуты, например, соединения, перечисленные в следующих таблицах 1-3, но настоящее изобретение не ограничивается данными соединениями.

Сокращениями и “кольцом 1” - “кольцом 21” в таблицах являются следующие.

Ac Ацетил Boc Бутоксикарбонил Bn Бензил nBu н-бутил sBu втор-бутил tBu трет-бутил cBu Циклобутилиден nDec н-декан Flu флуорен-1-ил cPent Циклопентилиден cPr Циклопропилиден cPrl Циклопропил cHept Циклогептилиден cHex Циклогексилиден диокса 1,3-диоксан-2-илиден диоксе 1,3-диоксепан-2-илиден диоксо 1,3-диоксолан-2-илиден дитиа 1,3-дитиан-2-илиден дитио 1,3-дитиолан-2-илиден

Et Этил HB 1,2,3,4-тетрагидроксибутил HE 1,2-дигидроксиэтил nHept н-гептил nHex н-гексил HM Гидроксиметил HP 1,2,3-тригидроксипропил Me Метил Mor Морфолино nNon н-нонан O= Оксо nOct н-октил nPent н-пентил Ph Фенил NPr н-пропил Pyr Пирролил Pyrd Пиридил S= Тиоксо окса 2-оксанилиден оксатиа 1,3-оксатиан-2-илиден оксатио 1,3-оксатиолан-2-илиден оксе 2-оксетанилиден окси 2-оксиранилиден оксо 2-оксоланилиден ozl тетрагидрооксазол-2-илиден ozn тетрагидро-1,3-оксадин-2-илиден

tzl тетрагидротиазол-2-илиден tzn тетрагидро-1,3-тиазин-2-илиден

В таблицах “ди” указывает, что имеются два одинаковых заместителя, и “три” указывает, что имеются три одинаковых заместителя.

кольцо:1 кольцо:2 кольцо:3 кольцо:4 кольцо:5 кольцо:6 кольцо:7 кольцо:8 кольцо:9 кольцо:10 кольцо:11 кольцо:12 кольцо:13 кольцо:14 кольцо:15 кольцо:16 кольцо:17 кольцо:18 кольцо:19 кольцо:20 кольцо:21

Положение присоединения колец 1-21 относительно кольца В является положением, указываемым черной точкой, которая располагается в правом конце вышеупомянутой химической структуры.

Заместители, представленные сокращениями в виде Х и Y в таблице 1, показаны ниже.

окси оксе оксо Окса   диоксо диокса диоксе   дитио дитиа оксатио Оксатиа ozl ozn tzl Tzn 3-HM-cPent 4-HM-диоксо 4-HM-дитио 4-HM-оксатио 3,4-диHM-cPent 4,5-диHM-диоксо 4,5-диHM-дитио 4,5-диHM-оксатио 3,4-диHE-cPent 4,5-диHE-диоксо 4,5-диHE-дитио 4,5-диHE-оксатио 3-HE-cPent 4-HE-диоксо 4-HE-дитио 4-HE-оксатио 3-HP-cPent 4-HP-диоксо 4-HP-дитио 4-HP-оксатио 3-HB-cPent 4-HB-диоксо 4-HB-дитио 4-HB-оксатио 3,4-диCH₂NHAc-cPent 4,5-диCH₂NHAc- диоксо 4,5-диCH₂NHAc- дитио 4,5-диCH₂NHAc- оксатио 4-OH-cHex 5-OH-диокса 5-OH-дитиа 5-OH-оксатиа 4-NHAc-cHex 5-NHAc-диокса 5-NHAc-дитиа 5-NHAc-оксатиа 4,4-диMe-cHex 5,5-диMe-диокса 5,5-диMe-дитиа 5,5-диMe- оксатиа 4,4-диHM-cHex 5,5-диHM-диокса 5,5-диHM-дитиа 5,5-диHM-оксатиа 4,4-диCO₂Et-cHex 5,5-диCO₂Et-диокса 5,5-диCO₂Et-дитиа 5,5-диCO₂Et-оксатиа

Таблица 1
Соединение № X, Y R³ 1-1 O= Ph 1-2 S= Ph 1-3 cPr Ph 1-4 cBu Ph 1-5 cPent Ph 1-6 cHex Ph 1-7 cHept Ph 1-8 окси Ph 1-9 оксе Ph 1-10 оксо Ph 1-11 окса Ph 1-12 диоксо Ph 1-13 диокса Ph 1-14 диоксе Ph 1-15 дитио Ph 1-16 дитиа Ph 1-17 кольцо 1 Ph 1-18 кольцо 2 Ph 1-19 оксатио Ph 1-20 оксатиа Ph 1-21 ozl Ph 1-22 ozn Ph 1-23 tzl Ph 1-24 tzn Ph 1-25 3-HM-cPent Ph 1-26 4-HM-диоксо Ph 1-27 4-HM-дитио Ph

1-28 4-HM-оксатио Ph 1-29 3,4-диHM-cPent Ph 1-30 4,5-диHM-диоксо Ph 1-31 4,5-диHM-дитио Ph 1-32 4,5-диHM-оксатио Ph 1-33 3,4-диHE-cPent Ph 1-34 4,5-диHE-диоксо Ph 1-35 4,5-диHE-дитио Ph 1-36 4,5-диHE-оксатио Ph 1-37 3-HE-cPent Ph 1-38 4-HE-диоксо Ph 1-39 4-HE-дитио Ph 1-40 4-HE-оксатио Ph 1-41 3-HP-cPent Ph 1-42 4-HP-диоксо Ph 1-43 4-HP-дитио Ph 1-44 4-HP-оксатио Ph 1-45 3-HB-cPent Ph 1-46 4-HB-диоксо Ph 1-47 4-HB-дитио Ph 1-48 4-HB-оксатио Ph 1-49 кольцо 3 Ph 1-50 кольцо 4 Ph 1-51 кольцо 5 Ph 1-52 кольцо 6 Ph 1-53 кольцо 7 Ph 1-54 кольцо 8 Ph 1-55 кольцо 9 Ph 1-56 кольцо 10 Ph 1-57 3,4-диCH₂NHAc-cPent Ph 1-58 4,5-диCH₂NHAc-диоксо Ph 1-59 4,5-диCH₂NHAc-дитио Ph 1-60 4,5-диCH₂NHAc-оксатио Ph 1-61 кольцо 11 Ph

1-62 кольцо 12 Ph 1-63 кольцо 13 Ph 1-64 кольцо 14 Ph 1-65 4-OH-cHex Ph 1-66 5-OH-диокса Ph 1-67 5-OH-дитиа Ph 1-68 5-OH-оксатиа Ph 1-69 4-NHAc-cHex Ph 1-70 5-NHAc-диокса Ph 1-71 5-NHAc-дитиа Ph 1-72 5-NHAc-оксатиа Ph 1-73 4,4-диMe-cHex Ph 1-74 5,5-диMe-диокса Ph 1-75 5,5-диMe-дитиа Ph 1-76 5,5-диMe-оксатиа Ph 1-77 4,4-диHM-cHex Ph 1-78 5,5-диHM-диокса Ph 1-79 5,5-диHM-дитиа Ph 1-80 5,5-диHM-оксатиа Ph 1-81 кольцо 15 Ph 1-82 кольцо 16 Ph 1-83 кольцо 17 Ph 1-84 кольцо 18 Ph 1-85 4,4-диCO₂Et-cHex Ph 1-86 5,5-диCO₂Et-диокса Ph 1-87 5,5-диCO₂Et-дитиа Ph 1-88 5,5-диCO₂Et-оксатиа H 1-89 O= 4-F-Ph 1-90 S= 4-F-Ph 1-91 cPr 4-F-Ph 1-92 cBu 4-F-Ph 1-93 cPent 4-F-Ph 1-94 cHex 4-F-Ph 1-95 cHept 4-F-Ph

1-96 окси 4-F-Ph 1-97 оксе 4-F-Ph 1-98 оксо 4-F-Ph 1-99 окса 4-F-Ph 1-100 диоксо 4-F-Ph 1-101 диокса 4-F-Ph 1-102 диоксе 4-F-Ph 1-103 дитио 4-F-Ph 1-104 дитиа 4-F-Ph 1-105 кольцо 1 4-F-Ph 1-106 кольцо 2 4-F-Ph 1-107 оксатио 4-F-Ph 1-108 оксатиа 4-F-Ph 1-109 ozl 4-F-Ph 1-110 ozn 4-F-Ph 1-111 tzl 4-F-Ph 1-112 tzn 4-F-Ph 1-113 3-HM-cPent 4-F-Ph 1-114 4-HM-диоксо 4-F-Ph 1-115 4-HM-дитио 4-F-Ph 1-116 4-HM-оксатио 4-F-Ph 1-117 3,4-диHM-cPent 4-F-Ph 1-118 4,5-диHM-диоксо 4-F-Ph 1-119 4,5-диHM-дитио 4-F-Ph 1-120 4,5-диHM-оксатио 4-F-Ph 1-121 3,4-диHE-cPent 4-F-Ph 1-122 4,5-диHE-диоксо 4-F-Ph 1-123 4,5-диHE-дитио 4-F-Ph 1-124 4,5-диHE-оксатио 4-F-Ph 1-125 3-HE-cPent 4-F-Ph 1-126 4-HE-диоксо 4-F-Ph 1-127 4-HE-дитио 4-F-Ph 1-128 4-HE-оксатио 4-F-Ph 1-129 3-HP-cPent 4-F-Ph

1-130 4-HP-диоксо 4-F-Ph 1-131 4-HP-дитио 4-F-Ph 1-132 4-HP-оксатио 4-F-Ph 1-133 3-HB-cPent 4-F-Ph 1-134 4-HB-диоксо 4-F-Ph 1-135 4-HB-дитио 4-F-Ph 1-136 4-HB-оксатио 4-F-Ph 1-137 кольцо 3 4-F-Ph 1-138 кольцо 4 4-F-Ph 1-139 кольцо 5 4-F-Ph 1-140 кольцо 6 4-F-Ph 1-141 кольцо 7 4-F-Ph 1-142 кольцо 8 4-F-Ph 1-143 кольцо 9 4-F-Ph 1-144 кольцо 10 4-F-Ph 1-145 3,4-диCH₂NHAc-cPent 4-F-Ph 1-146 4,5-диCH₂NHAc-диоксо 4-F-Ph 1-147 4,5-диCH₂NHAc-дитио 4-F-Ph 1-148 4,5-диCH₂NHAc-оксатио 4-F-Ph 1-149 кольцо 11 4-F-Ph 1-150 кольцо 12 4-F-Ph 1-151 кольцо 13 4-F-Ph 1-152 кольцо 14 4-F-Ph 1-153 4-OH-cHex 4-F-Ph 1-154 5-OH-диокса 4-F-Ph 1-155 5-OH-дитиа 4-F-Ph 1-156 5-OH-оксатиа 4-F-Ph 1-157 4-NHAc-cHex 4-F-Ph 1-158 5-NHAc-диокса 4-F-Ph 1-159 5-NHAc-дитиа 4-F-Ph 1-160 5-NHAc-оксатиа 4-F-Ph 1-161 4,4-диMe-cHex 4-F-Ph 1-162 5,5-диMe-диокса 4-F-Ph 1-163 5,5-диMe-дитиа 4-F-Ph

1-164 5,5-диMe-оксатиа 4-F-Ph 1-165 4,4-диHM-cHex 4-F-Ph 1-166 5,5-диHM-диокса 4-F-Ph 1-167 5,5-диHM-дитиа 4-F-Ph 1-168 5,5-диHM-оксатиа 4-F-Ph 1-169 кольцо 15 4-F-Ph 1-170 кольцо 16 4-F-Ph 1-171 кольцо 17 4-F-Ph 1-172 кольцо 18 4-F-Ph 1-173 4,4-диCO₂Et-cHex 4-F-Ph 1-174 5,5-диCO₂Et-диокса 4-F-Ph 1-175 5,5-диCO₂Et-дитиа 4-F-Ph 1-176 5,5-диCO₂Et-оксатиа 4-F-Ph 1-177 O= 2-Cl-Ph 1-178 S= 2-Cl-Ph 1-179 cPr 2-Cl-Ph 1-180 cBu 2-Cl-Ph 1-181 cPent 2-Cl-Ph 1-182 cHex 2-Cl-Ph 1-183 cHept 2-Cl-Ph 1-184 окси 2-Cl-Ph 1-185 оксе 2-Cl-Ph 1-186 оксо 2-Cl-Ph 1-187 окса 2-Cl-Ph 1-188 диоксо 2-Cl-Ph 1-189 диокса 2-Cl-Ph 1-190 диоксе 2-Cl-Ph 1-191 дитио 2-Cl-Ph 1-192 дитиа 2-Cl-Ph 1-193 кольцо 1 2-Cl-Ph 1-194 кольцо 2 2-Cl-Ph 1-195 оксатио 2-Cl-Ph 1-196 оксатиа 2-Cl-Ph 1-197 ozl 2-Cl-Ph

1-198 ozn 2-Cl-Ph 1-199 tzl 2-Cl-Ph 1-200 tzn 2-Cl-Ph 1-201 3-HM-cPent 2-Cl-Ph 1-202 4-HM-диоксо 2-Cl-Ph 1-203 4-HM-дитио 2-Cl-Ph 1-204 4-HM-оксатио 2-Cl-Ph 1-205 3,4-диHM-cPent 2-Cl-Ph 1-206 4,5-диHM-диоксо 2-Cl-Ph 1-207 4,5-диHM-дитио 2-Cl-Ph 1-208 4,5-диHM-оксатио 2-Cl-Ph 1-209 3,4-диHE-cPent 2-Cl-Ph 1-210 4,5-диHE-диоксо 2-Cl-Ph 1-211 4,5-диHE-дитио 2-Cl-Ph 1-212 4,5-диHE-оксатио 2-Cl-Ph 1-213 3-HE-cPent 2-Cl-Ph 1-214 4-HE-диоксо 2-Cl-Ph 1-215 4-HE-дитио 2-Cl-Ph 1-216 4-HE-оксатио 2-Cl-Ph 1-217 3-HP-cPent 2-Cl-Ph 1-218 4-HP-диоксо 2-Cl-Ph 1-219 4-HP-дитио 2-Cl-Ph 1-220 4-HP-оксатио 2-Cl-Ph 1-221 3-HB-cPent 2-Cl-Ph 1-222 4-HB-диоксо 2-Cl-Ph 1-223 4-HB-дитио 2-Cl-Ph 1-224 4-HB-оксатио 2-Cl-Ph 1-225 кольцо 3 2-Cl-Ph 1-226 кольцо 4 2-Cl-Ph 1-227 кольцо 5 2-Cl-Ph 1-228 кольцо 6 2-Cl-Ph 1-229 кольцо 7 2-Cl-Ph 1-230 кольцо 8 2-Cl-Ph 1-231 кольцо 9 2-Cl-Ph

1-232 кольцо 10 2-Cl-Ph 1-233 3,4-диCH₂NHAc-cPent 2-Cl-Ph 1-234 4,5-диCH₂NHAc-диоксо 2-Cl-Ph 1-235 4,5-диCH₂NHAc-дитио 2-Cl-Ph 1-236 4,5-диCH₂NHAc-оксатио 2-Cl-Ph 1-237 кольцо 11 2-Cl-Ph 1-238 кольцо 12 2-Cl-Ph 1-239 кольцо 13 2-Cl-Ph 1-240 кольцо 14 2-Cl-Ph 1-241 4-OH-cHex 2-Cl-Ph 1-242 5-OH-диокса 2-Cl-Ph 1-243 5-OH-дитиа 2-Cl-Ph 1-244 5-OH-оксатиа 2-Cl-Ph 1-245 4-NHAc-cHex 2-Cl-Ph 1-246 5-NHAc-диокса 2-Cl-Ph 1-247 5-NHAc-дитиа 2-Cl-Ph 1-248 5-NHAc-оксатиа 2-Cl-Ph 1-249 4,4-диMe-cHex 2-Cl-Ph 1-250 5,5-диMe-диокса 2-Cl-Ph 1-251 5,5-диMe-дитиа 2-Cl-Ph 1-252 5,5-диMe-оксатиа 2-Cl-Ph 1-253 4,4-диHM-cHex 2-Cl-Ph 1-254 5,5-диHM-диокса 2-Cl-Ph 1-255 5,5-диHM-дитиа 2-Cl-Ph 1-256 5,5-диHM-оксатиа 2-Cl-Ph 1-257 кольцо 15 2-Cl-Ph 1-258 кольцо 16 2-Cl-Ph 1-259 кольцо 17 2-Cl-Ph 1-260 кольцо 18 2-Cl-Ph 1-261 4,4-диCO₂Et-cHex 2-Cl-Ph 1-262 5,5-диCO₂Et-диокса 2-Cl-Ph 1-263 5,5-диCO₂Et-дитиа 2-Cl-Ph 1-264 5,5-диCO₂Et-оксатиа 2-Cl-Ph 1-265 O= 2,4-диF-Ph

1-266 S= 2,4-диF-Ph 1-267 cPr 2,4-диF-Ph 1-268 cBu 2,4-диF-Ph 1-269 cPent 2,4-диF-Ph 1-270 cHex 2,4-диF-Ph 1-271 cHept 2,4-диF-Ph 1-272 окси 2,4-диF-Ph 1-273 оксе 2,4-диF-Ph 1-274 оксо 2,4-диF-Ph 1-275 окса 2,4-диF-Ph 1-276 диоксо 2,4-диF-Ph 1-277 диокса 2,4-диF-Ph 1-278 диоксе 2,4-диF-Ph 1-279 дитио 2,4-диF-Ph 1-280 дитиа 2,4-диF-Ph 1-281 кольцо 1 2,4-диF-Ph 1-282 кольцо 2 2,4-диF-Ph 1-283 оксатио 2,4-диF-Ph 1-284 оксатиа 2,4-диF-Ph 1-285 ozl 2,4-диF-Ph 1-286 ozn 2,4-диF-Ph 1-287 tzl 2,4-диF-Ph 1-288 tzn 2,4-диF-Ph 1-289 3-HM-cPent 2,4-диF-Ph 1-290 4-HM-диоксо 2,4-диF-Ph 1-291 4-HM-дитио 2,4-диF-Ph 1-292 4-HM-оксатио 2,4-диF-Ph 1-293 3,4-диHM-cPent 2,4-диF-Ph 1-294 4,5-диHM-диоксо 2,4-диF-Ph 1-295 4,5-диHM-дитио 2,4-диF-Ph 1-296 4,5-диHM-оксатио 2,4-диF-Ph 1-297 3,4-диHE-cPent 2,4-диF-Ph 1-298 4,5-диHE-диоксо 2,4-диF-Ph 1-299 4,5-диHE-дитио 2,4-диF-Ph

1-300 4,5-диHE-оксатио 2,4-диF-Ph 1-301 3-HE-cPent 2,4-диF-Ph 1-302 4-HE-диоксо 2,4-диF-Ph 1-303 4-HE-дитио 2,4-диF-Ph 1-304 4-HE-оксатио 2,4-диF-Ph 1-305 3-HP-cPent 2,4-диF-Ph 1-306 4-HP-диоксо 2,4-диF-Ph 1-307 4-HP-дитио 2,4-диF-Ph 1-308 4-HP-оксатио 2,4-диF-Ph 1-309 3-HB-cPent 2,4-диF-Ph 1-310 4-HB-диоксо 2,4-диF-Ph 1-311 4-HB-дитио 2,4-диF-Ph 1-312 4-HB-оксатио 2,4-диF-Ph 1-313 кольцо 3 2,4-диF-Ph 1-314 кольцо 4 2,4-диF-Ph 1-315 кольцо 5 2,4-диF-Ph 1-316 кольцо 6 2,4-диF-Ph 1-317 кольцо 7 2,4-диF-Ph 1-318 кольцо 8 2,4-диF-Ph 1-319 кольцо 9 2,4-диF-Ph 1-320 кольцо 10 2,4-диF-Ph 1-321 3,4-диCH₂NHAc-cPent 2,4-диF-Ph 1-322 4,5-диCH₂NHAc-диоксо 2,4-диF-Ph 1-323 4,5-диCH₂NHAc-дитио 2,4-диF-Ph 1-324 4,5-диCH₂NHAc-оксатио 2,4-диF-Ph 1-325 кольцо 11 2,4-диF-Ph 1-326 кольцо 12 2,4-диF-Ph 1-327 кольцо 13 2,4-диF-Ph 1-328 кольцо 14 2,4-диF-Ph 1-329 4-OH-cHex 2,4-диF-Ph 1-330 5-OH-диокса 2,4-диF-Ph 1-331 5-OH-дитиа 2,4-диF-Ph 1-332 5-OH-оксатиа 2,4-диF-Ph 1-333 4-NHAc-cHex 2,4-диF-Ph

1-334 5-NHAc-диокса 2,4-диF-Ph 1-335 5-NHAc-дитиа 2,4-диF-Ph 1-336 5-NHAc-оксатиа 2,4-диF-Ph 1-337 4,4-диMe-cHex 2,4-диF-Ph 1-338 5,5-диMe-диокса 2,4-диF-Ph 1-339 5,5-диMe-дитиа 2,4-диF-Ph 1-340 5,5-диMe-оксатиа 2,4-диF-Ph 1-341 4,4-диHM-cHex 2,4-диF-Ph 1-342 5,5-диHM-диокса 2,4-диF-Ph 1-343 5,5-диHM-дитиа 2,4-диF-Ph 1-344 5,5-диHM-оксатиа 2,4-диF-Ph 1-345 кольцо 15 2,4-диF-Ph 1-346 кольцо 16 2,4-диF-Ph 1-347 кольцо 17 2,4-диF-Ph 1-348 кольцо 18 2,4-диF-Ph 1-349 4,4-диCO₂Et-cHex 2,4-диF-Ph 1-350 5,5-диCO₂Et-диокса 2,4-диF-Ph 1-351 5,5-диCO₂Et-дитиа 2,4-диF-Ph 1-352 5,5-диCO₂Et-оксатиа 2,4-диF-Ph 1-353 O= 2-Cl-4-F-Ph 1-354 S= 2-Cl-4-F-Ph 1-355 cPr 2-Cl-4-F-Ph 1-356 cBu 2-Cl-4-F-Ph 1-357 cPent 2-Cl-4-F-Ph 1-358 cHex 2-Cl-4-F-Ph 1-359 cHept 2-Cl-4-F-Ph 1-360 окси 2-Cl-4-F-Ph 1-361 оксе 2-Cl-4-F-Ph 1-362 оксо 2-Cl-4-F-Ph 1-363 окса 2-Cl-4-F-Ph 1-364 диоксо 2-Cl-4-F-Ph 1-365 диокса 2-Cl-4-F-Ph 1-366 диоксе 2-Cl-4-F-Ph 1-367 дитио 2-Cl-4-F-Ph

1-368 дитиа 2-Cl-4-F-Ph 1-369 кольцо 1 2-Cl-4-F-Ph 1-370 кольцо 2 2-Cl-4-F-Ph 1-371 оксатио 2-Cl-4-F-Ph 1-372 оксатиа 2-Cl-4-F-Ph 1-373 ozl 2-Cl-4-F-Ph 1-374 ozn 2-Cl-4-F-Ph 1-375 tzl 2-Cl-4-F-Ph 1-376 tzn 2-Cl-4-F-Ph 1-377 3-HM-cPent 2-Cl-4-F-Ph 1-378 4-HM-диоксо 2-Cl-4-F-Ph 1-379 4-HM-дитио 2-Cl-4-F-Ph 1-380 4-HM-оксатио 2-Cl-4-F-Ph 1-381 3,4-диHM-cPent 2-Cl-4-F-Ph 1-382 4,5-диHM-диоксо 2-Cl-4-F-Ph 1-383 4,5-диHM-дитио 2-Cl-4-F-Ph 1-384 4,5-диHM-оксатио 2-Cl-4-F-Ph 1-385 3,4-диHE-cPent 2-Cl-4-F-Ph 1-386 4,5-диHE-диоксо 2-Cl-4-F-Ph 1-387 4,5-диHE-дитио 2-Cl-4-F-Ph 1-388 4,5-диHE-оксатио 2-Cl-4-F-Ph 1-389 3-HE-cPent 2-Cl-4-F-Ph 1-390 4-HE-диоксо 2-Cl-4-F-Ph 1-391 4-HE-дитио 2-Cl-4-F-Ph 1-392 4-HE-оксатио 2-Cl-4-F-Ph 1-393 3-HP-cPent 2-Cl-4-F-Ph 1-394 4-HP-диоксо 2-Cl-4-F-Ph 1-395 4-HP-дитио 2-Cl-4-F-Ph 1-396 4-HP-оксатио 2-Cl-4-F-Ph 1-397 3-HB-cPent 2-Cl-4-F-Ph 1-398 4-HB-диоксо 2-Cl-4-F-Ph 1-399 4-HB-дитио 2-Cl-4-F-Ph 1-400 4-HB-оксатио 2-Cl-4-F-Ph 1-401 кольцо 3 2-Cl-4-F-Ph

1-402 кольцо 4 2-Cl-4-F-Ph 1-403 кольцо 5 2-Cl-4-F-Ph 1-404 кольцо 6 2-Cl-4-F-Ph 1-405 кольцо 7 2-Cl-4-F-Ph 1-406 кольцо 8 2-Cl-4-F-Ph 1-407 кольцо 9 2-Cl-4-F-Ph 1-408 кольцо 10 2-Cl-4-F-Ph 1-409 3,4-диCH₂NHAc-cPent 2-Cl-4-F-Ph 1-410 4,5-диCH₂NHAc-диоксо 2-Cl-4-F-Ph 1-411 4,5-диCH₂NHAc-дитио 2-Cl-4-F-Ph 1-412 4,5-диCH₂NHAc-оксатио 2-Cl-4-F-Ph 1-413 кольцо 11 2-Cl-4-F-Ph 1-414 кольцо 12 2-Cl-4-F-Ph 1-415 кольцо 13 2-Cl-4-F-Ph 1-416 кольцо 14 2-Cl-4-F-Ph 1-417 4-OH-cHex 2-Cl-4-F-Ph 1-418 5-OH-диокса 2-Cl-4-F-Ph 1-419 5-OH-дитиа 2-Cl-4-F-Ph 1-420 5-OH-оксатиа 2-Cl-4-F-Ph 1-421 4-NHAc-cHex 2-Cl-4-F-Ph 1-422 5-NHAc-диокса 2-Cl-4-F-Ph 1-423 5-NHAc-дитиа 2-Cl-4-F-Ph 1-424 5-NHAc-оксатиа 2-Cl-4-F-Ph 1-425 4,4-диMe-cHex 2-Cl-4-F-Ph 1-426 5,5-диMe-диокса 2-Cl-4-F-Ph 1-427 5,5-диMe-дитиа 2-Cl-4-F-Ph 1-428 5,5-диMe-оксатиа 2-Cl-4-F-Ph 1-429 4,4-диHM-cHex 2-Cl-4-F-Ph 1-430 5,5-диHM-диокса 2-Cl-4-F-Ph 1-431 5,5-диHM-дитиа 2-Cl-4-F-Ph 1-432 5,5-диHM-оксатиа 2-Cl-4-F-Ph 1-433 кольцо 15 2-Cl-4-F-Ph 1-434 кольцо 16 2-Cl-4-F-Ph 1-435 кольцо 17 2-Cl-4-F-Ph

1-436 кольцо 18 2-Cl-4-F-Ph 1-437 4,4-диCO₂Et-cHex 2-Cl-4-F-Ph 1-438 5,5-диCO₂Et-диокса 2-Cl-4-F-Ph 1-439 5,5-диCO₂Et-дитиа 2-Cl-4-F-Ph 1-440 5,5-диCO₂Et-оксатиа 2-Cl-4-F-Ph 1-441 O= 2-Cl-4-Me-Ph 1-442 S= 2-Cl-4-Me-Ph 1-443 cPr 2-Cl-4-Me-Ph 1-444 cBu 2-Cl-4-Me-Ph 1-445 cPent 2-Cl-4-Me-Ph 1-446 cHex 2-Cl-4-Me-Ph 1-447 cHept 2-Cl-4-Me-Ph 1-448 окси 2-Cl-4-Me-Ph 1-449 оксе 2-Cl-4-Me-Ph 1-450 оксо 2-Cl-4-Me-Ph 1-451 окса 2-Cl-4-Me-Ph 1-452 диоксо 2-Cl-4-Me-Ph 1-453 диокса 2-Cl-4-Me-Ph 1-454 диоксе 2-Cl-4-Me-Ph 1-455 дитио 2-Cl-4-Me-Ph 1-456 дитиа 2-Cl-4-Me-Ph 1-457 кольцо 1 2-Cl-4-Me-Ph 1-458 кольцо 2 2-Cl-4-Me-Ph 1-459 оксатио 2-Cl-4-Me-Ph 1-460 оксатиа 2-Cl-4-Me-Ph 1-461 ozl 2-Cl-4-Me-Ph 1-462 ozn 2-Cl-4-Me-Ph 1-463 tzl 2-Cl-4-Me-Ph 1-464 tzn 2-Cl-4-Me-Ph 1-465 3-HM-cPent 2-Cl-4-Me-Ph 1-466 4-HM-диоксо 2-Cl-4-Me-Ph 1-467 4-HM-дитио 2-Cl-4-Me-Ph 1-468 4-HM-оксатио 2-Cl-4-Me-Ph 1-469 3,4-диHM-cPent 2-Cl-4-Me-Ph

1-470 4,5-диHM-диоксо 2-Cl-4-Me-Ph 1-471 4,5-диHM-дитио 2-Cl-4-Me-Ph 1-472 4,5-диHM-оксатио 2-Cl-4-Me-Ph 1-473 3,4-диHE-cPent 2-Cl-4-Me-Ph 1-474 4,5-диHE-диоксо 2-Cl-4-Me-Ph 1-475 4,5-диHE-дитио 2-Cl-4-Me-Ph 1-476 4,5-диHE-оксатио 2-Cl-4-Me-Ph 1-477 3-HE-cPent 2-Cl-4-Me-Ph 1-478 4-HE-диоксо 2-Cl-4-Me-Ph 1-479 4-HE-дитио 2-Cl-4-Me-Ph 1-480 4-HE-оксатио 2-Cl-4-Me-Ph 1-481 3-HP-cPent 2-Cl-4-Me-Ph 1-482 4-HP-диоксо 2-Cl-4-Me-Ph 1-483 4-HP-дитио 2-Cl-4-Me-Ph 1-484 4-HP-оксатио 2-Cl-4-Me-Ph 1-485 3-HB-cPent 2-Cl-4-Me-Ph 1-486 4-HB-диоксо 2-Cl-4-Me-Ph 1-487 4-HB-дитио 2-Cl-4-Me-Ph 1-488 4-HB-оксатио 2-Cl-4-Me-Ph 1-489 кольцо 3 2-Cl-4-Me-Ph 1-490 кольцо 4 2-Cl-4-Me-Ph 1-491 кольцо 5 2-Cl-4-Me-Ph 1-492 кольцо 6 2-Cl-4-Me-Ph 1-493 кольцо 7 2-Cl-4-Me-Ph 1-494 кольцо 8 2-Cl-4-Me-Ph 1-495 кольцо 9 2-Cl-4-Me-Ph 1-496 кольцо 10 2-Cl-4-Me-Ph 1-497 3,4-диCH₂NHAc-cPent 2-Cl-4-Me-Ph 1-498 4,5-диCH₂NHAc-диоксо 2-Cl-4-Me-Ph 1-499 4,5-диCH₂NHAc-дитио 2-Cl-4-Me-Ph 1-500 4,5-диCH₂NHAc-оксатио 2-Cl-4-Me-Ph 1-501 кольцо 11 2-Cl-4-Me-Ph 1-502 кольцо 12 2-Cl-4-Me-Ph 1-503 кольцо 13 2-Cl-4-Me-Ph

1-504 кольцо 14 2-Cl-4-Me-Ph 1-505 4-OH-cHex 2-Cl-4-Me-Ph 1-506 5-OH-диокса 2-Cl-4-Me-Ph 1-507 5-OH-дитиа 2-Cl-4-Me-Ph 1-508 5-OH-оксатиа 2-Cl-4-Me-Ph 1-509 4-NHAc-cHex 2-Cl-4-Me-Ph 1-510 5-NHAc-диокса 2-Cl-4-Me-Ph 1-511 5-NHAc-дитиа 2-Cl-4-Me-Ph 1-512 5-NHAc-оксатиа 2-Cl-4-Me-Ph 1-513 4,4-диMe-cHex 2-Cl-4-Me-Ph 1-514 5,5-диMe-диокса 2-Cl-4-Me-Ph 1-515 5,5-диMe-дитиа 2-Cl-4-Me-Ph 1-516 5,5-диMe-оксатиа 2-Cl-4-Me-Ph 1-517 4,4-диHM-cHex 2-Cl-4-Me-Ph 1-518 5,5-диHM-диокса 2-Cl-4-Me-Ph 1-519 5,5-диHM-дитиа 2-Cl-4-Me-Ph 1-520 5,5-диHM-оксатиа 2-Cl-4-Me-Ph 1-521 кольцо 15 2-Cl-4-Me-Ph 1-522 кольцо 16 2-Cl-4-Me-Ph 1-523 кольцо 17 2-Cl-4-Me-Ph 1-524 кольцо 18 2-Cl-4-Me-Ph 1-525 4,4-диCO₂Et-cHex 2-Cl-4-Me-Ph 1-526 5,5-диCO₂Et-диокса 2-Cl-4-Me-Ph 1-527 5,5-диCO₂Et-дитиа 2-Cl-4-Me-Ph 1-528 5,5-диCO₂Et-оксатиа 2-Cl-4-Me-Ph 1-529 O= 2-nBu-Ph 1-530 S= 2-nBu-Ph 1-531 cPr 2-nBu-Ph 1-532 cBu 2-nBu-Ph 1-533 cPent 2-nBu-Ph 1-534 cHex 2-nBu-Ph 1-535 cHept 2-nBu-Ph 1-536 окси 2-nBu-Ph 1-537 оксе 2-nBu-Ph

1-538 оксо 2-nBu-Ph 1-539 окса 2-nBu-Ph 1-540 диоксо 2-nBu-Ph 1-541 диокса 2-nBu-Ph 1-542 диоксе 2-nBu-Ph 1-543 дитио 2-nBu-Ph 1-544 дитиа 2-nBu-Ph 1-545 кольцо 1 2-nBu-Ph 1-546 кольцо 2 2-nBu-Ph 1-547 оксатио 2-nBu-Ph 1-548 оксатиа 2-nBu-Ph 1-549 ozl 2-nBu-Ph 1-550 ozn 2-nBu-Ph 1-551 tzl 2-nBu-Ph 1-552 tzn 2-nBu-Ph 1-553 3-HM-cPent 2-nBu-Ph 1-554 4-HM-диоксо 2-nBu-Ph 1-555 4-HM-дитио 2-nBu-Ph 1-556 4-HM-оксатио 2-nBu-Ph 1-557 3,4-диHM-cPent 2-nBu-Ph 1-558 4,5-диHM-диоксо 2-nBu-Ph 1-559 4,5-диHM-дитио 2-nBu-Ph 1-560 4,5-диHM-оксатио 2-nBu-Ph 1-561 3,4-диHE-cPent 2-nBu-Ph 1-562 4,5-диHE-диоксо 2-nBu-Ph 1-563 4,5-диHE-дитио 2-nBu-Ph 1-564 4,5-диHE-оксатио 2-nBu-Ph 1-565 3-HE-cPent 2-nBu-Ph 1-566 4-HE-диоксо 2-nBu-Ph 1-567 4-HE-дитио 2-nBu-Ph 1-568 4-HE-оксатио 2-nBu-Ph 1-569 3-HP-cPent 2-nBu-Ph 1-570 4-HP-диоксо 2-nBu-Ph 1-571 4-HP-дитио 2-nBu-Ph

1-572 4-HP-оксатио 2-nBu-Ph 1-573 3-HB-cPent 2-nBu-Ph 1-574 4-HB-диоксо 2-nBu-Ph 1-575 4-HB-дитио 2-nBu-Ph 1-576 4-HB-оксатио 2-nBu-Ph 1-577 кольцо 3 2-nBu-Ph 1-578 кольцо 4 2-nBu-Ph 1-579 кольцо 5 2-nBu-Ph 1-580 кольцо 6 2-nBu-Ph 1-581 кольцо 7 2-nBu-Ph 1-582 кольцо 8 2-nBu-Ph 1-583 кольцо 9 2-nBu-Ph 1-584 кольцо 10 2-nBu-Ph 1-585 3,4-диCH₂NHAc-cPent 2-nBu-Ph 1-586 4,5-диCH₂NHAc-диоксо 2-nBu-Ph 1-587 4,5-диCH₂NHAc-дитио 2-nBu-Ph 1-588 4,5-диCH₂NHAc-оксатио 2-nBu-Ph 1-589 кольцо 11 2-nBu-Ph 1-590 кольцо 12 2-nBu-Ph 1-591 кольцо 13 2-nBu-Ph 1-592 кольцо 14 2-nBu-Ph 1-593 4-OH-cHex 2-nBu-Ph 1-594 5-OH-диокса 2-nBu-Ph 1-595 5-OH-дитиа 2-nBu-Ph 1-596 5-OH-оксатиа 2-nBu-Ph 1-597 4-NHAc-cHex 2-nBu-Ph 1-598 5-NHAc-диокса 2-nBu-Ph 1-599 5-NHAc-дитиа 2-nBu-Ph 1-600 5-NHAc-оксатиа 2-nBu-Ph 1-601 4,4-диMe-cHex 2-nBu-Ph 1-602 5,5-диMe-диокса 2-nBu-Ph 1-603 5,5-диMe-дитиа 2-nBu-Ph 1-604 5,5-диMe-оксатиа 2-nBu-Ph 1-605 4,4-диHM-cHex 2-nBu-Ph

1-606 5,5-диHM-диокса 2-nBu-Ph 1-607 5,5-диHM-дитиа 2-nBu-Ph 1-608 5,5-диHM-оксатиа 2-nBu-Ph 1-609 кольцо 15 2-nBu-Ph 1-610 кольцо 16 2-nBu-Ph 1-611 кольцо 17 2-nBu-Ph 1-612 кольцо 18 2-nBu-Ph 1-613 4,4-диCO₂Et-cHex 2-nBu-Ph 1-614 5,5-диCO₂Et-диокса 2-nBu-Ph 1-615 5,5-диCO₂Et-дитиа 2-nBu-Ph 1-616 5,5-диCO₂Et-оксатиа 2-nBu-Ph 1-617 O= 2-nBu-4-F-Ph 1-618 S= 2-nBu-4-F-Ph 1-619 cPr 2-nBu-4-F-Ph 1-620 cBu 2-nBu-4-F-Ph 1-621 cPent 2-nBu-4-F-Ph 1-622 cHex 2-nBu-4-F-Ph 1-623 cHept 2-nBu-4-F-Ph 1-624 окси 2-nBu-4-F-Ph 1-625 оксе 2-nBu-4-F-Ph 1-626 оксо 2-nBu-4-F-Ph 1-627 окса 2-nBu-4-F-Ph 1-628 диоксо 2-nBu-4-F-Ph 1-629 диокса 2-nBu-4-F-Ph 1-630 диоксе 2-nBu-4-F-Ph 1-631 дитио 2-nBu-4-F-Ph 1-632 дитиа 2-nBu-4-F-Ph 1-633 кольцо 1 2-nBu-4-F-Ph 1-634 кольцо 2 2-nBu-4-F-Ph 1-635 оксатио 2-nBu-4-F-Ph 1-636 оксатиа 2-nBu-4-F-Ph 1-637 ozl 2-nBu-4-F-Ph 1-638 ozn 2-nBu-4-F-Ph 1-639 tzl 2-nBu-4-F-Ph

1-640 tzn 2-nBu-4-F-Ph 1-641 3-HM-cPent 2-nBu-4-F-Ph 1-642 4-HM-диоксо 2-nBu-4-F-Ph 1-643 4-HM-дитио 2-nBu-4-F-Ph 1-644 4-HM-оксатио 2-nBu-4-F-Ph 1-645 3,4-диHM-cPent 2-nBu-4-F-Ph 1-646 4,5-диHM-диоксо 2-nBu-4-F-Ph 1-647 4,5-диHM-дитио 2-nBu-4-F-Ph 1-648 4,5-диHM-оксатио 2-nBu-4-F-Ph 1-649 3,4-диHE-cPent 2-nBu-4-F-Ph 1-650 4,5-диHE-диоксо 2-nBu-4-F-Ph 1-651 4,5-диHE-дитио 2-nBu-4-F-Ph 1-652 4,5-диHE-оксатио 2-nBu-4-F-Ph 1-653 3-HE-cPent 2-nBu-4-F-Ph 1-654 4-HE-диоксо 2-nBu-4-F-Ph 1-655 4-HE-дитио 2-nBu-4-F-Ph 1-656 4-HE-оксатио 2-nBu-4-F-Ph 1-657 3-HP-cPent 2-nBu-4-F-Ph 1-658 4-HP-диоксо 2-nBu-4-F-Ph 1-659 4-HP-дитио 2-nBu-4-F-Ph 1-660 4-HP-оксатио 2-nBu-4-F-Ph 1-661 3-HB-cPent 2-nBu-4-F-Ph 1-662 4-HB-диоксо 2-nBu-4-F-Ph 1-663 4-HB-дитио 2-nBu-4-F-Ph 1-664 4-HB-оксатио 2-nBu-4-F-Ph 1-665 кольцо 3 2-nBu-4-F-Ph 1-666 кольцо 4 2-nBu-4-F-Ph 1-667 кольцо 5 2-nBu-4-F-Ph 1-668 кольцо 6 2-nBu-4-F-Ph 1-669 кольцо 7 2-nBu-4-F-Ph 1-670 кольцо 8 2-nBu-4-F-Ph 1-671 кольцо 9 2-nBu-4-F-Ph 1-672 кольцо 10 2-nBu-4-F-Ph 1-673 3,4-диCH₂NHAc-cPent 2-nBu-4-F-Ph

1-674 4,5-диCH₂NHAc-диоксо 2-nBu-4-F-Ph 1-675 4,5-диCH₂NHAc-дитио 2-nBu-4-F-Ph 1-676 4,5-диCH₂NHAc-оксатио 2-nBu-4-F-Ph 1-677 кольцо 11 2-nBu-4-F-Ph 1-678 кольцо 12 2-nBu-4-F-Ph 1-679 кольцо 13 2-nBu-4-F-Ph 1-680 кольцо 14 2-nBu-4-F-Ph 1-681 4-OH-cHex 2-nBu-4-F-Ph 1-682 5-OH-диокса 2-nBu-4-F-Ph 1-683 5-OH-дитиа 2-nBu-4-F-Ph 1-684 5-OH-оксатиа 2-nBu-4-F-Ph 1-685 4-NHAc-cHex 2-nBu-4-F-Ph 1-686 5-NHAc-диокса 2-nBu-4-F-Ph 1-687 5-NHAc-дитиа 2-nBu-4-F-Ph 1-688 5-NHAc-оксатиа 2-nBu-4-F-Ph 1-689 4,4-диMe-cHex 2-nBu-4-F-Ph 1-690 5,5-диMe-диокса 2-nBu-4-F-Ph 1-691 5,5-диMe-дитиа 2-nBu-4-F-Ph 1-692 5,5-диMe-оксатиа 2-nBu-4-F-Ph 1-693 4,4-диHM-cHex 2-nBu-4-F-Ph 1-694 5,5-диHM-диокса 2-nBu-4-F-Ph 1-695 5,5-диHM-дитиа 2-nBu-4-F-Ph 1-696 5,5-диHM-оксатиа 2-nBu-4-F-Ph 1-697 кольцо 15 2-nBu-4-F-Ph 1-698 кольцо 16 2-nBu-4-F-Ph 1-699 кольцо 17 2-nBu-4-F-Ph 1-700 кольцо 18 2-nBu-4-F-Ph 1-701 4,4-диCO₂Et-cHex 2-nBu-4-F-Ph 1-702 5,5-диCO₂Et-диокса 2-nBu-4-F-Ph 1-703 5,5-диCO₂Et-дитиа 2-nBu-4-F-Ph 1-704 5,5-диCO₂Et-оксатиа 2-nBu-4-F-Ph 1-705 O= 2-nHex-Ph 1-706 S= 2-nHex-Ph 1-707 cPr 2-nHex-Ph

1-708 cBu 2-nHex-Ph 1-709 cPent 2-nHex-Ph 1-710 cHex 2-nHex-Ph 1-711 cHept 2-nHex-Ph 1-712 окси 2-nHex-Ph 1-713 оксе 2-nHex-Ph 1-714 оксо 2-nHex-Ph 1-715 окса 2-nHex-Ph 1-716 диоксо 2-nHex-Ph 1-717 диокса 2-nHex-Ph 1-718 диоксе 2-nHex-Ph 1-719 дитио 2-nHex-Ph 1-720 дитиа 2-nHex-Ph 1-721 кольцо 1 2-nHex-Ph 1-722 кольцо 2 2-nHex-Ph 1-723 оксатио 2-nHex-Ph 1-724 оксатиа 2-nHex-Ph 1-725 ozl 2-nHex-Ph 1-726 ozn 2-nHex-Ph 1-727 tzl 2-nHex-Ph 1-728 tzn 2-nHex-Ph 1-729 3-HM-cPent 2-nHex-Ph 1-730 4-HM-диоксо 2-nHex-Ph 1-731 4-HM-дитио 2-nHex-Ph 1-732 4-HM-оксатио 2-nHex-Ph 1-733 3,4-диHM-cPent 2-nHex-Ph 1-734 4,5-диHM-диоксо 2-nHex-Ph 1-735 4,5-диHM-дитио 2-nHex-Ph 1-736 4,5-диHM-оксатио 2-nHex-Ph 1-737 3,4-диHE-cPent 2-nHex-Ph 1-738 4,5-диHE-диоксо 2-nHex-Ph 1-739 4,5-диHE-дитио 2-nHex-Ph 1-740 4,5-диHE-оксатио 2-nHex-Ph 1-741 3-HE-cPent 2-nHex-Ph

1-742 4-HE-диоксо 2-nHex-Ph 1-743 4-HE-дитио 2-nHex-Ph 1-744 4-HE-оксатио 2-nHex-Ph 1-745 3-HP-cPent 2-nHex-Ph 1-746 4-HP-диоксо 2-nHex-Ph 1-747 4-HP-дитио 2-nHex-Ph 1-748 4-HP-оксатио 2-nHex-Ph 1-749 3-HB-cPent 2-nHex-Ph 1-750 4-HB-диоксо 2-nHex-Ph 1-751 4-HB-дитио 2-nHex-Ph 1-752 4-HB-оксатио 2-nHex-Ph 1-753 кольцо 3 2-nHex-Ph 1-754 кольцо 4 2-nHex-Ph 1-755 кольцо 5 2-nHex-Ph 1-756 кольцо 6 2-nHex-Ph 1-757 кольцо 7 2-nHex-Ph 1-758 кольцо 8 2-nHex-Ph 1-759 кольцо 9 2-nHex-Ph 1-760 кольцо 10 2-nHex-Ph 1-761 3,4-диCH₂NHAc-cPent 2-nHex-Ph 1-762 4,5-диCH₂NHAc-диоксо 2-nHex-Ph 1-763 4,5-диCH₂NHAc-дитио 2-nHex-Ph 1-764 4,5-диCH₂NHAc-оксатио 2-nHex-Ph 1-765 кольцо 11 2-nHex-Ph 1-766 кольцо 12 2-nHex-Ph 1-767 кольцо 13 2-nHex-Ph 1-768 кольцо 14 2-nHex-Ph 1-769 4-OH-cHex 2-nHex-Ph 1-770 5-OH-диокса 2-nHex-Ph 1-771 5-OH-дитиа 2-nHex-Ph 1-772 5-OH-оксатиа 2-nHex-Ph 1-773 4-NHAc-cHex 2-nHex-Ph 1-774 5-NHAc-диокса 2-nHex-Ph 1-775 5-NHAc-дитиа 2-nHex-Ph

1-776 5-NHAc-оксатиа 2-nHex-Ph 1-777 4,4-диMe-cHex 2-nHex-Ph 1-778 5,5-диMe-диокса 2-nHex-Ph 1-779 5,5-диMe-дитиа 2-nHex-Ph 1-780 5,5-диMe-оксатиа 2-nHex-Ph 1-781 4,4-диHM-cHex 2-nHex-Ph 1-782 5,5-диHM-диокса 2-nHex-Ph 1-783 5,5-диHM-дитиа 2-nHex-Ph 1-784 5,5-диHM-оксатиа 2-nHex-Ph 1-785 кольцо 15 2-nHex-Ph 1-786 кольцо 16 2-nHex-Ph 1-787 кольцо 17 2-nHex-Ph 1-788 кольцо 18 2-nHex-Ph 1-789 4,4-диCO₂Et-cHex 2-nHex-Ph 1-790 5,5-диCO₂Et-диокса 2-nHex-Ph 1-791 5,5-диCO₂Et-дитиа 2-nHex-Ph 1-792 5,5-диCO₂Et-оксатиа 2-nHex-Ph 1-793 O= 4-F-2-nHex-Ph 1-794 S= 4-F-2-nHex-Ph 1-795 cPr 4-F-2-nHex-Ph 1-796 cBu 4-F-2-nHex-Ph 1-797 cPent 4-F-2-nHex-Ph 1-798 cHex 4-F-2-nHex-Ph 1-799 cHept 4-F-2-nHex-Ph 1-800 окси 4-F-2-nHex-Ph 1-801 оксе 4-F-2-nHex-Ph 1-802 оксо 4-F-2-nHex-Ph 1-803 окса 4-F-2-nHex-Ph 1-804 диоксо 4-F-2-nHex-Ph 1-805 диокса 4-F-2-nHex-Ph 1-806 диоксе 4-F-2-nHex-Ph 1-807 дитио 4-F-2-nHex-Ph 1-808 дитиа 4-F-2-nHex-Ph 1-809 кольцо 1 4-F-2-nHex-Ph

1-810 кольцо 2 4-F-2-nHex-Ph 1-811 оксатио 4-F-2-nHex-Ph 1-812 оксатиа 4-F-2-nHex-Ph 1-813 ozl 4-F-2-nHex-Ph 1-814 ozn 4-F-2-nHex-Ph 1-815 tzl 4-F-2-nHex-Ph 1-816 tzn 4-F-2-nHex-Ph 1-817 3-HM-cPent 4-F-2-nHex-Ph 1-818 4-HM-диоксо 4-F-2-nHex-Ph 1-819 4-HM-дитио 4-F-2-nHex-Ph 1-820 4-HM-оксатио 4-F-2-nHex-Ph 1-821 3,4-диHM-cPent 4-F-2-nHex-Ph 1-822 4,5-диHM-диоксо 4-F-2-nHex-Ph 1-823 4,5-диHM-дитио 4-F-2-nHex-Ph 1-824 4,5-диHM-оксатио 4-F-2-nHex-Ph 1-825 3,4-диHE-cPent 4-F-2-nHex-Ph 1-826 4,5-диHE-диоксо 4-F-2-nHex-Ph 1-827 4,5-диHE-дитио 4-F-2-nHex-Ph 1-828 4,5-диHE-оксатио 4-F-2-nHex-Ph 1-829 3-HE-cPent 4-F-2-nHex-Ph 1-830 4-HE-диоксо 4-F-2-nHex-Ph 1-831 4-HE-дитио 4-F-2-nHex-Ph 1-832 4-HE-оксатио 4-F-2-nHex-Ph 1-833 3-HP-cPent 4-F-2-nHex-Ph 1-834 4-HP-диоксо 4-F-2-nHex-Ph 1-835 4-HP-дитио 4-F-2-nHex-Ph 1-836 4-HP-оксатио 4-F-2-nHex-Ph 1-837 3-HB-cPent 4-F-2-nHex-Ph 1-838 4-HB-диоксо 4-F-2-nHex-Ph 1-839 4-HB-дитио 4-F-2-nHex-Ph 1-840 4-HB-оксатио 4-F-2-nHex-Ph 1-841 кольцо 3 4-F-2-nHex-Ph 1-842 кольцо 4 4-F-2-nHex-Ph 1-843 кольцо 5 4-F-2-nHex-Ph

1-844 кольцо 6 4-F-2-nHex-Ph 1-845 кольцо 7 4-F-2-nHex-Ph 1-846 кольцо 8 4-F-2-nHex-Ph 1-847 кольцо 9 4-F-2-nHex-Ph 1-848 кольцо 10 4-F-2-nHex-Ph 1-849 3,4-диCH₂NHAc-cPent 4-F-2-nHex-Ph 1-850 4,5-диCH₂NHAc-диоксо 4-F-2-nHex-Ph 1-851 4,5-диCH₂NHAc-дитио 4-F-2-nHex-Ph 1-852 4,5-диCH₂NHAc-оксатио 4-F-2-nHex-Ph 1-853 кольцо 11 4-F-2-nHex-Ph 1-854 кольцо 12 4-F-2-nHex-Ph 1-855 кольцо 13 4-F-2-nHex-Ph 1-856 кольцо 14 4-F-2-nHex-Ph 1-857 4-OH-cHex 4-F-2-nHex-Ph 1-858 5-OH-диокса 4-F-2-nHex-Ph 1-859 5-OH-дитиа 4-F-2-nHex-Ph 1-860 5-OH-оксатиа 4-F-2-nHex-Ph 1-861 4-NHAc-cHex 4-F-2-nHex-Ph 1-862 5-NHAc-диокса 4-F-2-nHex-Ph 1-863 5-NHAc-дитиа 4-F-2-nHex-Ph 1-864 5-NHAc-оксатиа 4-F-2-nHex-Ph 1-865 4,4-диMe-cHex 4-F-2-nHex-Ph 1-866 5,5-диMe-диокса 4-F-2-nHex-Ph 1-867 5,5-диMe-дитиа 4-F-2-nHex-Ph 1-868 5,5-диMe-оксатиа 4-F-2-nHex-Ph 1-869 4,4-диHM-cHex 4-F-2-nHex-Ph 1-870 5,5-диHM-диокса 4-F-2-nHex-Ph 1-871 5,5-диHM-дитиа 4-F-2-nHex-Ph 1-872 5,5-диHM-оксатиа 4-F-2-nHex-Ph 1-873 кольцо 15 4-F-2-nHex-Ph 1-874 кольцо 16 4-F-2-nHex-Ph 1-875 кольцо 17 4-F-2-nHex-Ph 1-876 кольцо 18 4-F-2-nHex-Ph 1-877 4,4-диCO₂Et-cHex 4-F-2-nHex-Ph

1-878 5,5-диCO₂Et-диокса 4-F-2-nHex-Ph 1-879 5,5-диCO₂Et-дитиа 4-F-2-nHex-Ph 1-880 5,5-диCO₂Et-оксатиа 4-F-2-nHex-Ph 1-881 O= 2-nHept-Ph 1-882 S= 2-nHept-Ph 1-883 cPr 2-nHept-Ph 1-884 cBu 2-nHept-Ph 1-885 cPent 2-nHept-Ph 1-886 cHex 2-nHept-Ph 1-887 cHept 2-nHept-Ph 1-888 окси 2-nHept-Ph 1-889 оксе 2-nHept-Ph 1-890 оксо 2-nHept-Ph 1-891 окса 2-nHept-Ph 1-892 диоксо 2-nHept-Ph 1-893 диокса 2-nHept-Ph 1-894 диоксе 2-nHept-Ph 1-895 дитио 2-nHept-Ph 1-896 дитиа 2-nHept-Ph 1-897 кольцо 1 2-nHept-Ph 1-898 кольцо 2 2-nHept-Ph 1-899 оксатио 2-nHept-Ph 1-900 оксатиа 2-nHept-Ph 1-901 ozl 2-nHept-Ph 1-902 ozn 2-nHept-Ph 1-903 tzl 2-nHept-Ph 1-904 tzn 2-nHept-Ph 1-905 3-HM-cPent 2-nHept-Ph 1-906 4-HM-диоксо 2-nHept-Ph 1-907 4-HM-дитио 2-nHept-Ph 1-908 4-HM-оксатио 2-nHept-Ph 1-909 3,4-диHM-cPent 2-nHept-Ph 1-910 4,5-диHM-диоксо 2-nHept-Ph 1-911 4,5-диHM-дитио 2-nHept-Ph

1-912 4,5-диHM-оксатио 2-nHept-Ph 1-913 3,4-диHE-cPent 2-nHept-Ph 1-914 4,5-диHE-диоксо 2-nHept-Ph 1-915 4,5-диHE-дитио 2-nHept-Ph 1-916 4,5-диHE-оксатио 2-nHept-Ph 1-917 3-HE-cPent 2-nHept-Ph 1-918 4-HE-диоксо 2-nHept-Ph 1-919 4-HE-дитио 2-nHept-Ph 1-920 4-HE-оксатио 2-nHept-Ph 1-921 3-HP-cPent 2-nHept-Ph 1-922 4-HP-диоксо 2-nHept-Ph 1-923 4-HP-дитио 2-nHept-Ph 1-924 4-HP-оксатио 2-nHept-Ph 1-925 3-HB-cPent 2-nHept-Ph 1-926 4-HB-диоксо 2-nHept-Ph 1-927 4-HB-дитио 2-nHept-Ph 1-928 4-HB-оксатио 2-nHept-Ph 1-929 кольцо 3 2-nHept-Ph 1-930 кольцо 4 2-nHept-Ph 1-931 кольцо 5 2-nHept-Ph 1-932 кольцо 6 2-nHept-Ph 1-933 кольцо 7 2-nHept-Ph 1-934 кольцо 8 2-nHept-Ph 1-935 кольцо 9 2-nHept-Ph 1-936 кольцо 10 2-nHept-Ph 1-937 3,4-диCH₂NHAc-cPent 2-nHept-Ph 1-938 4,5-диCH₂NHAc-диоксо 2-nHept-Ph 1-939 4,5-диCH₂NHAc-дитио 2-nHept-Ph 1-940 4,5-диCH₂NHAc-оксатио 2-nHept-Ph 1-941 кольцо 11 2-nHept-Ph 1-942 кольцо 12 2-nHept-Ph 1-943 кольцо 13 2-nHept-Ph 1-944 кольцо 14 2-nHept-Ph 1-945 4-OH-cHex 2-nHept-Ph

1-946 5-OH-диокса 2-nHept-Ph 1-947 5-OH-дитиа 2-nHept-Ph 1-948 5-OH-оксатиа 2-nHept-Ph 1-949 4-NHAc-cHex 2-nHept-Ph 1-950 5-NHAc-диокса 2-nHept-Ph 1-951 5-NHAc-дитиа 2-nHept-Ph 1-952 5-NHAc-оксатиа 2-nHept-Ph 1-953 4,4-диMe-cHex 2-nHept-Ph 1-954 5,5-диMe-диокса 2-nHept-Ph 1-955 5,5-диMe-дитиа 2-nHept-Ph 1-956 5,5-диMe-оксатиа 2-nHept-Ph 1-957 4,4-диHM-cHex 2-nHept-Ph 1-958 5,5-диHM-диокса 2-nHept-Ph 1-959 5,5-диHM-дитиа 2-nHept-Ph 1-960 5,5-диHM-оксатиа 2-nHept-Ph 1-961 кольцо 15 2-nHept-Ph 1-962 кольцо 16 2-nHept-Ph 1-963 кольцо 17 2-nHept-Ph 1-964 кольцо 18 2-nHept-Ph 1-965 4,4-диCO₂Et-cHex 2-nHept-Ph 1-966 5,5-диCO₂Et-диокса 2-nHept-Ph 1-967 5,5-диCO₂Et-дитиа 2-nHept-Ph 1-968 5,5-диCO₂Et-оксатиа 2-nHept-Ph 1-969 O= 4-F-2-nHept-Ph 1-970 S= 4-F-2-nHept-Ph 1-971 cPr 4-F-2-nHept-Ph 1-972 cBu 4-F-2-nHept-Ph 1-973 cPent 4-F-2-nHept-Ph 1-974 cHex 4-F-2-nHept-Ph 1-975 cHept 4-F-2-nHept-Ph 1-976 окси 4-F-2-nHept-Ph 1-977 оксе 4-F-2-nHept-Ph 1-978 оксо 4-F-2-nHept-Ph 1-979 окса 4-F-2-nHept-Ph

1-980 диоксо 4-F-2-nHept-Ph 1-981 диокса 4-F-2-nHept-Ph 1-982 диоксе 4-F-2-nHept-Ph 1-983 дитио 4-F-2-nHept-Ph 1-984 дитиа 4-F-2-nHept-Ph 1-985 кольцо 1 4-F-2-nHept-Ph 1-986 кольцо 2 4-F-2-nHept-Ph 1-987 оксатио 4-F-2-nHept-Ph 1-988 оксатиа 4-F-2-nHept-Ph 1-989 ozl 4-F-2-nHept-Ph 1-990 ozn 4-F-2-nHept-Ph 1-991 tzl 4-F-2-nHept-Ph 1-992 tzn 4-F-2-nHept-Ph 1-993 3-HM-cPent 4-F-2-nHept-Ph 1-994 4-HM-диоксо 4-F-2-nHept-Ph 1-995 4-HM-дитио 4-F-2-nHept-Ph 1-996 4-HM-оксатио 4-F-2-nHept-Ph 1-997 3,4-диHM-cPent 4-F-2-nHept-Ph 1-998 4,5-диHM-диоксо 4-F-2-nHept-Ph 1-999 4,5-диHM-дитио 4-F-2-nHept-Ph 1-1000 4,5-диHM-оксатио 4-F-2-nHept-Ph 1-1001 3,4-диHE-cPent 4-F-2-nHept-Ph 1-1002 4,5-диHE-диоксо 4-F-2-nHept-Ph 1-1003 4,5-диHE-дитио 4-F-2-nHept-Ph 1-1004 4,5-диHE-оксатио 4-F-2-nHept-Ph 1-1005 3-HE-cPent 4-F-2-nHept-Ph 1-1006 4-HE-диоксо 4-F-2-nHept-Ph 1-1007 4-HE-дитио 4-F-2-nHept-Ph 1-1008 4-HE-оксатио 4-F-2-nHept-Ph 1-1009 3-HP-cPent 4-F-2-nHept-Ph 1-1010 4-HP-диоксо 4-F-2-nHept-Ph 1-1011 4-HP-дитио 4-F-2-nHept-Ph 1-1012 4-HP-оксатио 4-F-2-nHept-Ph 1-1013 3-HB-cPent 4-F-2-nHept-Ph

1-1014 4-HB-диоксо 4-F-2-nHept-Ph 1-1015 4-HB-дитио 4-F-2-nHept-Ph 1-1016 4-HB-оксатио 4-F-2-nHept-Ph 1-1017 кольцо 3 4-F-2-nHept-Ph 1-1018 кольцо 4 4-F-2-nHept-Ph 1-1019 кольцо 5 4-F-2-nHept-Ph 1-1020 кольцо 6 4-F-2-nHept-Ph 1-1021 кольцо 7 4-F-2-nHept-Ph 1-1022 кольцо 8 4-F-2-nHept-Ph 1-1023 кольцо 9 4-F-2-nHept-Ph 1-1024 кольцо 10 4-F-2-nHept-Ph 1-1025 3,4-диCH₂NHAc-cPent 4-F-2-nHept-Ph 1-1026 4,5-диCH₂NHAc-диоксо 4-F-2-nHept-Ph 1-1027 4,5-диCH₂NHAc-дитио 4-F-2-nHept-Ph 1-1028 4,5-диCH₂NHAc-оксатио 4-F-2-nHept-Ph 1-1029 кольцо 11 4-F-2-nHept-Ph 1-1030 кольцо 12 4-F-2-nHept-Ph 1-1031 кольцо 13 4-F-2-nHept-Ph 1-1032 кольцо 14 4-F-2-nHept-Ph 1-1033 4-OH-cHex 4-F-2-nHept-Ph 1-1034 5-OH-диокса 4-F-2-nHept-Ph 1-1035 5-OH-дитиа 4-F-2-nHept-Ph 1-1036 5-OH-оксатиа 4-F-2-nHept-Ph 1-1037 4-NHAc-cHex 4-F-2-nHept-Ph 1-1038 5-NHAc-диокса 4-F-2-nHept-Ph 1-1039 5-NHAc-дитиа 4-F-2-nHept-Ph 1-1040 5-NHAc-оксатиа 4-F-2-nHept-Ph 1-1041 4,4-диMe-cHex 4-F-2-nHept-Ph 1-1042 5,5-диMe-диокса 4-F-2-nHept-Ph 1-1043 5,5-диMe-дитиа 4-F-2-nHept-Ph 1-1044 5,5-диMe-оксатиа 4-F-2-nHept-Ph 1-1045 4,4-диHM-cHex 4-F-2-nHept-Ph 1-1046 5,5-диHM-диокса 4-F-2-nHept-Ph 1-1047 5,5-диHM-дитиа 4-F-2-nHept-Ph

1-1048 5,5-диHM-оксатиа 4-F-2-nHept-Ph 1-1049 кольцо 15 4-F-2-nHept-Ph 1-1050 кольцо 16 4-F-2-nHept-Ph 1-1051 кольцо 17 4-F-2-nHept-Ph 1-1052 кольцо 18 4-F-2-nHept-Ph 1-1053 4,4-диCO₂Et-cHex 4-F-2-nHept-Ph 1-1054 5,5-диCO₂Et-диокса 4-F-2-nHept-Ph 1-1055 5,5-диCO₂Et-дитиа 4-F-2-nHept-Ph 1-1056 5,5-диCO₂Et-оксатиа 4-F-2-nHept-Ph 1-1057 H,H Pyr 1-1058 O= Pyr 1-1059 S= Pyr 1-1060 cPent Pyr 1-1061 cHex Pyr 1-1062 диоксо Pyr 1-1063 диокса Pyr 1-1064 дитио Pyr 1-1065 дитиа Pyr 1-1066 оксатио Pyr 1-1067 оксатиа Pyr 1-1068 4-HM-диоксо Pyr 1-1069 4,5-диHM-диоксо Pyr 1-1070 4,5-диHE-диоксо Pyr 1-1071 5-OH-диокса Pyr 1-1072 5-NHAc-диокса Pyr 1-1073 5,5-диHM-диокса Pyr 1-1074 H,H 2-F-Pyr 1-1075 O= 2-F-Pyr 1-1076 S= 2-F-Pyr 1-1077 cPent 2-F-Pyr 1-1078 cHex 2-F-Pyr 1-1079 диоксо 2-F-Pyr 1-1080 диокса 2-F-Pyr 1-1081 дитио 2-F-Pyr

1-1082 дитиа 2-F-Pyr 1-1083 оксатио 2-F-Pyr 1-1084 оксатиа 2-F-Pyr 1-1085 4-HM-диоксо 2-F-Pyr 1-1086 4,5-диHM-диоксо 2-F-Pyr 1-1087 4,5-диHE-диоксо 2-F-Pyr 1-1088 5-OH-диокса 2-F-Pyr 1-1089 5-NHAc-диокса 2-F-Pyr 1-1090 5,5-диHM-диокса 2-F-Pyr 1-1091 H,H 2-Cl-Pyr 1-1092 O= 2-Cl-Pyr 1-1093 S= 2-Cl-Pyr 1-1094 cPent 2-Cl-Pyr 1-1095 cHex 2-Cl-Pyr 1-1096 диоксо 2-Cl-Pyr 1-1097 диокса 2-Cl-Pyr 1-1098 дитио 2-Cl-Pyr 1-1099 дитиа 2-Cl-Pyr 1-1100 оксатио 2-Cl-Pyr 1-1101 оксатиа 2-Cl-Pyr 1-1102 4-HM-диоксо 2-Cl-Pyr 1-1103 4,5-диHM-диоксо 2-Cl-Pyr 1-1104 4,5-диHE-диоксо 2-Cl-Pyr 1-1105 5-OH-диокса 2-Cl-Pyr 1-1106 5-NHAc-диокса 2-Cl-Pyr 1-1107 5,5-диHM-диокса 2-Cl-Pyr 1-1108 H,H 2-Br-Pyr 1-1109 O= 2-Br-Pyr 1-1110 S= 2-Br-Pyr 1-1111 cPent 2-Br-Pyr 1-1112 cHex 2-Br-Pyr 1-1113 диоксо 2-Br-Pyr 1-1114 диокса 2-Br-Pyr 1-1115 дитио 2-Br-Pyr

1-1116 дитиа 2-Br-Pyr 1-1117 оксатио 2-Br-Pyr 1-1118 оксатиа 2-Br-Pyr 1-1119 4-HM-диоксо 2-Br-Pyr 1-1120 4,5-диHM-диоксо 2-Br-Pyr 1-1121 4,5-диHE-диоксо 2-Br-Pyr 1-1122 5-OH-диокса 2-Br-Pyr 1-1123 5-NHAc-диокса 2-Br-Pyr 1-1124 5,5-диHM-диокса 2-Br-Pyr 1-1125 H,H 2,5-диF-Pyr 1-1126 O= 2,5-диF-Pyr 1-1127 S= 2,5-диF-Pyr 1-1128 cPent 2,5-диF-Pyr 1-1129 cHex 2,5-диF-Pyr 1-1130 диоксо 2,5-диF-Pyr 1-1131 диокса 2,5-диF-Pyr 1-1132 дитио 2,5-диF-Pyr 1-1133 дитиа 2,5-диF-Pyr 1-1134 оксатио 2,5-диF-Pyr 1-1135 оксатиа 2,5-диF-Pyr 1-1136 4-HM-диоксо 2,5-диF-Pyr 1-1137 4,5-диHM-диоксо 2,5-диF-Pyr 1-1138 4,5-диHE-диоксо 2,5-диF-Pyr 1-1139 5-OH-диокса 2,5-диF-Pyr 1-1140 5-NHAc-диокса 2,5-диF-Pyr 1-1141 5,5-диHM-диокса 2,5-диF-Pyr 1-1142 H,H 2,5-диCl-Pyr 1-1143 O= 2,5-диCl-Pyr 1-1144 S= 2,5-диCl-Pyr 1-1145 cPent 2,5-диCl-Pyr 1-1146 cHex 2,5-диCl-Pyr 1-1147 диоксо 2,5-диCl-Pyr 1-1148 диокса 2,5-диCl-Pyr 1-1149 дитио 2,5-диCl-Pyr

1-1150 дитиа 2,5-диCl-Pyr 1-1151 оксатио 2,5-диCl-Pyr 1-1152 оксатиа 2,5-диCl-Pyr 1-1153 4-HM-диоксо 2,5-диCl-Pyr 1-1154 4,5-диHM-диоксо 2,5-диCl-Pyr 1-1155 4,5-диHE-диоксо 2,5-диCl-Pyr 1-1156 5-OH-диокса 2,5-диCl-Pyr 1-1157 5-NHAc-диокса 2,5-диCl-Pyr 1-1158 5,5-диHM-диокса 2,5-диCl-Pyr 1-1159 H,H 2,5-диBr-Pyr 1-1160 O= 2,5-диBr-Pyr 1-1161 S= 2,5-диBr-Pyr 1-1162 cPent 2,5-диBr-Pyr 1-1163 cHex 2,5-диBr-Pyr 1-1164 диоксо 2,5-диBr-Pyr 1-1165 диокса 2,5-диBr-Pyr 1-1166 дитио 2,5-диBr-Pyr 1-1167 дитиа 2,5-диBr-Pyr 1-1168 оксатио 2,5-диBr-Pyr 1-1169 оксатиа 2,5-диBr-Pyr 1-1170 4-HM-диоксо 2,5-диBr-Pyr 1-1171 4,5-диHM-диоксо 2,5-диBr-Pyr 1-1172 4,5-диHE-диоксо 2,5-диBr-Pyr 1-1173 5-OH-диокса 2,5-диBr-Pyr 1-1174 5-NHAc-диокса 2,5-диBr-Pyr 1-1175 5,5-диHM-диокса 2,5-диBr-Pyr 1-1176 H,H 2-Me-Pyr 1-1177 O= 2-Me-Pyr 1-1178 S= 2-Me-Pyr 1-1179 cPent 2-Me-Pyr 1-1180 cHex 2-Me-Pyr 1-1181 диоксо 2-Me-Pyr 1-1182 диокса 2-Me-Pyr 1-1183 дитио 2-Me-Pyr

1-1184 дитиа 2-Me-Pyr 1-1185 оксатио 2-Me-Pyr 1-1186 оксатиа 2-Me-Pyr 1-1187 4-HM-диоксо 2-Me-Pyr 1-1188 4,5-диHM-диоксо 2-Me-Pyr 1-1189 4,5-диHE-диоксо 2-Me-Pyr 1-1190 5-OH-диокса 2-Me-Pyr 1-1191 5-NHAc-диокса 2-Me-Pyr 1-1192 5,5-диHM-диокса 2-Me-Pyr 1-1193 H,H 2-Et-Pyr 1-1194 O= 2-Et-Pyr 1-1195 S= 2-Et-Pyr 1-1196 cPent 2-Et-Pyr 1-1197 cHex 2-Et-Pyr 1-1198 диоксо 2-Et-Pyr 1-1199 диокса 2-Et-Pyr 1-1200 дитио 2-Et-Pyr 1-1201 дитиа 2-Et-Pyr 1-1202 оксатио 2-Et-Pyr 1-1203 оксатиа 2-Et-Pyr 1-1204 4-HM-диоксо 2-Et-Pyr 1-1205 4,5-диHM-диоксо 2-Et-Pyr 1-1206 4,5-диHE-диоксо 2-Et-Pyr 1-1207 5-OH-диокса 2-Et-Pyr 1-1208 5-NHAc-диокса 2-Et-Pyr 1-1209 5,5-диHM-диокса 2-Et-Pyr 1-1210 H,H 2-nPr-Pyr 1-1211 O= 2-nPr-Pyr 1-1212 S= 2-nPr-Pyr 1-1213 cPent 2-nPr-Pyr 1-1214 cHex 2-nPr-Pyr 1-1215 диоксо 2-nPr-Pyr 1-1216 диокса 2-nPr-Pyr 1-1217 дитио 2-nPr-Pyr

1-1218 дитиа 2-nPr-Pyr 1-1219 оксатио 2-nPr-Pyr 1-1220 оксатиа 2-nPr-Pyr 1-1221 4-HM-диоксо 2-nPr-Pyr 1-1222 4,5-диHM-диоксо 2-nPr-Pyr 1-1223 4,5-диHE-диоксо 2-nPr-Pyr 1-1224 5-OH-диокса 2-nPr-Pyr 1-1225 5-NHAc-диокса 2-nPr-Pyr 1-1226 5,5-диHM-диокса 2-nPr-Pyr 1-1227 H,H 2-nBu-Pyr 1-1228 O= 2-nBu-Pyr 1-1229 S= 2-nBu-Pyr 1-1230 cPent 2-nBu-Pyr 1-1231 cHex 2-nBu-Pyr 1-1232 диоксо 2-nBu-Pyr 1-1233 диокса 2-nBu-Pyr 1-1234 дитио 2-nBu-Pyr 1-1235 дитиа 2-nBu-Pyr 1-1236 оксатио 2-nBu-Pyr 1-1237 оксатиа 2-nBu-Pyr 1-1238 4-HM-диоксо 2-nBu-Pyr 1-1239 4,5-диHM-диоксо 2-nBu-Pyr 1-1240 4,5-диHE-диоксо 2-nBu-Pyr 1-1241 5-OH-диокса 2-nBu-Pyr 1-1242 5-NHAc-диокса 2-nBu-Pyr 1-1243 5,5-диHM-диокса 2-nBu-Pyr 1-1244 H,H 2-nPent-Pyr 1-1245 O= 2-nPent-Pyr 1-1246 S= 2-nPent-Pyr 1-1247 cPent 2-nPent-Pyr 1-1248 cHex 2-nPent-Pyr 1-1249 диоксо 2-nPent-Pyr 1-1250 диокса 2-nPent-Pyr 1-1251 дитио 2-nPent-Pyr

1-1252 дитиа 2-nPent-Pyr 1-1253 оксатио 2-nPent-Pyr 1-1254 оксатиа 2-nPent-Pyr 1-1255 4-HM-диоксо 2-nPent-Pyr 1-1256 4,5-диHM-диоксо 2-nPent-Pyr 1-1257 4,5-диHE-диоксо 2-nPent-Pyr 1-1258 5-OH-диокса 2-nPent-Pyr 1-1259 5-NHAc-диокса 2-nPent-Pyr 1-1260 5,5-диHM-диокса 2-nPent-Pyr 1-1261 H,H 2-nHex-Pyr 1-1262 O= 2-nHex-Pyr 1-1263 S= 2-nHex-Pyr 1-1264 cPent 2-nHex-Pyr 1-1265 cHex 2-nHex-Pyr 1-1266 диоксо 2-nHex-Pyr 1-1267 диокса 2-nHex-Pyr 1-1268 дитио 2-nHex-Pyr 1-1269 дитиа 2-nHex-Pyr 1-1270 оксатио 2-nHex-Pyr 1-1271 оксатиа 2-nHex-Pyr 1-1272 4-HM-диоксо 2-nHex-Pyr 1-1273 4,5-диHM-диоксо 2-nHex-Pyr 1-1274 4,5-диHE-диоксо 2-nHex-Pyr 1-1275 5-OH-диокса 2-nHex-Pyr 1-1276 5-NHAc-диокса 2-nHex-Pyr 1-1277 5,5-диHM-диокса 2-nHex-Pyr 1-1278 H,H 2-nHept-Pyr 1-1279 O= 2-nHept-Pyr 1-1280 S= 2-nHept-Pyr 1-1281 cPent 2-nHept-Pyr 1-1282 cHex 2-nHept-Pyr 1-1283 диоксо 2-nHept-Pyr 1-1284 диокса 2-nHept-Pyr 1-1285 дитио 2-nHept-Pyr

1-1286 дитиа 2-nHept-Pyr 1-1287 оксатио 2-nHept-Pyr 1-1288 оксатиа 2-nHept-Pyr 1-1289 4-HM-диоксо 2-nHept-Pyr 1-1290 4,5-диHM-диоксо 2-nHept-Pyr 1-1291 4,5-диHE-диоксо 2-nHept-Pyr 1-1292 5-OH-диокса 2-nHept-Pyr 1-1293 5-NHAc-диокса 2-nHept-Pyr 1-1294 5,5-диHM-диокса 2-nHept-Pyr 1-1295 H,H 2-nOct-Pyr 1-1296 O= 2-nOct-Pyr 1-1297 S= 2-nOct-Pyr 1-1298 cPent 2-nOct-Pyr 1-1299 cHex 2-nOct-Pyr 1-1300 диоксо 2-nOct-Pyr 1-1301 диокса 2-nOct-Pyr 1-1302 дитио 2-nOct-Pyr 1-1303 дитиа 2-nOct-Pyr 1-1304 оксатио 2-nOct-Pyr 1-1305 оксатиа 2-nOct-Pyr 1-1306 4-HM-диоксо 2-nOct-Pyr 1-1307 4,5-диHM-диоксо 2-nOct-Pyr 1-1308 4,5-диHE-диоксо 2-nOct-Pyr 1-1309 5-OH-диокса 2-nOct-Pyr 1-1310 5-NHAc-диокса 2-nOct-Pyr 1-1311 5,5-диHM-диокса 2-nOct-Pyr 1-1312 H,H 2-cPrl-Pyr 1-1313 O= 2-cPrl-Pyr 1-1314 S= 2-cPrl-Pyr 1-1315 cPent 2-cPrl-Pyr 1-1316 cHex 2-cPrl-Pyr 1-1317 диоксо 2-cPrl-Pyr 1-1318 диокса 2-cPrl-Pyr 1-1319 дитио 2-cPrl-Pyr

1-1320 дитиа 2-cPrl-Pyr 1-1321 оксатио 2-cPrl-Pyr 1-1322 оксатиа 2-cPrl-Pyr 1-1323 4-HM-диоксо 2-cPrl-Pyr 1-1324 4,5-диHM-диоксо 2-cPrl-Pyr 1-1325 4,5-диHE-диоксо 2-cPrl-Pyr 1-1326 5-OH-диокса 2-cPrl-Pyr 1-1327 5-NHAc-диокса 2-cPrl-Pyr 1-1328 5,5-диHM-диокса 2-cPrl-Pyr 1-1329 H,H 2-Ph-Pyr 1-1330 O= 2-Ph-Pyr 1-1331 S= 2-Ph-Pyr 1-1332 cPent 2-Ph-Pyr 1-1333 cHex 2-Ph-Pyr 1-1334 диоксо 2-Ph-Pyr 1-1335 диокса 2-Ph-Pyr 1-1336 дитио 2-Ph-Pyr 1-1337 дитиа 2-Ph-Pyr 1-1338 оксатио 2-Ph-Pyr 1-1339 оксатиа 2-Ph-Pyr 1-1340 4-HM-диоксо 2-Ph-Pyr 1-1341 4,5-диHM-диоксо 2-Ph-Pyr 1-1342 4,5-диHE-диоксо 2-Ph-Pyr 1-1343 5-OH-диокса 2-Ph-Pyr 1-1344 5-NHAc-диокса 2-Ph-Pyr 1-1345 5,5-диHM-диокса 2-Ph-Pyr 1-1346 H,H 2,5-диMe-Pyr 1-1347 O= 2,5-диMe-Pyr 1-1348 S= 2,5-диMe-Pyr 1-1349 cPent 2,5-диMe-Pyr 1-1350 cHex 2,5-диMe-Pyr 1-1351 диоксо 2,5-диMe-Pyr 1-1352 диокса 2,5-диMe-Pyr 1-1353 дитио 2,5-диMe-Pyr

1-1354 дитиа 2,5-диMe-Pyr 1-1355 оксатио 2,5-диMe-Pyr 1-1356 оксатиа 2,5-диMe-Pyr 1-1357 4-HM-диоксо 2,5-диMe-Pyr 1-1358 4,5-диHM-диоксо 2,5-диMe-Pyr 1-1359 4,5-диHE-диоксо 2,5-диMe-Pyr 1-1360 5-OH-диокса 2,5-диMe-Pyr 1-1361 5-NHAc-диокса 2,5-диMe-Pyr 1-1362 5,5-диHM-диокса 2,5-диMe-Pyr 1-1363 O= 2-Br-Ph 1-1364 S= 2-Br-Ph 1-1365 cPr 2-Br-Ph 1-1366 cBu 2-Br-Ph 1-1367 cPent 2-Br-Ph 1-1368 cHex 2-Br-Ph 1-1369 cHept 2-Br-Ph 1-1370 окси 2-Br-Ph 1-1371 оксе 2-Br-Ph 1-1372 оксо 2-Br-Ph 1-1373 окса 2-Br-Ph 1-1374 диоксо 2-Br-Ph 1-1375 диокса 2-Br-Ph 1-1376 диоксе 2-Br-Ph 1-1377 дитио 2-Br-Ph 1-1378 дитиа 2-Br-Ph 1-1379 кольцо 1 2-Br-Ph 1-1380 кольцо 2 2-Br-Ph 1-1381 оксатио 2-Br-Ph 1-1382 оксатиа 2-Br-Ph 1-1383 ozl 2-Br-Ph 1-1384 ozn 2-Br-Ph 1-1385 tzl 2-Br-Ph 1-1386 tzn 2-Br-Ph 1-1387 3-HM-cPent 2-Br-Ph

1-1388 4-HM-диоксо 2-Br-Ph 1-1389 4-HM-дитио 2-Br-Ph 1-1390 4-HM-оксатио 2-Br-Ph 1-1391 3,4-диHM-cPent 2-Br-Ph 1-1392 4,5-диHM-диоксо 2-Br-Ph 1-1393 4,5-диHM-дитио 2-Br-Ph 1-1394 4,5-диHM-оксатио 2-Br-Ph 1-1395 3,4-диHE-cPent 2-Br-Ph 1-1396 4,5-диHE-диоксо 2-Br-Ph 1-1397 4,5-диHE-дитио 2-Br-Ph 1-1398 4,5-диHE-оксатио 2-Br-Ph 1-1399 3-HE-cPent 2-Br-Ph 1-1400 4-HE-диоксо 2-Br-Ph 1-1401 4-HE-дитио 2-Br-Ph 1-1402 4-HE-оксатио 2-Br-Ph 1-1403 3-HP-cPent 2-Br-Ph 1-1404 4-HP-диоксо 2-Br-Ph 1-1405 4-HP-дитио 2-Br-Ph 1-1406 4-HP-оксатио 2-Br-Ph 1-1407 3-HB-cPent 2-Br-Ph 1-1408 4-HB-диоксо 2-Br-Ph 1-1409 4-HB-дитио 2-Br-Ph 1-1410 4-HB-оксатио 2-Br-Ph 1-1411 кольцо 3 2-Br-Ph 1-1412 кольцо 4 2-Br-Ph 1-1413 кольцо 5 2-Br-Ph 1-1414 кольцо 6 2-Br-Ph 1-1415 кольцо 7 2-Br-Ph 1-1416 кольцо 8 2-Br-Ph 1-1417 кольцо 9 2-Br-Ph 1-1418 кольцо 10 2-Br-Ph 1-1419 3,4-диCH₂NHAc-cPent 2-Br-Ph 1-1420 4,5-диCH₂NHAc-диоксо 2-Br-Ph 1-1421 4,5-диCH₂NHAc-дитио 2-Br-Ph

1-1422 4,5-диCH₂NHAc-оксатио 2-Br-Ph 1-1423 кольцо 11 2-Br-Ph 1-1424 кольцо 12 2-Br-Ph 1-1425 кольцо 13 2-Br-Ph 1-1426 кольцо 14 2-Br-Ph 1-1427 4-OH-cHex 2-Br-Ph 1-1428 5-OH-диокса 2-Br-Ph 1-1429 5-OH-дитиа 2-Br-Ph 1-1430 5-OH-оксатиа 2-Br-Ph 1-1431 4-NHAc-cHex 2-Br-Ph 1-1432 5-NHAc-диокса 2-Br-Ph 1-1433 5-NHAc-дитиа 2-Br-Ph 1-1434 5-NHAc-оксатиа 2-Br-Ph 1-1435 4,4-диMe-cHex 2-Br-Ph 1-1436 5,5-диMe-диокса 2-Br-Ph 1-1437 5,5-диMe-дитиа 2-Br-Ph 1-1438 5,5-диMe-оксатиа 2-Br-Ph 1-1439 4,4-диHM-cHex 2-Br-Ph 1-1440 5,5-диHM-диокса 2-Br-Ph 1-1441 5,5-диHM-дитиа 2-Br-Ph 1-1442 5,5-диHM-оксатиа 2-Br-Ph 1-1443 кольцо 15 2-Br-Ph 1-1444 кольцо 16 2-Br-Ph 1-1445 кольцо 17 2-Br-Ph 1-1446 кольцо 18 2-Br-Ph 1-1447 4,4-диCO₂Et-cHex 2-Br-Ph 1-1448 5,5-диCO₂Et-диокса 2-Br-Ph 1-1449 5,5-диCO₂Et-дитиа 2-Br-Ph 1-1450 5,5-диCO₂Et-оксатиа 2-Br-Ph 1-1451 O= 2-Cl-6-Me-Ph 1-1452 S= 2-Cl-6-Me-Ph 1-1453 cPr 2-Cl-6-Me-Ph 1-1454 cBu 2-Cl-6-Me-Ph 1-1455 cPent 2-Cl-6-Me-Ph

1-1456 cHex 2-Cl-6-Me-Ph 1-1457 cHept 2-Cl-6-Me-Ph 1-1458 окси 2-Cl-6-Me-Ph 1-1459 оксе 2-Cl-6-Me-Ph 1-1460 оксо 2-Cl-6-Me-Ph 1-1461 окса 2-Cl-6-Me-Ph 1-1462 диоксо 2-Cl-6-Me-Ph 1-1463 диокса 2-Cl-6-Me-Ph 1-1464 диоксе 2-Cl-6-Me-Ph 1-1465 дитио 2-Cl-6-Me-Ph 1-1466 дитиа 2-Cl-6-Me-Ph 1-1467 кольцо 1 2-Cl-6-Me-Ph 1-1468 кольцо 2 2-Cl-6-Me-Ph 1-1469 оксатио 2-Cl-6-Me-Ph 1-1470 оксатиа 2-Cl-6-Me-Ph 1-1471 ozl 2-Cl-6-Me-Ph 1-1472 ozn 2-Cl-6-Me-Ph 1-1473 tzl 2-Cl-6-Me-Ph 1-1474 tzn 2-Cl-6-Me-Ph 1-1475 3-HM-cPent 2-Cl-6-Me-Ph 1-1476 4-HM-диоксо 2-Cl-6-Me-Ph 1-1477 4-HM-дитио 2-Cl-6-Me-Ph 1-1478 4-HM-оксатио 2-Cl-6-Me-Ph 1-1479 3,4-диHM-cPent 2-Cl-6-Me-Ph 1-1480 4,5-диHM-диоксо 2-Cl-6-Me-Ph 1-1481 4,5-диHM-дитио 2-Cl-6-Me-Ph 1-1482 4,5-диHM-оксатио 2-Cl-6-Me-Ph 1-1483 3,4-диHE-cPent 2-Cl-6-Me-Ph 1-1484 4,5-диHE-диоксо 2-Cl-6-Me-Ph 1-1485 4,5-диHE-дитио 2-Cl-6-Me-Ph 1-1486 4,5-диHE-оксатио 2-Cl-6-Me-Ph 1-1487 3-HE-cPent 2-Cl-6-Me-Ph 1-1488 4-HE-диоксо 2-Cl-6-Me-Ph 1-1489 4-HE-дитио 2-Cl-6-Me-Ph

1-1490 4-HE-оксатио 2-Cl-6-Me-Ph 1-1491 3-HP-cPent 2-Cl-6-Me-Ph 1-1492 4-HP-диоксо 2-Cl-6-Me-Ph 1-1493 4-HP-дитио 2-Cl-6-Me-Ph 1-1494 4-HP-оксатио 2-Cl-6-Me-Ph 1-1495 3-HB-cPent 2-Cl-6-Me-Ph 1-1496 4-HB-диоксо 2-Cl-6-Me-Ph 1-1497 4-HB-дитио 2-Cl-6-Me-Ph 1-1498 4-HB-оксатио 2-Cl-6-Me-Ph 1-1499 кольцо 3 2-Cl-6-Me-Ph 1-1500 кольцо 4 2-Cl-6-Me-Ph 1-1501 кольцо 5 2-Cl-6-Me-Ph 1-1502 кольцо 6 2-Cl-6-Me-Ph 1-1503 кольцо 7 2-Cl-6-Me-Ph 1-1504 кольцо 8 2-Cl-6-Me-Ph 1-1505 кольцо 9 2-Cl-6-Me-Ph 1-1506 кольцо 10 2-Cl-6-Me-Ph 1-1507 3,4-диCH₂NHAc-cPent 2-Cl-6-Me-Ph 1-1508 4,5-диCH₂NHAc-диоксо 2-Cl-6-Me-Ph 1-1509 4,5-диCH₂NHAc-дитио 2-Cl-6-Me-Ph 1-1510 4,5-диCH₂NHAc-оксатио 2-Cl-6-Me-Ph 1-1511 кольцо 11 2-Cl-6-Me-Ph 1-1512 кольцо 12 2-Cl-6-Me-Ph 1-1513 кольцо 13 2-Cl-6-Me-Ph 1-1514 кольцо 14 2-Cl-6-Me-Ph 1-1515 4-OH-cHex 2-Cl-6-Me-Ph 1-1516 5-OH-диокса 2-Cl-6-Me-Ph 1-1517 5-OH-дитиа 2-Cl-6-Me-Ph 1-1518 5-OH-оксатиа 2-Cl-6-Me-Ph 1-1519 4-NHAc-cHex 2-Cl-6-Me-Ph 1-1520 5-NHAc-диокса 2-Cl-6-Me-Ph 1-1521 5-NHAc-дитиа 2-Cl-6-Me-Ph 1-1522 5-NHAc-оксатиа 2-Cl-6-Me-Ph 1-1523 4,4-диMe-cHex 2-Cl-6-Me-Ph

1-1524 5,5-диMe-диокса 2-Cl-6-Me-Ph 1-1525 5,5-диMe-дитиа 2-Cl-6-Me-Ph 1-1526 5,5-диMe-оксатиа 2-Cl-6-Me-Ph 1-1527 4,4-диHM-cHex 2-Cl-6-Me-Ph 1-1528 5,5-диHM-диокса 2-Cl-6-Me-Ph 1-1529 5,5-диHM-дитиа 2-Cl-6-Me-Ph 1-1530 5,5-диHM-оксатиа 2-Cl-6-Me-Ph 1-1531 кольцо 15 2-Cl-6-Me-Ph 1-1532 кольцо 16 2-Cl-6-Me-Ph 1-1533 кольцо 17 2-Cl-6-Me-Ph 1-1534 кольцо 18 2-Cl-6-Me-Ph 1-1535 4,4-диCO₂Et-cHex 2-Cl-6-Me-Ph 1-1536 5,5-диCO₂Et-диокса 2-Cl-6-Me-Ph 1-1537 5,5-диCO₂Et-дитиа 2-Cl-6-Me-Ph 1-1538 5,5-диCO₂Et-оксатиа 2-Cl-6-Me-Ph 1-1539 O= 2-Br-4-F-Ph 1-1540 S= 2-Br-4-F-Ph 1-1541 cPr 2-Br-4-F-Ph 1-1542 cBu 2-Br-4-F-Ph 1-1543 cPent 2-Br-4-F-Ph 1-1544 cHex 2-Br-4-F-Ph 1-1545 cHept 2-Br-4-F-Ph 1-1546 окси 2-Br-4-F-Ph 1-1547 оксе 2-Br-4-F-Ph 1-1548 оксо 2-Br-4-F-Ph 1-1549 окса 2-Br-4-F-Ph 1-1550 диоксо 2-Br-4-F-Ph 1-1551 диокса 2-Br-4-F-Ph 1-1552 диоксе 2-Br-4-F-Ph 1-1553 дитио 2-Br-4-F-Ph 1-1554 дитиа 2-Br-4-F-Ph 1-1555 кольцо 1 2-Br-4-F-Ph 1-1556 кольцо 2 2-Br-4-F-Ph 1-1557 оксатио 2-Br-4-F-Ph

1-1558 оксатиа 2-Br-4-F-Ph 1-1559 ozl 2-Br-4-F-Ph 1-1560 ozn 2-Br-4-F-Ph 1-1561 tzl 2-Br-4-F-Ph 1-1562 tzn 2-Br-4-F-Ph 1-1563 3-HM-cPent 2-Br-4-F-Ph 1-1564 4-HM-диоксо 2-Br-4-F-Ph 1-1565 4-HM-дитио 2-Br-4-F-Ph 1-1566 4-HM-оксатио 2-Br-4-F-Ph 1-1567 3,4-диHM-cPent 2-Br-4-F-Ph 1-1568 4,5-диHM-диоксо 2-Br-4-F-Ph 1-1569 4,5-диHM-дитио 2-Br-4-F-Ph 1-1570 4,5-диHM-оксатио 2-Br-4-F-Ph 1-1571 3,4-диHE-cPent 2-Br-4-F-Ph 1-1572 4,5-диHE-диоксо 2-Br-4-F-Ph 1-1573 4,5-диHE-дитио 2-Br-4-F-Ph 1-1574 4,5-диHE-оксатио 2-Br-4-F-Ph 1-1575 3-HE-cPent 2-Br-4-F-Ph 1-1576 4-HE-диоксо 2-Br-4-F-Ph 1-1577 4-HE-дитио 2-Br-4-F-Ph 1-1578 4-HE-оксатио 2-Br-4-F-Ph 1-1579 3-HP-cPent 2-Br-4-F-Ph 1-1580 4-HP-диоксо 2-Br-4-F-Ph 1-1581 4-HP-дитио 2-Br-4-F-Ph 1-1582 4-HP-оксатио 2-Br-4-F-Ph 1-1583 3-HB-cPent 2-Br-4-F-Ph 1-1584 4-HB-диоксо 2-Br-4-F-Ph 1-1585 4-HB-дитио 2-Br-4-F-Ph 1-1586 4-HB-оксатио 2-Br-4-F-Ph 1-1587 кольцо 3 2-Br-4-F-Ph 1-1588 кольцо 4 2-Br-4-F-Ph 1-1589 кольцо 5 2-Br-4-F-Ph 1-1590 кольцо 6 2-Br-4-F-Ph 1-1591 кольцо 7 2-Br-4-F-Ph

1-1592 кольцо 8 2-Br-4-F-Ph 1-1593 кольцо 9 2-Br-4-F-Ph 1-1594 кольцо 10 2-Br-4-F-Ph 1-1595 3,4-диCH₂NHAc-cPent 2-Br-4-F-Ph 1-1596 4,5-диCH₂NHAc-диоксо 2-Br-4-F-Ph 1-1597 4,5-диCH₂NHAc-дитио 2-Br-4-F-Ph 1-1598 4,5-диCH₂NHAc-оксатио 2-Br-4-F-Ph 1-1599 кольцо 11 2-Br-4-F-Ph 1-1600 кольцо 12 2-Br-4-F-Ph 1-1601 кольцо 13 2-Br-4-F-Ph 1-1602 кольцо 14 2-Br-4-F-Ph 1-1603 4-OH-cHex 2-Br-4-F-Ph 1-1604 5-OH-диокса 2-Br-4-F-Ph 1-1605 5-OH-дитиа 2-Br-4-F-Ph 1-1606 5-OH-оксатиа 2-Br-4-F-Ph 1-1607 4-NHAc-cHex 2-Br-4-F-Ph 1-1608 5-NHAc-диокса 2-Br-4-F-Ph 1-1609 5-NHAc-дитиа 2-Br-4-F-Ph 1-1610 5-NHAc-оксатиа 2-Br-4-F-Ph 1-1611 4,4-диMe-cHex 2-Br-4-F-Ph 1-1612 5,5-диMe-диокса 2-Br-4-F-Ph 1-1613 5,5-диMe-дитиа 2-Br-4-F-Ph 1-1614 5,5-диMe-оксатиа 2-Br-4-F-Ph 1-1615 4,4-диHM-cHex 2-Br-4-F-Ph 1-1616 5,5-диHM-диокса 2-Br-4-F-Ph 1-1617 5,5-диHM-дитиа 2-Br-4-F-Ph 1-1618 5,5-диHM-оксатиа 2-Br-4-F-Ph 1-1619 кольцо 15 2-Br-4-F-Ph 1-1620 кольцо 16 2-Br-4-F-Ph 1-1621 кольцо 17 2-Br-4-F-Ph 1-1622 кольцо 18 2-Br-4-F-Ph 1-1623 4,4-диCO₂Et-cHex 2-Br-4-F-Ph 1-1624 5,5-диCO₂Et-диокса 2-Br-4-F-Ph 1-1625 5,5-диCO₂Et-дитиа 2-Br-4-F-Ph

1-1626 5,5-диCO₂Et-оксатиа 2-Br-4-F-Ph 1-1627 O= 2-nPent-Ph 1-1628 S= 2-nPent-Ph 1-1629 cPr 2-nPent-Ph 1-1630 cBu 2-nPent-Ph 1-1631 cPent 2-nPent-Ph 1-1632 cHex 2-nPent-Ph 1-1633 cHept 2-nPent-Ph 1-1634 окси 2-nPent-Ph 1-1635 оксе 2-nPent-Ph 1-1636 оксо 2-nPent-Ph 1-1637 окса 2-nPent-Ph 1-1638 диоксо 2-nPent-Ph 1-1639 диокса 2-nPent-Ph 1-1640 диоксе 2-nPent-Ph 1-1641 дитио 2-nPent-Ph 1-1642 дитиа 2-nPent-Ph 1-1643 кольцо 1 2-nPent-Ph 1-1644 кольцо 2 2-nPent-Ph 1-1645 оксатио 2-nPent-Ph 1-1646 оксатиа 2-nPent-Ph 1-1647 ozl 2-nPent-Ph 1-1648 ozn 2-nPent-Ph 1-1649 tzl 2-nPent-Ph 1-1650 tzn 2-nPent-Ph 1-1651 3-HM-cPent 2-nPent-Ph 1-1652 4-HM-диоксо 2-nPent-Ph 1-1653 4-HM-дитио 2-nPent-Ph 1-1654 4-HM-оксатио 2-nPent-Ph 1-1655 3,4-диHM-cPent 2-nPent-Ph 1-1656 4,5-диHM-диоксо 2-nPent-Ph 1-1657 4,5-диHM-дитио 2-nPent-Ph 1-1658 4,5-диHM-оксатио 2-nPent-Ph 1-1659 3,4-диHE-cPent 2-nPent-Ph

1-1660 4,5-диHE-диоксо 2-nPent-Ph 1-1661 4,5-диHE-дитио 2-nPent-Ph 1-1662 4,5-диHE-оксатио 2-nPent-Ph 1-1663 3-HE-cPent 2-nPent-Ph 1-1664 4-HE-диоксо 2-nPent-Ph 1-1665 4-HE-дитио 2-nPent-Ph 1-1666 4-HE-оксатио 2-nPent-Ph 1-1667 3-HP-cPent 2-nPent-Ph 1-1668 4-HP-диоксо 2-nPent-Ph 1-1669 4-HP-дитио 2-nPent-Ph 1-1670 4-HP-оксатио 2-nPent-Ph 1-1671 3-HB-cPent 2-nPent-Ph 1-1672 4-HB-диоксо 2-nPent-Ph 1-1673 4-HB-дитио 2-nPent-Ph 1-1674 4-HB-оксатио 2-nPent-Ph 1-1675 кольцо 3 2-nPent-Ph 1-1676 кольцо 4 2-nPent-Ph 1-1677 кольцо 5 2-nPent-Ph 1-1678 кольцо 6 2-nPent-Ph 1-1679 кольцо 7 2-nPent-Ph 1-1680 кольцо 8 2-nPent-Ph 1-1681 кольцо 9 2-nPent-Ph 1-1682 кольцо 10 2-nPent-Ph 1-1683 3,4-диCH₂NHAc-cPent 2-nPent-Ph 1-1684 4,5-диCH₂NHAc-диоксо 2-nPent-Ph 1-1685 4,5-диCH₂NHAc-дитио 2-nPent-Ph 1-1686 4,5-диCH₂NHAc-оксатио 2-nPent-Ph 1-1687 кольцо 11 2-nPent-Ph 1-1688 кольцо 12 2-nPent-Ph 1-1689 кольцо 13 2-nPent-Ph 1-1690 кольцо 14 2-nPent-Ph 1-1691 4-OH-cHex 2-nPent-Ph 1-1692 5-OH-диокса 2-nPent-Ph 1-1693 5-OH-дитиа 2-nPent-Ph

1-1694 5-OH-оксатиа 2-nPent-Ph 1-1695 4-NHAc-cHex 2-nPent-Ph 1-1696 5-NHAc-диокса 2-nPent-Ph 1-1697 5-NHAc-дитиа 2-nPent-Ph 1-1698 5-NHAc-оксатиа 2-nPent-Ph 1-1699 4,4-диMe-cHex 2-nPent-Ph 1-1700 5,5-диMe-диокса 2-nPent-Ph 1-1701 5,5-диMe-дитиа 2-nPent-Ph 1-1702 5,5-диMe-оксатиа 2-nPent-Ph 1-1703 4,4-диHM-cHex 2-nPent-Ph 1-1704 5,5-диHM-диокса 2-nPent-Ph 1-1705 5,5-диHM-дитиа 2-nPent-Ph 1-1706 5,5-диHM-оксатиа 2-nPent-Ph 1-1707 кольцо 15 2-nPent-Ph 1-1708 кольцо 16 2-nPent-Ph 1-1709 кольцо 17 2-nPent-Ph 1-1710 кольцо 18 2-nPent-Ph 1-1711 4,4-диCO₂Et-cHex 2-nPent-Ph 1-1712 5,5-диCO₂Et-диокса 2-nPent-Ph 1-1713 5,5-диCO₂Et-дитиа 2-nPent-Ph 1-1714 5,5-диCO₂Et-оксатиа 2-nPent-Ph 1-1715 O= 4-F-2-nPent-Ph 1-1716 S= 4-F-2-nPent-Ph 1-1717 cPr 4-F-2-nPent-Ph 1-1718 cBu 4-F-2-nPent-Ph 1-1719 cPent 4-F-2-nPent-Ph 1-1720 cHex 4-F-2-nPent-Ph 1-1721 cHept 4-F-2-nPent-Ph 1-1722 окси 4-F-2-nPent-Ph 1-1723 оксе 4-F-2-nPent-Ph 1-1724 оксо 4-F-2-nPent-Ph 1-1725 окса 4-F-2-nPent-Ph 1-1726 диоксо 4-F-2-nPent-Ph 1-1727 диокса 4-F-2-nPent-Ph

1-1728 диоксе 4-F-2-nPent-Ph 1-1729 дитио 4-F-2-nPent-Ph 1-1730 дитиа 4-F-2-nPent-Ph 1-1731 кольцо 1 4-F-2-nPent-Ph 1-1732 кольцо 2 4-F-2-nPent-Ph 1-1733 оксатио 4-F-2-nPent-Ph 1-1734 оксатиа 4-F-2-nPent-Ph 1-1735 ozl 4-F-2-nPent-Ph 1-1736 ozn 4-F-2-nPent-Ph 1-1737 tzl 4-F-2-nPent-Ph 1-1738 tzn 4-F-2-nPent-Ph 1-1739 3-HM-cPent 4-F-2-nPent-Ph 1-1740 4-HM-диоксо 4-F-2-nPent-Ph 1-1741 4-HM-дитио 4-F-2-nPent-Ph 1-1742 4-HM-оксатио 4-F-2-nPent-Ph 1-1743 3,4-диHM-cPent 4-F-2-nPent-Ph 1-1744 4,5-диHM-диоксо 4-F-2-nPent-Ph 1-1745 4,5-диHM-дитио 4-F-2-nPent-Ph 1-1746 4,5-диHM-оксатио 4-F-2-nPent-Ph 1-1747 3,4-диHE-cPent 4-F-2-nPent-Ph 1-1748 4,5-диHE-диоксо 4-F-2-nPent-Ph 1-1749 4,5-диHE-дитио 4-F-2-nPent-Ph 1-1750 4,5-диHE-оксатио 4-F-2-nPent-Ph 1-1751 3-HE-cPent 4-F-2-nPent-Ph 1-1752 4-HE-диоксо 4-F-2-nPent-Ph 1-1753 4-HE-дитио 4-F-2-nPent-Ph 1-1754 4-HE-оксатио 4-F-2-nPent-Ph 1-1755 3-HP-cPent 4-F-2-nPent-Ph 1-1756 4-HP-диоксо 4-F-2-nPent-Ph 1-1757 4-HP-дитио 4-F-2-nPent-Ph 1-1758 4-HP-оксатио 4-F-2-nPent-Ph 1-1759 3-HB-cPent 4-F-2-nPent-Ph 1-1760 4-HB-диоксо 4-F-2-nPent-Ph 1-1761 4-HB-дитио 4-F-2-nPent-Ph

1-1762 4-HB-оксатио 4-F-2-nPent-Ph 1-1763 кольцо 3 4-F-2-nPent-Ph 1-1764 кольцо 4 4-F-2-nPent-Ph 1-1765 кольцо 5 4-F-2-nPent-Ph 1-1766 кольцо 6 4-F-2-nPent-Ph 1-1767 кольцо 7 4-F-2-nPent-Ph 1-1768 кольцо 8 4-F-2-nPent-Ph 1-1769 кольцо 9 4-F-2-nPent-Ph 1-1770 кольцо 10 4-F-2-nPent-Ph 1-1771 3,4-диCH₂NHAc-cPent 4-F-2-nPent-Ph 1-1772 4,5-диCH₂NHAc-диоксо 4-F-2-nPent-Ph 1-1773 4,5-диCH₂NHAc-дитио 4-F-2-nPent-Ph 1-1774 4,5-диCH₂NHAc-оксатио 4-F-2-nPent-Ph 1-1775 кольцо 11 4-F-2-nPent-Ph 1-1776 кольцо 12 4-F-2-nPent-Ph 1-1777 кольцо 13 4-F-2-nPent-Ph 1-1778 кольцо 14 4-F-2-nPent-Ph 1-1779 4-OH-cHex 4-F-2-nPent-Ph 1-1780 5-OH-диокса 4-F-2-nPent-Ph 1-1781 5-OH-дитиа 4-F-2-nPent-Ph 1-1782 5-OH-оксатиа 4-F-2-nPent-Ph 1-1783 4-NHAc-cHex 4-F-2-nPent-Ph 1-1784 5-NHAc-диокса 4-F-2-nPent-Ph 1-1785 5-NHAc-дитиа 4-F-2-nPent-Ph 1-1786 5-NHAc-оксатиа 4-F-2-nPent-Ph 1-1787 4,4-диMe-cHex 4-F-2-nPent-Ph 1-1788 5,5-диMe-диокса 4-F-2-nPent-Ph 1-1789 5,5-диMe-дитиа 4-F-2-nPent-Ph 1-1790 5,5-диMe-оксатиа 4-F-2-nPent-Ph 1-1791 4,4-диHM-cHex 4-F-2-nPent-Ph 1-1792 5,5-диHM-диокса 4-F-2-nPent-Ph 1-1793 5,5-диHM-дитиа 4-F-2-nPent-Ph 1-1794 5,5-диHM-оксатиа 4-F-2-nPent-Ph 1-1795 кольцо 15 4-F-2-nPent-Ph

1-1796 кольцо 16 4-F-2-nPent-Ph 1-1797 кольцо 17 4-F-2-nPent-Ph 1-1798 кольцо 18 4-F-2-nPent-Ph 1-1799 4,4-диCO₂Et-cHex 4-F-2-nPent-Ph 1-1800 5,5-диCO₂Et-диокса 4-F-2-nPent-Ph 1-1801 5,5-диCO₂Et-дитиа 4-F-2-nPent-Ph 1-1802 5,5-диCO₂Et-оксатиа 4-F-2-nPent-Ph 1-1803 O= 2-nOct-Ph 1-1804 S= 2-nOct-Ph 1-1805 cPr 2-nOct-Ph 1-1806 cBu 2-nOct-Ph 1-1807 cPent 2-nOct-Ph 1-1808 cHex 2-nOct-Ph 1-1809 cHept 2-nOct-Ph 1-1810 окси 2-nOct-Ph 1-1811 оксе 2-nOct-Ph 1-1812 оксо 2-nOct-Ph 1-1813 окса 2-nOct-Ph 1-1814 диоксо 2-nOct-Ph 1-1815 диокса 2-nOct-Ph 1-1816 диоксе 2-nOct-Ph 1-1817 дитио 2-nOct-Ph 1-1818 дитиа 2-nOct-Ph 1-1819 кольцо 1 2-nOct-Ph 1-1820 кольцо 2 2-nOct-Ph 1-1821 оксатио 2-nOct-Ph 1-1822 оксатиа 2-nOct-Ph 1-1823 ozl 2-nOct-Ph 1-1824 ozn 2-nOct-Ph 1-1825 tzl 2-nOct-Ph 1-1826 tzn 2-nOct-Ph 1-1827 3-HM-cPent 2-nOct-Ph 1-1828 4-HM-диоксо 2-nOct-Ph 1-1829 4-HM-дитио 2-nOct-Ph

1-1830 4-HM-оксатио 2-nOct-Ph 1-1831 3,4-диHM-cPent 2-nOct-Ph 1-1832 4,5-диHM-диоксо 2-nOct-Ph 1-1833 4,5-диHM-дитио 2-nOct-Ph 1-1834 4,5-диHM-оксатио 2-nOct-Ph 1-1835 3,4-диHE-cPent 2-nOct-Ph 1-1836 4,5-диHE-диоксо 2-nOct-Ph 1-1837 4,5-диHE-дитио 2-nOct-Ph 1-1838 4,5-диHE-оксатио 2-nOct-Ph 1-1839 3-HE-cPent 2-nOct-Ph 1-1840 4-HE-диоксо 2-nOct-Ph 1-1841 4-HE-дитио 2-nOct-Ph 1-1842 4-HE-оксатио 2-nOct-Ph 1-1843 3-HP-cPent 2-nOct-Ph 1-1844 4-HP-диоксо 2-nOct-Ph 1-1845 4-HP-дитио 2-nOct-Ph 1-1846 4-HP-оксатио 2-nOct-Ph 1-1847 3-HB-cPent 2-nOct-Ph 1-1848 4-HB-диоксо 2-nOct-Ph 1-1849 4-HB-дитио 2-nOct-Ph 1-1850 4-HB-оксатио 2-nOct-Ph 1-1851 кольцо 3 2-nOct-Ph 1-1852 кольцо 4 2-nOct-Ph 1-1853 кольцо 5 2-nOct-Ph 1-1854 кольцо 6 2-nOct-Ph 1-1855 кольцо 7 2-nOct-Ph 1-1856 кольцо 8 2-nOct-Ph 1-1857 кольцо 9 2-nOct-Ph 1-1858 кольцо 10 2-nOct-Ph 1-1859 3,4-диCH₂NHAc-cPent 2-nOct-Ph 1-1860 4,5-диCH₂NHAc-диоксо 2-nOct-Ph 1-1861 4,5-диCH₂NHAc-дитио 2-nOct-Ph 1-1862 4,5-диCH₂NHAc-оксатио 2-nOct-Ph 1-1863 кольцо 11 2-nOct-Ph

1-1864 кольцо 12 2-nOct-Ph 1-1865 кольцо 13 2-nOct-Ph 1-1866 кольцо 14 2-nOct-Ph 1-1867 4-OH-cHex 2-nOct-Ph 1-1868 5-OH-диокса 2-nOct-Ph 1-1869 5-OH-дитиа 2-nOct-Ph 1-1870 5-OH-оксатиа 2-nOct-Ph 1-1871 4-NHAc-cHex 2-nOct-Ph 1-1872 5-NHAc-диокса 2-nOct-Ph 1-1873 5-NHAc-дитиа 2-nOct-Ph 1-1874 5-NHAc-оксатиа 2-nOct-Ph 1-1875 4,4-диMe-cHex 2-nOct-Ph 1-1876 5,5-диMe-диокса 2-nOct-Ph 1-1877 5,5-диMe-дитиа 2-nOct-Ph 1-1878 5,5-диMe-оксатиа 2-nOct-Ph 1-1879 4,4-диHM-cHex 2-nOct-Ph 1-1880 5,5-диHM-диокса 2-nOct-Ph 1-1881 5,5-диHM-дитиа 2-nOct-Ph 1-1882 5,5-диHM-оксатиа 2-nOct-Ph 1-1883 кольцо 15 2-nOct-Ph 1-1884 кольцо 16 2-nOct-Ph 1-1885 кольцо 17 2-nOct-Ph 1-1886 кольцо 18 2-nOct-Ph 1-1887 4,4-диCO₂Et-cHex 2-nOct-Ph 1-1888 5,5-диCO₂Et-диокса 2-nOct-Ph 1-1889 5,5-диCO₂Et-дитиа 2-nOct-Ph 1-1890 5,5-диCO₂Et-оксатиа 2-nOct-Ph 1-1891 O= 4-F-2-nOct-Ph 1-1892 S= 4-F-2-nOct-Ph 1-1893 cPr 4-F-2-nOct-Ph 1-1894 cBu 4-F-2-nOct-Ph 1-1895 cPent 4-F-2-nOct-Ph 1-1896 cHex 4-F-2-nOct-Ph 1-1897 cHept 4-F-2-nOct-Ph

1-1898 окси 4-F-2-nOct-Ph 1-1899 оксе 4-F-2-nOct-Ph 1-1900 оксо 4-F-2-nOct-Ph 1-1901 окса 4-F-2-nOct-Ph 1-1902 диоксо 4-F-2-nOct-Ph 1-1903 диокса 4-F-2-nOct-Ph 1-1904 диоксе 4-F-2-nOct-Ph 1-1905 дитио 4-F-2-nOct-Ph 1-1906 дитиа 4-F-2-nOct-Ph 1-1907 кольцо 1 4-F-2-nOct-Ph 1-1908 кольцо 2 4-F-2-nOct-Ph 1-1909 оксатио 4-F-2-nOct-Ph 1-1910 оксатиа 4-F-2-nOct-Ph 1-1911 ozl 4-F-2-nOct-Ph 1-1912 ozn 4-F-2-nOct-Ph 1-1913 tzl 4-F-2-nOct-Ph 1-1914 tzn 4-F-2-nOct-Ph 1-1915 3-HM-cPent 4-F-2-nOct-Ph 1-1916 4-HM-диоксо 4-F-2-nOct-Ph 1-1917 4-HM-дитио 4-F-2-nOct-Ph 1-1918 4-HM-оксатио 4-F-2-nOct-Ph 1-1919 3,4-диHM-cPent 4-F-2-nOct-Ph 1-1920 4,5-диHM-диоксо 4-F-2-nOct-Ph 1-1921 4,5-диHM-дитио 4-F-2-nOct-Ph 1-1922 4,5-диHM-оксатио 4-F-2-nOct-Ph 1-1923 3,4-диHE-cPent 4-F-2-nOct-Ph 1-1924 4,5-диHE-диоксо 4-F-2-nOct-Ph 1-1925 4,5-диHE-дитио 4-F-2-nOct-Ph 1-1926 4,5-диHE-оксатио 4-F-2-nOct-Ph 1-1927 3-HE-cPent 4-F-2-nOct-Ph 1-1928 4-HE-диоксо 4-F-2-nOct-Ph 1-1929 4-HE-дитио 4-F-2-nOct-Ph 1-1930 4-HE-оксатио 4-F-2-nOct-Ph 1-1931 3-HP-cPent 4-F-2-nOct-Ph

1-1932 4-HP-диоксо 4-F-2-nOct-Ph 1-1933 4-HP-дитио 4-F-2-nOct-Ph 1-1934 4-HP-оксатио 4-F-2-nOct-Ph 1-1935 3-HB-cPent 4-F-2-nOct-Ph 1-1936 4-HB-диоксо 4-F-2-nOct-Ph 1-1937 4-HB-дитио 4-F-2-nOct-Ph 1-1938 4-HB-оксатио 4-F-2-nOct-Ph 1-1939 кольцо 3 4-F-2-nOct-Ph 1-1940 кольцо 4 4-F-2-nOct-Ph 1-1941 кольцо 5 4-F-2-nOct-Ph 1-1942 кольцо 6 4-F-2-nOct-Ph 1-1943 кольцо 7 4-F-2-nOct-Ph 1-1944 кольцо 8 4-F-2-nOct-Ph 1-1945 кольцо 9 4-F-2-nOct-Ph 1-1946 кольцо 10 4-F-2-nOct-Ph 1-1947 3,4-диCH₂NHAc-cPent 4-F-2-nOct-Ph 1-1948 4,5-диCH₂NHAc-диоксо 4-F-2-nOct-Ph 1-1949 4,5-диCH₂NHAc-дитио 4-F-2-nOct-Ph 1-1950 4,5-диCH₂NHAc-оксатио 4-F-2-nOct-Ph 1-1951 кольцо 11 4-F-2-nOct-Ph 1-1952 кольцо 12 4-F-2-nOct-Ph 1-1953 кольцо 13 4-F-2-nOct-Ph 1-1954 кольцо 14 4-F-2-nOct-Ph 1-1955 4-OH-cHex 4-F-2-nOct-Ph 1-1956 5-OH-диокса 4-F-2-nOct-Ph 1-1957 5-OH-дитиа 4-F-2-nOct-Ph 1-1958 5-OH-оксатиа 4-F-2-nOct-Ph 1-1959 4-NHAc-cHex 4-F-2-nOct-Ph 1-1960 5-NHAc-диокса 4-F-2-nOct-Ph 1-1961 5-NHAc-дитиа 4-F-2-nOct-Ph 1-1962 5-NHAc-оксатиа 4-F-2-nOct-Ph 1-1963 4,4-диMe-cHex 4-F-2-nOct-Ph 1-1964 5,5-диMe-диокса 4-F-2-nOct-Ph 1-1965 5,5-диMe-дитиа 4-F-2-nOct-Ph

1-1966 5,5-диMe-оксатиа 4-F-2-nOct-Ph 1-1967 4,4-диHM-cHex 4-F-2-nOct-Ph 1-1968 5,5-диHM-диокса 4-F-2-nOct-Ph 1-1969 5,5-диHM-дитиа 4-F-2-nOct-Ph 1-1970 5,5-диHM-оксатиа 4-F-2-nOct-Ph 1-1971 кольцо 15 4-F-2-nOct-Ph 1-1972 кольцо 16 4-F-2-nOct-Ph 1-1973 кольцо 17 4-F-2-nOct-Ph 1-1974 кольцо 18 4-F-2-nOct-Ph 1-1975 4,4-диCO₂Et-cHex 4-F-2-nOct-Ph 1-1976 5,5-диCO₂Et-диокса 4-F-2-nOct-Ph 1-1977 5,5-диCO₂Et-дитиа 4-F-2-nOct-Ph 1-1978 O= 2-nPr-Ph 1-1979 S= 2-nPr-Ph 1-1980 cPr 2-nPr-Ph 1-1981 cBu 2-nPr-Ph 1-1982 cPent 2-nPr-Ph 1-1983 cHex 2-nPr-Ph 1-1984 cHept 2-nPr-Ph 1-1985 окси 2-nPr-Ph 1-1986 оксе 2-nPr-Ph 1-1987 оксо 2-nPr-Ph 1-1988 окса 2-nPr-Ph 1-1989 диоксо 2-nPr-Ph 1-1990 диокса 2-nPr-Ph 1-1991 диоксе 2-nPr-Ph 1-1992 дитио 2-nPr-Ph 1-1993 дитиа 2-nPr-Ph 1-1994 кольцо 1 2-nPr-Ph 1-1995 кольцо 2 2-nPr-Ph 1-1996 оксатио 2-nPr-Ph 1-1997 оксатиа 2-nPr-Ph 1-1998 ozl 2-nPr-Ph 1-1999 ozn 2-nPr-Ph

1-2000 tzl 2-nPr-Ph 1-2001 tzn 2-nPr-Ph 1-2002 3-HM-cPent 2-nPr-Ph 1-2003 4-HM-диоксо 2-nPr-Ph 1-2004 4-HM-дитио 2-nPr-Ph 1-2005 4-HM-оксатио 2-nPr-Ph 1-2006 3,4-диHM-cPent 2-nPr-Ph 1-2007 4,5-диHM-диоксо 2-nPr-Ph 1-2008 4,5-диHM-дитио 2-nPr-Ph 1-2009 4,5-диHM-оксатио 2-nPr-Ph 1-2010 3,4-диHE-cPent 2-nPr-Ph 1-2011 4,5-диHE-диоксо 2-nPr-Ph 1-2012 4,5-диHE-дитио 2-nPr-Ph 1-2013 4,5-диHE-оксатио 2-nPr-Ph 1-2014 3-HE-cPent 2-nPr-Ph 1-2015 4-HE-диоксо 2-nPr-Ph 1-2016 4-HE-дитио 2-nPr-Ph 1-2017 4-HE-оксатио 2-nPr-Ph 1-2018 3-HP-cPent 2-nPr-Ph 1-2019 4-HP-диоксо 2-nPr-Ph 1-2020 4-HP-дитио 2-nPr-Ph 1-2021 4-HP-оксатио 2-nPr-Ph 1-2022 3-HB-cPent 2-nPr-Ph 1-2023 4-HB-диоксо 2-nPr-Ph 1-2024 4-HB-дитио 2-nPr-Ph 1-2025 4-HB-оксатио 2-nPr-Ph 1-2026 кольцо 3 2-nPr-Ph 1-2027 кольцо 4 2-nPr-Ph 1-2028 кольцо 5 2-nPr-Ph 1-2029 кольцо 6 2-nPr-Ph 1-2030 кольцо 7 2-nPr-Ph 1-2031 кольцо 8 2-nPr-Ph 1-2032 кольцо 9 2-nPr-Ph 1-2033 кольцо 10 2-nPr-Ph

1-2034 3,4-диCH₂NHAc-cPent 2-nPr-Ph 1-2035 4,5-диCH₂NHAc-диоксо 2-nPr-Ph 1-2036 4,5-диCH₂NHAc-дитио 2-nPr-Ph 1-2037 4,5-диCH₂NHAc-оксатио 2-nPr-Ph 1-2038 кольцо 11 2-nPr-Ph 1-2039 кольцо 12 2-nPr-Ph 1-2040 кольцо 13 2-nPr-Ph 1-2041 кольцо 14 2-nPr-Ph 1-2042 4-OH-cHex 2-nPr-Ph 1-2043 5-OH-диокса 2-nPr-Ph 1-2044 5-OH-дитиа 2-nPr-Ph 1-2045 5-OH-оксатиа 2-nPr-Ph 1-2046 4-NHAc-cHex 2-nPr-Ph 1-2047 5-NHAc-диокса 2-nPr-Ph 1-2048 5-NHAc-дитиа 2-nPr-Ph 1-2049 5-NHAc-оксатиа 2-nPr-Ph 1-2050 4,4-диMe-cHex 2-nPr-Ph 1-2051 5,5-диMe-диокса 2-nPr-Ph 1-2052 5,5-диMe-дитиа 2-nPr-Ph 1-2053 5,5-диMe-оксатиа 2-nPr-Ph 1-2054 4,4-диHM-cHex 2-nPr-Ph 1-2055 5,5-диHM-диокса 2-nPr-Ph 1-2056 5,5-диHM-дитиа 2-nPr-Ph 1-2057 5,5-диHM-оксатиа 2-nPr-Ph 1-2058 кольцо 15 2-nPr-Ph 1-2059 кольцо 16 2-nPr-Ph 1-2060 кольцо 17 2-nPr-Ph 1-2061 кольцо 18 2-nPr-Ph 1-2062 4,4-диCO₂Et-cHex 2-nPr-Ph 1-2063 5,5-диCO₂Et-диокса 2-nPr-Ph 1-2064 5,5-диCO₂Et-дитиа 2-nPr-Ph 1-2065 5,5-диCO₂Et-оксатиа 2-nPr-Ph 1-2066 O= 4-F-2-nPr-Ph 1-2067 S= 4-F-2-nPr-Ph

1-2068 cPr 4-F-2-nPr-Ph 1-2069 cBu 4-F-2-nPr-Ph 1-2070 cPent 4-F-2-nPr-Ph 1-2071 cHex 4-F-2-nPr-Ph 1-2072 cHept 4-F-2-nPr-Ph 1-2073 окси 4-F-2-nPr-Ph 1-2074 оксе 4-F-2-nPr-Ph 1-2075 оксо 4-F-2-nPr-Ph 1-2076 окса 4-F-2-nPr-Ph 1-2077 диоксо 4-F-2-nPr-Ph 1-2078 диокса 4-F-2-nPr-Ph 1-2079 диоксе 4-F-2-nPr-Ph 1-2080 дитио 4-F-2-nPr-Ph 1-2081 дитиа 4-F-2-nPr-Ph 1-2082 кольцо 1 4-F-2-nPr-Ph 1-2083 кольцо 2 4-F-2-nPr-Ph 1-2084 оксатио 4-F-2-nPr-Ph 1-2085 оксатиа 4-F-2-nPr-Ph 1-2086 ozl 4-F-2-nPr-Ph 1-2087 ozn 4-F-2-nPr-Ph 1-2088 tzl 4-F-2-nPr-Ph 1-2089 tzn 4-F-2-nPr-Ph 1-2090 3-HM-cPent 4-F-2-nPr-Ph 1-2091 4-HM-диоксо 4-F-2-nPr-Ph 1-2092 4-HM-дитио 4-F-2-nPr-Ph 1-2093 4-HM-оксатио 4-F-2-nPr-Ph 1-2094 3,4-диHM-cPent 4-F-2-nPr-Ph 1-2095 4,5-диHM-диоксо 4-F-2-nPr-Ph 1-2096 4,5-диHM-дитио 4-F-2-nPr-Ph 1-2097 4,5-диHM-оксатио 4-F-2-nPr-Ph 1-2098 3,4-диHE-cPent 4-F-2-nPr-Ph 1-2099 4,5-диHE-диоксо 4-F-2-nPr-Ph 1-2100 4,5-диHE-дитио 4-F-2-nPr-Ph 1-2101 4,5-диHE-оксатио 4-F-2-nPr-Ph

1-2102 3-HE-cPent 4-F-2-nPr-Ph 1-2103 4-HE-диоксо 4-F-2-nPr-Ph 1-2104 4-HE-дитио 4-F-2-nPr-Ph 1-2105 4-HE-оксатио 4-F-2-nPr-Ph 1-2106 3-HP-cPent 4-F-2-nPr-Ph 1-2107 4-HP-диоксо 4-F-2-nPr-Ph 1-2108 4-HP-дитио 4-F-2-nPr-Ph 1-2109 4-HP-оксатио 4-F-2-nPr-Ph 1-2110 3-HB-cPent 4-F-2-nPr-Ph 1-2111 4-HB-диоксо 4-F-2-nPr-Ph 1-2112 4-HB-дитио 4-F-2-nPr-Ph 1-2113 4-HB-оксатио 4-F-2-nPr-Ph 1-2114 кольцо 3 4-F-2-nPr-Ph 1-2115 кольцо 4 4-F-2-nPr-Ph 1-2116 кольцо 5 4-F-2-nPr-Ph 1-2117 кольцо 6 4-F-2-nPr-Ph 1-2118 кольцо 7 4-F-2-nPr-Ph 1-2119 кольцо 8 4-F-2-nPr-Ph 1-2120 кольцо 9 4-F-2-nPr-Ph 1-2121 кольцо 10 4-F-2-nPr-Ph 1-2122 3,4-диCH₂NHAc-cPent 4-F-2-nPr-Ph 1-2123 4,5-диCH₂NHAc-диоксо 4-F-2-nPr-Ph 1-2124 4,5-диCH₂NHAc-дитио 4-F-2-nPr-Ph 1-2125 4,5-диCH₂NHAc-оксатио 4-F-2-nPr-Ph 1-2126 кольцо 11 4-F-2-nPr-Ph 1-2127 кольцо 12 4-F-2-nPr-Ph 1-2128 кольцо 13 4-F-2-nPr-Ph 1-2129 кольцо 14 4-F-2-nPr-Ph 1-2130 4-OH-cHex 4-F-2-nPr-Ph 1-2131 5-OH-диокса 4-F-2-nPr-Ph 1-2132 5-OH-дитиа 4-F-2-nPr-Ph 1-2133 5-OH-оксатиа 4-F-2-nPr-Ph 1-2134 4-NHAc-cHex 4-F-2-nPr-Ph 1-2135 5-NHAc-диокса 4-F-2-nPr-Ph

1-2136 5-NHAc-дитиа 4-F-2-nPr-Ph 1-2137 5-NHAc-оксатиа 4-F-2-nPr-Ph 1-2138 4,4-диMe-cHex 4-F-2-nPr-Ph 1-2139 5,5-диMe-диокса 4-F-2-nPr-Ph 1-2140 5,5-диMe-дитиа 4-F-2-nPr-Ph 1-2141 5,5-диMe-оксатиа 4-F-2-nPr-Ph 1-2142 4,4-диHM-cHex 4-F-2-nPr-Ph 1-2143 5,5-диHM-диокса 4-F-2-nPr-Ph 1-2144 5,5-диHM-дитиа 4-F-2-nPr-Ph 1-2145 5,5-диHM-оксатиа 4-F-2-nPr-Ph 1-2146 кольцо 15 4-F-2-nPr-Ph 1-2147 кольцо 16 4-F-2-nPr-Ph 1-2148 кольцо 17 4-F-2-nPr-Ph 1-2149 кольцо 18 4-F-2-nPr-Ph 1-2150 4,4-диCO₂Et-cHex 4-F-2-nPr-Ph 1-2151 5,5-диCO₂Et-диокса 4-F-2-nPr-Ph 1-2152 5,5-диCO₂Et-дитиа 4-F-2-nPr-Ph 1-2153 5,5-диCO₂Et-оксатиа 4-F-2-nPr-Ph 1-2154 кольцо 19 2-Cl-Ph 1-2155 кольцо 20 2-Cl-Ph 1-2156 кольцо 21 2-Cl-Ph 1-2157 кольцо 19 2-Br-Ph 1-2158 кольцо 20 2-Br-Ph 1-2159 кольцо 21 2-Br-Ph 1-2160 кольцо 19 2-Cl-6-Me-Ph 1-2161 кольцо 20 2-Cl-6-Me-Ph 1-2162 кольцо 21 2-Cl-6-Me-Ph 1-2163 кольцо 19 2-Cl-4-F-Ph 1-2164 кольцо 20 2-Cl-4-F-Ph 1-2165 кольцо 21 2-Cl-4-F-Ph 1-2166 кольцо 19 2,4-диF 1-2167 кольцо 20 2,4-диF 1-2168 кольцо 21 2,4-диF 1-2169 кольцо 19 2-Br-4-F-Ph

1-2170 кольцо 20 2-Br-4-F-Ph 1-2171 кольцо 21 2-Br-4-F-Ph 1-2172 кольцо 19 2-nBu-4-F-Ph 1-2173 кольцо 20 2-nBu-4-F-Ph 1-2174 кольцо 21 2-nBu-4-F-Ph 1-2175 кольцо 19 2-nPent-Ph 1-2176 кольцо 20 2-nPent-Ph 1-2177 кольцо 21 2-nPent-Ph 1-2178 кольцо 19 4-F-2-nPent-Ph 1-2179 кольцо 20 4-F-2-nPent-Ph 1-2180 кольцо 21 4-F-2-nPent-Ph 1-2181 кольцо 19 2-nHex-Ph 1-2182 кольцо 20 2-nHex-Ph 1-2183 кольцо 21 2-nHex-Ph 1-2184 кольцо 19 4-F-2-nHex-Ph 1-2185 кольцо 20 4-F-2-nHex-Ph 1-2186 кольцо 21 4-F-2-nHex-Ph 1-2187 кольцо 19 2-nHept-Ph 1-2188 кольцо 20 2-nHept-Ph 1-2189 кольцо 21 2-nHept-Ph 1-2190 кольцо 19 4-F-2-nHept-Ph 1-2191 кольцо 20 4-F-2-nHept-Ph 1-2192 кольцо 21 4-F-2-nHept-Ph 1-2193 кольцо 19 2-nOct-Ph 1-2194 кольцо 20 2-nOct-Ph 1-2195 кольцо 21 2-nOct-Ph 1-2196 кольцо 19 4-F-2-nOct-Ph 1-2197 кольцо 20 4-F-2-nOct-Ph 1-2198 кольцо 21 4-F-2-nOct-Ph 1-2199 кольцо 19 Ph 1-2200 кольцо 20 Ph 1-2201 кольцо 21 Ph 1-2202 кольцо 19 4-F-Ph 1-2203 кольцо 20 4-F-Ph

1-2204 кольцо 21 4-F-Ph 1-2205 кольцо 19 2-Cl-4-Me-Ph 1-2206 кольцо 20 2-Cl-4-Me-Ph 1-2207 кольцо 21 2-Cl-4-Me-Ph 1-2208 кольцо 19 2-nBu-Ph 1-2209 кольцо 20 2-nBu-Ph 1-2210 кольцо 21 2-nBu-Ph 1-2211 кольцо 19 2-nPr-Ph 1-2212 кольцо 20 2-nPr-Ph 1-2213 кольцо 21 2-nPr-Ph 1-2214 кольцо 19 4-F-2-nPr-Ph 1-2215 кольцо 20 4-F-2-nPr-Ph 1-2216 кольцо 21 4-F-2-nPr-Ph 1-2217 диоксо 2-F-Ph 1-2218 4-HM-диоксо 2-F-Ph 1-2219 4,5-диHM-диоксо 2-F-Ph 1-2220 4,5-диHE-диоксо 2-F-Ph 1-2221 кольцо 19 2-F-Ph 1-2222 кольцо 20 2-F-Ph 1-2223 кольцо 21 2-F-Ph 1-2224 диоксо 2-I-Ph 1-2225 4-HM-диоксо 2-I-Ph 1-2226 4,5-диHM-диоксо 2-I-Ph 1-2227 4,5-диHE-диоксо 2-I-Ph 1-2228 кольцо 19 2-I-Ph 1-2229 кольцо 20 2-I-Ph 1-2230 кольцо 21 2-I-Ph 1-2231 диоксо 4-Cl-Ph 1-2232 4-HM-диоксо 4-Cl-Ph 1-2233 4,5-диHM-диоксо 4-Cl-Ph 1-2234 4,5-диHE-диоксо 4-Cl-Ph 1-2235 кольцо 19 4-Cl-Ph 1-2236 кольцо 20 4-Cl-Ph 1-2237 кольцо 21 4-Cl-Ph

1-2238 диоксо 2-Me-Ph 1-2239 4-HM-диоксо 2-Me-Ph 1-2240 4,5-диHM-диоксо 2-Me-Ph 1-2241 4,5-диHE-диоксо 2-Me-Ph 1-2242 кольцо 19 2-Me-Ph 1-2243 кольцо 20 2-Me-Ph 1-2244 кольцо 21 2-Me-Ph 1-2245 диоксо 2-Et-Ph 1-2246 4-HM-диоксо 2-Et-Ph 1-2247 4,5-диHM-диоксо 2-Et-Ph 1-2248 4,5-диHE-диоксо 2-Et-Ph 1-2249 кольцо 19 2-Et-Ph 1-2250 кольцо 20 2-Et-Ph 1-2251 кольцо 21 2-Et-Ph 1-2252 диоксо 2-C≡CH-Ph 1-2253 4-HM-диоксо 2-C≡CH-Ph 1-2254 4,5-диHM-диоксо 2-C≡CH-Ph 1-2255 4,5-диHE-диоксо 2-C≡CH-Ph 1-2256 кольцо 19 2-C≡CH-Ph 1-2257 кольцо 20 2-C≡CH-Ph 1-2258 кольцо 21 2-C≡CH-Ph 1-2259 диоксо 2-iPr-Ph 1-2260 4-HM-диоксо 2-iPr-Ph 1-2261 4,5-диHM-диоксо 2-iPr-Ph 1-2262 4,5-диHE-диоксо 2-iPr-Ph 1-2263 кольцо 19 2-iPr-Ph 1-2264 кольцо 20 2-iPr-Ph 1-2265 кольцо 21 2-iPr-Ph 1-2266 диоксо 2-tBu-Ph 1-2267 4-HM-диоксо 2-tBu-Ph 1-2268 4,5-диHM-диоксо 2-tBu-Ph 1-2269 4,5-диHE-диоксо 2-tBu-Ph 1-2270 кольцо 19 2-tBu-Ph

1-2271 кольцо 20 2-tBu-Ph 1-2272 кольцо 21 2-tBu-Ph 1-2273 диоксо 2-sBu-Ph 1-2274 4-HM-диоксо 2-sBu-Ph 1-2275 4,5-диHM-диоксо 2-sBu-Ph 1-2276 4,5-диHE-диоксо 2-sBu-Ph 1-2277 кольцо 19 2-sBu-Ph 1-2278 кольцо 20 2-sBu-Ph 1-2279 кольцо 21 2-sBu-Ph 1-2280 диоксо 2-OMe-Ph 1-2281 4-HM-диоксо 2-OMe-Ph 1-2282 4,5-диHM-диоксо 2-OMe-Ph 1-2283 4,5-диHE-диоксо 2-OMe-Ph 1-2284 кольцо 19 2-OMe-Ph 1-2285 кольцо 20 2-OMe-Ph 1-2286 кольцо 21 2-OMe-Ph 1-2287 диоксо 2-OEt-Ph 1-2288 4-HM-диоксо 2-OEt-Ph 1-2289 4,5-диHM-диоксо 2-OEt-Ph 1-2290 4,5-диHE-диоксо 2-OEt-Ph 1-2291 кольцо 19 2-OEt-Ph 1-2292 кольцо 20 2-OEt-Ph 1-2293 кольцо 21 2-OEt-Ph 1-2294 диоксо 2-OCHF₂-Ph 1-2295 4-HM-диоксо 2-OCHF₂-Ph 1-2296 4,5-диHM-диоксо 2-OCHF₂-Ph 1-2297 4,5-диHE-диоксо 2-OCHF₂-Ph 1-2298 кольцо 19 2-OCHF₂-Ph 1-2299 кольцо 20 2-OCHF₂-Ph 1-2300 кольцо 21 2-OCHF₂-Ph 1-2301 диоксо 2-SMe-Ph 1-2302 4-HM-диоксо 2-SMe-Ph 1-2303 4,5-диHM-диоксо 2-SMe-Ph 1-2304 4,5-диHE-диоксо 2-SMe-Ph

1-2305 кольцо 19 2-SMe-Ph 1-2306 кольцо 20 2-SMe-Ph 1-2307 кольцо 21 2-SMe-Ph 1-2308 диоксо 2-Ac-Ph 1-2309 4-HM-диоксо 2-Ac-Ph 1-2310 4,5-диHM-диоксо 2-Ac-Ph 1-2311 4,5-диHE-диоксо 2-Ac-Ph 1-2312 кольцо 19 2-Ac-Ph 1-2313 кольцо 20 2-Ac-Ph 1-2314 кольцо 21 2-Ac-Ph 1-2315 диоксо 2-Bn-Ph 1-2316 4-HM-диоксо 2-Bn-Ph 1-2317 4,5-диHM-диоксо 2-Bn-Ph 1-2318 4,5-диHE-диоксо 2-Bn-Ph 1-2319 кольцо 19 2-Bn-Ph 1-2320 кольцо 20 2-Bn-Ph 1-2321 кольцо 21 2-Bn-Ph 1-2322 диоксо 2-Mor-Ph 1-2323 4-HM-диоксо 2-Mor-Ph 1-2324 4,5-диHM-диоксо 2-Mor-Ph 1-2325 4,5-диHE-диоксо 2-Mor-Ph 1-2326 кольцо 19 2-Mor-Ph 1-2327 кольцо 20 2-Mor-Ph 1-2328 кольцо 21 2-Mor-Ph 1-2329 диоксо Flu 1-2330 4-HM-диоксо Flu 1-2331 4,5-диHM-диоксо Flu 1-2332 4,5-диHE-диоксо Flu 1-2333 кольцо 19 Flu 1-2334 кольцо 20 Flu 1-2335 кольцо 21 Flu 1-2336 диоксо 2-CH₂CH₂Pyrd-Ph 1-2337 4-HM-диоксо 2-CH₂CH₂Pyrd-Ph 1-2338 4,5-диHM-диоксо 2-CH₂CH₂Pyrd-Ph

1-2339 4,5-диHE-диоксо 2-CH₂CH₂Pyrd-Ph 1-2340 кольцо 19 2-CH₂CH₂Pyrd-Ph 1-2341 кольцо 20 2-CH₂CH₂Pyrd-Ph 1-2342 кольцо 21 2-CH₂CH₂Pyrd-Ph 1-2343 диоксо 2-CH₂CH₂NHBoc-Ph 1-2344 4-HM-диоксо 2-CH₂CH₂NHBoc-Ph 1-2345 4,5-диHM-диоксо 2-CH₂CH₂NHBoc-Ph 1-2346 4,5-диHE-диоксо 2-CH₂CH₂NHBoc-Ph 1-2347 кольцо 19 2-CH₂CH₂NHBoc-Ph 1-2348 кольцо 20 2-CH₂CH₂NHBoc-Ph 1-2349 кольцо 21 2-CH₂CH₂NHBoc-Ph 1-2350 диоксо 2-NH₂-Ph 1-2351 4-HM-диоксо 2-NH₂-Ph 1-2352 4,5-диHM-диоксо 2-NH₂-Ph 1-2353 4,5-диHE-диоксо 2-NH₂-Ph 1-2354 кольцо 19 2-NH₂-Ph 1-2355 кольцо 20 2-NH₂-Ph 1-2356 кольцо 21 2-NH₂-Ph 1-2357 диоксо 4-F-2-Me-Ph 1-2358 4-HM-диоксо 4-F-2-Me-Ph 1-2359 4,5-диHM-диоксо 4-F-2-Me-Ph 1-2360 4,5-диHE-диоксо 4-F-2-Me-Ph 1-2361 кольцо 19 4-F-2-Me-Ph 1-2362 кольцо 20 4-F-2-Me-Ph 1-2363 кольцо 21 4-F-2-Me-Ph 1-2364 диоксо 3-Cl-4-F-Ph 1-2365 4-HM-диоксо 3-Cl-4-F-Ph 1-2366 4,5-диHM-диоксо 3-Cl-4-F-Ph 1-2367 4,5-диHE-диоксо 3-Cl-4-F-Ph 1-2368 кольцо 19 3-Cl-4-F-Ph 1-2369 кольцо 20 3-Cl-4-F-Ph 1-2370 кольцо 21 3-Cl-4-F-Ph 1-2371 диоксо 4-F-3-CF₃-Ph 1-2372 4-HM-диоксо 4-F-3-CF₃-Ph

1-2373 4,5-диHM-диоксо 4-F-3-CF₃-Ph 1-2374 4,5-диHE-диоксо 4-F-3-CF₃-Ph 1-2375 кольцо 19 4-F-3-CF₃-Ph 1-2376 кольцо 20 4-F-3-CF₃-Ph 1-2377 кольцо 21 4-F-3-CF₃-Ph 1-2378 диоксо 4-F-3-OMe-Ph 1-2379 4-HM-диоксо 4-F-3-OMe-Ph 1-2380 4,5-диHM-диоксо 4-F-3-OMe-Ph 1-2381 4,5-диHE-диоксо 4-F-3-OMe-Ph 1-2382 кольцо 19 4-F-3-OMe-Ph 1-2383 кольцо 20 4-F-3-OMe-Ph 1-2384 кольцо 21 4-F-3-OMe-Ph 1-2385 диоксо 3,4-диF-Ph 1-2386 4-HM-диоксо 3,4-диF-Ph 1-2387 4,5-диHM-диоксо 3,4-диF-Ph 1-2388 4,5-диHE-диоксо 3,4-диF-Ph 1-2389 кольцо 19 3,4-диF-Ph 1-2390 кольцо 20 3,4-диF-Ph 1-2391 кольцо 21 3,4-диF-Ph 1-2392 диоксо 2,4-диOMe-Ph 1-2393 4-HM-диоксо 2,4-диOMe-Ph 1-2394 4,5-диHM-диоксо 2,4-диOMe-Ph 1-2395 4,5-диHE-диоксо 2,4-диOMe-Ph 1-2396 кольцо 19 2,4-диOMe-Ph 1-2397 кольцо 20 2,4-диOMe-Ph 1-2398 кольцо 21 2,4-диOMe-Ph 1-2399 диоксо 4-Cl-2-F-Ph 1-2400 4-HM-диоксо 4-Cl-2-F-Ph 1-2401 4,5-диHM-диоксо 4-Cl-2-F-Ph 1-2402 4,5-диHE-диоксо 4-Cl-2-F-Ph 1-2403 кольцо 19 4-Cl-2-F-Ph 1-2404 кольцо 20 4-Cl-2-F-Ph 1-2405 кольцо 21 4-Cl-2-F-Ph 1-2406 диоксо 2-Br-4-Cl-Ph

1-2407 4-HM-диоксо 2-Br-4-Cl-Ph 1-2408 4,5-диHM-диоксо 2-Br-4-Cl-Ph 1-2409 4,5-диHE-диоксо 2-Br-4-Cl-Ph 1-2410 кольцо 19 2-Br-4-Cl-Ph 1-2411 кольцо 20 2-Br-4-Cl-Ph 1-2412 кольцо 21 2-Br-4-Cl-Ph 1-2413 диоксо 4-Cl-2-Me-Ph 1-2414 4-HM-диоксо 4-Cl-2-Me-Ph 1-2415 4,5-диHM-диоксо 4-Cl-2-Me-Ph 1-2416 4,5-диHE-диоксо 4-Cl-2-Me-Ph 1-2417 кольцо 19 4-Cl-2-Me-Ph 1-2418 кольцо 20 4-Cl-2-Me-Ph 1-2419 кольцо 21 4-Cl-2-Me-Ph 1-2420 диоксо 4-Cl-2-CO₂Me-Ph 1-2421 4-HM-диоксо 4-Cl-2-CO₂Me-Ph 1-2422 4,5-диHM-диоксо 4-Cl-2-CO₂Me-Ph 1-2423 4,5-диHE-диоксо 4-Cl-2-CO₂Me-Ph 1-2424 кольцо 19 4-Cl-2-CO₂Me-Ph 1-2425 кольцо 20 4-Cl-2-CO₂Me-Ph 1-2426 кольцо 21 4-Cl-2-CO₂Me-Ph 1-2427 диоксо 3,4-диCl-Ph 1-2428 4-HM-диоксо 3,4-диCl-Ph 1-2429 4,5-диHM-диоксо 3,4-диCl-Ph 1-2430 4,5-диHE-диоксо 3,4-диCl-Ph 1-2431 кольцо 19 3,4-диCl-Ph 1-2432 кольцо 20 3,4-диCl-Ph 1-2433 кольцо 21 3,4-диCl-Ph 1-2434 диоксо 2,5-диF-Ph 1-2435 4-HM-диоксо 2,5-диF-Ph 1-2436 4,5-диHM-диоксо 2,5-диF-Ph 1-2437 4,5-диHE-диоксо 2,5-диF-Ph 1-2438 кольцо 19 2,5-диF-Ph 1-2439 кольцо 20 2,5-диF-Ph 1-2440 кольцо 21 2,5-диF-Ph

1-2441 диоксо 2,6-диF-Ph 1-2442 4-HM-диоксо 2,6-диF-Ph 1-2443 4,5-диHM-диоксо 2,6-диF-Ph 1-2444 4,5-диHE-диоксо 2,6-диF-Ph 1-2445 кольцо 19 2,6-диF-Ph 1-2446 кольцо 20 2,6-диF-Ph 1-2447 кольцо 21 2,6-диF-Ph 1-2448 диоксо 2-F-4-Me-Ph 1-2449 4-HM-диоксо 2-F-4-Me-Ph 1-2450 4,5-диHM-диоксо 2-F-4-Me-Ph 1-2451 4,5-диHE-диоксо 2-F-4-Me-Ph 1-2452 кольцо 19 2-F-4-Me-Ph 1-2453 кольцо 20 2-F-4-Me-Ph 1-2454 кольцо 21 2-F-4-Me-Ph 1-2455 диоксо 2-F-5-Me-Ph 1-2456 4-HM-диоксо 2-F-5-Me-Ph 1-2457 4,5-диHM-диоксо 2-F-5-Me-Ph 1-2458 4,5-диHE-диоксо 2-F-5-Me-Ph 1-2459 кольцо 19 2-F-5-Me-Ph 1-2460 кольцо 20 2-F-5-Me-Ph 1-2461 кольцо 21 2-F-5-Me-Ph 1-2462 диоксо 2-F-4-OMe-Ph 1-2463 4-HM-диоксо 2-F-4-OMe-Ph 1-2464 4,5-диHM-диоксо 2-F-4-OMe-Ph 1-2465 4,5-диHE-диоксо 2-F-4-OMe-Ph 1-2466 кольцо 19 2-F-4-OMe-Ph 1-2467 кольцо 20 2-F-4-OMe-Ph 1-2468 кольцо 21 2-F-4-OMe-Ph 1-2469 диоксо 5-Cl-2-F-Ph 1-2470 4-HM-диоксо 5-Cl-2-F-Ph 1-2471 4,5-диHM-диоксо 5-Cl-2-F-Ph 1-2472 4,5-диHE-диоксо 5-Cl-2-F-Ph 1-2473 кольцо 19 5-Cl-2-F-Ph 1-2474 кольцо 20 5-Cl-2-F-Ph

1-2475 кольцо 21 5-Cl-2-F-Ph 1-2476 диоксо 2,3,4-triF-Ph 1-2477 4-HM-диоксо 2,3,4-triF-Ph 1-2478 4,5-диHM-диоксо 2,3,4-triF-Ph 1-2479 4,5-диHE-диоксо 2,3,4-triF-Ph 1-2480 кольцо 19 2,3,4-triF-Ph 1-2481 кольцо 20 2,3,4-triF-Ph 1-2482 кольцо 21 2,3,4-triF-Ph 1-2483 диоксо 2,4,5-triF-Ph 1-2484 4-HM-диоксо 2,4,5-triF-Ph 1-2485 4,5-диHM-диоксо 2,4,5-triF-Ph 1-2486 4,5-диHE-диоксо 2,4,5-triF-Ph 1-2487 кольцо 19 2,4,5-triF-Ph 1-2488 кольцо 20 2,4,5-triF-Ph 1-2489 кольцо 21 2,4,5-triF-Ph 1-2490 диоксо 2,4,6-triF-Ph 1-2491 4-HM-диоксо 2,4,6-triF-Ph 1-2492 4,5-диHM-диоксо 2,4,6-triF-Ph 1-2493 4,5-диHE-диоксо 2,4,6-triF-Ph 1-2494 кольцо 19 2,4,6-triF-Ph 1-2495 кольцо 20 2,4,6-triF-Ph 1-2496 кольцо 21 2,4,6-triF-Ph 1-2497 диоксо 2,4-диCl-Ph 1-2498 4-HM-диоксо 2,4-диCl-Ph 1-2499 4,5-диHM-диоксо 2,4-диCl-Ph 1-2500 4,5-диHE-диоксо 2,4-диCl-Ph 1-2501 кольцо 19 2,4-диCl-Ph 1-2502 кольцо 20 2,4-диCl-Ph 1-2503 кольцо 21 2,4-диCl-Ph 1-2504 диоксо 4-Br-2-Cl-Ph 1-2505 4-HM-диоксо 4-Br-2-Cl-Ph 1-2506 4,5-диHM-диоксо 4-Br-2-Cl-Ph 1-2507 4,5-диHE-диоксо 4-Br-2-Cl-Ph 1-2508 кольцо 19 4-Br-2-Cl-Ph

1-2509 кольцо 20 4-Br-2-Cl-Ph 1-2510 кольцо 21 4-Br-2-Cl-Ph 1-2511 диоксо 4-tBu-2-Cl-Ph 1-2512 4-HM-диоксо 4-tBu-2-Cl-Ph 1-2513 4,5-диHM-диоксо 4-tBu-2-Cl-Ph 1-2514 4,5-диHE-диоксо 4-tBu-2-Cl-Ph 1-2515 кольцо 19 4-tBu-2-Cl-Ph 1-2516 кольцо 20 4-tBu-2-Cl-Ph 1-2517 кольцо 21 4-tBu-2-Cl-Ph 1-2518 диоксо 2-Cl-6-F-Ph 1-2519 4-HM-диоксо 2-Cl-6-F-Ph 1-2520 4,5-диHM-диоксо 2-Cl-6-F-Ph 1-2521 4,5-диHE-диоксо 2-Cl-6-F-Ph 1-2522 кольцо 19 2-Cl-6-F-Ph 1-2523 кольцо 20 2-Cl-6-F-Ph 1-2524 кольцо 21 2-Cl-6-F-Ph 1-2525 диоксо 2,6-диCl-Ph 1-2526 4-HM-диоксо 2,6-диCl-Ph 1-2527 4,5-диHM-диоксо 2,6-диCl-Ph 1-2528 4,5-диHE-диоксо 2,6-диCl-Ph 1-2529 кольцо 19 2,6-диCl-Ph 1-2530 кольцо 20 2,6-диCl-Ph 1-2531 кольцо 21 2,6-диCl-Ph 1-2532 диоксо 2,3-диCl-Ph 1-2533 4-HM-диоксо 2,3-диCl-Ph 1-2534 4,5-диHM-диоксо 2,3-диCl-Ph 1-2535 4,5-диHE-диоксо 2,3-диCl-Ph 1-2536 кольцо 19 2,3-диCl-Ph 1-2537 кольцо 20 2,3-диCl-Ph 1-2538 кольцо 21 2,3-диCl-Ph 1-2539 диоксо 2,5-диCl-Ph 1-2540 4-HM-диоксо 2,5-диCl-Ph 1-2541 4,5-диHM-диоксо 2,5-диCl-Ph 1-2542 4,5-диHE-диоксо 2,5-диCl-Ph

1-2543 кольцо 19 2,5-диCl-Ph 1-2544 кольцо 20 2,5-диCl-Ph 1-2545 кольцо 21 2,5-диCl-Ph 1-2546 диоксо 2-Cl-4,6-диF-Ph 1-2547 4-HM-диоксо 2-Cl-4,6-диF-Ph 1-2548 4,5-диHM-диоксо 2-Cl-4,6-диF-Ph 1-2549 4,5-диHE-диоксо 2-Cl-4,6-диF-Ph 1-2550 кольцо 19 2-Cl-4,6-диF-Ph 1-2551 кольцо 20 2-Cl-4,6-диF-Ph 1-2552 кольцо 21 2-Cl-4,6-диF-Ph 1-2553 диоксо 2,6-диCl-4-F-Ph 1-2554 4-HM-диоксо 2,6-диCl-4-F-Ph 1-2555 4,5-диHM-диоксо 2,6-диCl-4-F-Ph 1-2556 4,5-диHE-диоксо 2,6-диCl-4-F-Ph 1-2557 кольцо 19 2,6-диCl-4-F-Ph 1-2558 кольцо 20 2,6-диCl-4-F-Ph 1-2559 кольцо 21 2,6-диCl-4-F-Ph 1-2560 диоксо 2-Br-6-Cl-4-F-Ph 1-2561 4-HM-диоксо 2-Br-6-Cl-4-F-Ph 1-2562 4,5-диHM-диоксо 2-Br-6-Cl-4-F-Ph 1-2563 4,5-диHE-диоксо 2-Br-6-Cl-4-F-Ph 1-2564 кольцо 19 2-Br-6-Cl-4-F-Ph 1-2565 кольцо 20 2-Br-6-Cl-4-F-Ph 1-2566 кольцо 21 2-Br-6-Cl-4-F-Ph 1-2567 диоксо 4-Cl-2-OMe-5-Me-Ph 1-2568 4-HM-диоксо 4-Cl-2-OMe-5-Me-Ph 1-2569 4,5-диHM-диоксо 4-Cl-2-OMe-5-Me-Ph 1-2570 4,5-диHE-диоксо 4-Cl-2-OMe-5-Me-Ph 1-2571 кольцо 19 4-Cl-2-OMe-5-Me-Ph 1-2572 кольцо 20 4-Cl-2-OMe-5-Me-Ph 1-2573 кольцо 21 4-Cl-2-OMe-5-Me-Ph 1-2574 диоксо 2,4-диBr-Ph 1-2575 4-HM-диоксо 2,4-диBr-Ph 1-2576 4,5-диHM-диоксо 2,4-диBr-Ph

1-2577 4,5-диHE-диоксо 2,4-диBr-Ph 1-2578 кольцо 19 2,4-диBr-Ph 1-2579 кольцо 20 2,4-диBr-Ph 1-2580 кольцо 21 2,4-диBr-Ph 1-2581 диоксо 2,6-диBr-Ph 1-2582 4-HM-диоксо 2,6-диBr-Ph 1-2583 4,5-диHM-диоксо 2,6-диBr-Ph 1-2584 4,5-диHE-диоксо 2,6-диBr-Ph 1-2585 кольцо 19 2,6-диBr-Ph 1-2586 кольцо 20 2,6-диBr-Ph 1-2587 кольцо 21 2,6-диBr-Ph 1-2588 диоксо 2-Br-4-iPr-Ph 1-2589 4-HM-диоксо 2-Br-4-iPr-Ph 1-2590 4,5-диHM-диоксо 2-Br-4-iPr-Ph 1-2591 4,5-диHE-диоксо 2-Br-4-iPr-Ph 1-2592 кольцо 19 2-Br-4-iPr-Ph 1-2593 кольцо 20 2-Br-4-iPr-Ph 1-2594 кольцо 21 2-Br-4-iPr-Ph 1-2595 диоксо 2-nNon-Ph 1-2596 4-HM-диоксо 2-nNon-Ph 1-2597 4,5-диHM-диоксо 2-nNon-Ph 1-2598 4,5-диHE-диоксо 2-nNon-Ph 1-2599 кольцо 19 2-nNon-Ph 1-2600 кольцо 20 2-nNon-Ph 1-2601 кольцо 21 2-nNon-Ph 1-2602 диоксо 4-F-2-nNon-Ph 1-2603 4-HM-диоксо 4-F-2-nNon-Ph 1-2604 4,5-диHM-диоксо 4-F-2-nNon-Ph 1-2605 4,5-диHE-диоксо 4-F-2-nNon-Ph 1-2606 кольцо 19 4-F-2-nNon-Ph 1-2607 кольцо 20 4-F-2-nNon-Ph 1-2608 кольцо 21 4-F-2-nNon-Ph 1-2609 диоксо 2-nDec-Ph 1-2610 4-HM-диоксо 2-nDec-Ph

1-2611 4,5-диHM-диоксо 2-nDec-Ph 1-2612 4,5-диHE-диоксо 2-nDec-Ph 1-2613 кольцо 19 2-nDec-Ph 1-2614 кольцо 20 2-nDec-Ph 1-2615 кольцо 21 2-nDec-Ph 1-2616 диоксо 4-F-2-nDec-Ph 1-2617 4-HM-диоксо 4-F-2-nDec-Ph 1-2618 4,5-диHM-диоксо 4-F-2-nDec-Ph 1-2619 4,5-диHE-диоксо 4-F-2-nDec-Ph 1-2620 кольцо 19 4-F-2-nDec-Ph 1-2621 кольцо 20 4-F-2-nDec-Ph 1-2622 кольцо 21 4-F-2-nDec-Ph 1-2623 диоксо 2-Et-4-F-Ph 1-2624 4-HM-диоксо 2-Et-4-F-Ph 1-2625 4,5-диHM-диоксо 2-Et-4-F-Ph 1-2626 4,5-диHE-диоксо 2-Et-4-F-Ph 1-2627 кольцо 19 2-Et-4-F-Ph 1-2628 кольцо 20 2-Et-4-F-Ph 1-2629 кольцо 21 2-Et-4-F-Ph Таблица 2
Соединение № X, Y R³ 2-1 диоксо 2-Cl-Ph 2-2 4-HM-диоксо 2-Cl-Ph 2-3 4,5-диHM-диоксо 2-Cl-Ph 2-4 4,5-диHE-диоксо 2-Cl-Ph 2-5 диоксо 2-Br-Ph 2-6 4-HM-диоксо 2-Br-Ph 2-7 4,5-диHM-диоксо 2-Br-Ph 2-8 4,5-диHE-диоксо 2-Br-Ph

2-9 диоксо 2-Cl-6-Me-Ph 2-10 4-HM-диоксо 2-Cl-6-Me-Ph 2-11 4,5-диHM-диоксо 2-Cl-6-Me-Ph 2-12 4,5-диHE-диоксо 2-Cl-6-Me-Ph 2-13 диоксо 2-Cl-4-F-Ph 2-14 4-HM-диоксо 2-Cl-4-F-Ph 2-15 4,5-диHM-диоксо 2-Cl-4-F-Ph 2-16 4,5-диHE-диоксо 2-Cl-4-F-Ph 2-17 диоксо 2,4-диF 2-18 4-HM-диоксо 2,4-диF 2-19 4,5-диHM-диоксо 2,4-диF 2-20 4,5-диHE-диоксо 2,4-диF 2-21 диоксо 2-Br-4-F-Ph 2-22 4-HM-диоксо 2-Br-4-F-Ph 2-23 4,5-диHM-диоксо 2-Br-4-F-Ph 2-24 4,5-диHE-диоксо 2-Br-4-F-Ph 2-25 диоксо 2-nBu-4-F-Ph 2-26 4-HM-диоксо 2-nBu-4-F-Ph 2-27 4,5-диHM-диоксо 2-nBu-4-F-Ph 2-28 4,5-диHE-диоксо 2-nBu-4-F-Ph 2-29 диоксо 2-nPent-Ph 2-30 4-HM-диоксо 2-nPent-Ph 2-31 4,5-диHM-диоксо 2-nPent-Ph 2-32 4,5-диHE-диоксо 2-nPent-Ph 2-33 диоксо 4-F-2-nPent-Ph 2-34 4-HM-диоксо 4-F-2-nPent-Ph 2-35 4,5-диHM-диоксо 4-F-2-nPent-Ph 2-36 4,5-диHE-диоксо 4-F-2-nPent-Ph 2-37 диоксо 2-nHex-Ph 2-38 4-HM-диоксо 2-nHex-Ph 2-39 4,5-диHM-диоксо 2-nHex-Ph 2-40 4,5-диHE-диоксо 2-nHex-Ph 2-41 диоксо 4-F-2-nHex-Ph 2-42 4-HM-диоксо 4-F-2-nHex-Ph

2-43 4,5-диHM-диоксо 4-F-2-nHex-Ph 2-44 4,5-диHE-диоксо 4-F-2-nHex-Ph 2-45 диоксо 2-nHept-Ph 2-46 4-HM-диоксо 2-nHept-Ph 2-47 4,5-диHM-диоксо 2-nHept-Ph 2-48 4,5-диHE-диоксо 2-nHept-Ph 2-49 диоксо 4-F-2-nHept-Ph 2-50 4-HM-диоксо 4-F-2-nHept-Ph 2-51 4,5-диHM-диоксо 4-F-2-nHept-Ph 2-52 4,5-диHE-диоксо 4-F-2-nHept-Ph 2-53 диоксо 2-nOct-Ph 2-54 4-HM-диоксо 2-nOct-Ph 2-55 4,5-диHM-диоксо 2-nOct-Ph 2-56 4,5-диHE-диоксо 2-nOct-Ph 2-57 диоксо 4-F-2-nOct-Ph 2-58 4-HM-диоксо 4-F-2-nOct-Ph 2-59 4,5-диHM-диоксо 4-F-2-nOct-Ph 2-60 4,5-диHE-диоксо 4-F-2-nOct-Ph 2-61 диоксо Ph 2-62 4-HM-диоксо Ph 2-63 4,5-диHM-диоксо Ph 2-64 4,5-диHE-диоксо Ph 2-65 диоксо 4-F-Ph 2-66 4-HM-диоксо 4-F-Ph 2-67 4,5-диHM-диоксо 4-F-Ph 2-68 4,5-диHE-диоксо 4-F-Ph 2-69 диоксо 2-Cl-4-Me-Ph 2-70 4-HM-диоксо 2-Cl-4-Me-Ph 2-71 4,5-диHM-диоксо 2-Cl-4-Me-Ph 2-72 4,5-диHE-диоксо 2-Cl-4-Me-Ph 2-73 диоксо 2-nBu-Ph 2-74 4-HM-диоксо 2-nBu-Ph 2-75 4,5-диHM-диоксо 2-nBu-Ph 2-76 4,5-диHE-диоксо 2-nBu-Ph

2-77 диоксо 2-nPr-Ph 2-78 4-HM-диоксо 2-nPr-Ph 2-79 4,5-диHM-диоксо 2-nPr-Ph 2-80 4,5-диHE-диоксо 2-nPr-Ph 2-81 диоксо 4-F-2-nPr-Ph 2-82 4-HM-диоксо 4-F-2-nPr-Ph 2-83 4,5-диHM-диоксо 4-F-2-nPr-Ph 2-84 4,5-диHE-диоксо 4-F-2-nPr-Ph Таблица 3
Соединение № X, Y R² R³ 3-1 диоксо Me 2-Cl-Ph 3-2 4-HM-диоксо Me 2-Cl-Ph 3-3 4,5-диHM-диоксо Me 2-Cl-Ph 3-4 4,5-диHE-диоксо Me 2-Cl-Ph 3-5 диоксо nPr 2-Cl-Ph 3-6 4-HM-диоксо nPr 2-Cl-Ph 3-7 4,5-диHM-диоксо nPr 2-Cl-Ph 3-8 4,5-диHE-диоксо nPr 2-Cl-Ph 3-9 диоксо nBu 2-Cl-Ph 3-10 4-HM-диоксо nBu 2-Cl-Ph 3-11 4,5-диHM-диоксо nBu 2-Cl-Ph 3-12 4,5-диHE-диоксо nBu 2-Cl-Ph 3-13 диоксо iPr 2-Cl-Ph 3-14 4-HM-диоксо iPr 2-Cl-Ph 3-15 4,5-диHM-диоксо iPr 2-Cl-Ph 3-16 4,5-диHE-диоксо iPr 2-Cl-Ph 3-17 диоксо tBu 2-Cl-Ph 3-18 4-HM-диоксо tBu 2-Cl-Ph

3-19 4,5-диHM-диоксо tBu 2-Cl-Ph 3-20 4,5-диHE-диоксо tBu 2-Cl-Ph 3-21 диоксо CH₂OАc 2-Cl-Ph 3-22 4-HM-диоксо CH₂OAc 2-Cl-Ph 3-23 4,5-диHM-диоксо CH₂OAc 2-Cl-Ph 3-24 4,5-диHE-диоксо CH₂OAc 2-Cl-Ph 3-25 диоксо Me 2-Br-Ph 3-26 4-HM-диоксо Me 2-Br-Ph 3-27 4,5-диHM-диоксо Me 2-Br-Ph 3-28 4,5-диHE-диоксо Me 2-Br-Ph 3-29 диоксо nPr 2-Br-Ph 3-30 4-HM-диоксо nPr 2-Br-Ph 3-31 4,5-диHM-диоксо nPr 2-Br-Ph 3-32 4,5-диHE-диоксо nPr 2-Br-Ph 3-33 диоксо nBu 2-Br-Ph 3-34 4-HM-диоксо nBu 2-Br-Ph 3-35 4,5-диHM-диоксо nBu 2-Br-Ph 3-36 4,5-диHE-диоксо nBu 2-Br-Ph 3-37 диоксо iPr 2-Br-Ph 3-38 4-HM-диоксо iPr 2-Br-Ph 3-39 4,5-диHM-диоксо iPr 2-Br-Ph 3-40 4,5-диHE-диоксо iPr 2-Br-Ph 3-41 диоксо tBu 2-Br-Ph 3-42 4-HM-диоксо tBu 2-Br-Ph 3-43 4,5-диHM-диоксо tBu 2-Br-Ph 3-44 4,5-диHE-диоксо tBu 2-Br-Ph 3-45 диоксо CH₂OАc 2-Br-Ph 3-46 4-HM-диоксо CH₂OАc 2-Br-Ph 3-47 4,5-диHM-диоксо CH₂OАc 2-Br-Ph 3-48 4,5-диHE-диоксо CH₂OAc 2-Br-Ph 3-49 диоксо Me 2-Cl-6-Me-Ph 3-50 4-HM-диоксо Me 2-Cl-6-Me-Ph 3-51 4,5-диHM-диоксо Me 2-Cl-6-Me-Ph 3-52 4,5-диHE-диоксо Me 2-Cl-6-Me-Ph

3-53 диоксо nPr 2-Cl-6-Me-Ph 3-54 4-HM-диоксо nPr 2-Cl-6-Me-Ph 3-55 4,5-диHM-диоксо nPr 2-Cl-6-Me-Ph 3-56 4,5-диHE-диоксо nPr 2-Cl-6-Me-Ph 3-57 диоксо nBu 2-Cl-6-Me-Ph 3-58 4-HM-диоксо nBu 2-Cl-6-Me-Ph 3-59 4,5-диHM-диоксо nBu 2-Cl-6-Me-Ph 3-60 4,5-диHE-диоксо nBu 2-Cl-6-Me-Ph 3-61 диоксо iPr 2-Cl-6-Me-Ph 3-62 4-HM-диоксо iPr 2-Cl-6-Me-Ph 3-63 4,5-диHM-диоксо iPr 2-Cl-6-Me-Ph 3-64 4,5-диHE-диоксо iPr 2-Cl-6-Me-Ph 3-65 диоксо tBu 2-Cl-6-Me-Ph 3-66 4-HM-диоксо tBu 2-Cl-6-Me-Ph 3-67 4,5-диHM-диоксо tBu 2-Cl-6-Me-Ph 3-68 4,5-диHE-диоксо tBu 2-Cl-6-Me-Ph 3-69 диоксо CH₂OАc 2-Cl-6-Me-Ph 3-70 4-HM-диоксо CH₂OАc 2-Cl-6-Me-Ph 3-71 4,5-диHM-диоксо CH₂OАc 2-Cl-6-Me-Ph 3-72 4,5-диHE-диоксо CH₂OAc 2-Cl-6-Me-Ph 3-73 диоксо Me 2-Cl-4-F-Ph 3-74 4-HM-диоксо Me 2-Cl-4-F-Ph 3-75 4,5-диHM-диоксо Me 2-Cl-4-F-Ph 3-76 4,5-диHE-диоксо Me 2-Cl-4-F-Ph 3-77 диоксо nPr 2-Cl-4-F-Ph 3-78 4-HM-диоксо nPr 2-Cl-4-F-Ph 3-79 4,5-диHM-диоксо nPr 2-Cl-4-F-Ph 3-80 4,5-диHE-диоксо nPr 2-Cl-4-F-Ph 3-81 диоксо nBu 2-Cl-4-F-Ph 3-82 4-HM-диоксо nBu 2-Cl-4-F-Ph 3-83 4,5-диHM-диоксо nBu 2-Cl-4-F-Ph 3-84 4,5-диHE-диоксо nBu 2-Cl-4-F-Ph 3-85 диоксо iPr 2-Cl-4-F-Ph 3-86 4-HM-диоксо iPr 2-Cl-4-F-Ph

3-87 4,5-диHM-диоксо iPr 2-Cl-4-F-Ph 3-88 4,5-диHE-диоксо iPr 2-Cl-4-F-Ph 3-89 диоксо tBu 2-Cl-4-F-Ph 3-90 4-HM-диоксо tBu 2-Cl-4-F-Ph 3-91 4,5-диHM-диоксо tBu 2-Cl-4-F-Ph 3-92 4,5-диHE-диоксо tBu 2-Cl-4-F-Ph 3-93 диоксо CH₂OАc 2-Cl-4-F-Ph 3-94 4-HM-диоксо CH₂OАc 2-Cl-4-F-Ph 3-95 4,5-диHM-диоксо CH₂OАc 2-Cl-4-F-Ph 3-96 4,5-диHE-диоксо CH₂OAc 2-Cl-4-F-Ph 3-97 диоксо Me 2,4-диF-Ph 3-98 4-HM-диоксо Me 2,4-диF-Ph 3-99 4,5-диHM-диоксо Me 2,4-диF-Ph 3-100 4,5-диHE-диоксо Me 2,4-диF-Ph 3-101 диоксо nPr 2,4-диF-Ph 3-102 4-HM-диоксо nPr 2,4-диF-Ph 3-103 4,5-диHM-диоксо nPr 2,4-диF-Ph 3-104 4,5-диHE-диоксо nPr 2,4-диF-Ph 3-105 диоксо nBu 2,4-диF-Ph 3-106 4-HM-диоксо nBu 2,4-диF-Ph 3-107 4,5-диHM-диоксо nBu 2,4-диF-Ph 3-108 4,5-диHE-диоксо nBu 2,4-диF-Ph 3-109 диоксо iPr 2,4-диF-Ph 3-110 4-HM-диоксо iPr 2,4-диF-Ph 3-111 4,5-диHM-диоксо iPr 2,4-диF-Ph 3-112 4,5-диHE-диоксо iPr 2,4-диF-Ph 3-113 диоксо tBu 2,4-диF-Ph 3-114 4-HM-диоксо tBu 2,4-диF-Ph 3-115 4,5-диHM-диоксо tBu 2,4-диF-Ph 3-116 4,5-диHE-диоксо tBu 2,4-диF-Ph 3-117 диоксо CH₂OАc 2,4-диF-Ph 3-118 4-HM-диоксо CH₂OАc 2,4-диF-Ph 3-119 4,5-диHM-диоксо CH₂OАc 2,4-диF-Ph 3-120 4,5-диHE-диоксо CH₂OAc 2,4-диF-Ph

3-121 диоксо Me 2-Br-4-F-Ph 3-122 4-HM-диоксо Me 2-Br-4-F-Ph 3-123 4,5-диHM-диоксо Me 2-Br-4-F-Ph 3-124 4,5-диHE-диоксо Me 2-Br-4-F-Ph 3-125 диоксо nPr 2-Br-4-F-Ph 3-126 4-HM-диоксо nPr 2-Br-4-F-Ph 3-127 4,5-диHM-диоксо nPr 2-Br-4-F-Ph 3-128 4,5-диHE-диоксо nPr 2-Br-4-F-Ph 3-129 диоксо nBu 2-Br-4-F-Ph 3-130 4-HM-диоксо nBu 2-Br-4-F-Ph 3-131 4,5-диHM-диоксо nBu 2-Br-4-F-Ph 3-132 4,5-диHE-диоксо nBu 2-Br-4-F-Ph 3-133 диоксо iPr 2-Br-4-F-Ph 3-134 4-HM-диоксо iPr 2-Br-4-F-Ph 3-135 4,5-диHM-диоксо iPr 2-Br-4-F-Ph 3-136 4,5-диHE-диоксо iPr 2-Br-4-F-Ph 3-137 диоксо tBu 2-Br-4-F-Ph 3-138 4-HM-диоксо tBu 2-Br-4-F-Ph 3-139 4,5-диHM-диоксо tBu 2-Br-4-F-Ph 3-140 4,5-диHE-диоксо tBu 2-Br-4-F-Ph 3-141 диоксо CH₂OАc 2-Br-4-F-Ph 3-142 4-HM-диоксо CH₂OАc 2-Br-4-F-Ph 3-143 4,5-диHM-диоксо CH₂OАc 2-Br-4-F-Ph 3-144 4,5-диHE-диоксо CH₂OAc 2-Br-4-F-Ph 3-145 диоксо Me 2-nBu-4-F-Ph 3-146 4-HM-диоксо Me 2-nBu-4-F-Ph 3-147 4,5-диHM-диоксо Me 2-nBu-4-F-Ph 3-148 4,5-диHE-диоксо Me 2-nBu-4-F-Ph 3-149 диоксо nPr 2-nBu-4-F-Ph 3-150 4-HM-диоксо nPr 2-nBu-4-F-Ph 3-151 4,5-диHM-диоксо nPr 2-nBu-4-F-Ph 3-152 4,5-диHE-диоксо nPr 2-nBu-4-F-Ph 3-153 диоксо nBu 2-nBu-4-F-Ph 3-154 4-HM-диоксо nBu 2-nBu-4-F-Ph

3-155 4,5-диHM-диоксо nBu 2-nBu-4-F-Ph 3-156 4,5-диHE-диоксо nBu 2-nBu-4-F-Ph 3-157 диоксо iPr 2-nBu-4-F-Ph 3-158 4-HM-диоксо iPr 2-nBu-4-F-Ph 3-159 4,5-диHM-диоксо iPr 2-nBu-4-F-Ph 3-160 4,5-диHE-диоксо iPr 2-nBu-4-F-Ph 3-161 диоксо tBu 2-nBu-4-F-Ph 3-162 4-HM-диоксо tBu 2-nBu-4-F-Ph 3-163 4,5-диHM-диоксо tBu 2-nBu-4-F-Ph 3-164 4,5-диHE-диоксо tBu 2-nBu-4-F-Ph 3-165 диоксо CH₂OАc 2-nBu-4-F-Ph 3-166 4-HM-диоксо CH₂OАc 2-nBu-4-F-Ph 3-167 4,5-диHM-диоксо CH₂OАc 2-nBu-4-F-Ph 3-168 4,5-диHE-диоксо CH₂OAc 2-nBu-4-F-Ph 3-169 диоксо Me 2-nPent-Ph 3-170 4-HM-диоксо Me 2-nPent-Ph 3-171 4,5-диHM-диоксо Me 2-nPent-Ph 3-172 4,5-диHE-диоксо Me 2-nPent-Ph 3-173 диоксо nPr 2-nPent-Ph 3-174 4-HM-диоксо nPr 2-nPent-Ph 3-175 4,5-диHM-диоксо nPr 2-nPent-Ph 3-176 4,5-диHE-диоксо nPr 2-nPent-Ph 3-177 диоксо nBu 2-nPent-Ph 3-178 4-HM-диоксо nBu 2-nPent-Ph 3-179 4,5-диHM-диоксо nBu 2-nPent-Ph 3-180 4,5-диHE-диоксо nBu 2-nPent-Ph 3-181 диоксо iPr 2-nPent-Ph 3-182 4-HM-диоксо iPr 2-nPent-Ph 3-183 4,5-диHM-диоксо iPr 2-nPent-Ph 3-184 4,5-диHE-диоксо iPr 2-nPent-Ph 3-185 диоксо tBu 2-nPent-Ph 3-186 4-HM-диоксо tBu 2-nPent-Ph 3-187 4,5-диHM-диоксо tBu 2-nPent-Ph 3-188 4,5-диHE-диоксо tBu 2-nPent-Ph

3-189 диоксо CH₂OАc 2-nPent-Ph 3-190 4-HM-диоксо CH₂OАc 2-nPent-Ph 3-191 4,5-диHM-диоксо CH₂OАc 2-nPent-Ph 3-192 4,5-диHE-диоксо CH₂OAc 2-nPent-Ph 3-193 диоксо Me 4-F-2-nPent-Ph 3-194 4-HM-диоксо Me 4-F-2-nPent-Ph 3-195 4,5-диHM-диоксо Me 4-F-2-nPent-Ph 3-196 4,5-диHE-диоксо Me 4-F-2-nPent-Ph 3-197 диоксо nPr 4-F-2-nPent-Ph 3-198 4-HM-диоксо nPr 4-F-2-nPent-Ph 3-199 4,5-диHM-диоксо nPr 4-F-2-nPent-Ph 3-200 4,5-диHE-диоксо nPr 4-F-2-nPent-Ph 3-201 диоксо nBu 4-F-2-nPent-Ph 3-202 4-HM-диоксо nBu 4-F-2-nPent-Ph 3-203 4,5-диHM-диоксо nBu 4-F-2-nPent-Ph 3-204 4,5-диHE-диоксо nBu 4-F-2-nPent-Ph 3-205 диоксо iPr 4-F-2-nPent-Ph 3-206 4-HM-диоксо iPr 4-F-2-nPent-Ph 3-207 4,5-диHM-диоксо iPr 4-F-2-nPent-Ph 3-208 4,5-диHE-диоксо iPr 4-F-2-nPent-Ph 3-209 диоксо tBu 4-F-2-nPent-Ph 3-210 4-HM-диоксо tBu 4-F-2-nPent-Ph 3-211 4,5-диHM-диоксо tBu 4-F-2-nPent-Ph 3-212 4,5-диHE-диоксо tBu 4-F-2-nPent-Ph 3-213 диоксо CH₂OАc 4-F-2-nPent-Ph 3-214 4-HM-диоксо CH₂OАc 4-F-2-nPent-Ph 3-215 4,5-диHM-диоксо CH₂OАc 4-F-2-nPent-Ph 3-216 4,5-диHE-диоксо CH₂OAc 4-F-2-nPent-Ph 3-217 диоксо Me 2-nHex-Ph 3-218 4-HM-диоксо Me 2-nHex-Ph 3-219 4,5-диHM-диоксо Me 2-nHex-Ph 3-220 4,5-диHE-диоксо Me 2-nHex-Ph 3-221 диоксо nPr 2-nHex-Ph 3-222 4-HM-диоксо nPr 2-nHex-Ph

3-223 4,5-диHM-диоксо nPr 2-nHex-Ph 3-224 4,5-диHE-диоксо nPr 2-nHex-Ph 3-225 диоксо nBu 2-nHex-Ph 3-226 4-HM-диоксо nBu 2-nHex-Ph 3-227 4,5-диHM-диоксо nBu 2-nHex-Ph 3-228 4,5-диHE-диоксо nBu 2-nHex-Ph 3-229 диоксо iPr 2-nHex-Ph 3-230 4-HM-диоксо iPr 2-nHex-Ph 3-231 4,5-диHM-диоксо iPr 2-nHex-Ph 3-232 4,5-диHE-диоксо iPr 2-nHex-Ph 3-233 диоксо tBu 2-nHex-Ph 3-234 4-HM-диоксо tBu 2-nHex-Ph 3-235 4,5-диHM-диоксо tBu 2-nHex-Ph 3-236 4,5-диHE-диоксо tBu 2-nHex-Ph 3-237 диоксо CH₂OАc 2-nHex-Ph 3-238 4-HM-диоксо CH₂OАc 2-nHex-Ph 3-239 4,5-диHM-диоксо CH₂OАc 2-nHex-Ph 3-240 4,5-диHE-диоксо CH₂OAc 2-nHex-Ph 3-241 диоксо Me 4-F-nHex-Ph 3-242 4-HM-диоксо Me 4-F-nHex-Ph 3-243 4,5-диHM-диоксо Me 4-F-nHex-Ph 3-244 4,5-диHE-диоксо Me 4-F-nHex-Ph 3-245 диоксо nPr 4-F-nHex-Ph 3-246 4-HM-диоксо nPr 4-F-nHex-Ph 3-247 4,5-диHM-диоксо nPr 4-F-nHex-Ph 3-248 4,5-диHE-диоксо nPr 4-F-nHex-Ph 3-249 диоксо nBu 4-F-nHex-Ph 3-250 4-HM-диоксо nBu 4-F-nHex-Ph 3-251 4,5-диHM-диоксо nBu 4-F-nHex-Ph 3-252 4,5-диHE-диоксо nBu 4-F-nHex-Ph 3-253 диоксо iPr 4-F-nHex-Ph 3-254 4-HM-диоксо iPr 4-F-nHex-Ph 3-255 4,5-диHM-диоксо iPr 4-F-nHex-Ph 3-256 4,5-диHE-диоксо iPr 4-F-nHex-Ph 3-257 диоксо tBu 4-F-nHex-Ph

3-258 4-HM-диоксо tBu 4-F-nHex-Ph 3-259 4,5-диHM-диоксо tBu 4-F-nHex-Ph 3-260 4,5-диHE-диоксо tBu 4-F-nHex-Ph 3-261 диоксо CH₂OАc 4-F-nHex-Ph 3-262 4-HM-диоксо CH₂OАc 4-F-nHex-Ph 3-263 4,5-диHM-диоксо CH₂OАc 4-F-nHex-Ph 3-264 4,5-диHE-диоксо CH₂OAc 4-F-nHex-Ph 3-265 диоксо Me 2-nHept-Ph 3-266 4-HM-диоксо Me 2-nHept-Ph 3-267 4,5-диHM-диоксо Me 2-nHept-Ph 3-268 4,5-диHE-диоксо Me 2-nHept-Ph 3-269 диоксо nPr 2-nHept-Ph 3-270 4-HM-диоксо nPr 2-nHept-Ph 3-271 4,5-диHM-диоксо nPr 2-nHept-Ph 3-272 4,5-диHE-диоксо nPr 2-nHept-Ph 3-273 диоксо nBu 2-nHept-Ph 3-274 4-HM-диоксо nBu 2-nHept-Ph 3-275 4,5-диHM-диоксо nBu 2-nHept-Ph 3-276 4,5-диHE-диоксо nBu 2-nHept-Ph 3-277 диоксо iPr 2-nHept-Ph 3-278 4-HM-диоксо iPr 2-nHept-Ph 3-279 4,5-диHM-диоксо iPr 2-nHept-Ph 3-280 4,5-диHE-диоксо iPr 2-nHept-Ph 3-281 диоксо tBu 2-nHept-Ph 3-282 4-HM-диоксо tBu 2-nHept-Ph 3-283 4,5-диHM-диоксо tBu 2-nHept-Ph 3-284 4,5-диHE-диоксо tBu 2-nHept-Ph 3-285 диоксо CH₂OАc 2-nHept-Ph 3-286 4-HM-диоксо CH₂OАc 2-nHept-Ph 3-287 4,5-диHM-диоксо CH₂OАc 2-nHept-Ph 3-288 4,5-диHE-диоксо CH₂OAc 2-nHept-Ph 3-289 диоксо Me 4-F-2-nHept-Ph 3-290 4-HM-диоксо Me 4-F-2-nHept-Ph

3-291 4,5-диHM-диоксо Me 4-F-2-nHept-Ph 3-292 4,5-диHE-диоксо Me 4-F-2-nHept-Ph 3-293 диоксо nPr 4-F-2-nHept-Ph 3-294 4-HM-диоксо nPr 4-F-2-nHept-Ph 3-295 4,5-диHM-диоксо nPr 4-F-2-nHept-Ph 3-296 4,5-диHE-диоксо nPr 4-F-2-nHept-Ph 3-297 диоксо nBu 4-F-2-nHept-Ph 3-298 4-HM-диоксо nBu 4-F-2-nHept-Ph 3-299 4,5-диHM-диоксо nBu 4-F-2-nHept-Ph 3-300 4,5-диHE-диоксо nBu 4-F-2-nHept-Ph 3-301 диоксо iPr 4-F-2-nHept-Ph 3-302 4-HM-диоксо iPr 4-F-2-nHept-Ph 3-303 4,5-диHM-диоксо iPr 4-F-2-nHept-Ph 3-304 4,5-диHE-диоксо iPr 4-F-2-nHept-Ph 3-305 диоксо tBu 4-F-2-nHept-Ph 3-306 4-HM-диоксо tBu 4-F-2-nHept-Ph 3-307 4,5-диHM-диоксо tBu 4-F-2-nHept-Ph 3-308 4,5-диHE-диоксо tBu 4-F-2-nHept-Ph 3-309 диоксо CH₂OАc 4-F-2-nHept-Ph 3-310 4-HM-диоксо CH₂OАc 4-F-2-nHept-Ph 3-311 4,5-диHM-диоксо CH₂OАc 4-F-2-nHept-Ph 3-312 4,5-диHE-диоксо CH₂OAc 4-F-2-nHept-Ph 3-313 диоксо Me 2-nOct-Ph 3-314 4-HM-диоксо Me 2-nOct-Ph 3-315 4,5-диHM-диоксо Me 2-nOct-Ph 3-316 4,5-диHE-диоксо Me 2-nOct-Ph 3-317 диоксо nPr 2-nOct-Ph 3-318 4-HM-диоксо nPr 2-nOct-Ph 3-319 4,5-диHM-диоксо nPr 2-nOct-Ph 3-320 4,5-диHE-диоксо nPr 2-nOct-Ph 3-321 диоксо nBu 2-nOct-Ph 3-322 4-HM-диоксо nBu 2-nOct-Ph 3-323 4,5-диHM-диоксо nBu 2-nOct-Ph 3-324 4,5-диHE-диоксо nBu 2-nOct-Ph

3-325 диоксо iPr 2-nOct-Ph 3-326 4-HM-диоксо iPr 2-nOct-Ph 3-327 4,5-диHM-диоксо iPr 2-nOct-Ph 3-328 4,5-диHE-диоксо iPr 2-nOct-Ph 3-329 диоксо tBu 2-nOct-Ph 3-330 4-HM-диоксо tBu 2-nOct-Ph 3-331 4,5-диHM-диоксо tBu 2-nOct-Ph 3-332 4,5-диHE-диоксо tBu 2-nOct-Ph 3-333 диоксо CH₂OАc 2-nOct-Ph 3-334 4-HM-диоксо CH₂OАc 2-nOct-Ph 3-335 4,5-диHM-диоксо CH₂OАc 2-nOct-Ph 3-336 4,5-диHE-диоксо CH₂OAc 2-nOct-Ph 3-337 диоксо Me 4-F-2-nOct-Ph 3-338 4-HM-диоксо Me 4-F-2-nOct-Ph 3-339 4,5-диHM-диоксо Me 4-F-2-nOct-Ph 3-340 4,5-диHE-диоксо Me 4-F-2-nOct-Ph 3-341 диоксо nPr 4-F-2-nOct-Ph 3-342 4-HM-диоксо nPr 4-F-2-nOct-Ph 3-343 4,5-диHM-диоксо nPr 4-F-2-nOct-Ph 3-344 4,5-диHE-диоксо nPr 4-F-2-nOct-Ph 3-345 диоксо nBu 4-F-2-nOct-Ph 3-346 4-HM-диоксо nBu 4-F-2-nOct-Ph 3-347 4,5-диHM-диоксо nBu 4-F-2-nOct-Ph 3-348 4,5-диHE-диоксо nBu 4-F-2-nOct-Ph 3-349 диоксо iPr 4-F-2-nOct-Ph 3-350 4-HM-диоксо iPr 4-F-2-nOct-Ph 3-351 4,5-диHM-диоксо iPr 4-F-2-nOct-Ph 3-352 4,5-диHE-диоксо iPr 4-F-2-nOct-Ph 3-353 диоксо tBu 4-F-2-nOct-Ph 3-354 4-HM-диоксо tBu 4-F-2-nOct-Ph 3-355 4,5-диHM-диоксо tBu 4-F-2-nOct-Ph 3-356 4,5-диHE-диоксо tBu 4-F-2-nOct-Ph 3-357 диоксо CH₂OАc 4-F-2-nOct-Ph 3-358 4-HM-диоксо CH₂OАc 4-F-2-nOct-Ph

3-359 4,5-диHM-диоксо CH₂OАc 4-F-2-nOct-Ph 3-360 4,5-диHE-диоксо CH₂OAc 4-F-2-nOct-Ph 3-361 диоксо Me Ph 3-362 4-HM-диоксо Me Ph 3-363 4,5-диHM-диоксо Me Ph 3-364 4,5-диHE-диоксо Me Ph 3-365 диоксо nPr Ph 3-366 4-HM-диоксо nPr Ph 3-367 4,5-диHM-диоксо nPr Ph 3-368 4,5-диHE-диоксо nPr Ph 3-369 диоксо nBu Ph 3-370 4-HM-диоксо nBu Ph 3-371 4,5-диHM-диоксо nBu Ph 3-372 4,5-диHE-диоксо nBu Ph 3-373 диоксо iPr Ph 3-374 4-HM-диоксо iPr Ph 3-375 4,5-диHM-диоксо iPr Ph 3-376 4,5-диHE-диоксо iPr Ph 3-377 диоксо tBu Ph 3-378 4-HM-диоксо tBu Ph 3-379 4,5-диHM-диоксо tBu Ph 3-380 4,5-диHE-диоксо tBu Ph 3-381 диоксо CH₂OАc Ph 3-382 4-HM-диоксо CH₂OАc Ph 3-383 4,5-диHM-диоксо CH₂OАc Ph 3-384 4,5-диHE-диоксо CH₂OAc Ph 3-385 диоксо Me 4-F-Ph 3-386 4-HM-диоксо Me 4-F-Ph 3-387 4,5-диHM-диоксо Me 4-F-Ph 3-388 4,5-диHE-диоксо Me 4-F-Ph 3-389 диоксо nPr 4-F-Ph 3-390 4-HM-диоксо nPr 4-F-Ph 3-391 4,5-диHM-диоксо nPr 4-F-Ph 3-392 4,5-диHE-диоксо nPr 4-F-Ph

3-393 диоксо nBu 4-F-Ph 3-394 4-HM-диоксо nBu 4-F-Ph 3-395 4,5-диHM-диоксо nBu 4-F-Ph 3-396 4,5-диHE-диоксо nBu 4-F-Ph 3-397 диоксо iPr 4-F-Ph 3-398 4-HM-диоксо iPr 4-F-Ph 3-399 4,5-диHM-диоксо iPr 4-F-Ph 3-400 4,5-диHE-диоксо iPr 4-F-Ph 3-401 диоксо tBu 4-F-Ph 3-402 4-HM-диоксо tBu 4-F-Ph 3-403 4,5-диHM-диоксо tBu 4-F-Ph 3-404 4,5-диHE-диоксо tBu 4-F-Ph 3-405 диоксо CH₂OАc 4-F-Ph 3-406 4-HM-диоксо CH₂OАc 4-F-Ph 3-407 4,5-диHM-диоксо CH₂OАc 4-F-Ph 3-408 4,5-диHE-диоксо CH₂OAc 4-F-Ph 3-409 диоксо Me 2-Cl-4-Me-Ph 3-410 4-HM-диоксо Me 2-Cl-4-Me-Ph 3-411 4,5-диHM-диоксо Me 2-Cl-4-Me-Ph 3-412 4,5-диHE-диоксо Me 2-Cl-4-Me-Ph 3-413 диоксо nPr 2-Cl-4-Me-Ph 3-414 4-HM-диоксо nPr 2-Cl-4-Me-Ph 3-415 4,5-диHM-диоксо nPr 2-Cl-4-Me-Ph 3-416 4,5-диHE-диоксо nPr 2-Cl-4-Me-Ph 3-417 диоксо nBu 2-Cl-4-Me-Ph 3-418 4-HM-диоксо nBu 2-Cl-4-Me-Ph 3-419 4,5-диHM-диоксо nBu 2-Cl-4-Me-Ph 3-420 4,5-диHE-диоксо nBu 2-Cl-4-Me-Ph 3-421 диоксо iPr 2-Cl-4-Me-Ph 3-422 4-HM-диоксо iPr 2-Cl-4-Me-Ph 3-423 4,5-диHM-диоксо iPr 2-Cl-4-Me-Ph 3-424 4,5-диHE-диоксо iPr 2-Cl-4-Me-Ph 3-425 диоксо tBu 2-Cl-4-Me-Ph 3-426 4-HM-диоксо tBu 2-Cl-4-Me-Ph

3-427 4,5-диHM-диоксо tBu 2-Cl-4-Me-Ph 3-428 4,5-диHE-диоксо tBu 2-Cl-4-Me-Ph 3-429 диоксо CH₂OАc 2-Cl-4-Me-Ph 3-430 4-HM-диоксо CH₂OАc 2-Cl-4-Me-Ph 3-431 4,5-диHM-диоксо CH₂OАc 2-Cl-4-Me-Ph 3-432 4,5-диHE-диоксо CH₂OAc 2-Cl-4-Me-Ph 3-433 диоксо Me 2-nBu-Ph 3-434 4-HM-диоксо Me 2-nBu-Ph 3-435 4,5-диHM-диоксо Me 2-nBu-Ph 3-436 4,5-диHE-диоксо Me 2-nBu-Ph 3-437 диоксо nPr 2-nBu-Ph 3-438 4-HM-диоксо nPr 2-nBu-Ph 3-439 4,5-диHM-диоксо nPr 2-nBu-Ph 3-440 4,5-диHE-диоксо nPr 2-nBu-Ph 3-441 диоксо nBu 2-nBu-Ph 3-442 4-HM-диоксо nBu 2-nBu-Ph 3-443 4,5-диHM-диоксо nBu 2-nBu-Ph 3-444 4,5-диHE-диоксо nBu 2-nBu-Ph 3-445 диоксо iPr 2-nBu-Ph 3-446 4-HM-диоксо iPr 2-nBu-Ph 3-447 4,5-диHM-диоксо iPr 2-nBu-Ph 3-448 4,5-диHE-диоксо iPr 2-nBu-Ph 3-449 диоксо tBu 2-nBu-Ph 3-450 4-HM-диоксо tBu 2-nBu-Ph 3-451 4,5-диHM-диоксо tBu 2-nBu-Ph 3-452 4,5-диHE-диоксо tBu 2-nBu-Ph 3-453 диоксо CH₂OАc 2-nBu-Ph 3-454 4-HM-диоксо CH₂OАc 2-nBu-Ph 3-455 4,5-диHM-диоксо CH₂OАc 2-nBu-Ph 3-456 4,5-диHE-диоксо CH₂OAc 2-nBu-Ph 3-457 диоксо Me 2-nPr-Ph 3-458 4-HM-диоксо Me 2-nPr-Ph 3-459 4,5-диHM-диоксо Me 2-nPr-Ph 3-460 4,5-диHE-диоксо Me 2-nPr-Ph

3-461 диоксо nPr 2-nPr-Ph 3-462 4-HM-диоксо nPr 2-nPr-Ph 3-463 4,5-диHM-диоксо nPr 2-nPr-Ph 3-464 4,5-диHE-диоксо nPr 2-nPr-Ph 3-465 диоксо nBu 2-nPr-Ph 3-466 4-HM-диоксо nBu 2-nPr-Ph 3-467 4,5-диHM-диоксо nBu 2-nPr-Ph 3-468 4,5-диHE-диоксо nBu 2-nPr-Ph 3-469 диоксо iPr 2-nPr-Ph 3-470 4-HM-диоксо iPr 2-nPr-Ph 3-471 4,5-диHM-диоксо iPr 2-nPr-Ph 3-472 4,5-диHE-диоксо iPr 2-nPr-Ph 3-473 диоксо tBu 2-nPr-Ph 3-474 4-HM-диоксо tBu 2-nPr-Ph 3-475 4,5-диHM-диоксо tBu 2-nPr-Ph 3-476 4,5-диHE-диоксо tBu 2-nPr-Ph 3-477 диоксо CH₂OАc 2-nPr-Ph 3-478 4-HM-диоксо CH₂OАc 2-nPr-Ph 3-479 4,5-диHM-диоксо CH₂OАc 2-nPr-Ph 3-480 4,5-диHE-диоксо CH₂OAc 2-nPr-Ph 3-481 диоксо Me 4-F-2-nPr-Ph 3-482 4-HM-диоксо Me 4-F-2-nPr-Ph 3-483 4,5-диHM-диоксо Me 4-F-2-nPr-Ph 3-484 4,5-диHE-диоксо Me 4-F-2-nPr-Ph 3-485 диоксо nPr 4-F-2-nPr-Ph 3-486 4-HM-диоксо nPr 4-F-2-nPr-Ph 3-487 4,5-диHM-диоксо nPr 4-F-2-nPr-Ph 3-488 4,5-диHE-диоксо nPr 4-F-2-nPr-Ph 3-489 диоксо nBu 4-F-2-nPr-Ph 3-490 4-HM-диоксо nBu 4-F-2-nPr-Ph 3-491 4,5-диHM-диоксо nBu 4-F-2-nPr-Ph 3-492 4,5-диHE-диоксо nBu 4-F-2-nPr-Ph 3-493 диоксо iPr 4-F-2-nPr-Ph 3-494 4-HM-диоксо iPr 4-F-2-nPr-Ph

3-495 4,5-диHM-диоксо iPr 4-F-2-nPr-Ph 3-496 4,5-диHE-диоксо iPr 4-F-2-nPr-Ph 3-497 диоксо tBu 4-F-2-nPr-Ph 3-498 4-HM-диоксо tBu 4-F-2-nPr-Ph 3-499 4,5-диHM-диоксо tBu 4-F-2-nPr-Ph 3-500 4,5-диHE-диоксо tBu 4-F-2-nPr-Ph 3-501 диоксо CH₂OАc 4-F-2-nPr-Ph 3-502 4-HM-диоксо CH₂OАc 4-F-2-nPr-Ph 3-503 4,5-диHM-диоксо CH₂OАc 4-F-2-nPr-Ph 3-504 4,5-диHE-диоксо CH₂OAc 4-F-2-nPr-Ph

В соединениях, имеющих общую формулу (I) настоящего изобретения, в качестве предпочтительных соединений могут быть упомянуты проиллюстрированные примерами соединения №: 1-12, 1-13, 1-19, 1-20, 1-26, 1-28, 1-30, 1-32, 1-34, 1-36, 1-38, 1-40, 1-42, 1-44, 1-46, 1-48, 1-50, 1-54, 1-58, 1-60, 1-62, 1-66, 1-68, 1-70, 1-72, 1-74, 1-78, 1-80, 1-82, 1-86, 1-100, 1-101, 1-107, 1-108, 1-114, 1-116, 1-118, 1-120, 1-122, 1-124, 1-126, 1-128, 1-130, 1-132, 1-134, 1-136, 1-138, 1-142, 1-146, 1-148, 1-150, 1-154, 1-156, 1-158, 1-160, 1-162, 1-166, 1-168, 1-170, 1-174, 1-188, 1-189, 1-195, 1-196, 1-202, 1-204, 1-206, 1-208, 1-210, 1-212, 1-214, 1-216, 1-218, 1-220, 1-222, 1-224, 1-226, 1-230, 1-234, 1-236, 1-238, 1-242, 1-244, 1-246, 1-248, 1-250, 1-254, 1-256, 1-258, 1-262, 1-276, 1-277, 1-283, 1-284, 1-290, 1-292, 1-294, 1-296, 1-298, 1-300, 1-302, 1-304, 1-306, 1-308, 1-310, 1-312, 1-314, 1-318, 1-322, 1-324, 1-326, 1-330, 1-332, 1-334, 1-336, 1-338, 1-342, 1-344, 1-346, 1-350, 1-353, 1-355, 1-360 до 1-369, 1-371, 1-372, 1-378, 1-380, 1-382, 1-384, 1-386, 1-388, 1-390, 1-392, 1-394, 1-396, 1-398, 1-400, 1-402, 1-406, 1-410, 1-412, 1-414, 1-418, 1-420, 1-422, 1-424, 1-426, 1-430, 1-432, 1-434, 1-438, 1-452, 1-453, 1-459, 1-460, 1-466, 1-468, 1-470, 1-472, 1-474, 1-476, 1-478, 1-480, 1-482, 1-484, 1-486, 1-488, 1-490, 1-494, 1-498, 1-500, 1-502, 1-506, 1-508, 1-510, 1-512, 1-514, 1-518, 1-520, 1-522, 1-526, 1-540, 1-541, 1-547, 1-548, 1-554, 1-556, 1-558, 1-560, 1-562, 1-564, 1-566, 1-568, 1-570, 1-572, 1-574, 1-576, 1-578, 1-582, 1-586, 1-588, 1-590, 1-594, 1-596, 1-598, 1-600, 1-602, 1-604, 1-606, 1-608, 1-610, 1-614, 1-628, 1-629, 1-635, 1-636, 1-642, 1-644, 1-646, 1-648, 1-650, 1-652, 1-654, 1-656, 1-658, 1-660, 1-662, 1-664, 1-666, 1-670, 1-674, 1-676, 1-678, 1-682, 1-684, 1-686, 1-688, 1-690, 1-694, 1-696, 1-698, 1-702, 1-712 до 1-720, 1-723, 1-724, 1-730, 1-732, 1-734, 1-736, 1-738, 1-740, 1-742, 1-744, 1-746, 1-748, 1-750, 1-752, 1-754, 1-758, 1-762, 1-764, 1-766, 1-770, 1-772, 1-774, 1-776, 1-778, 1-782, 1-784, 1-786, 1-790, 1-804, 1-805, 1-811, 1-812, 1-818, 1-820, 1-822, 1-824, 1-826, 1-828, 1-830, 1-832, 1-834, 1-836, 1-838, 1-840, 1-842, 1-846, 1-850, 1-852, 1-854, 1-858, 1-860, 1-862, 1-864, 1-866, 1-870, 1-872, 1-874, 1-878, 1-888 до 1-896, 1-899, 1-900, 1-906, 1-908, 1-910, 1-912, 1-914, 1-916, 1-918, 1-920, 1-922, 1-924, 1-926, 1-928, 1-930, 1-934, 1-938, 1-940, 1-942, 1-946, 1-948, 1-950, 1-952, 1-954, 1-958, 1-960, 1-962, 1-966, 1-980, 1-981, 1-987, 1-988, 1-994, 1-996, 1-998, 1-1000, 1-1002, 1-1004, 1-1006, 1-1008, 1-1010, 1-1012, 1-1014, 1-1016, 1-1018, 1-1022, 1-1026, 1-1028, 1-1030, 1-1034, 1-1036, 1-1038, 1-1040, 1-1042, 1-1046, 1-1048, 1-1050, 1-1054, 1-1057, 1-1062, 1-1063, 1-1066, 1-1067 до 1-1070, 1-1074, 1-1079, 1-1080, 1-1083, 1-1085 до 1-1087, 1-1091, 1-1096, 1-1097, 1-1100, 1-1102 до 1-1104, 1-1108, 1-1113, 1-1114, 1-1117, 1-1119 до 1-1121, 1-1125, 1-1130, 1-1131, 1-1134, 1-1136 до 1-1138, 1-1142, 1-1147, 1-1148, 1-1151, 1-1153 до 1-1155, 1-1159, 1-1164, 1-1165, 1-1168, 1-1170 до 1-1172, 1-1176, 1-1181, 1-1182, 1-1185, 1-1187 до 1-1189, 1-1193, 1-1198, 1-1199, 1-1202, 1-1204 до 1-1206, 1-1210, 1-1215, 1-1216, 1-1219, 1-1221 до 1-1223, 1-1227, 1-1232, 1-1233, 1-1236, 1-1238 до 1-1240, 1-1244, 1-1249, 1-1250, 1-1253, 1-1255 до 1-1257, 1-1261, 1-1266, 1-1267, 1-1270, 1-1272 до 1-1274, 1-1278, 1-1283, 1-1284, 1-1287, 1-1289 до 1-1291, 1-1295, 1-1300, 1-1301, 1-1304, 1-1306 до 1-1308, 1-1312, 1-1317, 1-1318, 1-1321, 1-1323 до 1-1325, 1-1329, 1-1334, 1-1335, 1-1337, 1-1340 до 1-1342, 1-1346, 1-1351, 1-1352, 1-1355, 1-1357 до 1-1359, 1-1374, 1-1375, 1-1381, 1-1382, 1-1388, 1-1390, 1-1392, 1-1394, 1-1396, 1-1398, 1-1400, 1-1402, 1-1404, 1-1406, 1-1408, 1-1410, 1-1412, 1-1416, 1-1420, 1-1422, 1-1428, 1-1430, 1-1432, 1-1434, 1-1436, 1-1440, 1-1442, 1-1444, 1-1448, 1-1462, 1-1463, 1-1469, 1-1470, 1-1476, 1-1478, 1-1480, 1-1482, 1-1484, 1-1486, 1-1488, 1-1490, 1-1492, 1-1494, 1-1496, 1-1498, 1-1500, 1-1504, 1-1508, 1-1510, 1-1516, 1-1518, 1-1520, 1-1522, 1-1524, 1-1528, 1-1530, 1-1532, 1-1536, 1-1550, 1-1551, 1-1557, 1-1558, 1-1564, 1-1566, 1-1568, 1-1570, 1-1572, 1-1574, 1-1576, 1-1578, 1-1580, 1-1582, 1-1584, 1-1586, 1-1588, 1-1592, 1-1596, 1-1598, 1-1604, 1-1606, 1-1608, 1-1610, 1-1612, 1-1616, 1-1618, 1-1620, 1-1624, 1-1638, 1-1639, 1-1645, 1-1646, 1-1652, 1-1654, 1-1656, 1-1658, 1-1660, 1-1662, 1-1664, 1-1666, 1-1668, 1-1670, 1-1672, 1-1674, 1-1676, 1-1680, 1-1684, 1-1686, 1-1692, 1-1694, 1-1696, 1-1698, 1-1700, 1-1704, 1-1706, 1-1708, 1-1712, 1-1726, 1-1727, 1-1733, 1-1734, 1-1740, 1-1742, 1-1744, 1-1746, 1-1748, 1-1750, 1-1752, 1-1754, 1-1756, 1-1758, 1-1760, 1-1762, 1-1764, 1-1768, 1-1772, 1-1774, 1-1780, 1-1782, 1-1784, 1-1786, 1-1788, 1-1792, 1-1794, 1-1796, 1-1800, 1-1814, 1-1815, 1-1821, 1-1822, 1-1828, 1-1830, 1-1832, 1-1834, 1-1836, 1-1838, 1-1840, 1-1842, 1-1844, 1-1846, 1-1848, 1-1850, 1-1852, 1-1856, 1-1860, 1-1862, 1-1868, 1-1870, 1-1872, 1-1874, 1-1876, 1-1880, 1-1882, 1-1884, 1-1888, 1-1902, 1-1903, 1-1909, 1-1910, 1-1916, 1-1918, 1-1920, 1-1922, 1-1924, 1-1926, 1-1928, 1-1930, 1-1932, 1-1934, 1-1936, 1-1938, 1-1940, 1-1944, 1-1948, 1-1950, 1-1956, 1-1958, 1-1960, 1-1962, 1-1964, 1-1968, 1-1970, 1-1972, 1-1976, 1-1989, 1-1990, 1-1996, 1-1997, 1-2003, 1-2005, 1-2007, 1-2009, 1-2011, 1-2013, 1-2015, 1-2017, 1-2019, 1-2021, 1-2023, 1-2025, 1-2027, 1-2031, 1-2035, 1-2037, 1-2043, 1-2045, 1-2047, 1-2049, 1-2051, 1-2055, 1-2057, 1-2059, 1-2063, 1-2077, 1-2078, 1-2084, 1-2085, 1-2091, 1-2093, 1-2095, 1-2097, 1-2099, 1-2101, 1-2103, 1-2105, 1-2107, 1-2109, 1-2111, 1-2113, 1-2115, 1-2119, 1-2123, 1-2125, 1-2131, 1-2133, 1-2135, 1-2137, 1-2139, 1-2143, 1-2145, 1-2147, 1-2151, 1-2154, 1-2157, 1-2160, 1-2163, 1-2166, 1-2169, 1-2172, 1-2175, 1-2178, 1-2181, 1-2184, 1-2187, 1-2190, 1-2193, 1-2196, 1-2199, 1-2202, 1-2205, 1-2208, 1-2211, 1-2214, 1-2217 до 1-2221, 1-2224 до 1-2228, 1-2231 до 1-2235, 1-2238 до 1-2242, 1-2245 до 1-2249, 1-2252 до 1-2256, 1-2259 до 1-2263, 1-2266 до 1-2270, 1-2273 до 1-2277, 1-2280 до 1-2284, 1-2287 до 1-2291, 1-2294 до 1-2298, 1-2301 до 1-2305, 1-2308 до 1-2312, 1-2315 до 1-2319, 1-2322 до 1-2326, 1-2329 до 1-2333, 1-2336 до 1-2340, 1-2343 до 1-2347, 1-2350 до 1-2354, 1-2357 до 1-2361, 1-2364 до 1-2368, 1-2371 до 1-2375, 1-2378 до 1-2382, 1-2385 до 1-2389, 1-2392 до 1-2396, 1-2399 до 1-2403, 1-2406 до 1-2410, 1-2413 до 1-2417, 1-2420 до 1-2424, 1-2427 до 1-2431, 1-2434 до 1-2438, 1-2441 до 1-2445, 1-2448 до 1-2452, 1-2455 до 1-2459, 1-2462 до 1-2466, 1-2469 до 1-2473, 1-2476 до 1-2480, 1-2483 до 1-2487, 1-2490 до 1-2494, 1-2497 до 1-2501, 1-2504 до 1-2508, 1-2511 до 1-2515, 1-2518 до 1-2522, 1-2525 до 1-2529, 1-2532 до 1-2536, 1-2539 до 1-2543, 1-2546 до 1-2550, 1-2553 до 1-2557, 1-2560 до 1-2564, 1-2567 до 1-2571, 1-2574 до 1-2578, 1-2581 до 1-2585, 1-2588 до 1-2592, 1-2595 до 1-2599, 1-2602 до 1-2606, 1-2609 до 1-2613, 1-2616 до 1-2620, 1-2623 до 1-2627,

2-3, 2-4, 2-7, 2-8, 2-11, 2-12, 2-15, 2-16, 2-19, 2-20, 2-23, 2-24, 2-27, 2-28, 2-31, 2-32, 2-35, 2-36, 2-39, 2-40, 2-43, 2-44, 2-47, 2-48, 2-51, 2-52, 2-59, 2-60, 2-83, 2-84,

3-3, 3-4, 3-7, 3-8, 3-11, 3-12, 3-15, 3-16, 3-27, 3-28, 3-31, 3-32, 3-35, 3-36, 3-39, 3-40, 3-51, 3-52, 3-55, 3-56, 3-59, 3-60, 3-63, 3-64, 3-75, 3-76, 3-79, 3-80, 3-83, 3-84, 3-87, 3-88, 3-99, 3-100, 3-103, 3-104, 3-107, 3-108, 3-111, 3-112, 3-123, 3-124, 3-127, 3-128, 3-131, 3-132, 3-135, 3-136, 3-147, 3-148, 3-151, 3-152, 3-155, 3-156, 3-159, 3-160, 3-171, 3-172, 3-175, 3-176, 3-179, 3-180, 3-183, 3-184, 3-195, 3-196, 3-199, 3-200, 3-203, 3-204, 3-207, 3-208, 3-219, 3-220, 3-223, 3-224, 3-227, 3-228, 3-231, 3-232, 3-243, 3-244, 3-247, 3-248, 3-251, 3-252, 3-255, 3-256, 3-267, 3-268, 3-271, 3-272, 3-275, 3-276, 3-279, 3-280, 3-291, 3-292, 3-295, 3-296, 3-299, 3-300, 3-303, 3-304, 3-339, 3-340, 3-343, 3-344, 3-347, 3-348, 3-351, 3-352, 3-483, 3-484, 3-487, 3-488, 3-491, 3-492, 3-495 и 3-496,

более предпочтительно могут быть упомянуты проиллюстрированные примерами соединения №: 1-12, 1-26, 1-30, 1-34, 1-38, 1-42, 1-46, 1-58, 1-66, 1-70, 1-78, 1-100, 1-114, 1-118, 1-122, 1-126, 1-130, 1-134, 1-146, 1-154, 1-158, 1-166, 1-188, 1-202, 1-206, 1-210, 1-214, 1-218, 1-222, 1-234, 1-242, 1-246, 1-254, 1-276, 1-290, 1-294, 1-298, 1-302, 1-306, 1-310, 1-322, 1-330, 1-334, 1-342, 1-364, 1-378, 1-382, 1-386, 1-390, 1-394, 1-398, 1-410, 1-418, 1-422, 1-430, 1-452, 1-466, 1-470, 1-474, 1-478, 1-482, 1-486, 1-498, 1-506, 1-510, 1-518, 1-540, 1-554, 1-558, 1-562, 1-566, 1-570, 1-574, 1-586, 1-594, 1-598, 1-604, 1-606, 1-628, 1-642, 1-646, 1-650, 1-654, 1-658, 1-662, 1-674, 1-682, 1-686, 1-694, 1-716, 1-730, 1-734, 1-738, 1-742, 1-746, 1-750, 1-762, 1-770, 1-774, 1-782, 1-804, 1-818, 1-822, 1-826, 1-830, 1-834, 1-838, 1-850, 1-858, 1-862, 1-870, 1-892, 1-906, 1-910, 1-914, 1-918, 1-922, 1-926, 1-938, 1-946, 1-950, 1-958, 1-980, 1-994, 1-998, 1-1002, 1-1006, 1-1010, 1-1014, 1-1026, 1-1034, 1-1038, 1-1046, 1-1227, 1-1232, 1-1239, 1-1240, 1-1244, 1-1249, 1-1256, 1-1257, 1-1261, 1-1266, 1-1273, 1-1274, 1-1278, 1-1283, 1-1290, 1-1291, 1-1295, 1-1300, 1-1307, 1-1308, 1-1374, 1-1388, 1-1392, 1-1396, 1-1400, 1-1404, 1-1408, 1-1420, 1-1428, 1-1432, 1-1440, 1-1462, 1-1476, 1-1480, 1-1484, 1-1488, 1-1492, 1-1496, 1-1508, 1-1516, 1-1520, 1-1528, 1-1550, 1-1564, 1-1568, 1-1572, 1-1576, 1-1580, 1-1584, 1-1596, 1-1604, 1-1608, 1-1616, 1-1638, 1-1652, 1-1656, 1-1660, 1-1664, 1-1668, 1-1672, 1-1684, 1-1692, 1-1696, 1-1704, 1-1726, 1-1740, 1-1744, 1-1748, 1-1752, 1-1756, 1-1760, 1-1772, 1-1780, 1-1784, 1-1792, 1-1814, 1-1828, 1-1832, 1-1836, 1-1840, 1-1844, 1-1848, 1-1860, 1-1868, 1-1872, 1-1880, 1-1902, 1-1916, 1-1920, 1-1924, 1-1928, 1-1932, 1-1936, 1-1948, 1-1956, 1-1960, 1-1968, 1-1989, 1-2003, 1-2007, 1-2011, 1-2015, 1-2019, 1-2023, 1-2035, 1-2043, 1-2047, 1-2055, 1-2077, 1-2091, 1-2095, 1-2099, 1-2103, 1-2107, 1-2111, 1-2123, 1-2131, 1-2135, 1-2143, 1-2219, 1-2220, 1-2226, 1-2227, 1-2233, 1-2234, 1-2240, 1-2241, 1-2247, 1-2248, 1-2254, 1-2255, 1-2261, 1-2262, 1-2268, 1-2269, 1-2275, 1-2276, 1-2282, 1-2283, 1-2289, 1-2290, 1-2296, 1-2297, 1-2303, 1-2304, 1-2310, 1-2311, 1-2317, 1-2318, 1-2324, 1-2325, 1-2331, 1-2332, 1-2338, 1-2339, 1-2345, 1-2346, 1-2352, 1-2353, 1-2359, 1-2360, 1-2366, 1-2367, 1-2373, 1-2374, 1-2380, 1-2381, 1-2387, 1-2388, 1-2394, 1-2395, 1-2401, 1-2402, 1-2408, 1-2409, 1-2415, 1-2416, 1-2422, 1-2423, 1-2429, 1-2430, 1-2436, 1-2437, 1-2443, 1-2444, 1-2450, 1-2451, 1-2457, 1-2458, 1-2464, 1-2465, 1-2471, 1-2472, 1-2478, 1-2479, 1-2485, 1-2486, 1-2492, 1-2493, 1-2499, 1-2500, 1-2506, 1-2507, 1-2513, 1-2514, 1-2520, 1-2521, 1-2527, 1-2528, 1-2534, 1-2535, 1-2541, 1-2542, 1-2548, 1-2549, 1-2555, 1-2556, 1-2562, 1-2563, 1-2569, 1-2570, 1-2576, 1-2577, 1-2583, 1-2584, 1-2590, 1-2591, 1-2597, 1-2598, 1-2604, 1-2605, 1-2611, 1-2612, 1-2618, 1-2619, 1-2625, 1-2626,

2-3, 2-7, 2-11, 2-15, 2-19, 2-23, 2-27, 2-31, 2-35, 2-39, 2-43, 2-47, 2-51, 2-59, 2-83,

3-7, 3-31, 3-55, 3-79, 3-103, 3-127, 3-151, 3-175, 3-199, 3-223, 3-247, 3-271, 3-295, 3-343 и 3-487

еще более предпочтительно может быть упомянуто

проиллюстрированное примером соединение № 1-206: этил 8-[N-(2-хлорфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

проиллюстрированное примером соединение № 1-210: этил 8-[N-(2-хлорфенил)сульфамоил]-2,3-бис(1,2-дигидроксиэтил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

проиллюстрированное примером соединение № 1-294: этил 8-[N-(2,4-дифторфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

проиллюстрированное примером соединение № 1-298: этил 8-[N-(2,4-дифторфенил)сульфамоил]-2,3-бис(1,2-дигидроксиэтил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

проиллюстрированное примером соединение № 1-378: этил 8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-2-гидроксиметил-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

проиллюстрированное примером соединение № 1-382: этил 8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

проиллюстрированное примером соединение № 1-386:

этил 8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-2,3-бис(1,2-дигидроксиэтил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

проиллюстрированное примером соединение № 1-390: этил 8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-2-(1,2-дигидроксиэтил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

проиллюстрированное примером соединение № 1-394: этил 8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-2-(1,2,3-тригидроксипропил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

проиллюстрированное примером соединение № 1-398: этил 8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-2-(1,2,3,4-тетрагидроксибутил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

проиллюстрированное примером соединение № 1-410: этил 2,3-бис(ацетиламинометил)-8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

проиллюстрированное примером соединение № 1-418: этил 9-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-3-гидрокси-1,5-диоксаспиро[5.5]ундец-7-ен-8-карбоксилат,

проиллюстрированное примером соединение № 1-422: этил 3-ацетиламино-9-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,5-диоксаспиро[5.5]ундец-7-ен-8-карбоксилат,

проиллюстрированное примером соединение № 1-430: этил 9-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-3,3-бис(гидроксиметил)-1,5-диоксаспиро[5.5]ундец-7-ен-8-карбоксилат,

проиллюстрированное примером соединение № 1-646: этил 8-[N-(2-бутил-4-фторфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

проиллюстрированное примером соединение № 1-650: этил 8-[N-(2-бутил-4-фторфенил)сульфамоил]-2,3-бис(1,2-дигидроксиэтил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

проиллюстрированное примером соединение № 1-734: этил 8-[N-(2-гексилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

проиллюстрированное примером соединение № 1-738: этил 8-[N-(2-гексилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(1,2-дигидроксиэтил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

проиллюстрированное примером соединение № 1-822: этил 8-[N-(4-фтор-2-гексилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

проиллюстрированное примером соединение № 1-826: этил 2,3-бис(1,2-дигидроксиэтил)-8-[N-(4-фтор-2-гексилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

проиллюстрированное примером соединение № 1-910: этил 8-[N-(2-гептилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

проиллюстрированное примером соединение № 1-914: этил 8-[N-(2-гептилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(1,2-дигидроксиэтил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

проиллюстрированное примером соединение № 1-998: этил 8-[N-(4-фтор-2-гептилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

проиллюстрированное примером соединение № 1-1002: этил 2,3-бис(1,2-дигидроксиэтил)-8-[N-(4-фтор-2-гептилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

проиллюстрированное примером соединение № 1-1392: этил 8-[N-(2-бромфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

проиллюстрированное примером соединение № 1-1396: этил 8-[N-(2-бромфенил)сульфамоил]-2,3-бис(1,2-дигидроксиэтил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

проиллюстрированное примером соединение № 1-1480: этил 8-[N-(2-хлор-6-метилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

проиллюстрированное примером соединение № 1-1484: этил 8-[N-(2-хлор-6-метилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(1,2-дигидроксиэтил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

проиллюстрированное примером соединение № 1-1568: этил 8-[N-(2-бром-4-фторфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

проиллюстрированное примером соединение № 1-1572: этил 8-[N-(2-бром-4-фторфенил)сульфамоил]-2,3-бис(1,2-дигидроксиэтил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

проиллюстрированное примером соединение № 1-1656: этил 2,3-бис(гидроксиметил)-8-[N-(2-пентилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

проиллюстрированное примером соединение № 1-1660: этил 2,3-бис(1,2-дигидроксиэтил)-8-[N-(2-пентилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

проиллюстрированное примером соединение № 1-1744: этил 8-[N-(4-фтор-2-пентилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

проиллюстрированное примером соединение № 1-1748: этил 2,3-бис(1,2-дигидроксиэтил)-8-[N-(4-фтор-2-пентилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

проиллюстрированное примером соединение № 1-1920: этил 8-[N-(4-фтор-2-октилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

проиллюстрированное примером соединение № 1-1924: этил 2,3-бис(1,2-дигидроксиэтил)-8-[N-(4-фтор-2-октилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

проиллюстрированное примером соединение № 1-2095: этил 8-[N-(4-фтор-2-пропилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат,

проиллюстрированное примером соединение № 1-2099: этил 2,3-бис(1,2-дигидроксиэтил)-8-[N-(4-фтор-2-пропилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат и

проиллюстрированное примером соединение № 2-15: этил 8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)-N-метилсульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат.

Соединение, имеющее общую формулу (I), согласно настоящему изобретению, может быть легко получено в соответствии с методом А - методом С, показанными здесь ниже.

Методом А является способ получения соединения, имеющего общую формулу (I), с помощью введения циклического кеталя на начальной стадии получения.

Методом В является способ получения соединения, имеющего общую формулу (I), с помощью введения циклического кеталя на конечной стадии получения.

Методом С является способ получения соединения, имеющего общую формулу (I), с помощью введения R⁵ на конечной стадии получения.

Метод А

Метод В

Метод С

В упомянутых выше методе А - методе С кольцо А, кольцо B, X, Y, R¹, R², R³, R⁵, m и n имеют те же значения, что определены выше, L представляет уходящую или удаляемую группу и Z представляет защитную группу.

В реакциях метода А - метода С в случае, когда соединение как реакционноспособный субстрат имеет группу, такую как аминогруппа, гидроксигруппа и/или карбоксильная группа, которая ингибирует предназначенную к осуществлению реакцию, данные группы могут защищаться при необходимости защитной группой. Защитная группа (группы), которая ингибирует предназначенную к осуществлению реакцию, не ограничивается до тех пор, пока она является защитной группой, которая обычно используется для проведения реакции, ею может быть, например, защитная группа, описанная в “Protective Groups in Organic Synthesis, 3^rd edition, T.W. Greene & P. G. M. Wuts; Jоhn Wiley & Sons, Inc.”

Защитная группа аминогруппы может использоваться без конкретного ограничения, пока ею является защитная группа, которая обычно используется в качестве защитной группы аминогруппы, и предпочтительно могут быть упомянуты формильная группа, упомянутая выше С₁-С₆ алкилкарбонильная группа; упомянутая выше арилкарбонильная группа; упомянутая выше С₁-С₆ алкоксикарбонильная группа; упомянутая выше С₁-С₆ алканоильная группа, которая замещена галогеном; аралкильные группы, такие как бензил, фенетил, 3-фенилпропил, 4-фенилбутил, α-нафтилметил, β-нафтилметил, дифенилметил, трифенилметил, α-нафтилдифенилметил или 9-антрилметил; вышеупомянутая аралкилоксикарбонильная группа и аналогичные.

Защитная группа гидроксигруппы может использоваться без конкретного ограничения, пока ею является защитная группа, обычно используемая в качестве защитной группы гидроксигруппы, и предпочтительно могут быть упомянуты формильная, С₁-С₆ алкилкарбонильные группы, такие как ацетил, арилкарбонильные, такие как бензоильная группа, и алкоксилированные алкоксиметильные группы, такие как 2-метоксиэтоксиметил.

Защитная группа карбоксильной группы может использоваться без конкретного ограничения, пока ею является группа, обычно используемая в качестве защитной группы карбоксильной группы, и предпочтительно могут быть упомянуты упомянутая выше С₁-С₆ алкильная группа и аралкильные группы, такие как бензил, фенетил и фенилпропил.

Дополнительно при необходимости защитные группы групп, которые ингибируют предназначенную к осуществлению реакцию, могут отщепляться. Реакция отщепления данных защитных групп, которая является желательной реакцией, может проводиться в соответствии с общепринятыми процедурами, которые используются в области синтетической органической химии (например, процедурой, описанной в упомянутой выше публикации "Protective Groups in Organic Synthesis", 3^rd edition, T.W. Greene & P. G. M. Wuts; Jоhn Wiley & Sons, Inc.).

Метод А

Стадия 1 метода А является стадией реакции кетонового соединения (1) с соединением (2) или соединением (3), которым является соединение (2), имеющее конечную группу, замещенную триметилсилильной группой (описываемой как TMS на упомянутой выше схеме), в инертном растворителе в присутствии кислоты, для получения циклического кетального соединения (4).

Для данной стадии можно выбрать реакцию циклической кетализации (защиты) кетона, которая широко используется в обычном органическом синтезе, и данная стадия может проводиться в соответствии с процедурами, описываемыми в T.W. Greene. P. G. Wuts; "Protective Groups in Organic Synthesis”, 3^rd edition, 1999, Chapter 4, стр. 293-368, John Wiley & Sons, Inc., и аналогичными, или в соответствии со сходными процедурами.

Здесь циклическое кетальное соединение (4) может быть также получено с помощью следующей процедуры (стадия 1' метода А).

Стадия 1' метода А является стадией реакции диметилкетального соединения (5) с соединением (2) или соединением (3) в инертном растворителе в присутствии кислоты, для получения циклического кетального соединения (4). Данная реакция может проводиться в соответствии с той же процедурой или на основе процедуры стадии 1.

Стадия 2 метода А является стадией обеспечения возможности циклическому кетальному соединению (4), получаемому с помощью стадии 1 или стадии 1', подвергаться реакции Дикмана с получением сложнокетоэфирного соединения (7).

На данной стадии можно выбрать реакцию Дикмана, которая обычно широко используется в органическом синтезе, и данная реакция может проводиться в соответствии с процедурой, описываемой в "Chemical Pharmaceutical Bulletin” (Chem. Pharm. Bull.), Vol. 29, рр. 3238-3248 (1981), и аналогичными или на основе данной процедуры.

В данном случае кетоэфирное соединение (7) может быть также получено с помощью следующей процедуры (стадия 2' метода А).

Стадия 2' метода А является стадией реакции кетонового соединения (6) с диалкилкарбонатом, в инертном растворителе в присутствии основания, для получения кетоэфирного соединения (7).

На данной стадии можно применять реакцию введения сложноэфирной группы, которая обычно широко используется в органическом синтезе, и данная реакция может проводиться в соответствии с процедурой, описываемой в Canadian Journal of Chemistry (Can. J. Chem.), Vol. 70, рр. 1406-1426 (1992), или аналогичными, или на основе данной процедуры.

Стадия 3 метода А является стадией енолирования кетоэфирного соединения (7), получаемого на стадии 2 или стадии 2', в инертном растворителе в присутствии основания с получением соединения (8), имеющего уходящую или удаляемую группу L.

Данная стадия может проводиться в соответствии с процедурой, описываемой в Journal of American Chemical Society (J. Am. Chem. Soc.), Vol 120, рр. 3664-3670 (1998), и аналогичными или на основе данной процедуры.

“Уходящая группа” в определении L обычно представляет группу, которая удаляется в виде нуклеофильного остатка, и могут быть упомянуты, например, атомы галогена, такие как атом фтора, хлора, брома и йода; низшие алкансульфонилоксигруппы, такие как метансульфонилокси и этансульфонилокси; галогено низшие алкансульфонилоксигруппы, такие как трифторметансульфонилокси и пентафторэтансульфонилокси, и арилсульфонилоксигруппы, такие как бензолсульфонилокси, п-толуолсульфонилокси и п-нитробензолсульфонилокси. Предпочтительно ею является галогено низшая алкансульфонилоксигруппа, особенно предпочтительно трифторметансульфонилоксигруппа.

Инертный растворитель особенно не ограничивается, пока он не ингибирует реакцию и растворяет до некоторой степени исходный материал, и могут быть упомянуты, например, ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; галоидированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода, дихлорэтан, хлорбензол и дихлорбензол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и диэтиленгликольдиметиловый эфир; амиды, такие как формамид, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метил-2-пирролидинон и гексаметилфосфортриамид, или смеси данных растворителей. Предпочтительно им является галоидированный углеводород, более предпочтительно дихлорметан.

Используемое основание включает неорганические основания, такие как карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия, карбонат калия и карбонат лития; гидрокарбонаты щелочных металлов, такие как гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия и гидрокарбонат лития; гидриды щелочного металла, такие как гидрид лития, гидрид натрия и гидрид калия; фториды щелочных металлов, такие как фторид натрия и фторид калия; органические основания, такие как алкоксиды щелочных металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия, метоксид калия, этоксид калия, трет-бутоксид калия и метоксид лития; N-метилморфолин, триэтиламин, трипропиламин, трибутиламин, диизопропилэтиламин, дициклогексиламин, N-метилпиперидин, пиридин, 4-пирролидинопиридин, пиколин, 4-(N,N-диметиламино)пиридин, 2,6-ди(трет-бутил)-4-метилпиридин, хинолин, N,N-диметиланилин, N,N-диэтиланилин, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен (DBN), 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU), предпочтительно гидриды щелочных металлов или органические основания и более предпочтительно гидрид натрия или диизопропилэтиламин.

Температура реакции варьирует в зависимости от исходного соединения и реакционного реагента, и реакция проводится при температуре от -100°С до 100°С, предпочтительно от -78°С до 50°С.

Время реакции варьирует в зависимости от температуры реакции, исходного соединения, реакционного реагента или типа используемого растворителя, и обычно оно составляет в интервале от 1 минуты до 48 часов, предпочтительно от 5 минут до 12 часов.

Стадия 4 метода А является стадией взаимодействия соединения (8), имеющего уходящую группу L, получаемого на стадии 3, с тиольным соединением (9) в инертном растворителе в присутствии основания, с получением соединения (10).

“Защитная группа” сульфанильной группы в определении Z особо не ограничивается, пока она является защитной группой сульфанильной группы, которая обычно широко используется в органическом синтезе, и могут быть упомянуты, например, алканоильные группы, такие как формил, ацетил, пропионил и бутирил, и арилкарбонильные группы, такие как бензоил, α-нафтоил, β-нафтоил, пиридоил, тиеноил и фуроил. Предпочтительно ею является группа, которая образует фармакологически приемлемый эфир, и более предпочтительно ацетильная группа.

Используемый инертный растворитель особо не ограничивается, пока он не ингибирует реакцию и растворяет до некоторой степени исходный материал, и могут быть упомянуты, например, ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; галоидированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода, дихлорэтан, хлорбензол и дихлорбензол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и диэтиленгликольдиметиловый эфир; апротонные полярные растворители, такие как формамид, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, и диметилсульфоксид или смеси данных растворителей. Предпочтительно им является апротонный полярный растворитель, более предпочтительно N,N-диметилформамид.

Используемое основание включает неорганические основания, такие как карбонаты щелочных металлов, например карбонат натрия, карбонат калия и карбонат лития; гидрокарбонаты щелочных металлов, такие как гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия и гидрокарбонат лития; гидриды щелочных металлов, такие как гидрид лития, гидрид натрия и гидрид калия; фториды щелочных металлов, такие как фторид натрия и фторид калия; органические основания, такие как алкоксиды щелочных металлов, например метоксид натрия, этоксид натрия, метоксид калия, этоксид калия, трет-бутоксид калия и метоксид лития; N-метилморфолин, триэтиламин, трипропиламин, трибутиламин, диизопропилэтиламин, дициклогексиламин, N-метилпиперидин, пиридин, 4-пирролидинопиридин, пиколин, 4-(N,N-диметиламино)пиридин, 2,6-ди(трет-бутил)-4-метилпиридин, хинолин, N,N-диметиланилин, N,N-диэтиланилин, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен (DBN), 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU), предпочтительно гидрид щелочного металла, более предпочтительно гидрид натрия или гидрид калия.

Температура реакции варьирует в зависимости от исходного соединения и реакционного реагента, и реакция проводится при температуре от -78°С до 100°С, предпочтительно от -20°С до 50°С.

Время реакции варьирует в зависимости от температуры реакции, исходного соединения, реакционного реагента или типа используемого растворителя, и обычно оно составляет в интервале от 1 минуты до 120 часов, предпочтительно от 10 минут до 72 часов.

Стадия 5 метода А является стадией снятия защиты защитной группой сульфанильной группы соединения (10), получаемого на стадии 4, в инертном растворителе с получением соединения (11).

Данная стадия является стадией снятия защиты защитной группы сульфанильной группы, которая широко используется в обычном органическом синтезе, и проводится в соответствии с процедурой, описываемой в упомянутой выше работе “Protective Groups in Organic Synthesis, 3^rd edition, T.W. Greene & P. G. M. Wuts; Jоhn Wiley & Sons, Inc.”, и аналогичными, или на основе данной процедуры, и может предпочтительно проводиться с помощью процедуры снятия защиты в инертном растворителе в присутствии основания.

Используемый инертный растворитель особо не ограничивается, пока он не ингибирует реакцию и растворяет до некоторой степени исходный материал, и могут быть упомянуты, например, ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; галоидированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода, дихлорэтан, хлорбензол и дихлорбензол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и диэтиленгликольдиметиловый эфир; спирты, такие как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол, изобутанол, трет-бутанол, изоамиловый спирт, диэтиленгликоль, глицерин, октанол, циклогексанол и 2-метоксиэтанол; амиды, такие как формамид, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метил-2-пирролидинон и гексаметилфосфортриамид; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид и сульфолан или смеси данных растворителей, и предпочтительно спирт и более предпочтительно метанол или этанол.

Используемое основание включает карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия, карбонат калия и карбонат лития; гидрокарбонаты щелочных металлов, такие как гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия и гидрокарбонат лития; органические основания, такие как алкоксиды щелочных металлов, например метоксид натрия, этоксид натрия, метоксид калия, этоксид калия, трет-бутоксид калия и метоксид лития; N-метилморфолин, триэтиламин, трипропиламин, трибутиламин, диизопропилэтиламин, дициклогексиламин, N-метилпиперидин, пиридин, 4-пирролидинопиридин, пиколин, 4-(N,N-диметиламино)пиридин, 2,6-ди(трет-бутил)-4-метилпиридин, хинолин, N,N-диметиланилин, N,N-диэтиланилин, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен (DBN), 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU), предпочтительно карбонаты щелочных металлов и более предпочтительно карбонат калия.

Температура реакции варьирует в зависимости от исходного соединения и реакционного реагента, и реакция проводится при температуре от -78°С до 100°С, предпочтительно от -20°С до 50°С.

Время реакции варьирует в зависимости от температуры реакции, исходного соединения, реакционного реагента или типа используемого растворителя, и обычно оно составляет от 1 минуты до 24 часов, предпочтительно от 5 минут до 5 часов.

Стадия 6 метода А является стадией хлорсульфонилирования тиольной группы соединения (11), получаемого на стадии 5, в инертном растворителе с получением соединения (12).

Данная стадия может проводиться в соответствии с процедурой, описываемой в "Journal of Organic Chemistry" (J. Org. Chem.), Vol 16, рр. 621-625 (1951) и аналогичными, или на основе данной процедуры.

Используемый инертный растворитель особо не ограничивается, пока он не ингибирует реакцию и растворяет до некоторой степени исходный материал, и могут быть упомянуты, например, ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; галоидированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода, дихлорэтан; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и диэтиленгликольдиметиловый эфир; спирты, такие как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол, изобутанол, трет-бутанол, изоамиловый спирт, диэтиленгликоль, глицерин, октанол, циклогексанол и 2-метоксиэтанол; апротонные полярные растворители, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и диметилсульфоксид; нитрилы, такие как ацетонитрил; сложные эфиры, такие как метилацетат и этилацетат; карбоновые кислоты, такие как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота и трифторуксусная кислота; вода; или смеси данных растворителей. Предпочтительно им является растворитель, представляющий смесь карбоновых кислот и воды или смесь нитрилов и воды, более предпочтительно смесь растворителей уксусной кислоты и воды или смесь ацетонитрила и воды.

Температура реакции варьирует в зависимости от исходного соединения и реакционного реагента, и реакция проводится при температуре от -78°С до 100°С, предпочтительно от -20°С до 50°С.

Время реакции варьирует в зависимости от температуры реакции, исходного соединения, реакционного реагента или типа используемого растворителя, и обычно оно составляет от 1 минуты до 12 часов, предпочтительно от 5 минут до 1 часа.

Стадия 7 метода А является стадией взаимодействия соединения (12), получаемого на стадии 6, с аминовым соединением (13) в инертном растворителе в присутствии или в отсутствие основания, с получением соединения общей формулы (I).

Используемый инертный растворитель особо не ограничивается, пока он не ингибирует реакцию и растворяет до некоторой степени исходный материал, и могут быть упомянуты, например, ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; галоидированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода и дихлорэтан; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и диэтиленгликольдиметиловый эфир; апротонные полярные растворители, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и диметилсульфоксид; нитрилы, такие как ацетонитрил; сложные эфиры, такие как метилацетат и этилацетат, или смеси данных растворителей. Предпочтительно им является сложный эфир, более предпочтительно этилацетат.

Используемое основание включает гидриды щелочных металлов, такие как гидрид лития, гидрид натрия и гидрид калия; органические основания, такие как N-метилморфолин, триэтиламин, трипропиламин, трибутиламин, диизопропилэтиламин, дициклогексиламин, N-метилпиперидин, пиридин, 4-пирролидинопиридин, пиколин, 4-(N,N-диметиламино)пиридин, 2,6-ди(трет-бутил)-4-метилпиридин, хинолин, N,N-диметиланилин, N,N-диэтиланилин, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен (DBN), 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU), предпочтительно органические основания и более предпочтительно триэтиламин.

Температура реакции варьирует в зависимости от исходного соединения и реакционного реагента, и реакция проводится при температуре от -78°С до 100°С, предпочтительно от -20°С до 50°С.

Время реакции варьирует в зависимости от температуры реакции, исходного соединения, реакционного реагента или типа используемого растворителя, и обычно оно составляет в пределах от 1 минуты до 120 часов, предпочтительно от 10 минут до 48 часов.

Метод В

Стадия 8 метода В является стадией гидролиза циклического кетального соединения (14), получаемого в методе А, в инертном растворителе в присутствии кислоты с получением кетонового соединения (15).

На данной стадии можно применять стадию снятия защиты циклического кетального соединения, которая широко используется в обычном органическом синтезе, и может проводиться в соответствии с процедурой, описываемой в упомянутой выше работе T.W. Greene, О. G. Wuts “Protective Groups in Organic Synthesis, 3^rd edition, 1999, Chapter 4, рр. 293-368, Jоhn Wiley & Sons, Inc.”, и аналогичными или на основе данной процедуры.

Стадия 9 метода В является стадией получения диметилкетального соединения (16) с кетоновым соединением (15), получаемым на стадии 8, в инертном растворителе в присутствии кислоты.

Для данной стадии можно выбрать реакцию диметилкетализации (защиты) кетона, которая широко используется обычно в органическом синтезе, и может проводиться в соответствии с процедурой, описываемой в упомянутой выше T.W. Greene. О. G. Wut, "Protective Groups in Organic Synthesis", 3^rd edition, 1999, Chapter 4, рр. 293-368, John Wiley & Sons, Inc., и аналогичными, или на основе данной процедуры.

Стадия 10 метода В является стадией реакции кетонового соединения (15), получаемого на стадии 8, с соединением (2) или соединением (3) в инертном растворителе в присутствии кислоты с получением соединения, имеющего общую формулу (I).

Здесь данная реакция может проводиться в соответствии с процедурой, аналогичной стадии 1.

Стадия 10' метода В является стадией реакции диметилкетального соединения (16), получаемого на стадии 9, с соединением (2) или соединением (3) в инертном растворителе в присутствии кислоты с получением соединения, имеющего общую формулу (I).

Здесь данная реакция может проводиться в соответствии с процедурой аналогичной стадии 1'.

Метод С

Стадия 11 метода С в случае, когда R⁵ циклического кетального соединения (14), получаемого в методе А, или соединения, имеющего общую формулу (I), получаемого в методе В, представляет собой атом водорода, является стадией его реакции с R⁵-L (17) в инертном растворителе в присутствии основания с получением соединения, имеющего общую формулу (I), которое замещено желаемой группой R⁵.

R⁵ и L имеют те же значения, что описаны выше, а “уходящая группа” в определении L представляет группу, которая удаляется в виде нуклеофильного остатка, и могут быть упомянуты, например, атомы галогена, такие как атом фтора, хлора, брома и йода; низшие алкансульфонилоксигруппы, такие как метансульфонилокси и этансульфонилокси; галогено низшие алкансульфонилоксигруппы, такие как трифторметансульфонилокси и пентафторэтансульфонилокси; арилсульфонилоксигруппы, такие как бензолсульфонилокси, п-толуолсульфонилокси и п-нитробензолсульфонилокси. Предпочтительно ею является атом галогена, особенно предпочтительно атом йода.

Используемый инертный растворитель особо не ограничивается, пока он не ингибирует реакцию и растворяет до некоторой степени исходный материал, и включает, например, кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон, метилизобутилкетон, изофорон и циклогексанон; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран и диоксан; апротонные полярные растворители, такие как диметилформамид, диметилацетамид и диметилсульфоксид; нитрилы, такие как ацетонитрил; сложные эфиры, такие как метилацетат и этилацетат; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; алифатические углеводороды, такие как пентан, гексан и гептан, предпочтительно простые эфиры, кетоны или апротонные полярные растворители и более предпочтительно тетрагидрофуран, ацетон или диметилформамид.

Используемое основание включает карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия, карбонат калия и карбонат лития; гидрокарбонаты щелочных металлов, такие как гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия и гидрокарбонат лития; органические основания, такие как алкоксиды щелочных металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия, метоксид калия, этоксид калия, трет-бутоксид калия и метоксид лития; N-метилморфолин, триэтиламин, трипропиламин, трибутиламин, диизопропилэтиламин, дициклогексиламин, N-метилпиперидин, пиридин, 4-пирролидинопиридин, пиколин, 4-(N,N-диметиламино)пиридин, 2,6-ди(трет-бутил)-4-метилпиридин, хинолин, N,N-диметиланилин, N,N-диэтиланилин, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен (DBN), 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU), предпочтительно карбонаты щелочных металлов и более предпочтительно карбонат калия.

Температура реакции варьирует в зависимости от исходного соединения и реакционного реагента, и реакция проводится при температуре от -78°С до 150°С, предпочтительно от -20°С до 100°С.

Время реакции варьирует в зависимости от температуры реакции, исходного соединения, реакционного реагента или типа используемого растворителя, и обычно оно составляет в интервале от 1 минуты до 24 часов, предпочтительно от 10 минут до 5 часов.

После того как каждая из упомянутых выше реакций завершается, желаемое соединение выделяется из реакционной смеси в соответствии с обычными процедурами.

Например, при необходимости реакционная смесь нейтрализуется, и после фильтрования для удаления нерастворимого вещества в случае, когда оно существует, реакционный раствор экстрагируется органическим растворителем, таким как этилацетат, который не смешивается с водой. Затем, после промывки реакционного раствора водой и аналогичными, органический слой, содержащий желаемое соединение, отделяется и сушится над безводным сульфатом магния и аналогичными, а затем растворитель выпаривается, давая желаемое соединение.

Получаемое желаемое соединение может, если необходимо, отделяться и очищаться с помощью общепринятых процедур, таких как перекристаллизация и переосаждение, или с помощью процедуры, обычно используемой для отделения и очистки органических соединений, такой как соответствующее сочетание способа адсорбционной колоночной хроматографии, в котором используется силикагель, окись алюминия или флорисил магний-кремнеземного типа в качестве подложки; способа с использованием синтетического адсорбентного агента, такого как распределительная колоночная хроматография, при которой используют Сефадекс LH-20 (производимый фирмой Pharmacia), Амберлит XAD-11 (производимый фирмой Rohm and Haas) или Диаион HP-20 (производимый фирмой Mitshubishi Chemical Corporation) в качестве подложки; способа с использованием ионообменной хроматографии или колоночной хроматографии с нормальной или обращенной фазой с помощью силикагеля или алкилированного силикагеля (предпочтительно высокоэффективной жидкостной хроматографии) и элюирования соответствующим растворителем.

Исходные соединения, такие как (1), (2), (3), (5), (6), (9), (13) и (17), как реакционноспособные вещества настоящего изобретения, общеизвестны или могут быть легко получены в соответствии с общеизвестными процедурами.

Соединение, имеющее общую формулу (I), согласно настоящему изобретению, или его фармакологически приемлемые соли обладают превосходной активностью подавления внутриклеточной сигнальной трансдукции или клеточной активации в многочисленных клетках, таких как моноциты, макрофаги и сосудистые эндотелиальные клетки, причем внутриклеточная сигнальная трансдукция и клеточная активация индуцируются эндотоксином, и подавления многочисленных ответных реакций клеток, вызываемых внутриклеточной сигнальной трансдукцией и клеточной активацией, таких как избыточная генерация воспалительных медиаторов, таких как TNF-α. Следовательно, соединение и его соль полезны в качестве лекарственного средства, особенно в качестве профилактического и терапевтического агента от различных заболеваний, которые ассоциируются с внутриклеточной сигнальной трансдукцией или клеточной активацией, индуцируемой эндотоксином, и с разнообразными ответными реакциями клеток (например, избыточная генерация воспалительных медиаторов, таких как TNF-α), которые индуцируются внутриклеточной сигнальной трансдукцией и клеточной активацией. В качестве такого лекарственного средства может быть упомянут профилактический и/или терапевтический агент от ишемического повреждения головного мозга, артериосклероза, плохого прогноза после коронарной ангиопластики, сердечных нарушений, диабета, диабетических осложнений, воспаления суставов, остеопороза, остеопении, сепсиса, аутоиммунной болезни, нарушения тканей и отторжения после трансплантации органов, бактериальной инфекции, вирусной инфекции, гастрита, панкреатита, нефрита, пневмонии, гепатита или лейкемии.

В случае, когда соединение, имеющее общую формулу (I), согласно настоящему изобретению, или его фармакологически приемлемые соли используются в качестве профилактического или терапевтического агента от вышеупомянутых заболеваний, оно может смешиваться с эксципиентами, разбавителями и аналогичными, которые сами по себе являются фармакологически приемлемыми, и вводятся перорально в виде таблеток, капсул, гранул, порошков или сиропов, или вводятся парентерально в виде инъекционного препарата для подкожной инъекции, внутримышечной инъекции или внутривенной инъекции, или в виде суппозиториев.

Данные фармацевтические препараты получают в соответствии с известными процессами с использованием добавок, включающих эксципиенты (например, могут быть упомянуты органические эксципиенты, такие как производные сахаров, например лактоза, сахароза, глюкоза, маннит или сорбит; производные крахмала, например кукурузный крахмал, картофельный крахмал, α-крахмал или декстрин; производные целлюлозы, например кристаллическая целлюлоза; аравийская камедь; декстран; или поллулан, и неорганические эксципиенты, такие как силикатные производные, например легкий кремниевый ангидрид, синтетический силикат алюминия, силикат кальция, метамагнийалюминат; фосфаты, например, кислый фосфат кальция; карбонаты, например, карбонат кальция; соли серной кислоты, такие как сульфат кальция), лубриканты (например, могут быть упомянуты стеариновая кислота, соли металлов и стеариновой кислоты, такие как стеарат кальция или стеарат магния; тальк; коллоидная двуокись кремния; воски, такие как пчелиный воск или спермацет; борная кислота; адипиновая кислота; сульфаты, такие как сульфат натрия; гликоль; фумаровая кислота; бензоат натрия; DL лейцин; лаурилсульфаты, такие как лаурилсульфат натрия или лаурилсульфат магния; кремниевые кислоты, такие как кремниевый ангидрид или гидрат силиката; и упомянутые выше производные крахмала), связующие (например, могут быть упомянуты гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, поливинилпирролидон, макрогол и соединения, сходные с упомянутым выше эксципиентом), дезинтегрирующие агенты (например, могут быть упомянуты целлюлозные производные, такие как низко замещенная гидроксипропилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, кальциевая карбоксиметилцеллюлоза или внутренне поперечно сшитая натриевая карбоксиметилцеллюлоза; или химически модифицированные крахмалы или целлюлозы, такие как карбоксиметилкрахмал, натриевый карбоксиметилкрахмал или поперечно сшитый поливинилпирролидон), эмульгаторы (например, коллоидные глины, такие как бентонит или пчелиная смола; гидроксиды металлов, такие как гидроксид магния или гидроксид алюминия; анионные поверхностно-активные вещества, такие как лаурилсульфат натрия или стеарат кальция; катионные поверхностно-активные вещества, такие как хлорид бензалкония; и неионные поверхностно-активные вещества, такие как полиоксиэтиленалкиловый эфир; полиоксиэтиленсорбитановый эфир жирной кислоты или сахарозный эфир жирной кислоты), стабилизаторы (например, могут быть упомянуты эфиры параоксибензойной кислоты, такие как метилпарабен или пропилпарабен; спирты, такие как хлорбутанол, бензиловый спирт или фенилэтиловый спирт, хлорид бензалкония; фенолы, такие как фенол или крезол; тимерозал; дегидроуксусная кислота; и сорбиновая кислота) и корригенты (например, могут быть упомянуты обычно используемые подсластители, подкислители или ароматизирующие вещества) или разбавители.

Количество дозировки варьирует в зависимости от симптомов и возраста, и желательно, чтобы соединение настоящего изобретения вводилось орально или парентерально взрослому человеку с нижним пределом 0,01 мг/кг (предпочтительно 0,10 мг/кг) и верхним пределом 1000 мг/кг (предпочтительно 100 мг/кг) в день, один раз в день или несколько раз по частям в зависимости от симптомов.

ПРИМЕРЫ

Далее настоящее изобретение будет описано в деталях со ссылкой на примеры и примеры испытаний, однако объем настоящего изобретения не ограничивается ими.

Пример 1

Этил 8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-364)

(1а) Этил 8-ацетилсульфанил-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-7-ен-7-карбоксилат

19,97 г (55,4 ммоль) этил 8-трифторметансульфонилокси-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-7-ен-7-карбоксилата [соединения, описанного как соединение 6 в Tetrahedron Letter Vol. 39, pp. 6139-6142 (1998)] растворяли в 200 мл диметилформамида и к ним добавляли 9,50 г (83,1 ммоль) тиоацетата калия при перемешивании с охлаждением льдом, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 91 часа. К реакционному раствору добавляли ледяную воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния, с последующим концентрированием при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель: гексан:этилацетат = 17:3), с получением 7,15 г указанного в заголовке соединения в виде бледно-коричневого масла (выход: 45%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

4,20 (2H, кв., 7 Гц), 4,04-3,96 (4H, м), 2,73-2,66 (4H, м), 2,34 (3H, с), 1,87 (2H, т, J=6 Гц), 1,28 (3H, т, J=7 Гц).

(1b) Этил 8-меркапто-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-7-ен-7-карбоксилат

7,14 г (24,9 ммоль) этил 8-ацетилсульфанил-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-7-ен-7-карбоксилата, полученного в (1а), растворяли в 145 мл метанола и к ним добавляли 2,58 г (18,7 ммоль) карбоната калия при перемешивании с охлаждением льдом, с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 1 часа, а затем при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор подкисляли путем добавления 1 н. соляной кислоты и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния, с последующим концентрированием при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель: гексан:этилацетат = 9:1), с получением 5,63 г указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла (выход: 92%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

4,32 (1H, с), 4,21 (2H, кв., 7 Гц), 4,04-3,95 (4H, м), 2,72-2,67 (2H, м), 2,59-2,57 (2H, м), 1,82 (2H, т, J=7 Гц), 1,30 (3H, т, J=7 Гц).

(1с) Этил 8-хлорсульфонил-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-7-ен-7-карбоксилат

К насыщенному раствору, полученному путем продувки (барботирования) газообразного хлора в 80 мл раствора смеси ацетонитрил-вода (1:1) в течение 20 минут, добавляли раствор 5,00 г (20,5 ммоль) этил 8-меркапто-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-7-ен-7-карбоксилата, полученного в (1b) в 10 мл ацетонитрила с перемешиванием при охлаждении льдом. Затем хлорный газ продували через реакционный раствор в течение 10 минут при той же температуре. К реакционному раствору добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния, с последующим концентрированием при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель: гексан:этилацетат = 2:1), с получением 5,83 г указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (выход: 92%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

4,30 (2H, кв., 7 Гц), 4,05-3,98 (4H, м), 2,91-2,86 (2H, м), 2,71-2,69 (2H, м), 1,93 (2H, т, J=7 Гц), 1,34 (3H, т, J=7 Гц).

(1d) Этил 8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат

К раствору 197 мг (1,35 ммоль) 2-хлор-4-фторанилина и 0,20 мл (1,42 ммоль) триэтиламина в 5 мл этилацетата по каплям добавляли раствор 400 мг (1,29 ммоль) этил 8-хлорсульфонил-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-7-ен-7-карбоксилата, полученного в (1с) в 3 мл этилацетата с перемешиванием при охлаждении льдом, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 48 часов. К реакционному раствору добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния, с последующим концентрированием при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель: гексан:этилацетат = 3:1) и полученное твердое вещество промывали затем раствором смеси гексан-изопропиловый эфир (1:1), с получением 325 мг указанного в заголовке соединения в виде белого порошка (выход: 60%).

Точка плавления 117-119°С.

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,67 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 7,16 (1H, дд, J=8 Гц, 3 Гц), 7,05-6,98 (2H, м), 6,83 (1H, с), 4,43-4,41 (1H, м), 4,26-4,01 (5H, м), 3,95-3,88 (1H, м), 2,56-2,45 (2H, м), 2,24-2,11 (1H, м), 1,88-1,80 (1H, м), 1,27 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 2

Этил 8-(N-фенилсульфамоил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-12)

В соответствии с процессом, описанным в примере (1d), анилин использовали вместо 2-хлор-4-фторанилина, с получением указанного в заголовке соединения в виде аморфного вещества (выход: 81%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,37-7,31 (4H, м), 7,21-7,15 (1H, м), 6,95 (1H, с), 6,85-6,87 (1H, м), 4,30-4,20 (3H, м), 4,13-4,01 (3H, м), 3,94-3,88 (1H, м), 2,48-2,41 (1H, м), 2,31 (1H, тд, J=14 Гц, 3 Гц), 2,10-2,00 (1H, м), 1,86-1,80 (1H, м), 1,31 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 3

Этил 8-[N-(2-бутилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-540)

В соответствии с процессом, описанным в примере (1d), 2-бутиланилин использовали вместо 2-хлор-4-фторанилина, с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (выход: 56%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,55-7,52 (1H, м), 7,22-7,17 (2H, м), 7,13-7,08 (1H, м), 6,85-6,84 (1H, м), 6,63 (1H, с), 4,47-4,44 (1H, м), 4,25-4,02 (5H, м), 3,95-3,89 (1H, м), 2,71-2,62 (2H, м), 2,54-2,38 (2H, м), 2,19-2,09 (1H, м), 1,86-1,81 (1H, м), 1,62-1,53 (2H, м), 1,45-1,34 (2H, м), 1,26 (3H, т, J=7 Гц), 0,95 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 4

Этил 8-[N-(2-гексилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-716)

В соответствии с процессом, описанным в примере (1d), 2-гексиланилин использовали вместо 2-хлор-4-фторанилина, с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла (выход: 82%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,55-7,52 (1H, м), 7,22-7,17 (2H, м), 7,13-7,08 (1H, м), 6,85-6,84 (1H, м), 6,63 (1H, с), 4,47-4,44 (1H, м), 4,25-4,02 (5H, м), 3,95-3,89 (1H, м), 2,70-2,61 (2H, м), 2,54-2,38 (2H, м), 2,19-2,09 (1H, м), 1,86-1,81 (1H, м), 1,64-1,54 (2H, м), 1,41-1,24 (6H, м), 1,26 (3H, т, J=7 Гц), 0,91-0,85 (3H, м).

Пример 5

Этил 8-[N-(2-гептилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-892)

В соответствии с процессом, описанным в примере (1d), 2-гептиланилин использовали вместо 2-хлор-4-фторанилина, с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла (выход: 87%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,55-7,52 (1H, м), 7,22-7,17 (2H, м), 7,13-7,08 (1H, м), 6,85-6,84 (1H, м), 6,63 (1H, с), 4,47-4,44 (1H, м), 4,25-4,02 (5H, м), 3,95-3,89 (1H, м), 2,69-2,61 (2H, м), 2,54-2,38 (2H, м), 2,19-2,09 (1H, м), 1,86-1,81 (1H, м), 1,64-1,54 (2H, м), 1,42-1,23 (8H, м), 1,26 (3H, т, J=7 Гц), 0,88 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 6

Этил 8-[N-(1H-пиррол-1-ил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-1062)

В соответствии с процессом, описанным в примере (1d), 1Н-пиррол-1-иламин использовали вместо 2-хлор-4-фторанилина, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка (выход: 33%).

Точка плавления 115-117°С.

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

8,05 (1H, с), 6,99 (2H, т, J=2 Гц), 6,94 (1H, с), 6,17 (2H, т, J=2 Гц), 4,55-4,51 (1H, м), 4,30 (2H, кв., J=7 Гц), 4,14-4,03 (3H, м), 3,98-3,89 (1H, м), 2,51-2,44 (1H, м), 2,26-2,05 (2H, м), 1,89-1,83 (1H, м), 1,35 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 7

Этил 6-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-3-оксо-1-циклогексен-1-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-353)

К 2,55 г (6,07 ммоль) этил 8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилата, полученного в примере 1, добавляли 100 мл раствора смеси 1 н. соляной кислоты-тетрагидрофурана (1:1) и реакционная смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 64 часов. Тетрагидрофуран отгоняли при пониженном давлении, остаток экстрагировали путем добавления этилацетата, органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния, с последующим концентрированием при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель: гексан:этилацетат = 4:1), с получением 2,19 г указанного в заголовке соединения в виде бледно-коричневого порошка (выход: 96%).

Точка плавления 128-130°С.

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,69 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 7,20 (1H, дд, J=8 Гц, 3 Гц), 7,09-7,03 (1H, м), 6,91 (2H, с), 4,68 (1H, дд, J=5 Гц, 2 Гц), 4,28-4,18 (2H, м), 3,21-3,09 (1H, м), 2,80-2,72 (1H, м), 2,57-2,49 (1H, м), 2,44-2,31 (1H, м), 1,28 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 8

Этил 9-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,5-диоксаспиро[5.5]ундец-7-ен-8-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-365)

100 мг (0,27 ммоль) этил 6-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-3-оксо-1-циклогексен-1-карбоксилата, полученного в примере 7, растворяли в 2 мл толуола и к ним добавляли 0,04 мл (0,54 ммоль) пропан-1,3-диола и 68 мг (0,27 ммоль) п-толуолсульфоната пиридиния, с последующим нагреванием при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1 часа. После охлаждения реакционного раствора до комнатной температуры добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния, с последующим концентрированием при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель: гексан:этилацетат = 2:1) и затем полученное в результате твердое вещество промывали гексаном, с получением 60 мг указанного в заголовке соединения в виде белого порошка (выход: 51%).

Точка плавления 120-121°С.

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,65 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 7,36 (1H, с), 7,14 (1H, дд, J=8 Гц, 3 Гц), 7,01 (1H, дд, J=7 Гц, 2 Гц), 6,98 (1H, с), 4,45-4,39 (1H, м), 4,27-4,12 (2H, м), 4,11-3,84 (4H, м), 2,46-2,06 (4H, м), 1,92-1,67 (2H, м), 1,28 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 9

Этил 9-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-3,3-диметил-1,5-диоксаспиро[5.5]ундец-7-ен-8-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-426)

В соответствии с процессом, описанным в примере 8, 2,2-диметилпропан-1,3-диол использовали вместо пропан-1,3-диола, с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-коричневого масла (выход: 64%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,64 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 7,31 (1H, с), 7,13 (1H, дд, J=8 Гц, 3 Гц), 7,04-6,94 (2H, м), 4,45-4,39 (1H, м), 4,27-4,12 (2H, м), 3,69-3,46 (4H, м), 2,42-2,11 (4H, м), 1,28 (3H, т, J=7 Гц), 1,03 (3H, с), 0,97 (3H, с).

Пример 10

Этил 8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-367)

100 мг (0,27 ммоль) этил 6-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-3-оксо-1-циклогексен-1-карбоксилата, полученного в примере 7, растворяли в 1 мл дихлорметана и к ним добавляли 0,034 мл (0,405 ммоль) этан-1,2-дитиола и 0,025 мл (0,203 ммоль) диэтилэфирата трифторида бора при перемешивании с охлаждением льдом, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляли 1 н. водный раствор гидроокиси натрия и смесь экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния, с последующим концентрированием при пониженном давлении. Полученное в результате твердое вещество промывали диэтиловым эфиром, а затем гексаном, с получением 325 мг указанного в заголовке соединения в виде белого порошка (выход: 76%).

Точка плавления 160-161°С.

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,65 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 7,14 (1H, дд, J=8 Гц, 3 Гц), 7,10 (1H, с), 7,04-6,96 (2H, м), 4,40 (1H, д, J=5 Гц), 4,25-4,10 (2H, м), 3,52-3,26 (4H, м), 2,82-2,72 (1H, м), 2,58-2,50 (1H, м), 2,33-2,24 (1H, м), 2,11-1,99 (1H, м), 1,27 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 11

Этил 9-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,5-дитиаспиро[5.5]ундец-7-ен-8-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-368)

В соответствии с процессом, описанным в примере 10, пропан-1,3-дитиол использовали вместо этан-1,2-дитиола, с получением указанного в заголовке соединения в виде аморфного вещества (выход: 72%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,65 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 7,40 (1H, с), 7,14 (1H, дд, J= 8 Гц, 3 Гц), 7,03-6,96 (1H, м), 6,94 (1H, с), 4,51 (1H, д, J=5 Гц), 4,24-4,11 (2H, м), 3,17-3,07 (1H, м), 2,98-2,77 (3H, м), 2,61-2,51 (1H, м), 2,47-2,38 (1H, м), 2,36-2,27 (1H, м), 2,25-2,13 (1H, м), 2,12-1,95 (2H, м), 1,27 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 12

Этил 8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1-окса-4-тиаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-371)

В соответствии с процессом, описанным в примере 10, 2-меркаптоэтанол использовали вместо этан-1,2-дитиола, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка (выход: 61%).

Точка плавления 133-134°С.

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,65 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 7,14 (1H, дд, J=8 Гц, 3 Гц), 7,06 (0,4H, с), 7,04-6,96 (2,6H, м), 4,46 (0,4H, дд, J=5 Гц, 3 Гц), 4,39-4,01 (4,6H, м), 3,23-3,06 (2H, м), 2,77-2,51 (1,6H, м), 2,45-2,36 (0,4H, м), 2,20-2,00 (2H, м), 1,27 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 13

Этил 8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,1,4,4-тетраоксо-1λ⁶,4λ⁶-дитиаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-369)

80 мг (0,18 ммоль) этил 8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-дитиаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилата, полученного в примере 10, растворяли в 2 мл дихлорметана, к ним добавляли 91 мг (1,08 ммоль) бикарбоната натрия и затем 239 мг (0,90 ммоль) м-хлорпербензойной кислоты (65%) при перемешивании с охлаждением льдом, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 5 часов. К реакционному раствору добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния, с последующим концентрированием при пониженном давлении. Остаток подвергали тонкослойной хроматографии на силикагеле (растворитель: гексан:этилацетат = 1:1), с получением 42 мг указанного в заголовке соединения в виде белого порошка (выход: 45%).

Точка плавления 88-90°С.

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,65 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 7,15 (1H, дд, J=8 Гц, 3 Гц), 7,06-6,98 (2H, м), 6,92 (1H, с), 4,57 (1H, д, J=5 Гц), 4,26-4,16 (2H, м), 3,79-3,60 (4H, м), 3,14-2,98 (1H, м), 2,69-2,60 (1H, м), 2,45-2,36 (1H, м), 2,29-2,16 (1H, м), 1,28 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 14

Этил 6-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1-оксаспиро[2.5]окт-4-ен-5-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-360)

50 мг (0,133 ммоль) этил 6-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-3-оксо-1-циклогексен-1-карбоксилата, полученного в примере 7, и 0,01 мл (0,146 ммоль) дибромметана растворяли в 1 мл тетрагидрофурана и к ним по каплям добавляли 0,18 мл (0,279 ммоль) н-бутиллитий/гексанового раствора (1,58 М) при -78°С, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 4 часов. После охлаждения реакционного раствора льдом добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния, с последующим концентрированием при пониженном давлении. Остаток подвергали тонкослойной хроматографии на силикагеле (растворитель: гексан:этилацетат = 2:1), с получением 7 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (выход: 14%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,68 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 7,15 (1H, дд, J=8 Гц, 3 Гц), 7,07-6,91 (2H, м), 6,60 (1H, с), 4,50 (1H, д, J=4 Гц), 4,27-4,06 (2H, м), 2,98-2,92 (1H, м), 2,91-2,88 (1H, м), 2,83-2,70 (1H, м), 2,68-2,59 (1H, м), 2,21-2,07 (2H, м), 1,25 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 15

Этил (2S)-8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-2-гидроксиметил-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-378)

100 мг (0,27 ммоль) этил 6-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-3-оксо-1-циклогексен-1-карбоксилата, полученного в примере 7, и 69 мг (0,35 ммоль) (R)-2,3-дигидроксипропилбензоата растворяли в 2 мл дихлорметана и к ним последовательно добавляли 0,19 мл (1,05 ммоль) изопропокситриметилсилана и 2 мкл (0,014 ммоль) триметилсилилтрифторметансульфоната при перемешивании с охлаждением льдом, с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния, с последующим концентрированием при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель: гексан:этилацетат = 1:1), с получением 121 мг этил (2R)-2-бензоилоксиметил-8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилата в виде бледно-желтого масла (выход: 81%).

Далее 121 мг (0,22 ммоль) данного соединения растворяли в 2 мл смеси метанол-тетрагидрофуран (1:1) и к раствору добавляли 0,5 мл (0,50 ммоль) 1 н. водного раствора гидроксида натрия при перемешивании с охлаждением льдом, с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 30 минут. К реакционному раствору добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния, с последующим концентрированием при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель: гексан:этилацетат = 1:1), с получением 41 мг указанного в заголовке соединения в виде аморфного вещества (выход: 41%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,64 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 7,14 (1H, дд, J=8 Гц, 3 Гц), 7,06-6,97 (2H, м), 6,89 (0,25H, с), 6,86 (0,25H, с), 6,80 (0,25H, с), 6,78 (0,25H, с), 4,43-4,31 (1,75H, м), 4,26-4,02 (3,25H, м), 3,95-3,87 (0,75H, м), 3,85-3,77 (1H, м), 3,75-3,69 (0,25H, м), 3,68-3,59 (1H, м), 2,65-2,38 (2H, м), 2,25-2,11 (1H, м), 2,11-2,05 (0,25H, м), 2,03-1,97 (0,25H, м), 1,94-1,81 (1,5H, м), 1,26 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 16

Этил (2R)-8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-2-гидроксиметил-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-378)

(16а) Этил 6-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-3,3-диметокси-1-циклогексен-1-карбоксилат

6,1 г (16,2 ммоль) этил 6-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-3-оксо-1-циклогексен-1-карбоксилата, полученного в примере 7, растворяли в 120 мл метанола и к ним последовательно добавляли 4,1 г (16,2 ммоль) п-толуолсульфоната пиридина и 8,86 мл (81,0 ммоль) триметоксиметана при перемешивании с охлаждением льдом, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. К реакционному раствору добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния, с последующим концентрированием при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель: гексан:этилацетат = 2:1), с получением 6,0 г указанного в заголовке соединения в виде белого порошка (выход: 88%).

Точка плавления 97-98°С.

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,65 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 7,14 (1H, дд, J=8 Гц, 3 Гц), 7,07-6,97 (3H, м), 4,41 (1H, д, J=4 Гц), 4,28-4,12 (2H, м), 3,29 (3H, с), 3,23 (3H, с), 2,47-2,38 (1H, м), 2,31-2,21 (1H, м), 2,18-2,06 (1H, м), 2,01-1,93 (1H, м), 1,28 (3H, т, J=7 Гц).

(16b) Этил (2R)-8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-2-гидроксиметил-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат

342 мг (0,81 ммоль) этил 6-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-3,3-диметокси-1-циклогексен-1-карбоксилата, полученного в (16а), и 206 мг (1,05 ммоль) (S)-2,3-дигидроксипропилбензоата растворяли в 7 мл дихлорметана и к ним последовательно добавляли 0,56 мл (3,15 ммоль) изопропокситриметилсилана и 7 мкл (0,041 моль) триметилсилилтрифторметансульфоната при перемешивании с охлаждением льдом, с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния, с последующим концентрированием при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель: гексан:этилацетат = 1:1), с получением 410 мг этил (2S)-2-бензоилоксиметил-8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат в виде бесцветного масла (выход: 91%).

Далее 410 мг (0,74 ммоль) данного соединения растворяли в 10 мл смеси метанол-тетрагидрофуран (1:1) и к ним добавляли 3 мл (3,0 ммоль) 1 н. водного раствора гидроксида натрия, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 15 минут. К реакционному раствору добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния, с последующим концентрированием при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель: гексан:этилацетат = 1:1), с получением 293 мг указанного в заголовке соединения в виде аморфного вещества (выход: 88%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,64 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 7,14 (1H, дд, J=8 Гц, 3 Гц), 7,04-6,95 (2H, м), 6,89 (0,42H, с), 6,86 (0,02H, с), 6,80 (0,02H, с), 6,78 (0,42H, с), 4,43-4,31 (1,5H, м), 4,26-4,02 (2,5H, м), 3,96-3,89 (1H, м), 3,83-3,77 (0,5H, м), 3,75-3,69 (0,5H, м), 3,68-3,59 (1H, м), 2,65-2,41 (2H, м), 2,25-2,10 (1H, м), 1,93-1,82 (1H, м), 1,77-1,67 (0,5H, ушир.с), 1,58 (0,5H, ушир.с), 1,26 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 17

Этил (2R,3R)-8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-382)

В соответствии с процессом, описанным в примере (16b), 1,4-ди-О-бензоил-D-треитол использовали вместо (S)-2,3-дигидроксипропилбензоата, с получением указанного в заголовке соединения в виде аморфного вещества (выход: 44%).

<Альтернативная процедура>

(17а) Этил (2R,3R)-2,3-бис(бензоилоксиметил)-8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат

1,46 г (3,08 ммоль) 1,4-ди-О-бензоил-2,3-ди-О-триметилсилил-D-треитол, полученный в ссылочном примере 18, суспендировали в 2 мл ацетонитрила и к ним последовательно добавляли 0,04 мл (0,24 ммоль) триметилсилилтрифторметансульфоната и раствор 1,00 г (2,37 ммоль) этил 6-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-3,3-диметокси-1-циклогексен-1-карбоксилата, полученного в примере (16а), в 5 мл ацетонитрила при перемешивании с охлаждением льдом, с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель: гексан:этилацетат = 2:1), с получением 1,50 г указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого порошка (выход: 92%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

8,10-8,04 (4H, м), 7,68-7,57 (3H, м), 7,49-7,44 (4H, м), 7,16 (1H, дт, J=8,0 Гц, 2,6 Гц), 7,05-7,00 (2H, м), 6,87 (1H, д, J=14,0 Гц), 4,66-4,07 (9H, м), 2,63-2,44 (2H, м), 2,25-2,19 (1H, м), 1,94 (1H, т, J=15,2 Гц), 1,19 (3H, т, J=7,0 Гц).

(17b) Этил (2R,3R)-8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат

1,50 г (2,18 ммоль) этил (2R,3R)-2,3-бис(бензоилоксиметил)-8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилата, полученного в (17а), растворяли в 10 мл смеси метанол-тетрагидрофуран (4:1) и к ним добавляли 10 мл (10,0 ммоль) 1 н. водного раствора гидроксида натрия при перемешивании с охлаждением льдом, с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 15 минут. К реакционному раствору добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния, с последующим концентрированием при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель: гексан:этилацетат = 1:1), с получением 900 мг указанного в заголовке соединения в виде белого аморфного вещества (выход: 86%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,69-7,64 (1H, м), 7,16 (1H, дд, J=8 Гц, 3 Гц), 7,05-6,99 (2H, м), 6,91-6,90 (0,5H, м), 6,85-6,84 (0,5H, м), 4,43-4,41 (1H, м), 4,27-4,09 (3,5H, м), 4,05-4,01 (0,5H, м), 3,93-3,81 (2H, м), 3,75-3,69 (2H, м), 2,59-2,45 (2H, м), 2,23-1,50 (4H, м), 1,29-1,24 (3H, м).

Пример 18

Этил (2S,3S)-8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-382)

В соответствии с процессом, описанным в примере (16b), 1,4-ди-О-бензоил-L-треитол использовали вместо (S)-2,3-дигидроксипропилбензоата, с получением указанного в заголовке соединения в виде аморфного вещества (выход: 34%).

<Альтернативная процедура>

В соответствии с процессом, описанным в примере 17 (альтернативная процедура), 1,4-ди-О-бензоил-2,3-ди-О-триметилсилил-L-треитол, полученный в ссылочном примере 19, использовали вместо 1,4-ди-О-бензоил-2,3-ди-О-триметилсилил-D-треитола, с получением указанного в заголовке соединения в виде аморфного вещества (выход: 73%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,69-7,64 (1H, м), 7,16 (1H, дд, J=8 Гц, 3 Гц), 7,05-6,99 (2H, м), 6,91-6,90 (0,5H, м), 6,85-6,84 (0,5H, м), 4,43-4,41 (1H, м), 4,27-4,09 (3,5H, м), 4,05-4,01 (0,5H, м), 3,93-3,81 (2H, м), 3,75-3,69 (2H, м), 2,59-2,45 (2H, м), 2,23-1,50 (4H, м), 1,29-1,24 (3H, м).

Пример 19

Этил 8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-мезо-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-382)

200 мг (0,47 ммоль) этил 6-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-3,3-диметокси-1-циклогексен-1-карбоксилата, полученного в примере (16а), и 290 мг (0,61 ммоль) 1,4-ди-О-бензоил-2,3-ди-О-триметилсилил-мезо-эритритола, полученного в ссылочном примере 1, растворяли в 4 мл дихлорметана и к ним добавляли 4 мкл (0,024 ммоль) триметилсилилтрифторметансульфоната при перемешивании с охлаждением льдом, с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния, с последующим концентрированием при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель: гексан:этилацетат = 2:1), с получением 171 мг этил мезо-2,3-бис[(бензоилокси)метил]-8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилата в виде аморфного вещества (выход: 53%).

Далее 170 мг (0,25 ммоль) данного соединения растворяли в 10 мл смеси метанол-тетрагидрофуран (1:1) и к ним добавляли 3 мл (3,0 ммоль) 1 н. водного раствора гидроксида натрия при перемешивании с охлаждением льдом, с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 15 минут. К реакционному раствору добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния, с последующим концентрированием при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель: гексан:этилацетат = 1:3), с получением 105 мг указанного в заголовке соединения в виде аморфного вещества (выход: 89%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,64 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 7,15 (1H, дд, J=8 Гц, 3 Гц), 7,04-6,95 (2H, м), 6,93 (0,4H, с), 6,72 (0,6H, с), 4,49-4,33 (2,4H, м), 4,32-4,26 (0,6H, м), 4,25-4,07 (2H, м), 3,93-3,70 (4H, м), 2,69-2,58 (0,4H, м), 2,58-2,35 (3,6H, м), 2,24-2,09 (1H, м), 1,99-1,91 (0,6H, м), 1,90-1,83 (0,4H, м), 1,27 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 20

Этил (2R)-8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-2-((1R)-1,2-дигидроксиэтил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-390)

300 мг (0,71 ммоль) этил 6-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-3,3-диметокси-1-циклогексен-1-карбоксилата, полученного в примере (16а), и 436 мг (1,42 ммоль) (4R,5R)-2,2-диметил-4,5-бис[(триметилсилил)окси]метил[1.3]диоксолана растворяли в 12 мл дихлорметана и к ним добавляли 26 мкл (0,142 ммоль) триметилсилилтрифторметансульфоната при перемешивании с охлаждением льдом, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 90 часов. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния, с последующим концентрированием при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель: гексан:этилацетат = 4:1), с получением 90 мг этил (2R)-8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-2-((4R)-2,2-диметил[1.3]диоксолан-4-ил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилата в виде аморфного вещества (выход: 24%).

Далее к 85 мг (0,163 ммоль) данного соединения добавляли 4 мл смеси уксусная кислота-вода (1:1), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор нейтрализовали путем добавления насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния, с последующим концентрированием при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель: только этилацетат), с получением 46 мг указанного в заголовке соединения в виде аморфного вещества (выход: 59%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,69-7,64 (1H, м), 7,19-7,15 (1H, м), 7,06-6,98 (2H, м), 6,89-6,80 (1H, м), 4,43-4,41 (1H, м), 4,38-4,08 (4H, м), 4,03-3,95 (0,7H, м), 3,86 (0,3H, т, J=8 Гц), 3,77-3,63 (3H, м), 2,67-2,37 (3H, м), 2,22-1,84 (3H, м), 1,30-1,25 (3H, м).

Пример 21

Этил (2R)-8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-2-((2R)-1,2,3-тригидроксипропил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-394)

547 мг (1,07 ммоль) 1,3,4,5,7-пента-О-триметилсилил-D-арабитола, полученного в ссылочном примере 2, растворяли в 3 мл нитрометана, к полученному раствору добавляли 13 мкл (0,007 ммоль) триметилсилилтрифторметансульфоната и затем добавляли 300 мг (0,71 ммоль) этил 6-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-3,3-диметокси-1-циклогексен-1-карбоксилата, полученного в примере (16а) при перемешивании с охлаждением льдом, с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния, с последующим концентрированием при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель: только этилацетат), с получением 151 мг указанного в заголовке соединения в виде аморфного вещества (выход: 42%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,66 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 7,19-7,15 (1H, м), 7,10-6,99 (2H, м), 6,86 (0,5H, с), 6,82-6,80 (0,5H, м), 4,42-4,39 (1H, м), 4,28-3,65 (9H, м), 3,20-1,40 (3H, ушир.), 2,57-2,43 (2H, м), 2,23-2,09 (1H, м), 1,92-1,82 (1H, м), 1,29-1,25 (3H, м).

Пример 22

Этил (2R)-8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-2-((1S,2R,3R)-1,2,3,4-тетрагидроксибутил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-398)

200 мг (0,47 ммоль) этил 6-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-3,3-диметокси-1-циклогексен-1-карбоксилата, полученного в примере (16а), и 434 мг (0,71 ммоль) 1,2,3,4,5,6-гекса-О-триметилсилил-D-маннитола растворяли в 4 мл дихлорметана, к полученному в результате раствору последовательно добавляли 0,12 мл (0,47 ммоль) изопропокситриметилсилана и 4 мкл (0,024 ммоль) триметилсилилтрифторметансульфоната при перемешивании с охлаждением льдом, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния, с последующим концентрированием при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель: дихлорметан-метанол = 10:1), с получением 130 мг указанного в заголовке соединения в виде аморфного вещества (выход: 51%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,62 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 7,22-7,12 (2H, м), 7,04-6,96 (1H, м), 6,88-6,84 (0,2H, м), 6,80-6,77 (0,4H, м), 6,76 (0,4H, с), 4,41-4,31 (1H, м), 4,25-4,03 (4H, м), 3,98-3,63 (6H, м), 2,54-2,41 (2H, м), 2,22-2,08 (1H, м), 1,92-1,81 (1H, м), 1,26 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 23

Этил (2R,3R)-8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-2,3-бис((1R)-1,2-дигидроксиэтил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-386)

В соответствии с процессом, описанным в примере 19, 1,6-ди-О-бензоил-2,3,4,5-тетра-О-триметилсилил-D-маннитол, полученный в ссылочном примере 3, использовали вместо 1,4-ди-О-бензоил-2,3-ди-О-триметилсилил-мезо-эритритола, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка (выход: 11%).

Точка плавления 55-56°С.

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,65 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 7,20-7,13 (2H, м), 7,06-7,00 (1H, м), 6,80 (0,5H, с), 6,78 (0,5H, с), 4,38 (1H, д, J=5 Гц), 4,26-4,00 (5H, м), 3,98-3,88 (1,5H, м), 3,87-3,65 (5,5H, м), 2,78-2,56 (2H, м), 2,55-2,40 (2H, м), 2,23-2,09 (1H, м), 1,92-1,80 (1H, м), 1,26 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 24

Этил 9-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-3-гидрокси-1,5-диоксаспиро[5.5]ундец-7-ен-8-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-418)

В соответствии с процессом, описанным в примере 19, 2-триметилсилилокси-1-триметилсилилоксиметилэтиладамантан-1-карбоксилат, полученный в ссылочном примере 4, использовали вместо 1,4-ди-О-бензоил-2,3-ди-О-триметилсилил-мезо-эритритола, с получением указанного в заголовке соединения в виде аморфного вещества (выход: 17%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,69-7,64 (1H, м), 7,52-7,51 (0,5H, м), 7,18-7,15 (1H, м), 7,08-6,99 (2,5H, м), 4,45-4,42 (1H, м), 4,31-4,05 (4H, м), 3,88-3,74 (2H, м), 3,72-3,63 (1H, м), 2,78-2,52 (1H, ушир.), 2,48-1,97 (4H, м), 1,31-1,26 (3H, м).

Пример 25

Этил 12-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-2,4,8,5-тетраоксадиспиро[5.2.5.2]гексадец-10-ен-11-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-434)

100 мг (0,266 ммоль) этил 6-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-3-оксо-1-циклогексен-1-карбоксилата, полученного в примере 7, и 156 мг (0,532 ммоль) 5,5-бис[(триметилсилил)окси]метил[1.3]диоксана растворяли в 2 мл дихлорметана и при -78˚С к ним добавляли 10 мкл (0,053 ммоль) триметилсилилтрифторметансульфоната с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 30 минут, а затем при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния, с последующим концентрированием при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель: гексан:этилацетат = 2:1) и полученное в результате твердое вещество затем промывали изопропиловым эфиром, с получением 49 мг указанного в заголовке соединения в виде белого порошка (выход: 52%).

Точка плавления 156-157°С.

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,66 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 7,17 (1H, дд, J=8 Гц, 3 Гц), 7,05-6,98 (2H, м), 4,83 (1H, д, J=6 Гц), 4,78 (1H, д, J=6 Гц), 4,44-4,42 (1H, м), 4,29-4,14 (2H, м), 3,87-3,70 (8H, м), 2,44-2,38 (1H, м), 2,32-2,24 (1H, м), 2,18-2,08 (2H, м), 1,28 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 26

Этил 3-ацетиламино-9-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,5-диоксаспиро[5.5]ундец-7-ен-8-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-422)

500 мг (1,19 ммоль) этил 6-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-3,3-диметокси-1-циклогексен-1-карбоксилата, полученного в примере (16а), и 205 мг (1,54 ммоль) N-(2-гидрокси-1-гидроксиметилэтил)ацетамида растворяли в 20 мл дихлорметана и к ним последовательно добавляли 0,84 мл (4,74 ммоль) изопропокситриметилсилана и 43 мкл (0,24 ммоль) триметилсилилтрифторметансульфоната при перемешивании с охлаждением льдом, с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 30 минут и затем при комнатной температуре в течение 66 часов. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния, с последующим концентрированием при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель: этилацетат-метанол = 39:1), с получением 288 мг указанного в заголовке соединения в виде аморфного вещества (выход: 50%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,66 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 7,62-7,60 (0,5H, м), 7,17 (1H, дд, J=8 Гц, 3 Гц), 7,05-6,99 (2H, м), 6,93-6,91 (0,5H, м), 6,35 (1H, ушир.д, J=8 Гц), 4,46-4,42 (1H, м), 4,35-4,11 (4H, м), 4,03-3,95 (1H, м), 3,82-3,70 (2H, м), 2,60-2,55 (0,5H, м), 2,48-2,01 (3H, м), 2,06 (3H, с), 1,95-1,90 (0,5H, м), 1,30 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 27

Этил 9-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-3,3-бис(гидроксиметил)-1,5-диоксаспиро[5.5]ундец-7-ен-8-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-430)

500 мг (1,19 ммоль) этил 6-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-3,3-диметокси-1-циклогексен-1-карбоксилата, полученного в примере (16а), и 1,0 г (2,38 ммоль) 1,3-бис[(триметилсилил)окси]-2,2-бис[(триметилсилил)окси]метилпропана растворяли в 10 мл дихлорметана и к ним добавляли 10 мкл (0,06 ммоль) триметилсилилтрифторметансульфоната при перемешивании с охлаждением льдом, с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния, с последующим концентрированием при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель: только этилацетат), с получением 510 мг указанного в заголовке соединения в виде аморфного вещества (выход: 87%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,66 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 7,28 (1H, с), 7,17 (1H, дд, J=8 Гц, 3 Гц), 7,11 (1H, с), 7,07-6,98 (1H, м), 4,42 (1H, д, J=4 Гц), 4,30-4,10 (2H, м), 3,92-3,68 (8H, м), 2,54-2,36 (3H, м), 2,34-2,23 (1H, м), 2,21-2,07 (2H, м), 1,28 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 28

Триэтил 9-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,5-диоксаспиро[5.5]ундец-7-ен-3,3,8-трикарбоксилат (приведенный пример соединения № 1-438)

В соответствии с процессом, описанным в примере 27, диэтил-2,2-бис[(триметилсилил)окси]метилмалонат, полученный в ссылочном примере 5, использовали вместо 1,3-бис[(триметилсилил)окси]-2,2-бис[(триметилсилил)окси]метилпропана, с получением указанного в заголовке соединения в виде аморфного вещества (выход: 42%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,65 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 7,23-7,21 (1H, м), 7,16 (1H, дд, J=8 Гц, 3 Гц), 7,04-6,99 (1H, м), 6,97 (1H, с), 4,43-4,36 (3H, м), 4,31-4,13 (8H, м), 2,44-2,37 (1H, м), 2,33-2,25 (1H, м), 2,19-2,06 (2H, м), 1,283 (3H, т, J=7 Гц), 1,280 (6H, т, J=7 Гц).

Пример 29

Этил 6-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]спиро[2.5]окт-4-ен-5-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-355)

(29а) Этил 3-[1-(2-этоксикарбонилэтил)циклопропил]пропионат

24,5 мл (24,5 ммоль) 1,0 М раствора диэтилцинк/гексан добавляли к 30 мл дихлорметана, а затем добавляли раствор 1,89 мл (24,5 ммоль) трифторуксусной кислоты в 10 мл дихлорметана при перемешивании с охлаждением льдом. Реакционный раствор перемешивали при той же температуре в течение 20 минут, затем добавляли раствор 1,97 мл (24,5 ммоль) дийодметана в 10 мл дихлорметана и все перемешивали в течение 20 минут и затем добавляли раствор 1,40 г (6,13 ммоль) диэтил-4-метиленгептандикарбоксилата (соединения, описанного в J.A.C.S. 107, 13, 3981-3997 (1985)) в 10 мл дихлорметана. После перемешивания реакционного раствора в течение 6 часов при комнатной температуре к реакционному раствору добавляли ледяную воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния, с последующим концентрированием при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель: гексан:этилацетат = 5:1), с получением 1,48 г указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла (выход: 99%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

4,10 (2H, кв., J=7 Гц), 3,37-2,31 (4H, м), 1,60-1,53 (4H, м), 1,25 (6H, т, J=7 Гц), 0,31 (4H, с).

(29b) Этил 6-гидроксиспиро[2.5]окт-5-ен-5-карбоксилат

1,46 г (6,03 ммоль) этил 3-[1-(2-этоксикарбонилэтил)циклопропил]пропионата, полученного в (29а), растворяли в 60 мл тетрагидрофурана и к ним добавляли 1,35 г (12,1 ммоль) трет-бутоксида калия, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор охлаждали льдом и подкисляли путем добавления 1 н. соляной кислоты и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния, с последующим концентрированием при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель: только этилацетат), с получением 1,05 г указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (выход: 89%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

12,23 (0,7H, с), 4,26-4,09 (2H, м), 3,50 (0,3H, дд, J=10 Гц, 6 Гц), 2,57-2,42 (0,7H, м), 2,36 (2H, т, J=6 Гц), 2,03-1,94 (0,3H, м), 1,66-1,52 (1H, м), 1,48 (2H, т, J=6 Гц), 1,28 (3H, J=7 Гц), 0,60-0,30 (4H, м).

(29с) Этил 6-трифторметансульфонилоксиспиро[2.5]окт-5-ен-5-карбоксилат

1,05 г (5,35 ммоль) этил 6-гидроксиспиро[2.5]окт-5-ен-5-карбоксилата, полученного в (29b), растворяли в 30 мл дихлорметана и последовательно добавляли 0,99 мл (5,89 ммоль) диизопропилэтиламина и 1,40 мл (8,03 ммоль) трифторметансульфонового ангидрида с перемешиванием при -78˚С. После перемешивания реакционного раствора в течение 3 часов при той же температуре его нагревали до комнатной температуры. Реакционный раствор вливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния, с последующим концентрированием при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель: только этилацетат), с получением 1,56 г указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла (выход: 89%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

4,26 (2H, кв., J=7 Гц), 2,57-2,46 (2H, м), 2,35-2,29 (2H, м), 1,60-1,53 (2H, м), 1,32 (3H, т, J=7 Гц), 0,49-0,40 (4H, м).

(29d) Этил 6-меркаптоспиро[2.5]окт-5-ен-5-карбоксилат

В соответствии с процессом, описанным в примере (1а), этил 6-трифторметансульфонилоксиспиро[2.5]окт-5-ен-5-карбоксилат, полученный в (29с), использовали вместо этил 8-трифторметансульфонилокси-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-7-ен-7-карбоксилата, с получением этил 6-ацетилсульфанилспиро[2.5]окт-5-ен-5-карбоксилата в виде бледно-желтого масла (выход: 58%).

Далее 700 мг (2,75 ммоль) данного соединения растворяли в 14 мл этанола и к ним добавляли 2,75 мл (11 ммоль) 4 н. раствора хлористого водорода/диоксана при перемешивании с охлаждением льдом, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель: гексан:этилацетат = 10:1), с получением 300 мг указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла (выход: 51%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

4,19 (2H, кв., J=7 Гц), 4,12 (1H, с), 2,57 (2H, т, J=6 Гц), 2,22-2,18 (2H, м), 1,46 (2H, т, J=6 Гц), 1,29 (3H, т, J=7 Гц), 0,40-0,33 (4H, м).

(29е) Этил 6-(хлорсульфонил)спиро[2.5]окт-5-ен-5-карбоксилат

7 мл уксусной кислоты добавляли к 651 мг (4,23 ммоль) тетрагидрата пербората натрия, смесь нагревали до 50°С и к ней добавляли раствор 300 мг (1,41 ммоль) этил 6-меркаптоспиро[2.5]окт-5-ен-5-карбоксилата, полученного в (29d), в 3 мл уксусной кислоты, с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 2 часов и затем при 80°С в течение 3 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли 5 мл тионилхлорида и смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционный раствор снова охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли ледяную воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния, с последующим концентрированием при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель: гексан:этилацетат = 5:1), с получением 195 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (выход: 50%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

4,28 (2H, кв., J=7 Гц), 2,77-2,69 (2H, м), 2,43-2,38 (2H, м), 1,62 (2H, т, J=6 Гц), 1,33 (3H, т, J=7 Гц), 0,52-0,46 (4H, м).

(29f) Этил 6-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]спиро[2.5]окт-4-ен-5-карбоксилат

В соответствии с процессом, описанным в примере 1(d), этил 6-(хлорсульфонил)спиро[2.5]окт-5-ен-5-карбоксилат, полученный в (29е), использовали вместо этил 8-хлорсульфонил-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-7-ен-7-карбоксилата, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка (выход: 17%).

Точка плавления: 125-126°С.

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,69 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 7,13 (1H, дд, J=8 Гц, 3 Гц), 7,03-6,96 (2H, м), 6,58 (1H, с), 4,53 (1H, д, J=5 Гц), 4,20-4,04 (2H, м), 2,62-2,50 (2H, м), 1,98-1,85 (1H, м), 1,23 (3H, т, J=7 Гц), 1,22-1,13 (1H, м), 1,09-0,99 (2H, м), 0,93-0,80 (2H, м).

Пример 30

Этил 8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1-оксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (низкополярный диастереомер), (высокополярный диастереомер) (приведенный пример соединения № 1-362)

(30а) 7-(1,3-Диоксан-2-ил)-5-[2-(1,3-диоксан-2-ил)этил]гептан-1,5-диол

430 мг (5 ммоль) γ-бутиролактона растворяли в 10 мл тетрагидрофурана и к ним добавляли 22 мл (11 ммоль) 0,5 М раствора бромида (1,3-диоксан-2-илэтил)магния/тетрагидрофурана, при перемешивании с охлаждением льдом, с последующим перемешиванием при 50°С в течение 3 часов. После охлаждения реакционного раствора льдом добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния, с последующим концентрированием при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель: этилацетат:этанол = 10:1), с получением 880 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (выход: 55%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

4,51 (2H, т, J=5 Гц), 4,08 (4H, дд, J=10 Гц, 4 Гц), 3,79-3,70 (4H, м), 3,61 (2H, т, J=6 Гц), 2,13-2,00 (2H, м), 1,68-1,56 (12H, м), 1,55-1,49 (2H, м), 1,37-1,29 (2H, м).

(30b) 2-(2-{2-[2-(1,3-Диоксан-2-ил)этил]тетрагидрофуран-2-ил}этил)-1,3-диоксан

2,60 г (8,17 ммоль) 7-(1,3-диоксан-2-ил)-5-[2-(1,3-диоксан-2-ил)этил]гептан-1,5-диола, полученного в (30а), растворяли в 45 мл пиридина и к ним добавляли раствор 1,64 г (8,58 ммоль) п-толуолсульфонилхлорида в 15 мл пиридина, при перемешивании с охлаждением льдом, с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 1 часа и при комнатной температуре в течение 3 часов. К реакционному раствору добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния, с последующим концентрированием при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель: гексан:этилацетат = 1:1), с получением 1,31 г указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (выход: 53%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

4,50 (2H, т, J=5 Гц), 4,09 (2H, дд, J=11 Гц, 5 Гц), 3,83-3,68 (6H, м), 2,15-1,99 (2H, м), 1,92-1,82 (2H, м), 1,73-1,48 (12H, м), 1,38-1,29 (2H, м).

(30с) Этил 3-[2-(2-этоксикарбонилэтил)тетрагидрофуран-2-ил]пропионат

1,31 г (43,6 ммоль) 2-(2-{2-[2-(1,3-диоксан-2-ил)этил]тетрагидрофуран-2-ил}этил)-1,3-диоксана, полученного в (30b), растворяли в 15 мл ацетона и к ним добавляли 16,3 мл (43,6 ммоль) реагента Джонса, при перемешивании с охлаждением льдом с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционный раствор охлаждали льдом и затем реакцию прекращали с помощью добавления изопропилового спирта. К реакционному раствору добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния, с последующим концентрированием при пониженном давлении. Остаток растворяли в 15 мл этанола и добавляли 0,76 мл (10,5 ммоль) тионилхлорида с последующим перемешиванием в течение ночи при комнатной температуре. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель: гексан:этилацетат = 1:1), с получением 610 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (выход: 51%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

4,13 (4H, кв., J=7 Гц), 3,78 (2H, т, J=7 Гц), 2,37-2,31 (4H, м), 1,95-1,87 (2H, м), 1,86-1,79 (4H, м), 1,71 (2H, т, J=7 Гц), 1,26 (6H, т, J=7 Гц).

(30d) Этил 8-оксо-1-оксаспиро[4.5]декан-7-карбоксилат

610 мг (2,24 ммоль) этил 3-[2-(2-этоксикарбонилэтил)тетрагидрофуран-2-ил]пропионата, полученного в (30с), растворяли в 18 мл тетрагидрофурана и к ним добавляли 503 мг (4,48 ммоль) трет-бутоксида калия, с последующим нагреванием при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1 часа. После охлаждения реакционного раствора льдом реакционный раствор подкисляли путем добавления 1 н. соляной кислоты и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния, с последующим концентрированием при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель: гексан:этилацетат = 2:1), с получением 340 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (выход: 67%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

12,24 (1H, с), 4,26-4,12 (2H, м), 3,96-3,79 (2H, м), 2,63-2,47 (1H, м), 2,43-2,12 (3H, м), 2,05-1,86 (2H, м), 1,86-1,60 (4H, м), 1,30 (3H, т, J=7 Гц).

(30е) Этил 8-трифторметансульфонилокси-1-оксаспиро[4.5]дец-7-ен-7-карбоксилат

К суспензии 72 мг 55% гидрида натрия (1,65 ммоль)/3 мл дихлорметана добавляли раствор 340 мг (1,50 ммоль) этил 8-оксо-1-оксаспиро[4.5]декан-7-карбоксилата, полученного в (29d), в 4 мл дихлорметана при перемешивании с охлаждением льдом, с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 1 часа. Далее реакционный раствор охлаждали до -78˚С и к нему добавляли 0,28 мл (1,65 ммоль) трифторметансульфонового ангидрида. Смесь перемешивали в течение 1 часа при той же температуре, а затем нагревали до комнатной температуры. После добавления ледяной воды к реакционному раствору для прекращения реакции смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния, с последующим концентрированием при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель: только этилацетат), с получением 480 мг указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла (выход: 89%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

4,26 (2H, кв., J=7 Гц), 3,92-3,81 (2H, м), 2,74-2,63 (1H, м), 2,62-2,48 (2H, м), 2,45-2,34 (1H, м), 2,04-1,68 (6H, м), 1,32 (3H, т, J=7 Гц).

(30f) Этил 8-ацетилтио-1-оксаспиро[4.5]дец-7-ен-7-карбоксилат

В соответствии с процессом, описанным в примере (1а), этил 8-трифторметансульфонилокси-1-оксаспиро[4.5]дец-7-ен-7-карбоксилат, полученный в (30е), использовали вместо этил 8-трифторметансульфонилокси-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-7-ен-7-карбоксилата, с получением указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (выход: 32%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

4,18 (2H, кв., J=7 Гц), 3,91-3,83 (2H, м), 2,65-2,60 (1H, м), 2,60-2,51 (2H, м), 2,40-2,35 (1H, м), 2,32 (2,6H, с), 2,29 (0,4H, с), 2,00-1,93 (2H, м), 1,87-1,67 (4H, м), 1,28 (3H, т, J= 7 Гц).

(30g) Этил 8-меркапто-1-оксаспиро[4.5]дец-7-ен-7-карбоксилат

120 мг (0,42 ммоль) этил 8-ацетилтио-1-оксаспиро[4.5]дец-7-ен-7-карбоксилата, полученного в (30f), растворяли в 3 мл этанола и к ним добавляли 1 мл (4 ммоль) 4 н. раствора хлористого водорода/диоксана, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель: гексан:этилацетат = 3:1), с получением 100 мг указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла (выход: 98%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

4,24-4,16 (2H, м), 4,12 (1H, с), 3,91-3,80 (2H, м), 2,84-2,71 (1H, м), 2,52-2,34 (3H, м), 2,01-1,90 (2H, м), 1,82-1,58 (4H, м), 1,23 (3H, т, J=7 Гц).

(30h) Этил 8-хлорсульфонил-1-оксаспиро[4.5]дец-7-ен-7-карбоксилат

100 мг (0,41 ммоль) этил 8-меркапто-1-оксаспиро[4.5]дец-7-ен-7-карбоксилата, полученного в (30f), растворяли в 4 мл раствора смеси уксусной кислоты и воды (уксусная кислота:вода = 1:1) и через реакционный раствор продували газообразный хлор, при перемешивании с охлаждением льдом в течение 15 минут. К реакционному раствору добавляли ледяную воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом натрия, с последующим концентрированием при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель: гексан:этилацетат = 3:1), с получением 108 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (выход: 85%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

4,28 (2H, кв., J=7 Гц), 3,88 (2H, т, J=7 Гц), 2,92-2,81 (1H, м), 2,77-2,66 (1H, м), 1,58 (2H, м), 2,06-1,89 (3H, м), 1,80 (2H, т, 7 Гц), 1,77-1,67 (1H, м), 1,34 (3H, т, J=7 Гц).

(30i) Этил 8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1-оксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (низкополярный диастереомер), (высокополярный диастереомер)

К раствору 57 мг (0,39 ммоль) 2-хлор-4-фторанилина и 0,05 мл (0,39 ммоль) триэтиламина в 1 мл этилацетата по каплям добавляли раствор 108 мг (0,35 ммоль) этил 8-хлорсульфонил-1-оксаспиро[4.5]дец-7-ен-7-карбоксилата, полученного в (29h), в 2 мл этилацетата при перемешивании с охлаждением льдом, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. К реакционному раствору добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния, с последующим концентрированием при пониженном давлении. Остаток подвергали тонкослойной хроматографии на силикагеле (растворитель: гексан:этилацетат = 3:1), с получением 12 мг низкополярного диастереомера, указанного в заголовке соединения, в виде белого порошка и 20 мг высокополярного диастереомера, указанного в заголовке соединения, в виде аморфного вещества (выход: 8%, 14%).

(Низкополярный диастереомер)

Точка плавления: 112-114°С.

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,65 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 7,14 (1H, дд, J=8 Гц, 3 Гц), 7,04-6,97 (1H, м), 6,95 (1H, с), 6,90 (1H, с), 4,45 (1H, дд, J=6 Гц, 2 Гц), 4,22-4,10 (2H, м), 3,96-3,88 (1H, м), 3,86-3,79 (1H, м), 2,41-2,33 (1H, м), 2,29-2,18 (1H, м), 2,13-2,01 (4H, м), 1,94-1,79 (2H, м), 1,25 (3H, т, J=7 Гц).

(Высокополярный диастереомер)

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,66 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 7,13 (1H, дд, J=8 Гц, 3 Гц), 7,04-6,96 (2H, м), 6,95 (1H, с), 4,36 (1H, д, J=5 Гц), 4,22-4,10 (2H, м), 4,03-3,96 (1H, м), 3,93-3,85 (1H, м), 2,56-2,48 (1H, м), 2,40-2,29 (1H, м), 2,06-1,63 (6H, м), 1,26 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 31

Этил 6-[N-(1H-пиррол-1-ил)сульфамоил]-1-циклогексен-1-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-1057)

К раствору 1,0 г (12,18 ммоль) 1H-пиррол-1-иламина и 1,8 мл (13,40 ммоль) триэтиламина в 60 мл этилацетата по каплям добавляли раствор 3,6 г (12,18 ммоль) этил 2-хлорсульфонил-1-циклогексен-1-карбоксилата (соединение, раскрытое в описании японской патентной заявки (Kokai) № 2000-178246) в 12 мл этилацетата, при перемешивании с охлаждением льдом, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. К реакционному раствору добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния, с последующим концентрированием при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель: гексан:этилацетат = 3:1) и полученное в результате твердое вещество промывали затем изопропиловым эфиром, с получением 1,9 г указанного в заголовке соединения в виде белого порошка (выход: 52%).

Точка плавления: 85-86°С.

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

8,15 (1H, с), 7,44-7,42 (1H, м), 7,02 (2H, т, J=2 Гц), 6,17 (2H, т, J=2 Гц), 4,57-4,56 (1H, м), 4,29 (2H, кв., J=7 Гц), 2,52-2,46 (2H, м), 2,32-2,23 (1H, м), 1,93-1,66 (3H, м), 1,34 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 32

Этил 6-[N-(2-метил-1H-пиррол-1-ил)сульфамоил]-1-циклогексен-1-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-1176)

В соответствии с процессом, описанным в примере 31, 2-метил-1Н-пиррол-1-иламин использовали вместо 1Н-пиррол-1-иламина, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка (выход: 32%).

Точка плавления: 100-101°С.

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,95 (1H, с), 7,43-7,39 (1H, м), 7,03-6,99 (1H, м), 6,07 (1H, т, J=4 Гц), 5,88-5,84 (1H, м), 4,60-4,55 (1H, м), 4,26 (2H, кв., J=7 Гц), 2,56-2,43 (2H, м), 2,34-2,20 (1H, м), 2,29 (3H, с), 1,95-1,66 (3H, м), 1,33 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 33

Этил 6-[N-(2-этил-1H-пиррол-1-ил)сульфамоил]-1-циклогексен-1-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-1193)

В соответствии с процессом, описанным в примере 31, 2-этил-1Н-пиррол-1-иламин использовали вместо 1Н-пиррол-1-иламина, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка (выход: 51%).

Точка плавления: 77-78°С.

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,97 (1H, с), 7,46-7,41 (1H, м), 7,04-7,01 (1H, м), 6,13 (1H, т, J=4 Гц), 5,92-5,87 (1H, м), 4,62-4,57 (1H, м), 4,28 (2H, кв., J=7 Гц), 2,79-2,64 (2H, м), 2,58-2,42 (2H, м), 2,35-2,21 (1H, м), 1,95-1,65 (3H, м), 1,33 (3H, т, J=7 Гц), 1,24 (3H, т, J=8 Гц).

Пример 34

Этил 6-[N-(2-пропил-1H-пиррол-1-ил)сульфамоил]-1-циклогексен-1-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-1210)

В соответствии с процессом, описанным в примере 31, 2-пропил-1Н-пиррол-1-иламин использовали вместо 1Н-пиррол-1-иламина, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка (выход: 31%).

Точка плавления: 66-68°С.

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,97 (1H, с), 7,46-7,41 (1H, м), 7,04-7,01 (1H, м), 6,12 (1H, т, J=3 Гц), 5,92-5,87 (1H, м), 4,62-4,57 (1H, м), 4,27 (2H, кв., J=7 Гц), 2,73-2,62 (2H, м), 2,57-2,43 (2H, м), 2,34-2,21 (1H, м), 1,95-1,63 (5H, м), 1,33 (3H, т, J=7 Гц), 0,99 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 35

Этил 6-[N-(2-бутил-1H-пиррол-1-ил)сульфамоил]-1-циклогексен-1-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-1227)

В соответствии с процессом, описанным в примере 31, 2-бутил-1Н-пиррол-1-иламин использовали вместо 1Н-пиррол-1-иламина, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка (выход: 26%).

Точка плавления: 49-50°С.

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,94 (1H, с), 7,43-7,39 (1H, м), 7,01-6,98 (1H, м), 6,11-6,08 (1H, м), 5,89-5,85 (1H, м), 4,60-4,55 (1H, м), 4,26 (2H, кв., J=7 Гц), 2,71-2,65 (2H, м), 2,56-2,43 (2H, м), 2,33-2,20 (1H, м), 1,94-1,57 (5H, м), 1,45-1,35 (2H, м), 1,32 (3H, т, J=7 Гц), 0,93 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 36

Этил 6-[N-(2-пентил-1H-пиррол-1-ил)сульфамоил]-1-циклогексен-1-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-1244)

В соответствии с процессом, описанным в примере 31, 2-пентил-1Н-пиррол-1-иламин, полученный в ссылочном примере 6, использовали вместо 1Н-пиррол-1-иламина, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка (выход: 33%).

Точка плавления: 60-61°С.

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,96 (1H, с), 7,46-7,41 (1H, м), 7,04-7,00 (1H, м), 6,12 (1H, т, J=3 Гц), 5,92-5,86 (1H, м), 4,62-4,56 (1H, м), 4,28 (2H, кв., J=7 Гц), 2,72-2,65 (2H, м), 2,57-2,44 (2H, м), 2,34-2,21 (1H, м), 1,95-1,59 (5H, м), 1,42-1,29 (4 H, м), 1,34 (3H, т, J=7 Гц), 0,89 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 37

Этил 6-[N-(2-гексил-1H-пиррол-1-ил)сульфамоил]-1-циклогексен-1-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-1261)

В соответствии с процессом, описанным в примере 31, 2-гексил-1Н-пиррол-1-иламин, полученный в ссылочном примере 7, использовали вместо 1Н-пиррол-1-иламина, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (выход: 46%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,93 (1H, с), 7,43-7,39 (1H, м), 7,01-6,98 (1H, м), 6,12-6,08 (1H, м), 5,89-5,85 (1H, м), 4,60-4,55 (1H, м), 4,27 (2H, кв., J=' Гц), 2,71-2,64 (2H, м), 2,56-2,43 (2H, м), 2,33-2,21 (1H, м), 1,91-1,58 (5H, м), 1,42-1,27 (6H, м), 1,33 (3H, т, J=7 Гц), 0,88 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 38

Этил 6-[N-(2-гептил-1H-пиррол-1-ил)сульфамоил]-1-циклогексен-1-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-1278)

В соответствии с процессом, описанным в примере 31, 2-гепттил-1Н-пиррол-1-иламин, полученный в ссылочном примере 8, использовали вместо 1Н-пиррол-1-иламина, с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (выход: 13%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,97 (1H, с), 7,46-7,41 (1H, м), 7,04-7,01 (1H, м), 6,11 (1H, т, J=3 Гц), 5,96-5,86 (1H, м), 4,62-4,56 (1H, м), 4,28 (2H, кв., J=7 Гц), 2,72-2,62 (2H, м), 2,58-2,43 (2H, м), 2,35-2,21 (1H, м), 1,94-1,59 (5H, м), 1,41-1,22 (8H, м), 1,33 (3H, т, J=7 Гц), 0,88 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 39

Этил 6-[N-(2-октил-1H-пиррол-1-ил)сульфамоил]-1-циклогексен-1-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-1295)

В соответствии с процессом, описанным в примере 31, 2-октил-1Н-пиррол-1-иламин, полученный в ссылочном примере 8, использовали вместо 1Н-пиррол-1-иламина, с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла (выход: 18%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,96 (1H, с), 7,46-7,41 (1H, м), 7,04-7,00 (1H, м), 6,11 (1H, т, J=4 Гц), 5,91-5,86 (1H, м), 4,61-4,57 (1H, м), 4,28 (2H, кв., J=7 Гц), 2,71-2,64 (2H, м), 2,57-2,44 (2H, м), 2,34-2,20 (1H, м), 1,95-1,58 (5H, м), 1,42-1,19 (10H, м), 1,33 (3H, т, J=7 Гц), 0,88 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 40

Этил 6-[N-(2-циклопропил-1H-пиррол-1-ил)сульфамоил]-1-циклогексен-1-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-1312)

В соответствии с процессом, описанным в примере 31, 2-циклопропил-1Н-пиррол-1-иламин, полученный в ссылочном примере 10, использовали вместо 1Н-пиррол-1-иламина, с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-розового порошка (выход: 42%).

Точка плавления: 95-96°С.

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,87 (1H, с), 7,41-7,37 (1H, м), 6,98-6,95 (1H, м), 6,05-6,02 (1H, м), 5,69-5,66 (1H, м), 4,66-4,61 (1H, м), 4,25 (2H, кв., J=7 Гц), 2,60-2,43 (2H, м), 2,34-2,20 (1H, м), 2,05-1,87 (2H, м), 1,82-1,68 (2H, м), 1,31 (3H, т, J=7 Гц), 0,94-0,82 (2H, м), 0,73-0,65 (1H, м), 0,59-0,51 (1H, м).

Пример 41

Этил 6-[N-(2-фенил-1H-пиррол-1-ил)сульфамоил]-1-циклогексен-1-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-1329)

В соответствии с процессом, описанным в примере 31, 2-фенил-1Н-пиррол-1-иламин использовали вместо 1Н-пиррол-1-иламина, с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого порошка (выход: 21%).

Точка плавления: 160-161°С.

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,99 (1H, с), 7,57 (2H, д, J=8 Гц), 7,39 (2H, т, J=8 Гц), 7,33-7,27 (2H, м), 7,14-7,11 (1H, м), 6,32-6,28 (1H, м), 6,25 (1H, т, J=4 Гц), 4,22 (2H, кв., J=7 Гц), 4,18-4,14 (1H, м), 2,44-2,32 (1H, м), 2,24-2,07 (2H, м), 1,91-1,75 (1H, м), 1,67-1,51 (1H, м), 1,40-1,29 (1H, м), 1,28 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 42

Этил 6-[N-(2,5-диметил-1H-пиррол-1-ил)сульфамоил]-1-циклогексен-1-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-1346)

В соответствии с процессом, описанным в примере 31, 2,5-диметил-1Н-пиррол-1-иламин использовали вместо 1Н-пиррол-1-иламина, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка (выход: 29%).

Точка плавления: 96-97°С.

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,88 (1H, с), 7,40-7,35 (1H, м), 5,75 (2H, с), 4,58-4,52 (1H, м), 4,24 (2H, кв., J=7 Гц), 2,69-2,61 (1H, м), 2,53-2,42 (1H, м), 2,33-2,19 (1H, м), 2,26 (6H, с), 2,02-1,91 (1H, м), 1,86-1,73 (2H, м), 1,30 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 43

Этил 6-[N-(2-хлор-1H-пиррол-1-ил)сульфамоил]-1-циклогексен-1-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-1091)

150 мг (0,503 ммоль) этил 6-[N-(1H-пиррол-1-ил)сульфамоил]-1-циклогексен-1-карбоксилата, полученного в примере 31, растворяли в 3 мл тетрагидрофурана и к ним добавляли 70 мг (0,528 ммоль) N-хлорсукцинимида, при перемешивании с охлаждением льдом, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. К реакционному раствору добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния, с последующим концентрированием при пониженном давлении. Остаток подвергали тонкослойной хроматографии на силикаге ле (растворитель: гексан:этилацетат = 2:1) и полученное в результате твердое вещество промывали затем изопропиловым эфиром, с получением 50 мг указанного в заголовке соединения в виде белого порошка (выход: 30%).

Точка плавления: 60-61°С.

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,91 (1H, с), 7,43-7,37 (1H, м), 7,04 (1H, дд, J=4 Гц, 2 Гц), 6,14 (1H, т, J=4 Гц), 6,10 (1H, дд, J=4 Гц, 2 Гц), 4,65-4,61 (1H, м), 4,26 (2H, кв., J=7 Гц), 2,61-2,44 (2H, м), 2,33-2,21 (1H, м), 2,05-1,90 (1H, м), 1,83-1,71 (2H, м), 1,30 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 44

Этил 6-[N-(2-бром-1H-пиррол-1-ил)сульфамоил]-1-циклогексен-1-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-1108)

В соответствии с процессом, описанным в примере 43, N-бромсукцинимид использовали вместо N-хлорсукцинимида, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка (выход: 50%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,85 (1H, с), 7,42-7,38 (1H, м), 7,15 (1H, дд, J=4 Гц, 2 Гц), 6,22-6,17 (2H, м), 4,67-4,62 (1H, м), 4,25 (2H, кв., J=7 Гц), 2,60-2,44 (2H, м), 2,33-2,20 (1H, м), 2,05-1,92 (1H, м), 1,83-1,70 (2H, м), 1,30 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 45

Этил 6-[N-(2,5-дихлор-1H-пиррол-1-ил)сульфамоил]-1-циклогексен-1-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-1142)

В соответствии с процессом, описанным в примере 42, 2,1 эквивалента N-хлорсукцинимида использовали относительно этил 6-[N-(1H-пиррол-1-ил)сульфамоил]-1-циклогексен-1-карбоксилата, полученного в примере 31, с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла (выход: 25%).

Точка плавления: 144-145°С.

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

8,08 (1H,с), 7,39-7,33 (1H, м), 6,07 (2H, с), 4,89-4,83 (1H, м), 4,24 (2H, кв., J=7 Гц), 2,67-2,58 (1H, м), 2,52-2,42 (1H, м), 2,31-2,19 (1H, м), 2,03-1,88 (1H, м), 1,87-1,72 (2H, м), 1,29 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 46

Этил 6-[N-(2,5-дибром-1H-пиррол-1-ил)сульфамоил]-1-циклогексен-1-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-1159)

В соответствии с процессом, описанным в примере 44, 2,1 эквивалента N-бромсукцинимида использовали относительно этил 6-[N-(1H-пиррол-1-ил)сульфамоил]-1-циклогексен-1-карбоксилата, полученного в примере 31, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка (выход: 3%).

Точка плавления: 123-124°С.

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

8,05 (1H, с), 7,40-7,35 (1H, м), 6,24 (2H, с), 5,02-4,95 (1H, м), 4,25 (2H, кв., J=7 Гц), 2,69-2,60 (1H, м), 2,53-2,42 (1H, м), 2,33-2,19 (1H, м), 2,02-1,90 (1H, м), 1,87-1,72 (2H, м), 1,29 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 47

трет-Бутил 8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 3-89)

(47а) 8-[N-(2-Хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоновая кислота

1,8 г (4,29 ммоль) этил 8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилата, полученного в примере 1, растворяли в 60 мл раствора вода-тетрагидрофуран (1:1) и к ним добавляли 900 мг (21,45 ммоль) гидроксида лития, с последующим перемешиванием в течение 7 часов при 50°С. Реакционный раствор охлаждали льдом, затем его подкисляли путем добавления 1 н. соляной кислоты и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния, с последующим концентрированием при пониженном давлении. Остаток промывали гексаном, с получением 1,43 г указанного в заголовке соединения в виде бледно-коричневого порошка (выход: 85%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,68 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 7,16 (1H, дд, J=8 Гц, 3 Гц), 7,04-6,93 (3H, м), 4,36 (1H, д, J=5 Гц), 4,16-4,02 (3H, м), 3,97-3,88 (1H, м), 2,57-2,45 (3H, м), 2,25-2,13 (1H, м), 1,90-1,82 (1H, м).

(47b) трет-Бутил 8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат

100 мг (0,26 ммоль) 8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоновой кислоты, полученной в (47а), растворяли в 2 мл толуола и к ним добавляли 1 мл ди-трет-бутилацеталя N,N-диметилформамида, с последующим перемешиванием при 100°С в течение 3 часов. После охлаждения реакционного раствора до комнатной температуры добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния, с последующим концентрированием при пониженном давлении. Остаток подвергали тонкослойной хроматографии на силикагеле (растворитель: дихлорметан:метанол = 1:50), с получением 52 мг указанного в заголовке соединения в виде белого аморфного вещества (выход: 45%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,64 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 7,15 (1H, дд, J=8 Гц, 3 Гц), 7,05-6,98 (2H, м), 6,71 (1H, с), 4,42-4,38 (1H, м), 4,13-4,01 (3H, м), 3,95-3,88 (1H, м), 2,51-2,40 (2H, м), 2,21-2,10 (1H, м), 1,86-1,79 (1H, м), 1,46 (9H, с).

В соответствии с процессом, описанным в примере (47b), различные соответствующие ацетали использовали вместо ди-трет-бутилацеталя N,N-диметилформамида для синтеза соединений примеров 48-51.

Пример 48

Метил 8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 3-73)

Белый порошок (выход: 50%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,67 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 7,16 (1H, дд, J=8 Гц, 3 Гц), 7,06-6,99 (1H, м), 6,98 (1H, с), 6,84 (1H, с), 4,43-4,38 (1H, м), 4,15-3,99 (3H, м), 3,95-3,88 (1H, м), 3,73 (3H, с), 2,56-2,43 (2H, м), 2,24-2,12 (1H, м), 1,88-1,79 (1H, м).

Пример 49

Пропил 8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 3-77)

Белое аморфное вещество (выход: 18%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,67 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 7,16 (1H, дд, J=8 Гц, 3 Гц), 7,05-6,97 (2H, м), 6,81 (1H, с), 4,42 (1H, д, J=5 Гц), 4,16-3,99 (5H, м), 3,95-3,88 (1H, м), 2,55-2,44 (2H, м), 2,24-2,11 (1H, м), 1,88-1,81 (1H, м), 1,71-1,60 (2H, м), 0,94 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 50

Бутил 8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 3-81)

Белый порошок (выход: 26%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,66 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 7,16 (1H, дд, J=8 Гц, 3 Гц), 7,05-6,96 (2H, м), 6,80 (1H, с), 4,42 (1H, д, J=5 Гц), 4,20-4,00 (5H, м), 3,95-3,87 (1H, м), 2,55-2,44 (2H, м), 2,24-2,11 (1H, м), 1,88-1,80 (1H, м), 1,66-1,57 (2H, м), 1,43-1,32 (2H, м), 0,93 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 51

Изопропил 8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 3-85)

Белый порошок (выход: 21%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,66 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 7,16 (1H, дд, J=8 Гц, 3 Гц), 7,06-6,98 (2H, м), 6,78 (1H, с), 5,11-4,99 (1H, м), 4,42 (1H, д, J=5 Гц), 4,15-3,99 (3H, м), 3,95-3,88 (1H, м), 2,55-2,43 (2H, м), 2,24-2,11 (1H, м), 1,99-1,79 (1H, м), 1,26 (3H, д, J=2 Гц), 1,24 (3H, д, J=2 Гц).

Пример 52

Ацетоксиметил 8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 3-93)

1 г (2,55 ммоль) 8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоновой кислоты, полученной в примере (47а), растворяли в 20 мл ацетонитрила и к ним добавляли 0,50 мл (5,10 ммоль) бромметилацетата, 499 мг (1,53 ммоль) карбоната цезия и 471 мг (1,28 ммоль) йодида тетрабутиламмония, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляли 0,1 н. соляную кислоту и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния, с последующим концентрированием при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель: дихлорметан:метанол = 49:1), с получением 833 мг указанного в заголовке соединения в виде аморфного вещества (выход: 70%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,67 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 7,18 (1H, дд, J=8 Гц, 3 Гц), 7,08-7,02 (1H, м), 7,01 (1H, с), 6,92 (1H, с), 5,80 (2H, с), 4,41 (1H, дд, J=6 Гц, 2 Гц), 4,15-4,01 (3H, м), 3,94-3,88 (1H, м), 2,48 (1H, тд, J=14 Гц, 4 Гц), 2,44-2,37 (1H, м), 2,22-2,14 (1H, м), 2,12 (3H, с), 1,85-1,79 (1H, м).

В соответствии с процессом, описанным в примере (1d), различные соответствующие анилины использовали вместо 2-хлор-4-фторанилина для синтеза соединений примеров 53-121.

Пример 53

Этил 8-[N-(2-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2217)

Масло (выход: 61%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,67-7,62 (1H, м), 7,17-7,09 (3H, м), 6,96 (1H, д, J=3 Гц), 6,83 (1H, т, J=1 Гц), 4,43-4,40 (1H, м), 4,24-4,01 (5H, м), 3,95-3,89 (1H, м), 2,55-2,41 (2H, м), 2,21-2,10 (1H, м), 1,89-1,81 (1H, м), 1,27 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 54

Этил 8-[N-(2-хлорфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-188)

Бледно-коричневый порошок (выход: 69%).

Точка плавления: 157-160°С.

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,70 (1H, дд, J=8 Гц, 1 Гц), 7,39 (1H, дд, J=8 Гц, 2 Гц), 7,31-7,26 (1H, м), 7,10-7,05 (2H, м), 6,83 (1H, т, J=1 Гц), 4,49-4,46 (1H, м), 4,24-4,02 (5H, м), 3,95-3,89 (1H, м), 2,60-2,48 (2H, м), 2,24-2,13 (1H, м), 1,88-1,81 (1H, м), 1,24 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 55

Этил 8-[N-(2-бромфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-1374)

Масло (выход: 59%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,70 (1H, дд, J=8 Гц, 1 Гц), 7,55 (1H, дд, J=8 Гц, 2 Гц), 7,36-7,30 (1H, м), 7,04-6,98 (2H, м), 6,83 (1H, т, J=1 Гц), 4,50-4,47 (1H, м), 4,23-4,01 (5H, м), 3,95-3,88 (1H, м), 2,62-2,49 (2H, м), 2,24-2,13 (1H, м), 1,88-1,81 (1H, м), 1,24 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 56

Этил 8-[N-(2-йодфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2224)

Аморфное вещество (выход: 53%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,79 (1H, дд, J=8 Гц, 1 Гц), 7,67 (1H, дд, J=8 Гц, 1 Гц), 7,38-7,33 (1H, м), 6,88-6,82 (3H, м), 4,49 (1H, д, J=5 Гц), 4,24-4,01 (5H, м), 3,95-3,88 (1H, м), 2,63-2,49 (2H, м), 2,24-2,13 (1H, м), 1,88-1,81 (1H, м), 1,24 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 57

Этил 8-[N-(4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-100)

Белый порошок (выход: 87%).

Точка плавления: 141-146°С.

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,38-7,33 (2H, м), 7,07-7,01 (3H, м), 6,87 (1H, т, J=1 Гц), 4,30-4,21 (3H, м), 4,14-4,01 (3H, м), 3,95-3,89 (1H, м), 2,45-2,38 (1H, м), 2,27 (1H, тд, J=14 Гц, 3 Гц), 2,09-1,99 (1H, м), 1,87-1,80 (1H, м), 1,33 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 58

Этил 8-[N-(4-хлорфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2231)

Белый порошок (выход: 81%).

Точка плавления: 153-156°С.

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,31 (4H, с), 7,03 (1H, с), 6,87 (1H, т, J=1 Гц), 4,29-4,19 (3H, м), 4,14-4,02 (3H, м), 3,95-3,89 (1H, м), 2,47-2,40 (1H, м), 2,27 (1H, тд, J=14 Гц, 3 Гц), 2,10-2,00 (1H, м), 1,88-1,81 (1H, м), 1,32 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 59

Этил 8-[N-(2-метилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2238)

Белый порошок (выход: 75%).

Точка плавления: 101-104°С.

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,56-7,53 (1H, м), 7,23-7,18 (2H, м), 7,11-7,06 (1H, м), 6,85 (1H, т, J=1 Гц), 6,62 (1H, с), 4,44 (1H, дд, J=6 Гц, 2 Гц), 4,25-4,01 (5H, м), 3,95-3,89 (1H, м), 2,55-2,48 (1H, м), 2,42 (1H, тд, J=14 Гц, 4 Гц), 2,34 (3H, с), 2,19-2,09 (1H, м), 1,88-1,81 (1H, м), 1,26 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 60

Этил 8-[N-(2-этилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2245)

Белый порошок (выход: 66%).

Точка плавления: 83-87°С.

¹H-ЯМР-спектр (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,54 (1H, дд, J=8 Гц, 1 Гц), 7,25-7,19 (2H, м), 7,14 (1H, тд, J=7 Гц, 1 Гц), 6,85 (1H, с), 6,63 (1H, с), 4,47 (1H, дд, J=6 Гц, 2 Гц), 4,25-4,02 (5H, м), 2,75-2,66 (2H, м), 2,54-2,48 (1H, м), 2,43 (1H, тд, J=14 Гц, 4 Гц), 2,19-2,11 (1H, м), 1,87-1,81 (1H, м), 1,28-1,23 (6H, м).

Пример 61

Этил 8-[N-(2-пропилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-1989)

Масло (выход: 53%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,55-7,52 (1H, м), 7,23-7,18 (2H, м), 7,14-7,09 (1H, м), 6,85 (1H, т, J=1 Гц), 6,64 (1H, с), 4,48-4,44 (1H, м), 4,24-4,02 (5H, м), 3,95-3,89 (1H, м), 2,67-2,62 (2H, м), 2,54-2,39 (2H, м), 2,20-2,10 (1H, м), 1,87-1,81 (1H, м), 1,69-1,58 (2H, м), 1,26 (3H, т, J=7 Гц), 0,99 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 62

Этил 8-[N-(2-этинилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2252)

Масло (выход: 19%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,66 (1H, дд, J=8 Гц, 1 Гц), 7,47 (1H, дд, J=8 Гц, 2 Гц), 7,37 (1H, тд, J=8 Гц, 2 Гц), 7,21 (1H, с), 7,07 (1H, тд, J=8 Гц, 1 Гц), 6,82 (1H, т, J=1 Гц), 4,52-4,49 (1H, м), 4,22-4,01 (5H, м), 3,95-3,88 (1H, м), 3,49 (1H, с), 2,65-2,50 (2H, м), 2,24-2,13 (1H, м), 1,88-1,81 (1H, м), 1,22 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 63

Этил 8-[N-(2-изопропилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2259)

Бледно-коричневый порошок (выход: 65%).

Точка плавления: 115-118°С.

¹H-ЯМР-спектр (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,53-7,49 (1H, м), 7,34-7,30 (1H, м), 7,23-7,17 (2H, м), 6,86 (1H, с), 6,69 (1H, с), 4,47 (1H, дд, J=6 Гц, 2 Гц), 4,27-4,02 (5H, м), 3,95-3,89 (1H, м), 3,33-3,24 (1H, м), 2,53-2,47 (1H, м), 2,42 (1H, тд, J=14 Гц, 3 Гц), 2,18-2,10 (1H, м), 1,86-1,81 (1H, м), 1,29-1,21 (9H, м).

Пример 64

Этил 8-[N-(2-трет-бутилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2266)

Белый порошок (выход: 53%).

Точка плавления: 117-120°С.

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,45 (1H, дд, J=8 Гц, 1 Гц), 7,38 (1H, дд, J=8 Гц, 2 Гц), 7,23 (1H, тд, J=8 Гц, 2 Гц), 7,12-7,07 (1H, м), 6,86 (1H, т, J=1 Гц), 6,64 (1H, с), 4,64-4,61 (1H, м), 4,24-4,03 (5H, м), 3,97-3,90 (1H, м), 2,65-2,53 (2H, м), 2,28-2,18 (1H, м), 1,90-1,83 (1H, м), 1,45 (9H, с), 1,23 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 65

Этил 8-[N-(2-втор-бутилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2273)

Масло (выход: 71%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,54-7,49 (1H, м), 7,29-7,16 (3H, м), 6,86 (1H, дт, J=5 Гц, 1 Гц), 6,68 (1H, д, J=10 Гц), 4,47-4,44 (1H, м), 4,27-4,02 (5H, м), 3,95-3,89 (1H, м), 3,12-2,95 (1H, м), 2,53-2,35 (2H, м), 2,19-2,07 (1H, м), 1,86-1,80 (1H, м), 1,70-1,55 (2H, м), 1,31-1,19 (6H, м), 0,91-0,80 (3H, м).

Пример 66

Этил 8-[N-(2-метоксифенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2280)

Белый порошок (выход: 70%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,57 (1H, дд, J=8 Гц, 2 Гц), 7,11-7,05 (2H, м), 6,96 (1H, тд, J=8 Гц, 1 Гц), 6,89 (1H, дд, J=8 Гц, 1 Гц), 6,79 (1H, т, J=1 Гц), 4,44 (1H, д, J=4 Гц), 4,21-4,00 (5H, м), 3,94-3,84 (4H, м), 2,58 (1H, тд, J=14 Гц, 4 Гц), 2,50-2,43 (1H, м), 2,18-2,08 (1H, м), 1,84-1,77 (1H, м), 1,23 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 67

Этил 8-[N-(2-этоксифенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2287)

Белый порошок (выход: 60%).

Точка плавления: 129-134°С.

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,58 (1H, дд, J=8 Гц, 2 Гц), 7,12 (1H, с), 7,06 (1H, тд, J=8 Гц, 2 Гц), 6,95 (1H, тд, J=8 Гц, 2 Гц), 6,87 (1H, дд, J=8 Гц, 1 Гц), 6,79 (1H, т, J=1 Гц), 4,45-4,42 (1H, м), 4,20-4,00 (7H, м), 3,94-3,87 (1H, м), 2,57 (1H, тд, J=14 Гц, 4 Гц), 2,50-2,44 (1H, м), 2,18-2,08 (1H, м), 1,85-1,78 (1H, м), 1,45 (3H, т, J=7 Гц), 1,23 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 68

Этил 8-[N-(2-дифторметоксифенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2294)

Белый порошок (выход: 48%).

Точка плавления: 85-88°С.

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,69 (1H, дд, J=8 Гц, 2 Гц), 7,25-7,08 (4H, м), 6,84 (1H, с), 6,57 (1H, дд, J=74 Гц, 73 Гц), 4,44-4,41 (1H, м), 4,21-4,02 (5H, м), 3,95-3,89 (1H, м), 2,57-2,44 (2H, м), 2,21-2,10 (1H, м), 1,90-1,82 (1H, м), 1,26 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 69

Этил 8-[N-(2-метилсульфанилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2301)

Белый порошок (выход: 56%).

Точка плавления: 93-95°С.

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,70 (1H, с), 7,63 (1H, дд, J=8 Гц, 1 Гц), 7,51 (1H, дд, J=8 Гц, 2 Гц), 7,33-7,28 (1H, м), 7,08 (1H, тд, J=8 Гц, 1 Гц), 6,82 (1H, кв., J=1 Гц), 4,50 (1H, д, J=4 Гц), 4,21-4,01 (5H, м), 3,95-3,88 (1H, м), 2,65-2,50 (2H, м), 2,38 (3H, с), 2,23-2,12 (1H, м), 1,88-1,81 (1H, м), 1,25-1,21 (3H, м).

Пример 70

Этил 8-[N-(2-ацетилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2308)

Масло (выход: 25%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

11,46 (1H, с), 7,91 (1H, дд, J=8 Гц, 1 Гц), 7,85 (1H, дд, J=8 Гц, 1 Гц), 7,59-7,54 (1H, м), 7,15-7,10 (1H, м), 6,80 (1H, т, J=1 Гц), 4,50-4,47 (1H, м), 4,16-4,00 (5H, м), 3,94-3,88 (1H, м), 2,68-2,59 (4H, м), 2,56-2,49 (1H, м), 2,20-2,09 (1H, м), 1,87-1,80 (1H, м), 1,25 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 71

Этил 8-[N-(2-бензилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2315)

Белый порошок (выход: 73%).

Точка плавления: 127-129°С.

¹H-ЯМР-спектр (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,58 (1H, дд, J=8 Гц, 1 Гц), 7,32-7,13 (8H, м), 6,80 (1H, с), 6,50 (1H, с), 4,36 (1H, дд, J=6 Гц, 2 Гц), 4,23-4,00 (7H, м), 3,93-3,87 (1H, м), 2,36 (1H, тд, J=14 Гц, 4 Гц), 2,19-2,13 (1H, м), 2,03-1,94 (1H, м), 1,76-1,70 (1H, м), 1,26 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 72

Этил 8-{N-[2-(морфолин-4-ил)фенил]сульфамоил}-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2322)

Белый порошок (выход: 71%).

Точка плавления: 118-121°С.

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

8,10 (1H, с), 7,58 (1H, дд, J=8 Гц, 2 Гц), 7,23 (1H, дд, J=8 Гц, 2 Гц), 7,20-7,15 (1H, м), 7,07 (1H, тд, J=8 Гц, 2 Гц), 6,82 (1H, т, 1 Гц), 4,47-4,44 (1H, м), 4,15-4,00 (5H, м), 3,95-3,85 (5H, м), 2,92-2,83 (4H, м), 2,59-2,50 (2H, м), 2,24-2,12 (1H, м), 1,90-1,82 (1H, м), 1,23 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 73

Этил 8-[N-(9H-флуорен-1-ил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2329)

Бледно-коричневый порошок (выход: 60%).

Точка плавления: 156-160°С.

¹H-ЯМР-спектр (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,78 (1H, д, J=7 Гц), 7,62 (1H, д, J=8 Гц), 7,58 (1H, д, J=7 Гц), 7,54 (1H, д, J=8 Гц), 7,42-7,37 (2H, м), 7,34 (1H, тд, J=7 Гц, 1 Гц), 6,92 (1H, с), 6,86 (1H, с), 4,45 (1H, дд, J=6 Гц, 2 Гц), 4,22-4,00 (5H, м), 3,96 (2H, с), 3,94-3,89 (1H, м), 2,56-2,50 (1H, м), 2,37 (1H, тд, J=14 Гц, 3 Гц), 2,17-2,08 (1H, м), 1,88-1,82 (1H, м), 1,26 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 74

Этил 8-(N-{2-[2-(пиридин-4-ил)этил]фенил}сульфамоил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2336)

Белый порошок (выход: 26%).

Точка плавления: 77-80°С.

¹H-ЯМР-спектр (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

8,50-8,47 (2H, м), 7,54-7,52 (1H, м), 7,26-7,22 (1H, м), 7,19-7,13 (4H, м), 6,89 (1H, т, J=1 Гц), 6,80 (1H, с), 4,43 (1H, дд, J=6 Гц, 3 Гц), 4,25-4,18 (2H, м), 4,14-4,03 (3H, м), 3,96-3,90 (1H, м), 3,15-3,00 (2H, м), 2,99-2,89 (2H, м), 2,54-2,48 (1H, м), 2,33 (1H, тд, J=14 Гц, 3 Гц), 2,17-2,09 (1H, м), 1,88-1,82 (1H, м), 1,29 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 75

Этил 8-(N-{2-[2-(трет-бутоксикарбониламино)этил]фенил}сульфамоил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2343)

Аморфное вещество (выход: 65%).

¹H-ЯМР-спектр (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

8,00 (1H, с), 7,62 (1H, д, J=8 Гц), 7,24 (1H, тд, J=8 Гц, 2 Гц), 7,17 (1H, д, J=7 Гц), 7,10 (1H, т, J=7 Гц), 6,83 (1H, с), 4,90 (1H, ушир.с), 4,46 (1H, д, J=5 Гц), 4,23-4,01 (5H, м), 3,94-3,88 (1H, м), 3,27 (2H, кв., J=7 Гц), 2,96-2,83 (2H, м), 2,59-2,52 (2H, м), 2,18-2,09 (1H, м), 1,83-1,78 (1H, м), 1,48-1,41 (9H, м), 1,27 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 76

Этил 8-[N-(2-аминофенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2350)

Масло (выход: 13%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,39 (1H, дд, J=8 Гц, 2 Гц), 7,11-7,06 (1H, м), 6,89 (1H, т, J=1 Гц), 6,79-6,73 (2H, м), 4,46 (1H, дд, J=6 Гц, 3 Гц), 4,31-3,86 (3H, м), 4,28 (2H, кв., J=7 Гц), 4,11-4,02 (3H, м), 3,95-3,89 (1H, м), 2,48-2,41 (1H, м), 2,24 (1H, тд, J=14 Гц, 3 Гц), 2,13-2,03 (1H, м), 1,86-1,79 (1H, м), 1,32 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 77

Этил 8-[N-(2,4-дифторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-276)

Белый порошок (выход: 74%).

Точка плавления: 128-131°С.

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,64-7,57 (1H, м), 6,97 (1H, ушир.с), 6,93-6,86 (2H, м), 6,84 (1H, т, J=1 Гц), 4,36 (1H, дд, J=6 Гц, 2 Гц), 4,28-4,02 (5H, м), 3,95-3,90 (1H, м), 2,53-2,46 (1H, м), 2,40 (1H, тд, J=14 Гц, 4 Гц), 2,21-2,10 (1H, м), 1,88-1,81 (1H, м), 1,29 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 78

Этил 8-[N-(2-бром-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-1550)

Бледно-желтый порошок (выход: 48%).

Точка плавления: 106-111°С.

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,68 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 7,32 (1H, дд, J=8 Гц, 3 Гц), 7,10-7,04 (1H, м), 6,94 (1H, с), 6,82 (1H, т, J=1 Гц), 4,46-4,43 (1H, м), 4,26-4,01 (5H, м), 3,95-3,89 (1H, м), 2,57-2,47 (2H, м), 2,24-2,13 (1H, м), 1,87-1,81 (1H, м), 1,26 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 79

Этил 8-[N-(4-фтор-2-метилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2357)

Белый порошок (выход: 79%).

Точка плавления: 103-105°С.

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,49 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 6,96-6,85 (3H, м), 6,64 (1H, ушир.с), 4,39 (1H, дд, J=6 Гц, 3 Гц), 4,27-4,18 (2H, м), 4,14-4,02 (3H, м), 3,96-3,89 (1H, м), 2,52-2,45 (1H, м), 2,40-2,31 (4H, м), 2,18-2,08 (1H, м), 1,87-1,80 (1H, м), 1,29 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 80

Этил 8-[N-(3-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2364)

Бледно-коричневый порошок (выход: 81%).

Точка плавления: 111-118°С.

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,47 (1H, дд, J=6 Гц, 3 Гц), 7,29-7,25 (1H, м), 7,15-7,09 (2H, м), 6,88 (1H, с), 4,28 (2H, кв., J=7 Гц), 4,21-4,18 (1H, м), 4,14-4,02 (3H, м), 3,96-3,89 (1H, м), 2,49-2,41 (1H, м), 2,25 (1H, тд, J=14 Гц, 3 Гц), 2,12-2,01 (1H, м), 1,89-1,82 (1H, м), 1,34 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 81

Этил 8-[N-(4-фтор-3-трифторметилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2371)

Белый порошок (выход: 78%).

Точка плавления: 109-111°С.

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,64-7,57 (2H, м), 7,27-7,17 (2H, м), 6,89 (1H, с), 4,28 (2H, кв., J=7 Гц), 4,19-4,16 (1H, м), 4,14-4,03 (3H, м), 3,96-3,89 (1H, м), 2,49-2,42 (1H, м), 2,26 (1H, тд, J=14 Гц, 3 Гц), 2,13-2,03 (1H, м), 1,89-1,83 (1H, м), 1,34 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 82

Этил 8-[N-(4-фтор-3-метоксифенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2378)

Масло (выход: 72%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,09 (1H, дд, J=7 Гц, 2 Гц), 7,03 (1H, дд, J=11 Гц, 9 Гц), 6,96 (1H, ушир.с), 6,88-6,83 (2H, м), 4,30-4,23 (3H, м), 4,14-4,02 (3H, м), 3,95-3,89 (4H, м), 2,46-2,38 (1H, м), 2,27 (1H, тд, J=14 Гц, 3 Гц), 2,10-2,00 (1H, м), 1,88-1,81 (1H, м), 1,33 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 83

Этил 8-[N-(3,4-дифторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2385)

Бледно-коричневый порошок (выход: 94%).

Точка плавления: 118-121°С.

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,33-7,26 (1H, м), 7,18-7,06 (3H, м), 6,89 (1H, с), 4,28 (2H, кв., J=7 Гц), 4,19 (1H, дд, J=5 Гц, 3 Гц), 4,14-4,02 (3H, м), 3,96-3,89 (1H, м), 2,48-2,41 (1H, м), 2,25 (1H, тд, J=14 Гц, 3 Гц), 2,11-2,01 (1H, м), 1,89-1,82 (1H, м), 1,34 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 84

Этил 8-[N-(2,4-диметоксифенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2392)

Белый порошок (выход: 49%).

Точка плавления: 118-121°С.

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,47-7,45 (1H, м), 6,78 (2H, д, J=9,8 Гц), 6,50-6,47 (2H, м), 4,38 (1H, д, J=4,7 Гц), 4,21-3,80 (12H, м), 2,54 (1H, дт, J=14,2 Гц, 7,2 Гц), 2,45-2,38 (1H, м), 2,14-2,08 (1H, м), 1,81-1,76 (1H, м), 1,25 (3H, т, J=7,0 Гц).

Пример 85

Этил 8-[N-(2-бутил-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-628)

Коричневое масло (выход: 82%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,49 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 6,94 (1H, дд, J=10 Гц, 3 Гц), 6,92-6,86 (2H, м), 6,60 (1H, с), 4,41 (1H, дд, J=6 Гц, 2 Гц), 4,28-4,18 (2H, м), 4,14-4,02 (3H, м), 3,96-3,89 (1H, м), 2,75-2,63 (2H, м), 2,52-2,45 (1H, м), 2,37 (1H, дт, J=14 Гц, 3 Гц), 2,18-2,08 (1H, м), 1,87-1,80 (1H, м), 1,63-1,52 (2H, м), 1,44-1,35 (2H, м), 1,29 (3H, т, J=7 Гц), 0,95 (3H, т, J=8 Гц).

Пример 86

Этил 8-[N-(4-фтор-2-пентилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-1726)

Коричневое масло (выход: 78%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,49 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 6,94 (1H, дд, J=10 Гц, 3 Гц), 6,92-6,85 (2H, м), 6,61 (1H, с), 4,40 (1H, дд, J=6 Гц, 2 Гц), 4,27-4,18 (2H, м), 4,14-4,02 (3H, м), 3,95-3,90 (1H, м), 2,76-2,61 (2H, м), 2,52-2,45 (1H, м), 2,37 (1H, дт, J=14 Гц, 3 Гц), 2,18-2,09 (1H, м), 1,87-1,81 (1H, м), 1,65-1,52 (2H, м), 1,39-1,32 (4H, м), 1,30 (3H, т, J=7 Гц), 0,90 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 87

Этил 8-[N-(4-фтор-2-гексилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-804)

Бледно-коричневое масло (выход: 58%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,49 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 6,96-6,85 (3H, м), 6,61 (1H, с), 4,40 (1H, дд, J=6 Гц, 2 Гц), 4,28-4,18 (2H, м), 4,14-4,02 (3H, м), 3,95-3,89 (1H, м), 2,76-2,61 (2H, м), 2,52-2,45 (1H, м), 2,37 (1H, тд, J=14 Гц, 3 Гц), 2,18-2,08 (1H, м), 1,87-1,81 (1H, м), 1,63-1,52 (2H, м), 1,42-1,25 (9H, м), 0,91-0,85 (3H, м).

Пример 88

Этил 8-[N-(4-фтор-2-гептилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-980)

Бледно-желтое масло (выход: 85%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,49 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 6,96-6,87 (3H, м), 6,63 (1H, с), 4,41 (1H, дд, J=6 Гц, 2 Гц), 4,27-4,19 (2H, м), 4,14-3,91 (4H, м), 2,76-2,62 (2H, м), 2,52-2,46 (1H, м), 2,37 (1H, дт, J=14 Гц, 3 Гц), 2,18-2,09 (1H, м), 1,84 (1H, дт, J=13 Гц, 4 Гц), 1,62-1,55 (2H, м), 1,40-1,24 (11H, м), 0,88 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 89

Этил 8-[N-(4-фтор-2-октилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-1902)

Бледно-желтое масло (выход: 72%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,49 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 6,96-6,87 (3H, м), 6,62 (1H, с), 4,40 (1H, дд, J=6 Гц, 2 Гц), 4,27-4,19 (2H, м), 4,15-3,90 (4H, м), 2,74-2,62 (2H, м), 2,52-2,46 (1H, м), 2,37 (1H, дт, J=14 Гц, 3 Гц), 2,18-2,10 (1H, м), 1,86-1,81 (1H, м), 1,63-1,53 (2H, м), 1,40-1,24 (13H, м), 0,88 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 90

Этил 8-[N-(4-фтор-2-нонилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2602)

Бледно-оранжевое масло (выход: 82%).

¹H-ЯМР-спектр (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,49 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 6,94 (1H, дд, J=9 Гц, 3 Гц), 6,92-6,85 (2H, м), 6,62 (1H, с), 4,40 (1H, дд, J=6 Гц, 2 Гц), 4,28-4,17 (2H, м), 4,15-4,03 (3H, м), 3,95-3,90 (1H, м), 2,75-2,62 (2H, м), 2,52-2,45 (1H, м), 2,37 (1H, тд, J=14 Гц, 3 Гц), 2,18-2,09 (1H, м), 1,86-1,81 (1H, м), 1,63-1,53 (2H, м), 1,39-1,22 (15H, м), 0,88 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 91

Этил 8-[N-(2-децил-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2616)

Бледно-желтое масло (выход: 83%).

¹H-ЯМР-спектр (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,49 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 6,94 (1H, дд, J=9 Гц, 3 Гц), 6,92-6,85 (2H, м), 6,62 (1H, с), 4,40 (1H, дд, J=5 Гц, 3 Гц), 4,28-4,17 (2H, м), 4,15-4,03 (3H, м), 3,95-3,90 (1H, м), 2,75-2,62 (2H, м), 2,51-2,45 (1H, м), 2,37 (1H, тд, J=14 Гц, 3 Гц), 2,18-2,09 (1H, м), 1,86-1,81 (1H, м), 1,63-1,53 (2H, м), 1,39-1,22 (17H, м), 0,88 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 92

Этил 8-[N-(4-хлор-2-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2399)

Белый порошок (выход: 65%).

Точка плавления: 130-133°С.

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,62-7,56 (1H, м), 7,18-7,11 (2H, м), 7,02 (1H, с), 6,84 (1H, т, J=1 Гц), 4,37 (1H, дд, J=6 Гц, 2 Гц), 4,25-4,02 (5H, м), 3,96-3,89 (1H, м), 2,55-2,48 (1H, м), 2,42 (1H, тд, J=14 Гц, 4 Гц), 2,21-2,11 (1H, м), 1,88-1,82 (1H, м), 1,29 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 93

Этил 8-[N-(2-бром-4-хлорфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2406)

Бледно-коричневый порошок (выход: 51%).

Точка плавления: 100-110°С.

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,64 (1H, д, J=9 Гц), 7,56 (1H, д, J=3 Гц), 7,31 (1H, дд, J=9 Гц, 3 Гц), 7,02 (1H, с), 6,83 (1H, т, J=1 Гц), 4,47-4,43 (1H, м), 4,23-4,02 (5H, м), 3,95-3,89 (1H, м), 2,58-2,48 (2H, м), 2,24-2,14 (1H, м), 1,89-1,82 (1H, м), 1,26 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 94

Этил 8-[N-(4-хлор-2-метилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2413)

Белый порошок (выход: 74%).

Точка плавления: 123-126°С.

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,49 (1H, д, J=9 Гц), 4,21-4,15 (2H, м), 6,86 (1H, т, J=1 Гц), 6,65 (1H, с), 4,38 (1H, дд, J=6 Гц, 3 Гц), 4,24-4,15 (2H, м), 4,14-4,02 (3H, м), 3,96-3,89 (1H, м), 2,54-2,47 (1H, м), 2,41-2,32 (4H, м), 2,19-2,09 (1H, м), 1,88-1,82 (1H, м), 1,29 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 95

Этил 8-[N-(4-хлор-2-метоксикарбонилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2420)

Белый порошок (выход: 46%).

Точка плавления: 131-134°С.

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

10,48 (1H, с), 8,00 (1H, д, J=3 Гц), 7,79 (1H, д, J=9 Гц), 7,50 (1H, дд, J=9 Гц, 3 Гц), 6,80 (1H, т, J=1 Гц), 4,47 (1H, дд, J=6 Гц, 2 Гц), 4,14-4,01 (5H, м), 3,95-3,88 (4H, м), 2,66-2,50 (2H, м), 2,22-2,11 (1H, м), 1,88-1,81 (1H, м), 1,25 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 96

Этил 8-[N-(3,4-дихлорфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2427)

Белый порошок (выход: 66%).

Точка плавления: 163-164°С.

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,49 (1H, д, J=2 Гц), 7,41 (1H, д, J=9 Гц), 7,23 (1H, дд, J=9 Гц, 3 Гц), 7,16 (1H, с), 6,88 (1H, т, J=1 Гц), 4,27 (2H, кв., J=7 Гц), 4,21 (1H, кв., J=3 Гц), 4,14-4,02 (3H, м), 3,96-3,88 (1H, м), 2,50-2,43 (1H, м), 2,27 (1H, тд, J=14 Гц, 3 Гц), 2,13-2,03 (1H, м), 1,89-1,82 (1H, м), 1,33 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 97

Этил 8-[N-(2,5-дифторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2434)

Бледно-коричневый порошок (выход: 61%).

Точка плавления: 125-128°С.

¹H-ЯМР-спектр (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,45-7,41 (1H, м), 7,09-7,00 (2H, м), 6,86 (1H, с), 6,80-6,74 (1H, м), 4,41 (1H, дд, J=6 Гц, 2 Гц), 4,26-4,02 (5H, м), 3,95-3,90 (1H, м), 2,58-2,52 (1H, м), 2,44 (1H, тд, J=14 Гц, 3 Гц), 2,23-2,14 (1H, м), 1,89-1,84 (1H, м), 1,28 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 98

Этил 8-[N-(2,6-дифторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2441)

Белый порошок (выход: 56%).

Точка плавления: 129-131°С.

¹H-ЯМР-спектр (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,25-7,18 (1H, м), 7,01-6,95 (2H, м), 6,89-6,87 (2H, м), 4,64 (1H, дд, J=5 Гц, 2 Гц), 4,31-4,21 (2H, м), 4,15-4,03 (3H, м), 3,96-3,91 (1H, м), 2,63-2,57 (1H, м), 2,36 (1H, тд, J=14 Гц, 3 Гц), 2,26-2,17 (1H, м), 1,87-1,82 (1H, м), 1,29 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 99

Этил 8-[N-(2-фтор-4-метилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2448)

Белый порошок (выход: 69%).

Точка плавления: 136-138°С.

¹H-ЯМР-спектр (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,49 (1H, т, J=9 Гц), 6,95-6,92 (2H, м), 6,86 (1H, д, J=2 Гц), 6,83 (1H, с), 4,40-4,37 (1H, м), 4,26-4,15 (2H, м), 4,13-4,01 (3H, м), 3,94-3,89 (1H, м), 2,51-2,40 (2H, м), 2,32 (3H, с), 2,18-2,09 (1H, м), 1,86-1,81 (1H, м), 1,27 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 100

Этил 8-[N-(2-фтор-5-метилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2455)

Масло (выход: 63%).

¹H-ЯМР-спектр (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,43 (1H, дд, J=8 Гц, 2 Гц), 6,98 (1H, дд, J=10 Гц, 8 Гц), 6,91-6,87 (2H, м), 6,83 (1H, т, J=1 Гц), 4,42 (1H, дд, J=6 Гц, 2 Гц), 4,26-4,02 (5H, м), 3,95-3,89 (1H, м), 2,54-2,42 (2H, м), 2,20-2,12 (1H, м), 1,87-1,82 (1H, м), 1,27 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 101

Этил 8-[N-(2-фтор-4-метоксифенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2462)

Бледно-коричневый порошок (выход: 57%).

Точка плавления: 167-169°С.

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,50 (1H, т, J=9 Гц), 6,82 (1H, т, J=1 Гц), 6,79 (1H, ушир.с), 6,71-6,67 (2H, м), 4,38-4,35 (1H, м), 4,28-4,19 (2H, м), 4,14-4,01 (3H, м), 3,95-3,88 (1H, м), 3,79 (3H, с), 2,49-2,36 (2H, м), 2,18-2,08 (1H, м), 1,86-1,79 (1H, м), 1,29 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 102

Этил 8-[N-(5-хлор-2-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2469)

Белый порошок (выход: 55%).

Точка плавления: 88-90°С.

¹H-ЯМР-спектр (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,68-7,65 (1H, м), 7,07-7,01 (3H, м), 6,86 (1H, с), 4,40 (1H, дд, J=6 Гц, 2 Гц), 4,27-4,15 (2H, м), 4,14-4,03 (3H, м), 3,96-3,90 (1H, м), 2,58-2,52 (1H, м), 2,43 (1H, тд, J=14 Гц, 3 Гц), 2,23-2,15 (1H, м), 1,89-1,84 (1H, м), 1,29 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 103

Этил 8-[N-(2,3,4-трифторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2476)

Белый порошок (выход: 71%).

Точка плавления: 149-152°С.

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,41-7,34 (1H, м), 7,14 (1H, ушир.с), 7,02-6,93 (1H, м), 6,85 (1H, т, J=1 Гц), 4,36 (1H, дд, J=6 Гц, 2 Гц), 4,28-4,20 (2H, м), 4,14-4,02 (3H, м), 3,96-3,90 (1H, м), 2,55-2,46 (1H, м), 2,38 (1H, тд, J=14 Гц, 4 Гц), 2,22-2,12 (1H, м), 1,89-1,82 (1H, м), 1,31 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 104

Этил 8-[N-(2,4,5-трифторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2483)

Белый порошок (выход: 72%).

Точка плавления: 104-107°С.

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,60-7,52 (1H, м), 7,05-6,97 (2H, м), 6,86 (1H, т, J=1 Гц), 4,35 (1H, дд, J=6 Гц, 2 Гц), 4,28-4,19 (2H, м), 4,15-4,02 (3H, м), 3,96-3,90 (1H, м), 2,56-2,49 (1H, м), 2,38 (1H, тд, J=14 Гц, 4 Гц), 2,23-2,12 (1H, м), 1,90-1,83 (1H, м), 1,30 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 105

Этил 8-[N-(2,4,6-трифторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2490)

Белый порошок (выход: 61%).

Точка плавления: 131-133°С.

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

6,91 (1H, с), 6,88 (1H, т, J=1 Гц), 6,80-6,72 (2H, м), 4,55 (1H, дд, J=6 Гц, 3 Гц), 4,31-4,23 (2H, м), 4,14-4,03 (3H, м), 3,96-3,90 (1H, м), 2,62-2,55 (1H, м), 2,32 (1H, тд, J=14 Гц, 3 Гц), 2,25-2,15 (1H, м), 1,88-1,81 (1H, м), 1,31 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 106

Этил 8-[N-(2,4-дихлорфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2497)

Бледно-коричневый порошок (выход: 67%).

Точка плавления: 109-111°С.

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,65 (1H, д, J=9 Гц), 7,41 (1H, д, J=2 Гц), 7,28-7,24 (1H, м), 7,07 (1H, с), 6,83 (1H, с), 4,46-4,42 (1H, м), 4,24-4,02 (5H, м), 3,98-3,89 (1H, м), 2,56-2,46 (2H, м), 2,24-2,13 (1H, м), 1,89-1,82 (1H, м), 1,26 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 107

Этил 8-[N-(4-бром-2-хлорфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2504)

Белый порошок (выход: 74%).

Точка плавления: 102-107°С.

¹H-ЯМР-спектр (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,59 (1H, д, J=9 Гц), 7,55 (1H, д, J=2 Гц), 7,40 (1H, дд, J=9 Гц, 2 Гц), 7,08 (1H, с), 6,83 (1H, с), 4,44 (1H, д, J=5 Гц), 4,23-4,02 (5H, м), 3,95-3,89 (1H, м), 2,55-2,47 (2H, м), 2,23-2,14 (1H, м), 1,89-1,83 (1H, м), 1,26 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 108

Этил 8-[N-(2-хлор-4-метилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-452)

Бледно-коричневый порошок (выход: 69%).

Точка плавления: 130-135°С.

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,57 (1H, д, J=9 Гц), 7,20 (1H, д, J=2 Гц), 7,10-7,06 (1H, м), 6,97 (1H, с), 6,81 (1H, д, J=1 Гц), 4,44 (1H, д, J=5 Гц), 4,25-4,00 (5H, м), 3,95-3,87 (1H, м), 2,59-2,45 (2H, м), 2,31 (3H, с), 2,22-2,10 (1H, м), 1,87-1,79 (1H, м), 1,25 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 109

Этил 8-[N-(4-трет-бутил-2-хлорфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2511)

Аморфное вещество (выход: 49%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,61 (1H, д, J=9 Гц), 7,38 (1H, д, J=2 Гц), 7,29 (1H, дд, J=9 Гц, 2 Гц), 7,00 (1H, с), 6,82 (1H, с), 4,46 (1H, д, J=4 Гц), 4,23-4,01 (5H, м), 3,95-3,88 (1H, м), 2,59-2,47 (2H, м), 2,23-2,12 (1H, м), 1,87-1,80 (1H, м), 1,29 (9H, с), 1,25-1,21 (3H, м).

Пример 110

Этил 8-[N-(2-хлор-6-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2518)

Аморфное вещество (выход: 62%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,27-7,24 (1H, м), 7,21-7,15 (1H, м), 7,12-7,06 (1H, м), 6,98 (1H, с), 6,86 (1H, с), 4,77-4,74 (1H, м), 4,30-4,21 (2H, м), 4,15-4,03 (3H, м), 3,96-3,90 (1H, м), 2,67-2,60 (1H, м), 2,38 (1H, тд, J=14 Гц, 3 Гц), 2,28-2,17 (1H, м), 1,88-1,81 (1H, м), 1,29 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 111

Этил 8-[N-(2,6-дихлорфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2525)

Аморфное вещество (выход: 24%).

¹H-ЯМР-спектр (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,39 (1H, с), 7,38 (1H, с), 7,27 (1H, с), 7,17 (1H, т, J=8 Гц), 6,87 (1H, с), 4,88 (1H, дд, J=5 Гц, 3 Гц), 4,29 (2H, кв., J=7 Гц), 4,15-4,03 (3H, м), 3,96-3,91 (1H, м), 2,68-2,62 (1H, м), 2,31 (1H, тд, J=14 Гц, 3 Гц), 2,26-2,18 (1H, м), 1,88-1,82 (1H, м), 1,31 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 112

Этил 8-[N-(2-хлор-6-метилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-1462)

Аморфное вещество (выход: 55%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,29-7,23 (1H, м), 7,20-7,09 (3H, м), 6,84 (1H, т, J=1 Гц), 4,80-4,77 (1H, м), 4,30-4,20 (2H, м), 4,13-4,00 (3H, м), 3,95-3,89 (1H, м), 2,58-2,46 (4H, м), 2,33 (1H, тд, J=14 Гц, 3 Гц), 2,25-2,14 (1H, м), 1,85-1,78 (1H, м), 1,28 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 113

Этил 8-[N-(2,3-дихлорфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2532)

Аморфное вещество (выход: 70%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,66-7,61 (1H, м), 7,26-7,19 (3H, м), 6,83 (1H, с), 4,46 (1H, д, J=5 Гц), 4,22-4,01 (5H, м), 3,95-3,89 (1H, м), 2,57-2,48 (2H, м), 2,25-2,14 (1H, м), 1,89-1,82 (1H, м), 1,25 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 114

Этил 8-[N-(2,5-дихлорфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2539)

Белый порошок (выход: 78%).

Точка плавления: 120-124°С.

¹H-ЯМР-спектр (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,72 (1H, д, J=2 Гц), 7,31 (1H, д, J=9 Гц), 7,11 (1H, с), 7,05 (1H, дд, J=9 Гц, 2 Гц), 6,86 (1H, с), 4,46 (1H, дд, J=6 Гц, 2 Гц), 4,25-4,03 (5H, м), 3,95-3,90 (1H, м), 2,58-2,48 (2H, м), 2,26-2,17 (1H, м), 1,90-1,84 (1H, м), 1,26 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 115

Этил 8-[N-(2-хлор-4,6-дифторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2546)

Масло (выход: 29%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,07-7,03 (1H, м), 6,99 (1H, с), 6,91-6,83 (2H, м), 4,67 (1H, дд, J=5 Гц, 3 Гц), 4,31-4,23 (2H, м), 4,14-4,03 (3H, м), 3,97-3,90 (1H, м), 2,65-2,57 (1H, м), 2,34 (1H, тд, J=14 Гц, 3 Гц), 2,27-2,17 (1H, м), 1,88-1,81 (1H, м), 1,31 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 116

Этил 8-[N-(2,6-дихлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2553)

Аморфное вещество (выход: 39%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,22 (1H, с), 7,17 (2H, д, J=7 Гц), 6,88 (1H, т, J=1 Гц), 4,84-4,81 (1H, м), 4,29 (2H, кв., J=7 Гц), 4,14-4,03 (3H, м), 3,97-3,90 (1H, м), 2,67-2,60 (1H, м), 2,34-2,17 (2H, м), 1,88-1,81 (1H, м), 1,33 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 117

Этил 8-[N-(2-бром-6-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2560)

Аморфное вещество (выход: 46%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,35 (1H, дд, J=7,5 Гц, 2,8 Гц), 7,24-7,21 (2H, м), 7,24 (1H, с), 4,90 (1H, д, J=5,1 Гц), 4,30 (2H, кв., J=7,2 Гц), 4,14-3,92 (4H, м), 2,67-2,62 (1H, м), 2,33-2,18 (2H, м), 1,88-1,84 (1H, м), 1,33 (3H, т, J=6,6 Гц).

Пример 118

Этил 8-[N-(4-хлор-2-метокси-5-метилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2567)

Белый порошок (выход: 54%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,43 (1H, с), 6,96 (1H, с), 6,87 (1H, с), 6,78 (1H, т, J=1 Гц), 4,41 (1H, дд, J=6 Гц, 2 Гц), 4,20-4,00 (5H, м), 3,94-3,88 (1H, м), 3,85 (3H, с), 2,58-2,43 (2H, м), 2,31 (3H, с), 2,20-2,08 (1H, м), 1,85-1,78 (1H, м), 1,25 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 119

Этил 8-[N-(2,4-дибромфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2574)

Масло (выход: 56%).

¹H-ЯМР-спектр (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,70 (1H, д, J=2 Гц), 7,59 (1H, д, J=9 Гц), 7,44 (1H, дд, J=9 Гц, 2 Гц), 7,02 (1H, с), 6,83 (1H, с), 4,47-4,44 (1H, м), 4,23-4,02 (5H, м), 3,95-3,90 (1H, м), 2,57-2,49 (2H, м), 2,23-2,15 (1H, м), 1,88-1,83 (1H, м), 1,26 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 120

Этил 8-[N-(2,6-дибромфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2581)

Аморфное вещество (выход: 41%).

¹H-ЯМР-спектр (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,61 (2H, д, J=8 Гц), 7,26 (1H, ушир.с), 7,02 (1H, т, J=8 Гц), 6,88 (1H, с), 5,02-5,00 (1H, м), 4,29 (2H, кв., J=7 Гц), 4,15-3,91 (4H, м), 2,70-2,64 (1H, м), 2,33-2,19 (2H, м), 1,87-1,83 (1H, м), 1,32 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 121

Этил 8-[N-(2-бром-4-изопропилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2588)

Белый порошок (выход: 51%).

Точка плавления: 130-134°С.

¹H-ЯМР-спектр (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,60 (1H, д, J=8 Гц), 7,40 (1H, д, J=2 Гц), 7,18 (1H, дд, J=8 Гц, 2 Гц), 6,94 (1H, с), 6,82 (1H, с), 4,48-4,46 (1H, м), 4,24-4,01 (5H, м), 3,94-3,88 (1H, м), 2,89-2,83 (1H, м), 2,60-2,47 (2H, м), 2,22-2,13 (1H, м), 1,86-1,81 (1H, м), 1,25-1,21 (9H, м).

Пример 122

Этил 8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (низкополярное соединение, первый пик) (высокополярное соединение, второй пик) (приведенный пример соединения № 1-364)

Этил 8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат, полученный в примере 1, подвергали высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) (колонка: CHIRALPAK AD-H, размер: внутренний диаметр 2 см, длина 25 см, растворитель: гексан:2-пропанол) для разделения и очистки двух оптических изомеров и соответственно были получены и низкополярное соединение (первый пик), и высокополярное соединение (второй пик) в виде белого порошка. Согласно результатам ВЭЖХ анализа двух оптических изомеров, полученных при условиях, представленных ниже, их оптические чистоты были соответственно >99% ee.

Условия ВЭЖХ

Колонка: CHIRALPAK AD-H (производства фирмы Daicel Chemical Industries, Ltd., внутренний диаметр 0,46 см, длина 25 см) Подвижная фаза: гексан:2-пропанол = 1:1 Скорость потока: 1,0 мл/мин Температура: 40°С Обнаружение: 254 нм (УФ) Время удерживания: низкополярное соединение (первый пик): 6,1 минут
высокополярное соединение (второй пик): 10,5 минут низкополярное соединение (первый пик) точка плавления: 116-117°С

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,68 (1H, дд, J=9,2 Гц, 5,3 Гц), 7,17 (1H, дд, J=7,8 Гц, 2,7 Гц), 7,05-7,00 (2H, м), 6,83 (1H, с), 4,43 (1H, д, J=5,4 Гц), 4,26-3,90 (6H, м), 2,55-2,47 (2H, м), 4,15-2,47 (1H, м), 4,02-2,13 (1H, м), 1,27 (3H, т, J=7,0 Гц).

Высокополярное соединение (второй пик) Точка плавления: 116-117°С

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,68 (1H, дд, J=9,0 Гц, 5,5 Гц), 7,17 (1H, дд, J=8,0 Гц, 2,9 Гц), 7,06-7,00 (2H, м), 6,84 (1H, с), 4,43 (1H, д, J=5,4 Гц), 4,26-3,90 (6H, м), 2,55-2,47 (2H, м), 1,13-2,23 (1H, м), 1,87-1,83 (1H, м), 1,27 (3H, т, J=6,6 Гц).

Пример 123

Этил 9-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-7-ен-8-карбоксилат

(123a) Этил 7-трифторметансульфонилокси-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-7-ен-8-карбоксилат

В соответствии с процессом, описанным в примере (30е), этил 7-оксо-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-карбоксилат [соединение, описанное как соединение 292с в патентной Заявке США № US 2004/259914 A1] использовали вместо этил 8-оксо-1-оксаспиро[4.5]декан-7-карбоксилата, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка (выход: 96%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

4,28 (2H, кв., J=7 Гц), 4,04-3,96 (4H, м), 2,65-2,61 (4H, м), 1,82-1,78 (2H, м), 1,32 (3H, т, J=7 Гц).

(123b) Этил 7-ацетилсульфанил-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-7-ен-8-карбоксилат

В соответствии с процессом, описанным в примере (1а), этил 7-трифторметансульфонилокси-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-7-ен-8-карбоксилат, полученный в (123а), использовали вместо этил 8-трифторметансульфонилокси-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-7-ен-7-карбоксилата для получения указанного в заголовке соединения в виде бледно-коричневого масла (выход: 83%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

4,21 (2H, кв., 7 Гц), 4,04-3,96 (4H, м), 2,72-2,65 (4H, м), 2,32 (3H, с), 1,85 (2H, т, J=7 Гц), 1,29 (3H, т, J=7 Гц).

(123с) Этил 7-меркапто-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-7-ен-8-карбоксилат

В соответствии с процессом, описанным в примере (1b), этил 7-ацетилсульфанил-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-7-ен-8-карбоксилат, полученный в (123b), использовали вместо этил 8-ацетилсульфанил-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-7-ен-7-карбоксилата, с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-коричневого порошка (выход: 85%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

4,22 (2H, кв., 7 Гц), 4,20 (1H, с), 4,02-3,95 (4H, м), 2,69-2,66 (2H, м), 2,61-2,56 (2H, м), 1,82-1,78 (2H, м), 1,30 (3H, т, J=7 Гц).

(123d) Этил 7-хлорсульфонил-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-7-ен-8-карбоксилат

В соответствии с процессом, описанным в примере (1с), этил 7-меркапто-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-7-ен-8-карбоксилат, полученный в (123с), использовали вместо этил 8-меркапто-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-7-ен-7-карбоксилата, с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (выход: 62%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

4,31 (2H, кв., 7 Гц), 4,09-4,00 (4H, м), 2,82-2,73 (4H, м), 1,86 (2H, т, J=7 Гц), 1,35 (3H, т, J=7 Гц).

(123е) Этил 9-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-7-ен-8-карбоксилат

В соответствии с процессом, описанным в примере (1d), этил 7-хлорсульфонил-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-7-ен-8-карбоксилат, полученный в (123d), использовали вместо этил 8-хлорсульфонил-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-7-ен-7-карбоксилата, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка (выход: 61%).

Точка плавления: 120-122°С.

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,81 (1H, с), 7,66 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 7,14-7,10 (2H, м), 6,98-6,92 (1H, м), 4,71-4,67 (1H, м), 4,22-3,96 (6H, м), 2,75-2,56 (3H, м), 2,08-2,02 (1H, м), 1,24 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 124

Этил 2-бромэтил-8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат

В соответствии с процессом, описанным в примере (17а), 1-бром-2,3-бис[(триметилсилил)окси]пропан использовали вместо 1,4-ди-О-бензоил-2,3-ди-О-триметилсилил-D-треитола, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого аморфного вещества (выход: 100%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,67 (1H, дд, J=9,2 и 5,3 Гц), 7,17 (1H, дд, J=7,8 и 2,8 Гц), 7,05-6,99 (2H, м), 6,86-6,77 (1H, м), 4,53-3,84 (6H, м), 3,53-3,31 (2H, м), 2,66-2,41 (2H, м), 2,24-2,12 (1H, м), 1,89-1,86 (1H, м), 1,28-1,24 (3H, м).

Пример 125

Этил (2S)-8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-2-метоксикарбонилметил-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат

В соответствии с процессом, описанным в примере (17а), метил-(S)-3,4-бис[(триметилсилил)окси]бутират, полученный в ссылочном примере 20, использовали вместо 1,4-ди-О-бензоил-2,3-ди-О-триметилсилил-D-треитола, с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (выход: 96%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,67 (1H, дд, J=9,0 Гц, 5,4 Гц), 7,16 (1H, дд, J=7,9 Гц, 2,8 Гц), 7,05-6,98 (2H, м), 6,88-6,76 (1H, м), 4,63-4,58 (1H, м), 4,47-4,41 (1H, м), 4,32-4,10 (3H, м), 3,84-3,59 (4H, м), 2,85-2,39 (4H, м), 2,21-2,16 (1H, м), 1,89-1,80 (1H, м), 1,29-1,24 (3H, м).

Пример 126

Этил 3-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-7,12-диоксаспиро[5.6]додец-1-ен-2-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-366)

34 мг (0,61 ммоль) 1,4-бутандиола растворяли в 5 мл дихлорметана и к ним последовательно добавляли 0,32 мл (1,83 ммоль) изопропокситриметилсилана, 200 мг (0,47 ммоль) этил 6-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-3,3-диметокси-1-циклогексен-1-карбоксилата, полученного в примере (16а), и 4 мкл (0,024 ммоль) триметилсилилтрифторметансульфоната, при перемешивании с охлаждением льдом, с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния, с последующим концентрированием при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель: гексан:этилацетат = 3:1) и полученное в результате вещество промывали гексаном, с получением 6 мг указанного в заголовке соединения в виде белого порошка (выход: 3%).

Точка плавления: 142-144°С.

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,68 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 7,16 (1H, дд, J=8 Гц, 3 Гц), 7,04 (1H, с), 7,03-6,98 (2H, м), 4,44-4,40 (1H, м), 4,27-4,11 (2H, м), 3,91-3,62 (4H, м), 2,46-2,38 (1H, м), 2,31-2,21 (1H, м), 2,17-1,94 (2H, м), 1,71-1,58 (4H, м), 1,27 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 127

Этил 4-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-3а',4',6',6а'-тетрагидроспиро[циклогекс-2-ен-1,2'-фуро[3,4-d][1.3]диоксол]-3-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-402)

В соответствии с процессом, описанным в примере 21, 1,4-ангидро-2,3-ди-О-триметилсилил-мезо-эритритол, полученный в ссылочном примере 21, использовали вместо 1,3,4,5,7-пента-О-триметилсилил-D-арабитола, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка (выход: 56%).

Точка плавления: 227-228°С.

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃+CD₃OD) δ м.д.:

7,61 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 7,17 (1H, дд, J=8 Гц, 3 Гц), 7,07-6,97 (1H, м), 6,91 (1H, с), 4,93 (1H, дд, J=6 Гц, 4 Гц), 4,81 (1H, дд, J=6 Гц, 4 Гц), 4,39 (1H, д, J=5 Гц), 4,26-4,05 (3H, м), 4,01 (1H, д, J=11 Гц), 3,51-3,41 (2H, м), 2,54-2,34 (2H, м), 2,20-2,07 (1H, м), 1,90-1,79 (1H, м), 1,25 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 128

Этил 8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-2,2,3,3-тетраметил-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат

В соответствии с процессом, описанным в примере (17а), 2,3-диметил-2,3-бис[(триметилсилил)окси]бутан использовали вместо 1,4-ди-О-бензоил-2,3-ди-О-триметилсилил-D-треитола, с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла (выход: 10%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,66 (1H, дд, J=8,8 Гц, 5,6 Гц), 7,16 (1H, дд, J=7,8 Гц, 2,7 Гц), 7,04-7,03 (1H, м), 6,89 (1H, с), 4,37 (1H, д, J=4,0 Гц), 4,25-4,10 (2H, м), 2,51-2,43 (2H, м), 2,24-2,14 (1H, м), 1,94-1,89 (1H, м), 1,31-1,23 (15H, м).

Пример 129

Этил 8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-2,2,3-триэтил-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат

В соответствии с процессом, описанным в примере (17а), 3-этил-3,4-бис[(триметилсилил)окси]гексан, полученный в ссылочном примере 22, использовали вместо 1,4-ди-О-бензоил-2,3-ди-О-триметилсилил-D-треитола, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка (выход: 88%).

Точка плавления: 124-126°С.

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,69-7,66 (1H, м), 7,17-7,15 (1H, м), 7,04-7,00 (2H, м), 6,88-6,69 (1H, м), 4,40-4,39 (1H, м), 4,28-4,10 (2H, м), 3,90-3,68 (1H, м), 2,54-2,31 (2H, м), 2,25-2,12 (1H, м), 1,85-1,37 (7H, м), 1,29-1,24 (3H, м), 1,08-0,84 (9H, м).

Пример 130

Этил (3R)-8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-2,2,3-трифенил-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат

В соответствии с процессом, описанным в примере (17а), (R)-1,2-бис[(триметилсилил)окси]-1,1,2-трифенилэтан, полученный в ссылочном примере 23, использовали вместо 1,4-ди-О-бензоил-2,3-ди-О-триметилсилил-D-треитола, с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (выход: 30%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,22-6,91 (20H, м), 5,99-5,76 (1H, м), 4,54-4,32 (1H, м), 4,34-4,08 (2H, м), 2,87-1,97 (4H, м), 1,36-1,14 (3H, м).

Пример 131

Этил (2R,3R)-8-[N-(2-хлорфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-206)

В соответствии с процессом, описанным в примерах 7, (16а) и 17 (альтернативная процедура), этил 8-[N-(2-хлорфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат, полученный в примере 54, использовали вместо этил 8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилата, с получением указанного в заголовке соединения в виде аморфного вещества (выход: 31%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,71-7,67 (1H, м), 7,41-7,38 (1H, м), 7,32-7,26 (1H, м), 7,14-7,06 (2H, м), 6,90 (0,5H, т, J=1 Гц), 6,84 (0,5H, т, J=1 Гц), 4,47 (1H, дд, J=6 Гц, 2 Гц), 4,26-4,07 (3,5H, м), 4,05-4,00 (0,5H, м), 3,94-3,80 (2H, м), 3,77-3,67 (2H, м), 2,64-2,47 (2H, м), 2,27-1,87 (4H, м), 1,27-1,22 (3H, м).

Пример 132

Этил (2R,3R)-8-[N-(2-бромфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-1392)

В соответствии с процессом, описанным в примерах 7, (16а) и 17 (альтернативная процедура), этил 8-[N-(2-бромфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат, полученный в примере 55, использовали вместо этил 8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилата, с получением указанного в заголовке соединения в виде аморфного вещества (выход: 28%).

¹H-ЯМР-спектр (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,71-7,67 (1H, м), 7,56 (1H, д, J=8 Гц), 7,35-7,31 (1H, м), 7,07-6,98 (2H, м), 6,90 (0,5H, с), 6,84 (0,5H, с), 4,48 (1H, д, J=5 Гц), 4,25-4,08 (3,5H, м), 4,06-4,01 (0,5H, м), 3,94-3,80 (2H, м), 3,76-3,68 (2H, м), 2,65-2,48 (2H, м), 2,23-1,87 (4H, м), 1,27-1,22 (3H, м).

Пример 133

Этил (2R,3R)-2,3-бис(гидроксиметил)-8-[N-(2-йодфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2226)

В соответствии с процессом, описанным в примерах 7, (16а) и 17 (альтернативная процедура), этил 8-[N-(2-йодфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат, полученный в примере 56, использовали вместо этил 8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилата, с получением указанного в заголовке соединения в виде аморфного вещества (выход: 26%).

¹H-ЯМР-спектр (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,80 (1H, д, J=8 Гц), 7,68-7,63 (1H, м), 7,38-7,33 (1H, м), 6,90-6,83 (3H, м), 4,50-4,46 (1H, м), 4,27-4,09 (3,5H, м), 4,06-4,02 (0,5H, м), 3,94-3,80 (2H, м), 3,77-3,68 (2H, м), 3,53 (1H, ушир.с), 2,66-2,56 (1H, м), 2,55-2,49 (1H, м), 2,24-2,14 (1H, м), 2,00-1,85 (2H, м), 1,27-1,23 (3H, м).

Пример 134

Этил (2R,3R)-8-[N-(2-гексилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-734)

В соответствии с процессом, описанным в примерах 7, (16а) и 17 (альтернативная процедура), этил 8-[N-(2-гексилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат, полученный в примере 4, использовали вместо этил 8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилата, с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (выход: 28%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,54-7,50 (1H, м), 7,23-7,17 (2H, м), 7,15-7,09 (1H, м), 6,94-6,91 (0,5H, м), 6,88-6,85 (0,5H, м), 6,70 (0,5H, с), 6,65 (0,5H, с), 4,48-4,43 (1H, м), 4,28-4,08 (3,5H, м), 4,06-4,00 (0,5H, м), 3,93-3,80 (2H, м), 3,76-3,68 (2H, м), 2,70-2,61 (2H, м), 2,55-2,41 (2H, м), 2,21-2,07 (1H, м), 1,96-1,75 (3H, м), 1,64-1,52 (2H, м), 1,42-1,23 (9H, м), 0,91-0,85 (3H, м).

Пример 135

Этил (2R,3R)-8-[N-(2-гептилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-910)

В соответствии с процессом, описанным в примерах 7, (16а) и 17 (альтернативная процедура), этил 8-[N-(2-гептилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат, полученный в примере 5, использовали вместо этил 8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилата, с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (выход: 33%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,54-7,50 (1H, м), 7,23-7,18 (2H, м), 7,14-7,09 (1H, м), 6,94-6,91 (0,5H, м), 6,88-6,85 (0,5H, м), 6,70 (0,5H, с), 6,65 (0,5H, с), 4,47-4,43 (1H, м), 4,28-4,08 (3,5H, м), 4,06-4,00 (0,5H, м), 3,93-3,80 (2H, м), 3,76-3,68 (2H, м), 2,70-2,61 (2H, м), 2,54-2,41 (2H, м), 2,20-2,08 (1H, м), 1,96-1,74 (3H, м), 1,64-1,53 (2H, м), 1,41-1,22 (11H, м), 0,88 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 136

Этил (2R,3R)-8-[N-(2-хлор-4-метилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-470)

В соответствии с процессом, описанным в примерах 7, (16а) и 17 (альтернативная процедура), этил 8-[N-(2-хлор-4-метилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат, полученный в примере 108, использовали вместо этил 8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилата, с получением указанного в заголовке соединения в виде аморфного вещества (выход: 50%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,56 (1H, дд, J=8 Гц, 2 Гц), 7,23-7,21 (1H, м), 7,11-7,07 (1H, м), 7,01 (1H, ушир.с), 6,90 (0,5H, т, J=1 Гц), 6,84-6,82 (0,5H, м), 4,44 (1H, дд, J=6 Гц, 2 Гц), 4,27-4,08 (3,5H, м), 4,05-4,00 (0,5H, м), 3,93-3,80 (2H, м), 3,77-3,68 (2H, м), 2,63-2,44 (2H, м), 2,31 (3H, с), 2,22-1,62 (4H, м), 1,29-1,23 (3H, м).

Пример 137

Этил (2R,3R)-8-[N-(2,4-дихлорфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2499)

В соответствии с процессом, описанным в примерах 7, (16а) и 17 (альтернативная процедура), этил 8-[N-(2,4-дихлорфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат, полученный в примере 106, использовали вместо этил 8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилата, с получением указанного в заголовке соединения в виде аморфного вещества (выход: 22%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,64 (1H, дд, J=9 Гц, 2 Гц), 7,41 (1H, д, J=2 Гц), 7,28-7,25 (1H, м), 7,07 (1H, ушир.с), 6,91 (0,5H, т, J=1 Гц), 6,85 (0,5H, т, J=1 Гц), 4,43 (1H, дд, J=6 Гц, 2 Гц), 4,26-4,09 (3,5H, м), 4,07-4,02 (0,5H, м), 3,94-3,81 (2H, м), 3,77-3,68 (2H, м), 2,60-2,47 (2H, м), 2,24-1,85 (4H, м), 1,29-1,24 (3H, м).

Пример 138

Этил (2R,3R)-8-[N-(2-бром-4-хлорфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2408)

В соответствии с процессом, описанным в примерах 7, (16а) и 17 (альтернативная процедура), этил 8-[N-(2-бром-4-хлорфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат, полученный в примере 93, использовали вместо этил 8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилата, с получением указанного в заголовке соединения в виде аморфного вещества (выход: 10%).

¹H-ЯМР-спектр (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,64 (1H, дд, J=9 Гц, 3 Гц), 7,57 (1H, д, J=2 Гц), 7,31 (1H, дд, J=9 Гц, 2 Гц), 7,01 (1H, ушир.с), 6,91 (0,5H, с), 6,85 (0,5H, с), 4,45 (1H, д, J=4 Гц), 4,26-4,10 (3,5H, м), 4,06-4,02 (0,5H, м), 3,94-3,82 (2H, м), 3,77-3,69 (2H, м), 2,61-2,48 (2H, м), 2,24-2,15 (1H, м), 2,02-1,85 (3H, м), 1,29-1,24 (3H, м).

Пример 139

Этил (2R,3R)-8-[N-(2-хлор-6-метилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-1480)

В соответствии с процессом, описанным в примерах 7, (16а) и 17 (альтернативная процедура), этил 8-[N-(2-хлор-6-метилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат, полученный в примере 112, использовали вместо этил 8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилата, с получением указанного в заголовке соединения в виде аморфного вещества (выход: 45%).

¹H-ЯМР-спектр (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,28 (1H, дд, J=8 Гц, 1 Гц), 7,23-7,07 (3H, м), 6,93-6,91 (0,5H, м), 6,86-6,85 (0,5H, м), 4,80-4,76 (1H, м), 4,30-4,17 (3H, м), 4,11-4,07 (0,5H, м), 4,04-4,00 (0,5H, м), 3,92-3,81 (2H, м), 3,75-3,69 (2H, м), 2,59-2,48 (3H, м), 2,42-2,33 (1H, м), 2,26-2,15 (1H, м), 2,07 (1H, ушир.с), 1,94-1,85 (1H, м), 1,63 (1H, ушир.с), 1,29-1,24 (3H, м).

Пример 140

Этил (2R,3R)-8-[N-(3-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2366)

В соответствии с процессом, описанным в примерах 7, (16а) и 17 (альтернативная процедура), этил 8-[N-(3-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат, полученный в примере 80, использовали вместо этил 8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилата, с получением указанного в заголовке соединения в виде аморфного вещества (выход: 47%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,47 (1H, дд, J=6 Гц, 3 Гц), 7,29-7,25 (1H, м), 7,17-7,06 (2H, м), 6,97 (0,5H, т, J=1 Гц), 6,93-6,92 (0,5H, м), 4,33-4,09 (4,5H, м), 4,06-4,02 (0,5H, м), 3,94-3,82 (2H, м), 3,77-3,68 (2H, м), 2,48-2,40 (1H, м), 2,34-2,24 (1H, м), 2,12-2,01 (2H, м), 1,97-1,89 (2H, м), 1,35 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 141

Этил (2R,3R)-8-[N-(2-хлор-4,6-дифторфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2548)

В соответствии с процессом, описанным в примерах 7, (16а) и 17 (альтернативная процедура), этил 8-[N-(2-хлор-4,6-дифторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат, полученный в примере 115, использовали вместо этил 8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилата, с получением указанного в заголовке соединения в виде аморфного вещества (выход: 35%).

¹H-ЯМР-спектр (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,07-6,85 (4H, м), 4,67 (1H, дд, J=10 Гц, 6 Гц), 4,32-4,19 (3H, м), 4,14-4,02 (1H, м), 3,93-3,82 (2H, м), 3,76-3,70 (2H, м), 2,66-2,55 (1H, м), 2,43-2,34 (1H, м), 2,28-2,17 (1H, м), 2,06-1,88 (3H, м), 1,33-1,29 (3H, м).

Пример 142

Этил (2R,3R)-8-[N-(2,6-дихлор-4-фторфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2555)

В соответствии с процессом, описанным в примерах 7, (16а) и 17 (альтернативная процедура), этил 8-[N-(2,6-дихлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат, полученный в примере 116, использовали вместо этил 8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилата, с получением указанного в заголовке соединения в виде аморфного вещества (выход: 25%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,26-7,05 (3H, м), 6,97-6,95 (0,5H, м), 6,90-6,89 (0,5H, м), 4,85-4,80 (1H, м), 4,33-4,19 (3H, м), 4,13-4,08 (0,5H, м), 4,06-4,02 (0,5H, м), 3,93-3,82 (2H, м), 3,76-3,70 (2H, м), 2,72-2,56 (1H, м), 2,39-2,20 (2H, м), 2,05-1,59 (3H, м), 1,35-1,30 (3H, м).

Пример 143

Этил (2R,3R)-8-[N-(2-бром-6-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2562)

В соответствии с процессом, описанным в примерах 7, (16а) и 17 (альтернативная процедура), этил 8-[N-(2-бром-6-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат, полученный в примере 117, использовали вместо этил 8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилата, с получением указанного в заголовке соединения в виде аморфного вещества (выход: 29%).

¹H-ЯМР-спектр (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,36-7,31 (1H, м), 7,23-7,19 (1H, м), 7,16 (1H, ушир.с), 6,95 (0,5H, с), 6,90-6,88 (0,5H, м), 4,91-4,85 (1H, м), 4,33-4,17 (3H, м), 4,15-4,00 (1H, м), 3,94-3,80 (2H, м), 3,76-3,70 (2H, м), 3,55 (1H, ушир.с), 2,70-2,57 (1H, м), 2,38-2,16 (2H, м), 1,96-1,87 (2H, м), 1,35-1,30 (3H, м).

Пример 144

Этил (2R,3R)-8-[N-(2,4-дифторфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-294)

В соответствии с процессом, описанным в примерах 7, (16а) и 17 (альтернативная процедура), этил 8-[N-(2,4-дифторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат, полученный в примере 77, использовали вместо этил 8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилата, с получением указанного в заголовке соединения в виде аморфного вещества (выход: 35%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,63-7,56 (1H, м), 7,07 (1H, ушир.с), 6,94-6,85 (3H, м), 4,38-4,34 (1H, м), 4,30-4,08 (3,5H, м), 4,06-4,00 (0,5H, м), 3,93-3,81 (2H, м), 3,78-3,68 (2H, м), 2,53-2,40 (2H, м), 2,38-1,87 (4H, м), 1,31-1,27 (3H, м).

Пример 145

Этил (2S,3S)-8-[N-(2,4-дифторфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-294)

В соответствии с процессом, описанным в примерах 7, (16а) и 18 (альтернативная процедура), этил 8-[N-(2,4-дифторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат, полученный в примере 77, использовали вместо этил 8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилата, с получением указанного в заголовке соединения в виде аморфного вещества (выход: 58%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,62-7,57 (1H, м), 6,93-6,86 (3H, м), 4,37-4,34 (1H, м), 4,29-4,18 (3H, м), 4,13-4,09 (0,5H, м), 4,06-4,01 (0,5H, м), 3,94-3,82 (2H, м), 3,76-3,69 (2H, м), 2,53-2,39 (2H, м), 2,21-1,50 (4H, м), 1,32-1,27 (3H, м).

Пример 146

Этил (2R,3R)-8-[N-(2-бром-4-фторфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-1568)

В соответствии с процессом, описанным в примерах 7, (16а) и 17 (альтернативная процедура), этил 8-[N-(2-бром-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат, полученный в примере 78, использовали вместо этил 8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилата, с получением указанного в заголовке соединения в виде аморфного вещества (выход: 33%).

¹H-ЯМР-спектр (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,69-7,64 (1H, м), 7,33 (1H, дд, J=7 Гц, 3 Гц), 7,10-7,05 (1H, м), 6,93 (1H, ушир.с), 6,93 (0,5H, с), 6,84 (0,5H, с), 4,44 (1H, д, J=4 Гц), 4,27-4,09 (3,5H, м), 4,06-4,01 (0,5H, м), 3,94-3,80 (2H, м), 3,77-3,68 (2H, м), 3,54 (1H, ушир.с), 2,61-2,46 (2H, м), 2,23-2,14 (1H, м), 2,02-1,85 (2H, м), 1,29-1,24 (3H, м).

Пример 147

Этил (2S,3S)-8-[N-(2-бром-4-фторфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-1568)

В соответствии с процессом, описанным в примерах 7, (16а) и 18 (альтернативная процедура), этил 8-[N-(2-бром-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат, полученный в примере 78, использовали вместо этил 8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилата, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого аморфного вещества (выход: 49%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,69-7,65 (1H, м), 7,33 (1H, дд, J=8 Гц, 3 Гц), 7,10-7,06 (1H, м), 6,99 (1H, ушир.с), 6,91 (0,5H, с), 6,83 (0,5H, с), 4,44 (1H, д, J=4 Гц), 4,24-3,73 (8H, м), 2,61-2,48 (2H, м), 2,61-2,48 (1H, м), 1,96-1,87 (1H, м), 1,26 (3H, т, J=6 Гц).

Пример 148

Этил (2R,3R)-8-[N-(2-бутил-4-фторфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-646)

В соответствии с процессом, описанным в примерах 7, (16а) и 17 (альтернативная процедура), этил 8-[N-(2-бутил-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат, полученный в примере 85, использовали вместо этил 8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилата, с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-красного аморфного вещества (выход: 40%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,51-7,45 (1H, м), 6,97-6,85 (3H, м), 6,65 (0,5H, с), 6,59 (0,5H, с), 4,43-4,36 (1H, м), 4,29-4,16 (3H, м), 4,13-4,08 (0,5H, м), 4,07-4,01 (0,5H, м), 3,95-3,80 (2H, м), 3,77-3,68 (2H, м), 2,78-2,62 (2H, м), 2,53-2,35 (2H, м), 2,19-1,84 (4H, м), 1,65-1,49 (2H, м), 1,44-1,35 (2H, м), 1,33-1,27 (3H, м), 0,95 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 149

Этил (2S,3S)-8-[N-(2-бутил-4-фторфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-646)

В соответствии с процессом, описанным в примерах 7, (16а) и 18 (альтернативная процедура), этил 8-[N-(2-бутил-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат, полученный в примере 85, использовали вместо этил 8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилата, с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-красного аморфного вещества (выход: 14%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,50-7,44 (1H, м), 6,98-6,86 (3H, м), 6,73 (0,4H, с), 6,68 (0,6H, с), 4,43-4,37 (1H, м), 4,26-4,16 (3H, м), 4,11-4,07 (0,4H, м), 4,05-3,99 (0,6H, м), 3,90-3,80 (2H, м), 3,78-3,68 (2H, м), 2,77-2,62 (2H, м), 2,53-2,23 (3H, м), 2,20-2,07 (2H, м), 1,96-1,86 (1H, м), 1,63-1,53 (2H, м), 1,44-1,34 (2H, м), 1,32-1,26 (3H, м), 0,95 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 150

Этил (2R,3R)-8-[N-(4-фтор-2-пентилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-1744)

В соответствии с процессом, описанным в примерах 7, (16а) и 17 (альтернативная процедура), этил 8-[N-(4-фтор-2-пентилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат, полученный в примере 86, использовали вместо этил 8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилата, с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-красного аморфного вещества (выход: 33%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,50-7,43 (1H, м), 6,97-6,85 (3H, м), 6,67 (0,5H, с), 6,61 (0,5H, с), 4,42-4,37 (1H, м), 4,30-4,17 (3H, м), 4,12-4,08 (0,5H, м), 4,05-4,01 (0,5H, м), 3,93-3,82 (2H, м), 3,76-3,68 (2H, м), 2,77-2,61 (2H, м), 2,53-2,35 (2H, м), 2,19-1,80 (4H, м), 1,66-1,50 (2H, м), 1,40-1,22 (7H, м), 0,95-0,87 (3H, м).

Пример 151

Этил (2S,3S)-8-[N-(4-фтор-2-пентилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-1744)

В соответствии с процессом, описанным в примерах 7, (16а) и 18 (альтернативная процедура), этил 8-[N-(4-фтор-2-пентилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат, полученный в примере 86, использовали вместо этил 8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилата, с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-красного аморфного вещества (выход: 30%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,50-7,42 (1H, м), 6,97-6,84 (3H, м), 6,77 (0,5H, с), 6,72 (0,5H, с), 4,42-4,36 (1H, м), 4,30-4,14 (3H, м), 4,12-4,05 (0,5H, м), 4,04-3,98 (0,5H, м), 3,91-3,77 (2H, м), 3,76-3,67 (2H, м), 2,76-2,59 (2H, м), 2,53-2,20 (4H, м), 2,20-2,06 (1H, м), 1,97-1,84 (1H, м), 1,66-1,52 (2H, м), 1,41-1,22 (7H, м), 0,95-0,88 (3H, м).

Пример 152

Этил (2R,3R)-8-[N-(4-фтор-2-гексилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-822)

В соответствии с процессом, описанным в примерах 7, (16а) и 17 (альтернативная процедура), этил 8-[N-(4-фтор-2-гексилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат, полученный в примере 87, использовали вместо этил 8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилата, с получением указанного в заголовке соединения в виде аморфного вещества (выход: 54%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,50-7,45 (1H, м), 6,96-6,86 (3H, м), 6,67 (0,5H, с), 6,61 (0,5H, с), 4,41-4,37 (1H, м), 4,30-4,16 (3H, м), 4,13-4,08 (0,5H, м), 4,06-4,01 (0,5H, м), 3,93-3,81 (2H, м), 3,76-3,69 (2H, м), 2,76-2,61 (2H, м), 2,52-2,36 (2H, м), 2,20-1,50 (6H, м), 1,41-1,26 (9H, м), 0,91-0,86 (3H, м).

Пример 153

Этил (2S,3S)-8-[N-(4-фтор-2-гексилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-822)

В соответствии с процессом, описанным в примерах 7, (16а) и 18 (альтернативная процедура), этил 8-[N-(4-фтор-2-гексилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат, полученный в примере 87, использовали вместо этил 8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилата, с получением указанного в заголовке соединения в виде аморфного вещества (выход: 54%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,50-7,44 (1H, м), 6,96-6,86 (3H, м), 6,70-6,67 (0,5H, м), 6,64-6,61 (0,5H, м), 4,41-4,37 (1H, м), 4,29-4,15 (3H, м), 4,12-4,07 (0,5H, м), 4,05-4,00 (0,5H, м), 3,93-3,80 (2H, м), 3,76-3,68 (2H, м), 2,76-2,61 (2H, м), 2,52-2,35 (2H, м), 2,31-1,51 (6H, м), 1,40-1,26 (9H, м), 0,91-0,86 (3H, м).

Пример 154

Этил (2R,3R)-8-[N-(4-фтор-2-гептилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-998)

В соответствии с процессом, описанным в примерах 7, (16а) и 17 (альтернативная процедура), этил 8-[N-(4-фтор-2-гептилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат, полученный в примере 88, использовали вместо этил 8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилата, с получением указанного в заголовке соединения в виде аморфного вещества (выход: 41%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,49 (1H, м), 6,96-6,87 (3H, м), 6,68 (0,5H, с), 6,61 (0,5H, с), 4,41-4,40 (1H, м), 4,30-3,71 (8H, м), 2,72-2,65 (2H, м), 2,48-2,39 (2H, м), 2,14-2,10 (2H, м), 1,95-1,87 (2H, м), 1,37-1,22 (11H, м), 0,88 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 155

Этил (2S,3S)-8-[N-(4-фтор-2-гептилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-998)

В соответствии с процессом, описанным в примерах 7, (16а) и 18 (альтернативная процедура), этил 8-[N-(4-фтор-2-гептилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат, полученный в примере 88, использовали вместо этил 8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилата, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого аморфного вещества (выход: 70%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,50-7,48 (1H, м), 6,97-6,88 (3H, м), 6,70 (0,5H, с), 6,70 (0,5H, с), 4,41-4,39 (1H, м), 4,28-3,71 (8H, м), 2,75-2,63 (2H, м), 2,51-2,37 (2H, м), 2,19-2,10 (2H, м), 1,95-1,88 (2H, м), 1,35-1,23 (11H, м), 0,88 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 156

Этил (2R,3R)-8-[N-(4-фтор-2-октилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-1920)

В соответствии с процессом, описанным в примерах 7, (16а) и 17 (альтернативная процедура), этил 8-[N-(4-фтор-2-октилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат, полученный в примере 89, использовали вместо этил 8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилата, с получением указанного в заголовке соединения в виде аморфного вещества (выход: 47%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,51-7,47 (1H, м), 6,97-6,88 (3H, м), 6,71 (0,5H, с), 6,64 (0,5H, с), 4,41-4,39 (1H, м), 4,28-3,72 (8H, м), 2,76-2,62 (2H, м), 2,51-2,37 (2H, м), 2,18-1,89 (4H, м), 1,37-1,27 (13H, м), 0,88 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 157

Этил (2S,3S)-8-[N-(4-фтор-2-октилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-1920)

В соответствии с процессом, описанным в примерах 7, (16а) и 18 (альтернативная процедура), этил 8-[N-(4-фтор-2-октилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат, полученный в примере 89, использовали вместо этил 8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилата, с получением указанного в заголовке соединения в виде аморфного вещества (выход: 51%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,49 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 6,97-6,88 (3H, м), 6,69 (0,5H, с), 6,63 (0,5H, с), 4,41-4,39 (1H, м), 4,31-3,70 (8H, м), 2,72-2,66 (2H, м), 2,52-2,37 (2H, м), 2,19-1,88 (4H, м), 1,37-1,27 (13H, м), 0,88 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 158

Этил (2R,3R)-8-[N-(4-фтор-2-нонилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2604)

В соответствии с процессом, описанным в примерах 7, (16а) и 17 (альтернативная процедура), этил 8-[N-(4-фтор-2-нонилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат, полученный в примере 90, использовали вместо этил 8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилата, с получением указанного в заголовке соединения в виде аморфного вещества (выход: 48%). Данное соединение было разделено на два оптических изомера в соответствии со следующими условиями ВЭЖХ.

Условия ВЭЖХ

Колонка: CHIRALPAK AD-H (производства фирмы Daicel Chemical Industries, Ltd. Внутренний диаметр 0,46 см, длина 25 см) Подвижная фаза: гексан:2-пропанол = 7:3 Скорость потока: 1,0 мл/мин Температура: 40°С Обнаружение: 254 нм (УФ) Время удерживания: низкополярное соединение (первый пик) 4,43 минуты
высокополярное соединение (второй пик) 4,73 минуты

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,50-7,45 (1H, м), 6,97-6,86 (3H, м), 6,66 (0,5H, с), 6,60 (0,5H, с), 4,42-4,37 (1H, м), 4,28-4,18 (3H, м), 4,13-4,08 (0,5H, м), 4,06-4,01 (0,5H, м), 3,95-3,81 (2H, м), 3,76-3,69 (2H, м), 2,77-2,61 (2H, м), 2,53-2,35 (2H, м), 2,19-1,99 (2H, м), 1,96-1,86 (2H, м), 1,64-1,52 (2H, м), 1,40-1,18 (15H, м), 0,91-0,85 (3H, м).

Пример 159

Этил (2S,3S)-8-[N-(4-фтор-2-нонилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2604)

В соответствии с процессом, описанным в примерах 7, (16а) и 18 (альтернативная процедура), этил 8-[N-(4-фтор-2-нонилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат, полученный в примере 90, использовали вместо этил 8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилата, с получением указанного в заголовке соединения в виде аморфного вещества (выход: 54%). Данное соединение было разделено на два оптических изомера в соответствии со следующими условиями ВЭЖХ.

Условия ВЭЖХ

Колонка: CHIRALPAK AD-H (производства фирмы Daicel Chemical Industries, Ltd., внутренний диаметр 0,46 см, длина 25 см) Подвижная фаза: гексан:2-пропанол = 4:1 Скорость потока: 1,0 мл/мин Температура: 40°С Обнаружение: 254 нм (УФ) Время удерживания: низкополярное соединение (первый пик) 6,7 минуты
высокополярное соединение (второй пик) 10,1 минуты

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,50-7,45 (1H, м), 6,97-6,86 (3H, м), 6,71 (0,5H, с), 6,65 (0,5H, с), 4,42-4,37 (1H, м), 4,30-4,16 (3H, м), 4,13-4,08 (0,5H, м), 4,05-4,00 (0,5H, м), 3,93-3,80 (2H, м), 3,77-3,69 (2H, м), 2,76-2,61 (2H, м), 2,52-2,01 (5H, м), 1,95-1,86 (1H, м), 1,64-1,52 (2H, м), 1,41-1,22 (15H, м), 0,88 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 160

Этил (2R,3R)-8-[N-(2-децил-4-фторфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2618)

В соответствии с процессом, описанным в примерах 7, (16а) и 17 (альтернативная процедура), этил 8-[N-(2-децил-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат, полученный в примере 91, использовали вместо этил 8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилата, с получением указанного в заголовке соединения в виде аморфного вещества (выход: 35%). Данное соединение было разделено на два оптических изомера в соответствии со следующими условиями ВЭЖХ.

Условия ВЭЖХ

Колонка: CHIRALPAK AD-H (производства фирмы Daicel Chemical Industries, Ltd., внутренний диаметр 0,46 см, длина 25 см) Подвижная фаза: гексан:2-пропанол = 7:3 Скорость потока: 1,0 мл/мин Температура: 40°С Обнаружение: 254 нм (УФ) Время удерживания: низкополярное соединение (первый пик) 4,30 минуты
высокополярное соединение (второй пик) 4,55 минуты

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,51-7,45 (1H, м), 6,97-6,86 (3H, м), 6,67 (0,5H, с), 6,61 (0,5H, с), 4,42-4,36 (1H, м), 4,30-4,17 (3H, м), 4,13-4,08 (0,5H, м), 4,06-4,01 (0,5H, м), 3,94-3,80 (2H, м), 3,76-3,69 (2H, м), 2,76-2,61 (2H, м), 2,53-2,35 (2H, м), 2,19-2,00 (2H, м), 1,99-1,86 (2H, м), 1,65-1,51 (2H, м), 1,40-1,18 (17H, м), 0,91-0,85 (3H, м).

Пример 161

Этил (2S,3S)-8-[N-(2-децил-4-фторфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2618)

В соответствии с процессом, описанным в примерах 7, (16а) и 18 (альтернативная процедура), этил 8-[N-(2-децил-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат, полученный в примере 91, использовали вместо этил 8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилата, с получением указанного в заголовке соединения в виде аморфного вещества (выход: 56%). Данное соединение было разделено на два оптических изомера в соответствии со следующими условиями ВЭЖХ.

Условия ВЭЖХ

Колонка: CHIRALPAK AD-H (производства фирмы Daicel Chemical Industries, Ltd., внутренний диаметр 0,46 см, длина 25 см) Подвижная фаза: гексан:2-пропанол = 4:1 Скорость потока: 1,0 мл/мин Температура: 40°С Обнаружение: 254 нм (УФ) Время удерживания: низкополярное соединение (первый пик) 6,4 минуты
высокополярное соединение (второй пик) 9,1 минуты

¹H-ЯМР-спектр (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,50-7,45 (1H, м), 6,97-6,87 (3H, м), 6,70 (0,5H, с), 6,64 (0,5H, с), 4,42-4,38 (1H, м), 4,30-4,17 (3H, м), 4,12-4,08 (0,5H, м), 4,05-4,01 (0,5H, м), 3,93-3,81 (2H, м), 3,78-3,69 (2H, м), 2,76-2,62 (2H, м), 2,52-2,37 (2H, м), 2,33-2,09 (2H, м), 2,06-1,87 (2H, м), 1,63-1,52 (2H, м), 1,40-1,22 (17H, м), 0,88 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 162

Этил (2R,3R)-8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (низкополярное соединение, первый пик) (высокополярное соединение, второй пик) (приведенный пример соединения № 1-382)

Этил (2R,3R)-8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат, полученный в примере 17, подвергали высокоэффективной жидкостной хроматографии (колонка: CHIRALPAK AD-H, размер: внутренний диаметр 2 см, длина 25 см, растворитель: гексан:2-пропанол) для разделения и очистки двух оптических изомеров, и соответственно были получены низкополярное соединение (первый пик) и высокополярное соединение (второй пик) в виде белого аморфного вещества. Согласно результатам ВЭЖХ анализа двух оптических изомеров, полученных при условиях, представленных ниже, их оптические чистоты были соответственно >99% ee.

Условия ВЭЖХ

Колонка: CHIRALPAK AD-H (производства фирмы Daicel Chemical Industries, Ltd., внутренний диаметр 0,46 см, длина 25 см) Подвижная фаза: гексан:2-пропанол = 4:1 Скорость потока: 1,0 мл/мин Температура: 40°С Обнаружение: 254 нм (УФ) Время удерживания: низкополярное соединение (первый пик) 12,0 минут
высокополярное соединение (второй пик) 16,5 минут

(Низкополярное соединение, первый пик)

Оптическая ротация (циклический сдвиг) [α]_D+86,7 (с = 2,0, МеОН)

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,67 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 7,17 (1H, дд, J=8 Гц, 3 Гц), 7,07-6,98 (2H, м), 6,91 (1H, с), 4,42 (1H, дд, J=6 Гц, 2 Гц), 4,28-4,08 (4H, м), 3,91 (1H, дд, J=12 Гц, 4 Гц), 3,84 (1H, дд, J=12 Гц, 4 Гц), 3,77-3,68 (2H, м), 2,60-2,43 (2H, м), 2,26-2,11 (1H, м), 1,99-1,87 (1H, м), 1,58 (2H, ушир.с), 1,27 (3H, т, J=7 Гц).

(Высокополярное соединение, второй пик)

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,66 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 7,17 (1H, дд, J=8 Гц, 3 Гц), 7,07-6,98 (2H, м), 6,84 (1H, с), 4,42 (1H, д, J=5 Гц), 4,28-4,08 (3H, м), 4,07-4,01 (1H, м), 3,93-3,82 (2H, м), 3,77-3,68 (2H, м), 2,61-2,46 (2H, м), 2,24-2,11 (1H, м), 1,95-1,87 (1H, м), 1,57 (2H, ушир.с), 1,27 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 163

Этил (2S,3S)-8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (низкополярное соединение, первый пик) (высокополярное соединение, второй пик) (приведенный пример соединения № 1-382)

Этил (2S,3S)-8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат, полученный в примере 18, подвергали высокоэффективной жидкостной хроматографии (колонка: CHIRALPAK AD-H, размер: внутренний диаметр 2 см, длина 25 см, растворитель: гексан:2-пропанол) для разделения и очистки двух оптических изомеров, и соответственно были получены низкополярное соединение (первый пик) и высокополярное соединение (второй пик) в виде белого аморфного вещества. Согласно результатам ВЭЖХ анализа двух оптических изомеров, полученных при условиях, представленных ниже, их оптические чистоты были соответственно >99% ee.

Условия ВЭЖХ

Колонка: CHIRALPAK AD-H (производства фирмы Daicel Chemical Industries, Ltd., внутренний диаметр 0,46 см, длина 25 см) Подвижная фаза: гексан:2-пропанол = 4:1 Скорость потока: 1,0 мл/мин Температура: 40°С Обнаружение: 254 нм (УФ) Время удерживания: низкополярное соединение (первый пик) 11,4 минуты
высокополярное соединение (второй пик) 27,4 минуты

(Низкополярное соединение, первый пик)

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,66 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 7,17 (1H, дд, J=8 Гц, 3 Гц), 7,06-7,00 (1H, м), 6,98 (1H, с), 6,84 (1H, с), 4,42 (1H, д, J=5 Гц), 4,27-4,09 (3H, м), 4,07-4,00 (1H, м), 3,93-3,83 (2H, м), 3,76-3,68 (2H, м), 2,60-2,47 (2H, м), 2,24-2,12 (1H, м), 1,95-1,60 (3H, м), 1,27 (3H, т, J=7 Гц).

(Высокополярное соединение, второй пик)

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,67 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 7,17 (1H, дд, J=8 Гц, 3 Гц), 7,06-6,99 (2H, м), 6,90 (1H, с), 4,44-4,41 (1H, м), 4,27-4,09 (4H, м), 3,91 (1H, дд, J=12 Гц, 4 Гц), 3,84 (1H, дд, J=12 Гц, 4 Гц), 3,77-3,68 (2H, м), 2,60-2,45 (2H, м), 2,24-2,12 (1H, м), 2,00-1,65 (3H, м), 1,27 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 164

Этил (2R,3R)-8-[N-(2,4-дифторфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (низкополярное соединение, первый пик) (высокополярное соединение, второй пик) (приведенный пример соединения № 1-294)

Этил (2R,3R)-8-[N-(2,4-дифторфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат, полученный в примере 144, подвергали высокоэффективной жидкостной хроматографии (колонка: CHIRALPAK AD-H, размер: внутренний диаметр 2 см, длина 25 см, растворитель: гексан:2-пропанол) для разделения и очистки двух оптических изомеров, и соответственно были получены низкополярное соединение (первый пик) и высокополярное соединение (второй пик) в виде аморфного вещества. Согласно результатам ВЭЖХ анализа двух оптических изомеров, полученных при условиях, представленных ниже, их оптические чистоты были соответственно >99% ee.

Условия ВЭЖХ

Колонка: CHIRALPAK AD-H (производства фирмы Daicel Chemical Industries, Ltd., внутренний диаметр 0,46 см, длина 25 см) Подвижная фаза: гексан:2-пропанол = 4:1 Скорость потока: 1,0 мл/мин Температура: 40°С Обнаружение: 254 нм (УФ) Время удерживания: низкополярное соединение (первый пик) 13,7 минуты
высокополярное соединение (второй пик) 15,9 минуты

(Низкополярное соединение, первый пик)

¹H-ЯМР-спектр (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,62-7,57 (1H, м), 6,93-6,87 (3H, м), 4,36 (1H, кв., J=3 Гц), 4,28-4,18 (3H, м), 4,15-4,09 (1H, м), 3,91 (1H, дд, J=12 Гц, 4 Гц), 3,84 (1H, дд, J=12 Гц, 4 Гц), 3,75-3,70 (2H, м), 2,51-2,40 (2H, м), 2,20-2,12 (1H, м), 1,96-1,90 (1H, м), 1,61 (2H, ушир.с), 1,29 (3H, т, J=7 Гц).

(Высокополярное соединение, второй пик)

¹H-ЯМР-спектр (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,62-7,57 (1H, м), 6,97 (1H, ушир.с), 6,93-6,86 (3H, м), 4,37-4,35 (1H, м), 4,29-4,17 (3H, м), 4,06-4,02 (1H, м), 3,91-3,84 (2H, м), 3,76-3,69 (2H, м), 2,53-2,41 (2H, м), 2,20-2,11 (1H, м), 2,05 (1H, ушир.с), 1,94-1,88 (2H, м), 1,29 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 165

Этил (2S,3S)-8-[N-(2,4-дифторфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (низкополярное соединение, первый пик), (высокополярное соединение, второй пик) (приведенный пример соединения № 1-294)

Этил (2S,3S)-8-[N-(2,4-дифторфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат, полученный в примере 145, подвергали высокоэффективной жидкостной хроматографии (колонка: CHIRALPAK AD-H, размер: внутренний диаметр 2 см, длина 25 см, растворитель: гексан:2-пропанол) для разделения и очистки двух оптических изомеров, и соответственно были получены низкополярное соединение (первый пик) и высокополярное соединение (второй пик) в виде аморфного вещества. Согласно результатам ВЭЖХ анализа двух оптических изомеров, полученных при условиях, представленных ниже, их оптические чистоты были соответственно >99% ee.

Условия ВЭЖХ

Колонка: CHIRALPAK AD-H (производства фирмы Daicel Chemical Industries, Ltd., внутренний диаметр 0,46 см, длина 25 см) Подвижная фаза: гексан:2-пропанол = 7:3 Скорость потока: 1,0 мл/мин Температура: 40°С Обнаружение: 254 нм (УФ) Время удерживания: низкополярное соединение (первый пик) 6,9 минут
высокополярное соединение (второй пик) 10,7 минуты

(Низкополярное соединение, первый пик)

¹H-ЯМР-спектр (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,62-7,57 (1H, м), 6,93-6,86 (3H, м), 4,36 (1H, д, J=4 Гц), 4,29-4,18 (3H, м), 4,06-4,01 (1H, м), 3,91-3,84 (2H, м), 3,75-3,70 (2H, м), 2,52-2,42 (2H, м), 2,19-1,50 (4H, м), 1,29 (3H, т, J=7 Гц).

(Высокополярное соединение, второй пик)

¹H-ЯМР-спектр (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,62-7,57 (1H, м), 6,93-6,87 (3H, м), 4,36 (1H, дд, J=6 Гц, 3 Гц), 4,29-4,18 (3H, м), 4,13-4,09 (1H, м), 3,91 (1H, дд, J=12 Гц, 4 Гц), 3,84 (1H, дд, J=12 Гц, 4 Гц), 3,75-3,70 (2H, м), 2,51-2,40 (2H, м), 2,20-1,50 (4H, м), 1,29 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 166

Этил (2R,3R)-8-[N-(2-бром-4-фторфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (низкополярное соединение, первый пик), (высокополярное соединение, второй пик) (приведенный пример соединения № 1-1568)

Этил (2R,3R)-8-[N-(2-бром-4-фторфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат, полученный в примере 146, подвергали высокоэффективной жидкостной хроматографии (колонка: CHIRALPAK AD-H, размер: внутренний диаметр 2 см, длина 25 см, растворитель: гексан:2-пропанол) для разделения и очистки двух оптических изомеров, и соответственно были получены низкополярное соединение (первый пик) и высокополярное соединение (второй пик) в виде аморфного вещества. Согласно результатам ВЭЖХ анализа двух оптических изомеров, полученных при условиях, представленных ниже, их оптические чистоты были соответственно >99% ee.

Условия ВЭЖХ

Колонка: CHIRALPAK AD-H (производства фирмы Daicel Chemical Industries, Ltd., внутренний диаметр 0,46 см, длина 25 см) Подвижная фаза: гексан:2-пропанол = 7:3 Скорость потока: 1,0 мл/мин Температура: 40°С Обнаружение: 254 нм (УФ) Время удерживания: низкополярное соединение (первый пик) 6,8 минуты
высокополярное соединение (второй пик) 8,8 минуты

(Низкополярное соединение, первый пик)

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,68 (1H, дд, J=9,2 Гц, 5,2 Гц), 7,34 (1H, дд, J=7,6 Гц, 2,9 Гц), 7,11-7,06 (1H, м), 6,91 (1H, с), 4,44 (1H, дд, J=5,8 Гц, 2,0 Гц), 4,28-4,10 (4H, м), 3,93-3,70 (4H, м), 2,60-2,47 (2H, м), 2,24-2,14 (1H, м), 1,97-1,92 (1H, м), 1,27 (3H, т, J=7,0 Гц).

(Высокополярное соединение, второй пик)

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,67 (1H, дд, J=9,2 Гц, 5,3 Гц), 7,34 (1H, дд, J=7,6 Гц, 2,9 Гц), 7,11-7,06 (1H, м), 6,85 (1H, с), 4,44 (1H, д, J=5,0 Гц), 4,27-4,02 (4H, м), 3,92-3,84 (2H, м), 3,76-3,70 (2H, м), 2,61-2,48 (2H, м), 2,23-2,15 (1H, м), 1,92-1,88 (1H, м), 1,27 (3H, т, J=7,2 Гц).

Пример 167

Этил (2S,3S)-8-[N-(2-бром-4-фторфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (низкополярное соединение, первый пик), (высокополярное соединение, второй пик) (приведенный пример соединения № 1-1568)

Этил (2S,3S)-8-[N-(2-бром-4-фторфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат, полученный в примере 147, подвергали высокоэффективной жидкостной хроматографии (колонка: CHIRALPAK AD-H, размер: внутренний диаметр 2 см, длина 25 см, растворитель: гексан:2-пропанол) для разделения и очистки двух оптических изомеров, и соответственно были получены низкополярное соединение (первый пик) и высокополярное соединение (второй пик) в виде аморфного вещества. Согласно результатам ВЭЖХ анализа двух оптических изомеров, полученных при условиях, представленных ниже, их оптические чистоты были соответственно >99% ee.

Условия ВЭЖХ

Колонка: CHIRALPAK AD-H (производства фирмы Daicel Chemical Industries, Ltd., внутренний диаметр 0,46 см, длина 25 см) Подвижная фаза: гексан:2-пропанол = 7:3 Скорость потока: 1,0 мл/мин Температура: 40°С Обнаружение: 254 нм (УФ) Время удерживания: низкополярное соединение (первый пик) 6,7 минуты
высокополярное соединение (второй пик) 13,2 минуты

(Низкополярное соединение, первый пик)

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,67 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 7,33 (1H, дд, J=8 Гц, 3 Гц), 7,10-7,06 (1H, м), 6,84 (1H, с), 4,44 (1H, д, J=5 Гц), 4,24-3,70 (8H, м), 2,61-2,48 (2H, м), 2,24-1,87 (2H, м), 1,26 (3H, т, J=7 Гц).

(Высокополярное соединение, второй пик)

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,67 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 7,33 (1H, дд, J=8 Гц, 3 Гц), 7,10-7,05 (1H, м), 6,91 (1H, с), 4,44 (1H, д, J=6 Гц), 4,27-3,69 (8H, м), 2,59-2,48 (2H, м), 2,23-1,91 (2H, м), 1,26 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 168

Этил (2R,3R)-8-[N-(2-бутил-4-фторфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (низкополярное соединение, первый пик), (высокополярное соединение, второй пик) (приведенный пример соединения № 1-646)

Этил (2R,3R)-8-[N-(2-бутил-4-фторфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат, полученный в примере 148, подвергали высокоэффективной жидкостной хроматографии (колонка: CHIRALPAK AD-H, размер: внутренний диаметр 2 см, длина 25 см, растворитель: гексан:2-пропанол) для разделения и очистки двух оптических изомеров и были получены низкополярное соединение (первый пик) и высокополярное соединение (второй пик) соответственно в виде бледно-красного аморфного вещества и белого порошка. Согласно результатам ВЭЖХ анализа двух оптических изомеров, полученных при условиях, представленных ниже, их оптические чистоты были соответственно >99% ee.

Условия ВЭЖХ

Колонка: CHIRALPAK AD-H (производства фирмы Daicel Chemical Industries, Ltd., внутренний диаметр 0,46 см, длина 25 см) Подвижная фаза: гексан:2-пропанол = 7:3 Скорость потока: 1,0 мл/мин Температура: 40°С Обнаружение: 254 нм (УФ) Время удерживания: низкополярное соединение (первый пик) 5,02 минуты
высокополярное соединение (второй пик) 5,24 минуты

(Низкополярное соединение, первый пик)

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,49 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 6,98-6,93 (2H, м), 6,90 (1H, дт, J=8 Гц, 3 Гц), 6,67 (1H, с), 4,40 (1H, дд, J=6 Гц, 3 Гц), 4,29-4,19 (3H, м), 4,13-4,08 (1H, м), 3,92 (1H, дд, J=12 Гц, 4 Гц), 3,85 (1H, дд, 12 Гц, 4 Гц), 3,76-3,69 (2H, м), 2,78-2,62 (2H, м), 2,53-2,35 (2H, м), 2,19-1,80 (4H, м), 1,65-1,49 (2H, м), 1,44-1,34 (2H, м), 1,31 (3H, т, J=7 Гц), 0,95 (3H, т, J=7 Гц).

(Высокополярное соединение, второй пик)

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,48 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 6,95 (1H, дд, J=9 Гц, 3 Гц,), 6,93-6,86 (2H, м), 6,62 (1H, с), 4,41 (1H, д, J=4 Гц), 4,28-4,17 (3H, м), 4,05-4,01 (1H, м), 3,91-3,83 (2H, м), 3,77-3,69 (2H, м), 2,77-2,62 (2H, м), 2,53-2,35 (2H, м), 2,18-1,76 (4H, м), 1,65-1,50 (2H, м), 1,44-1,35 (2H, м), 1,30 (3H, т, J=7 Гц), 0,95 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 169

Этил (2S,3S)-8-[N-(2-бутил-4-фторфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (низкополярное соединение, первый пик), (высокополярное соединение, второй пик) (приведенный пример соединения № 1-646)

Этил (2S,3S)-8-[N-(2-бутил-4-фторфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат, полученный в примере 149, подвергали высокоэффективной жидкостной хроматографии (колонка: CHIRALPAK AD-H, размер: внутренний диаметр 2 см, длина 25 см, растворитель: гексан:2-пропанол) для разделения и очистки двух оптических изомеров, и соответственно были получены низкополярное соединение (первый пик) и высокополярное соединение (второй пик) в виде белого порошка и бледно-красного аморфного вещества. Согласно результатам ВЭЖХ анализа двух оптических изомеров, полученных при условиях, представленных ниже, их оптические чистоты были соответственно >99% ee.

Условия ВЭЖХ

Колонка: CHIRALPAK AD-H (производства фирмы Daicel Chemical Industries, Ltd., внутренний диаметр 0,46 см, длина 25 см) Подвижная фаза: гексан:2-пропанол = 7:3 Скорость потока: 1,0 мл/мин Температура: 40°С Обнаружение: 254 нм (УФ) Время удерживания: низкополярное соединение (первый пик) 5,08 минут
высокополярное соединение (второй пик) 5,58 минут

(Низкополярное соединение, первый пик)

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,47 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 6,95 (1H, дд, J=9 Гц, 3 Гц,), 6,93-6,86 (2H, м), 6,61 (1H, с), 4,41 (1H, д, J=4 Гц), 4,26-4,16 (3H, м), 4,05-3,99 (1H, м), 3,90-3,80 (2H, м), 3,78-3,68 (2H, м), 2,77-2,62 (2H, м), 2,53-2,39 (2H, м), 2,33-2,05 (2H, м), 1,96-1,86 (1H, м), 1,80-1,65 (1H, м), 1,63-1,52 (2H, м), 1,44-1,35 (2H, м), 1,29 (3H, т, J=7 Гц), 0,95 (3H, т, J=7 Гц).

(Высокополярное соединение, второй пик)

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,48 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 6,99-6,86 (3H, м), 6,70 (1H, с), 4,40 (1H, дд, J=6 Гц, 3 Гц), 4,29-4,17 (3H, м), 4,13-4,07 (1H, м), 3,90 (1H, дд, J=12 Гц, 4 Гц), 3,84 (1H, дд, 12 Гц, 4 Гц), 3,76-3,69 (2H, м), 2,77-2,62 (2H, м), 2,53-2,23 (3H, м), 2,20-2,00 (2H, м), 1,96-1,86 (1H, м), 1,63-1,52 (2H, м), 1,44-1,34 (2H, м), 1,30 (3H, т, J=7 Гц), 0,95 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 170

Этил (2R,3R)-8-[N-(4-фтор-2-пентилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (низкополярное соединение, первый пик), (высокополярное соединение, второй пик) (приведенный пример соединения № 1-1744)

Этил (2R,3R)-8-[N-(4-фтор-2-пентилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат, полученный в примере 150, подвергали высокоэффективной жидкостной хроматографии (колонка: CHIRALPAK AD-H, размер: внутренний диаметр 2 см, длина 25 см, растворитель: гексан:2-пропанол) для разделения и очистки двух оптических изомеров, и соответственно были получены низкополярное соединение (первый пик) и высокополярное соединение (второй пик) в виде бледно-красного аморфного вещества и белого порошка. Согласно результатам ВЭЖХ анализа двух оптических изомеров, полученных при условиях, представленных ниже, их оптические чистоты были соответственно >99% ee.

Условия ВЭЖХ

Колонка: CHIRALPAK AD-H (производства фирмы Daicel Chemical Industries, Ltd., внутренний диаметр 0,46 см, длина 25 см) Подвижная фаза: гексан:2-пропанол = 7:3 Скорость потока: 1,0 мл/мин Температура: 40°С Обнаружение: 254 нм (УФ) Время удерживания: низкополярное соединение (первый пик) 4,83 минуты
высокополярное соединение (второй пик) 5,01 минут

(Низкополярное соединение, первый пик)

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,48 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 6,97-6,92 (2H, м), 6,90 (1H, дт, J=8 Гц, 3 Гц), 6,66 (1H, с), 4,40 (1H, дд, J=6 Гц, 3 Гц), 4,28-4,18 (3H, м), 4,14-4,07 (1H, м), 3,92 (1H, дд, J=12 Гц, 4 Гц), 3,85 (1H, дд, 12 Гц, 4 Гц), 3,76-3,69 (2H, м), 2,76-2,61 (2H, м), 2,50-2,35 (2H, м), 2,19-2,08 (1H, м), 1,97-1,87 (1H, м), 1,81-1,49 (4H, м), 1,40-1,32 (4H, м), 1,30 (3H, т, J=7 Гц), 0,90 (3H, т, J=7 Гц).

(Высокополярное соединение, второй пик)

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,48 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 6,95 (1H, дд, J=9 Гц, 3 Гц), 6,93-6,86 (2H, м), 6,60 (1H, с), 4,41 (1H, д, J=5 Гц), 4,29-4,17 (3H, м), 4,07-4,01 (1H, м), 3,93-3,84 (2H, м), 3,76-3,69 (2H, м), 2,76-2,61 (2H, м), 2,54-2,36 (2H, м), 2,19-2,07 (1H, м), 2,06-1,70 (3H, м), 1,66-1,50 (2H, м), 1,40-1,32 (4H, м), 1,30 (3H, т, J=7 Гц), 0,90 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 171

Этил (2S,3S)-8-[N-(4-фтор-2-пентилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (низкополярное соединение, первый пик), (высокополярное соединение, второй пик) (приведенный пример соединения № 1-1744)

Этил (2S,3S)-8-[N-(4-фтор-2-пентилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат, полученный в примере 151, подвергали высокоэффективной жидкостной хроматографии (колонка: CHIRALPAK AD-H, размер: внутренний диаметр 2 см, длина 25 см, растворитель: гексан:2-пропанол) для разделения и очистки двух оптических изомеров, и соответственно были получены низкополярное соединение (первый пик) и высокополярное соединение (второй пик) в виде белого порошка и бледно-красного аморфного вещества. Согласно результатам ВЭЖХ анализа двух оптических изомеров, полученных при условиях, представленных ниже, их оптические чистоты были соответственно >99% ee.

Условия ВЭЖХ

Колонка: CHIRALPAK AD-H (производства фирмы Daicel Chemical Industries, Ltd., внутренний диаметр 0,46 см, длина 25 см) Подвижная фаза: гексан:2-пропанол = 7:3 Скорость потока: 1,0 мл/мин Температура: 40°С Обнаружение: 254 нм (УФ) Время удерживания: низкополярное соединение (первый пик) 4,90 минут
высокополярное соединение (второй пик) 6,18 минут

(Низкополярное соединение, первый пик)

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,48 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 6,97-6,85 (3H, м), 6,59 (1H, с), 4,40 (1H, д, J=5 Гц), 4,29-4,17 (3H, м), 4,06-4,00 (1H, м), 3,91-3,83 (2H, м), 3,76-3,69 (2H, м), 2,76-2,59 (2H, м), 2,53-2,36 (2H, м), 2,20-2,06 (1H, м), 1,94-1,85 (1H, м), 1,80-1,50 (4H, м), 1,41-1,22 (7H, м), 0,91 (3H, т, J=7 Гц).

(Высокополярное соединение, второй пик)

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,47 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 6,97-6,92 (2H, м), 6,89 (1H, дт, J=8 Гц, 3 Гц), 6,73 (1H, с), 4,40 (1H, дд, J=6 Гц, 3 Гц), 4,28-4,17 (3H, м), 4,12-4,05 (1H, м), 3,89 (1H, дд, J=12 Гц, 4 Гц), 3,82 (1H, дд, 12 Гц, 4 Гц), 3,76-3,69 (2H, м), 2,76-2,61 (2H, м), 2,51-2,35 (2H, м), 2,26-2,01 (2H, м), 1,97-1,68 (2H, м), 1,66-1,54 (2H, м), 1,41-1,31 (4H, м), 1,29 (3H, т, J=7 Гц), 0,90 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 172

Этил (2R,3R)-8-[N-(4-фтор-2-гексилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (низкополярное соединение, первый пик), (высокополярное соединение, второй пик) (приведенный пример соединения № 1-822)

Этил (2R,3R)-8-[N-(4-фтор-2-гексилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат, полученный в примере 152, подвергали высокоэффективной жидкостной хроматографии (колонка: CHIRALPAK AD-H, размер: внутренний диаметр 2 см, длина 25 см, растворитель: гексан:2-пропанол) для разделения и очистки двух оптических изомеров, и соответственно были получены низкополярное соединение (первый пик) и высокополярное соединение (второй пик) в виде аморфного вещества. Согласно результатам ВЭЖХ анализа двух оптических изомеров, полученных при условиях, представленных ниже, их оптические чистоты были соответственно >99% ee.

Условия ВЭЖХ

Колонка: CHIRALPAK AD-H (производства фирмы Daicel Chemical Industries, Ltd., внутренний диаметр 0,46 см, длина 25 см) Подвижная фаза: гексан:2-пропанол = 9:1 Скорость потока: 1,0 мл/мин Температура: 40°С Обнаружение: 254 нм (УФ) Время удерживания: низкополярное соединение (первый пик) 25,2 минут
высокополярное соединение (второй пик) 29,3 минут

(Низкополярное соединение, первый пик)

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,48 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 6,97-6,87 (3H, м), 6,66 (1H, с), 4,41-4,37 (1H, м), 4,29-4,19 (3H, м), 4,13-4,09 (1H, м), 3,95-3,88 (1H, м), 3,87-3,81 (1H, м), 3,77-3,69 (2H, м), 2,77-2,62 (2H, м), 2,51-2,36 (2H, м), 2,19-2,09 (2H, м), 1,95-1,89 (2H, м), 1,63-1,52 (2H, м), 1,40-1,28 (9H, м), 0,91-0,86 (3H, м).

(Высокополярное соединение, второй пик)

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,47 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 6,96-6,86 (3H, м), 6,63 (1H, с), 4,42-4,39 (1H, м), 4,30-4,16 (3H, м), 4,06-4,01 (1H, м), 3,91-3,83 (2H, м), 3,77-3,69 (2H, м), 2,76-2,61 (2H, м), 2,53-2,37 (2H, м), 2,18-2,08 (2H, м), 2,03-1,98 (1H, м), 1,93-1,86 (1H, м), 1,63-1,52 (2H, м), 1,41-1,26 (9H, м), 0,91-0,86 (3H, м).

Пример 173

Этил (2S,3S)-8-[N-(4-фтор-2-гексилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (низкополярное соединение, первый пик), (высокополярное соединение, второй пик) (приведенный пример соединения № 1-822)

Этил (2S,3S)-8-[N-(4-фтор-2-гексилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат, полученный в примере 153, подвергали высокоэффективной жидкостной хроматографии (колонка: CHIRALPAK AD-H, размер: внутренний диаметр 2 см, длина 25 см, растворитель: гексан:2-пропанол) для разделения и очистки двух оптических изомеров, и соответственно были получены низкополярное соединение (первый пик) и высокополярное соединение (второй пик) в виде аморфного вещества. Согласно результатам ВЭЖХ анализа двух оптических изомеров, полученных при условиях, представленных ниже, их оптические чистоты были соответственно >99% ee.

Условия ВЭЖХ

Колонка: CHIRALPAK AD-H (производства фирмы Daicel Chemical Industries, Ltd., внутренний диаметр 0,46 см, длина 25 см) Подвижная фаза: гексан:2-пропанол = 4:1 Скорость потока: 1,0 мл/мин Температура: 40°С Обнаружение: 254 нм (УФ) Время удерживания: низкополярное соединение (первый пик) 7,6 минут
высокополярное соединение (второй пик) 10,6 минут

(Низкополярное соединение, первый пик)

¹H-ЯМР-спектр (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,48 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 6,95 (1H, дд, J=9 Гц, 3 Гц), 6,92-6,87 (2H, м), 6,61 (1H, с), 4,40 (1H, д, J=4 Гц), 4,29-4,17 (3H, м), 4,06-4,02 (1H, м), 3,91-3,84 (2H, м), 3,76-3,70 (2H, м), 2,75-2,62 (2H, м), 2,52-2,46 (1H, м), 2,42 (1H, тд, J=14 Гц, 3 Гц), 2,17-2,09 (1H, м), 2,05 (1H, дд, J=8 Гц, 5 Гц), 1,96-1,87 (2H, м), 1,64-1,53 (2H, м), 1,40-1,27 (9H, м), 0,91-0,87 (3H, м).

(Высокополярное соединение, второй пик)

¹H-ЯМР-спектр (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,48 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 6,96-6,93 (2H, м), 6,90 (1H, тд, J=8 Гц, 3 Гц), 6,67 (1H, м), 4,39 (1H, дд, J=6 Гц, 4 Гц), 4,30-4,19 (3H, м), 4,13-4,09 (1H, м), 3,91 (1H, дт, J=12 Гц, 4 Гц), 3,84 (1H, дт, J=12 Гц, 4 Гц), 3,76-3,69 (2H, м), 2,76-2,63 (2H, м), 2,50-2,44 (1H, м), 2,40 (1H, тд, J=13 Гц, 3 Гц), 2,18-2,10 (2H, м), 1,95-1,89 (2H, м), 1,63-1,53 (2H, м), 1,40-1,28 (9H, м), 0,91-0,87 (3H, м).

Пример 174

Этил (2R,3R)-8-[N-(4-фтор-2-гептилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (низкополярное соединение, первый пик), (высокополярное соединение, второй пик) (приведенный пример соединения № 1-998)

Этил (2R,3R)-8-[N-(4-фтор-2-гептилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат, полученный в примере 154, подвергали высокоэффективной жидкостной хроматографии (колонка: CHIRALPAK AD-H, размер: внутренний диаметр 2 см, длина 25 см, растворитель: гексан:2-пропанол) для разделения и очистки двух оптических изомеров, и соответственно были получены низкополярное соединение (первый пик) и высокополярное соединение (второй пик) в виде белого аморфного вещества. Согласно результатам ВЭЖХ анализа двух оптических изомеров, полученных при условиях, представленных ниже, их оптические чистоты были соответственно >99% ee.

Условия ВЭЖХ

Колонка: CHIRALPAK AD-H (производства фирмы Daicel Chemical Industries, Ltd., внутренний диаметр 0,46 см, длина 25 см) Подвижная фаза: гексан:2-пропанол = 9:1 Скорость потока: 1,0 мл/мин Температура: 40°С Обнаружение: 254 нм (УФ) Время удерживания: низкополярное соединение (первый пик) 23,9 минут
высокополярное соединение (второй пик) 27,4 минут

(Низкополярное соединение, первый пик)

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,48 (1H, дд, J=8 Гц, 5 Гц), 6,96-6,88 (3H, м), 6,67 (1H, с), 4,40-4,38 (1H, м), 4,27-3,69 (8H, м), 2,72-2,62 (2H, м), 2,49-1,89 (6H, м), 1,34-1,25 (11H, м), 0,88 (3H, т, J=7 Гц).

(Высокополярное соединение, второй пик)

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,47 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 6,96-6,87 (3H, м), 6,64 (1H, ушир.с), 4,40 (1H, д, J=4 Гц), 4,29-3,71 (8H, м), 2,75-2,61 (2H, м), 2,51-2,37 (2H, м), 2,17-1,86 (4H, м), 1,42-1,22 (11H, м), 0,88 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 175

Этил (2S,3S)-8-[N-(4-фтор-2-гептилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (низкополярное соединение, первый пик), (высокополярное соединение, второй пик) (приведенный пример соединения № 1-998)

Этил (2S,3S)-8-[N-(4-фтор-2-гептилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат, полученный в примере 155, подвергали высокоэффективной жидкостной хроматографии (колонка: CHIRALPAK AD-H, размер: внутренний диаметр 2 см, длина 25 см, растворитель: гексан:2-пропанол) для разделения и очистки двух оптических изомеров, и соответственно были получены низкополярное соединение (первый пик) и высокополярное соединение (второй пик) в виде белого порошка и белого аморфного вещества. Согласно результатам ВЭЖХ анализа двух оптических изомеров, полученных при условиях, представленных ниже, их оптические чистоты были соответственно >99% ee.

Условия ВЭЖХ

Колонка: CHIRALPAK AD-H (производства фирмы Daicel Chemical Industries, Ltd., внутренний диаметр 0,46 см, длина 25 см) Подвижная фаза: гексан:2-пропанол = 7:3 Скорость потока: 1,0 мл/мин Температура: 40°С Обнаружение: 254 нм (УФ) Время удерживания: низкополярное соединение (первый пик) 4,8 минут
высокополярное соединение (второй пик) 6,3 минут

(Низкополярное соединение, первый пик)

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,48 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 6,97-6,88 (3H, м), 6,64 (1H, с), 4,41 (1H, д, J=4 Гц), 4,27-3,72 (8H, м), 2,75-2,62 (2H, м), 2,51-2,38 (2H, м), 2,18-1,38 (4H, м), 1,38-1,28 (11H, м), 0,88 (3H, т, J=7 Гц).

(Высокополярное соединение, второй пик)

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,49 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 6,97-6,88 (3H, м), 6,69 (1H, с), 4,41-4,39 (1H, м), 4,29-3,71 (8H, м), 2,77-2,62 (2H, м), 2,49-1,90 (6H, м), 1,38-1,29 (11H, м), 0,89 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 176

Этил (2R,3R)-8-[N-(4-фтор-2-октилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (низкополярное соединение, первый пик), (высокополярное соединение, второй пик) (приведенный пример соединения № 1-1920)

Этил (2R,3R)-8-[N-(4-фтор-2-октилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат, полученный в примере 156, подвергали высокоэффективной жидкостной хроматографии (колонка: CHIRALPAK AD-H, размер: внутренний диаметр 2 см, длина 25 см, растворитель: гексан:2-пропанол) для разделения и очистки двух оптических изомеров, и соответственно были получены низкополярное соединение (первый пик) и высокополярное соединение (второй пик) в виде белого аморфного вещества. Согласно результатам ВЭЖХ анализа двух оптических изомеров, полученных при условиях, представленных ниже, их оптические чистоты были соответственно >99% ee.

Условия ВЭЖХ

Колонка: CHIRALPAK AD-H (производства фирмы Daicel Chemical Industries, Ltd., внутренний диаметр 0,46 см, длина 25 см) Подвижная фаза: гексан:2-пропанол = 9:1 Скорость потока: 1,0 мл/мин Температура: 40°С Обнаружение: 254 нм (УФ) Время удерживания: низкополярное соединение (первый пик) 22,9 минут
высокополярное соединение (второй пик) 25,8 минут

(Низкополярное соединение, первый пик)

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,48 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 6,96-6,88 (3H, м), 6,68 (1H, с), 6,68-4,40 (1H, м), 4,28-3,70 (8H, м), 4,28-3,70 (2H, м), 2,52-1,89 (6H, м), 1,36-1,19 (13H, м), 0,88 (3H, т, J=7 Гц).

(Высокополярное соединение, второй пик)

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,46 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 6,95-6,87 (3H, м), 4,40 (1H, д, J=5 Гц), 4,28-3,71 (8H, м), 2,73-2,60 (2H, м), 2,50-1,87 (6H, м), 1,31-1,25 (13H, м), 0,89 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 177

Этил (2S,3S)-8-[N-(4-фтор-2-октилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (низкополярное соединение, первый пик), (высокополярное соединение, второй пик) (приведенный пример соединения № 1-1920)

Этил (2S,3S)-8-[N-(4-фтор-2-октилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат, полученный в примере 157, подвергали высокоэффективной жидкостной хроматографии (колонка: CHIRALPAK AD-H, размер: внутренний диаметр 2 см, длина 25 см, растворитель: гексан:2-пропанол) для разделения и очистки двух оптических изомеров, и соответственно были получены низкополярное соединение (первый пик) и высокополярное соединение (второй пик) в виде белого порошка и бесцветного масла. Согласно результатам ВЭЖХ анализа двух оптических изомеров, полученных при условиях, представленных ниже, их оптические чистоты были соответственно > 99% ee.

Условия ВЭЖХ

Колонка: CHIRALPAK AD-H (производства фирмы Daicel Chemical Industries, Ltd., внутренний диаметр 0,46 см, длина 25 см) Подвижная фаза: гексан:2-пропанол = 7:3 Скорость потока: 1,0 мл/мин Температура: 40°С Обнаружение: 254 нм (УФ) Время удерживания: низкополярное соединение (первый пик) 4,7 минут
высокополярное соединение (второй пик) 6,1 минуты

(Низкополярное соединение, первый пик)

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,48 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 6,97-6,88 (3H, м), 6,63 (1H, с), 4,41 (1H, д, J=5 Гц), 4,28-3,71 (8H, м), 2,75-2,62 (2H, м), 2,51-1,88 (6H, м), 1,38-1,27 (13H, м), 0,88 (3H, т, J=7 Гц).

(Высокополярное соединение, второй пик)

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,49 (1H, дд, J=9 Гц, 6 Гц), 6,97-6,88 (3H, м), 6,97-6,88 (1H, м), 4,41-4,38 (1H, м), 4,31-3,71 (8H, м), 2,77-2,63 (2H, м), 2,50-1,90 (6H, м), 2,50-1,90 (13H, м), 0,88 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 178

Этил (2R,3R)-8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-2,3-бис(метоксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат

В соответствии с процессом, описанным в примере (17а), 1,4-ди-О-метил-2,3-ди-О-триметилсилил-D-треитол использовали вместо 1,4-ди-О-бензоил-2,3-ди-О-триметилсилил-D-треитола, с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (выход: 89%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,68-7,64 (1H, м), 7,16 (1H, дд, J=8,1 Гц, 3,0 Гц), 7,17-7,16 (3H, м), 4,39 (1H, д, J=3,5 Гц), 4,24-3,98 (4H, м), 3,43-3,42 (4H, м), 3,43 (1,5H, с), 3,42 (1,5H, с), 3,39 (1,5H, с), 3,38 (1,5H, с), 2,57-2,45 (2H, м), 2,57-2,45 (1H, м), 1,96-1,86 (1H, м), 1,27 (3H, дт, J=6,9 Гц, 2,1 Гц).

Пример 179

Этил (2S,3S)-8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-2,3-бис(метоксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат

В соответствии с процессом, описанным в примере (17а), 1,4-ди-О-метил-2,3-ди-О-триметилсилил-L-треитол использовали вместо 1,4-ди-О-бензоил-2,3-ди-О-триметилсилил-D-треитола, с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (выход: 91%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,68-7,64 (1H, м), 7,16 (1H, дд, J=7,8 и 2,4 Гц), 7,04-7,00 (2H, м), 6,89 (1H, с), 4,40-4,39 (1H, м), 4,23-3,97 (4H, м), 3,62-3,47 (4H, м), 3,43 (1,5H, с), 3,41 (1,5H, с), 3,39 (1,5H, с), 3,38 (1,5H, с), 2,58-2,45 (2H, м), 2,26-2,16 (1H, м), 1,96-1,86 (1H, м), 1,26 (3H, дт, J=7,0 и 3,5 Гц).

Пример 180

Этил (2S,3S)-2,3-бис(бензилоксиметил)-8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат

В соответствии с процессом, описанным в примере (17а), 1,4-ди-О-бензил-2,3-ди-О-триметилсилил-L-треитол использовали вместо 1,4-ди-О-бензоил-2,3-ди-О-триметилсилил-D-треитола, с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (выход: 94%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,69-7,64 (1H, м), 7,37-7,26 (10H, м), 7,16 (1H, дд, J=7,8 Гц, 2,8 Гц), 7,04-6,90 (3H, м), 4,64-4,51 (4H, м), 4,40 (1H, т, J=4,5 Гц), 4,30-4,05 (4H, м), 3,68-3,57 (4H, м), 2,58-2,45 (2H, м), 2,25-2,17 (1H, м), 1,96-1,86 (1H, м), 1,21 (3H, дт, J=7,0 Гц, 3,5 Гц).

Пример 181

Этил (2R,3R)-2,3-бис(ацетоксиметил)-8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат

В соответствии с процессом, описанным в примере (17а), 1,4-ди-О-ацетил-2,3-ди-О-триметилсилил-D-треитол, полученный в ссылочном примере 24, использовали вместо 1,4-ди-О-бензоил-2,3-ди-О-триметилсилил-D-треитола, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого аморфного вещества (выход: 50%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,67 (1H, дд, J=9,2 Гц, 5,3 Гц), 7,17 (1H, дд, J=7,9 Гц, 2,8 Гц), 7,05-7,00 (2H, м), 6,90-6,76 (1H, м), 4,41 (1H, д, J=4,7 Гц), 4,37-4,37 (8H, м), 2,60-2,46 (2H, м), 2,23-2,04 (8H, м), 1,26 (3H, т, J=7,0 Гц).

Пример 182

Этил (2S,3S)-2,3-бис(ацетиламинометил)-8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-410)

218 мг (1,07 ммоль) N-(4-ацетиламино-2R,3R-дигидроксибутил)ацетамида и 0,57 мл (3,20 ммоль) изопропокситриметилсилана растворяли в 3 мл нитрометана и к ним последовательно добавляли 13 мкл (0,071 ммоль) триметилсилилтрифторметансульфоната и 300 мг (0,711 ммоль) этил 6-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-3,3-диметокси-1-циклогексен-1-карбоксилата, полученного в примере (16а), при перемешивании с охлаждением льдом, с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 3 часов, а затем при комнатной температуре в течение 116 часов. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния, с последующим концентрированием при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель: этилацетат:метанол = 9:1), с получением 203 мг указанного в заголовке соединения в виде аморфного вещества (выход: 51%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,68-7,63 (1H, м), 7,20-7,15 (1H, м), 7,08-7,00 (2H, м), 6,78-6,73 (1H, м), 6,46-6,38 (1H, м), 6,34-6,26 (1H, м), 4,42-4,39 (1H, м), 4,29-4,14 (2H, м), 3,96-3,85 (1,5H, м), 3,75-3,69 (0,5H, м), 3,61-3,42 (4H, м), 2,55-2,43 (2H, м), 2,21-2,01 (7H, м), 1,90-1,78 (1H, м), 1,31-1,25 (3H, м).

Пример 183

Этил (2R,3R)-8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-2,3-бис((R)-1-гидроксиэтил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2163)

В соответствии с процессом, описанным в примере 17 (альтернативная процедура), (1R,2R,3R,4R)-4-бензоилокси-1-метил-2,3-бис[(триметилсилил)окси]пентилбензоат, полученный в ссылочном примере 25, использовали вместо 1,4-ди-О-бензоил-2,3-ди-О-триметилсилил-D-треитола, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого аморфного вещества (выход: 33%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,66 (1H, дд, J=9,0 и 5,0 Гц), 7,17 (1H, дд, J=7,8 и 2,7 Гц), 7,09 (1H, д, J=9,0 Гц), 7,05-7,00 (1H, м), 6,80 (0,5H, с), 6,76 (0,5H, с), 4,39 (1H, д, J=5,4 Гц), 4,27-4,09 (2H, м), 3,88-3,56 (4H, м), 2,50-2,42 (2H, м), 2,19-2,11 (1H, м), 1,85-1,79 (1H, м), 1,33 (3H, т, J=5,3 Гц), 1,27 (6H, т, J=7,0 Гц).

Пример 184

Этил (2R,3R)-8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-2,3-бис((R)-1-гидроксипропил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2164)

В соответствии с процессом, описанным в примере 17 (альтернативная процедура), (1R,2R,3R,4R)-4-бензоилокси-1-этил-2,3-бис[(триметилсилил)окси]гексилбензоат, полученный в ссылочном примере 26, использовали вместо 1,4-ди-О-бензоил-2,3-ди-О-триметилсилил-D-треитола, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого аморфного вещества (выход: 21%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,68 (1H, дд, J=9,2 Гц, 5,2 Гц), 7,18 (1H, дд, J=7,4 Гц, 2,4 Гц), 7,06-7,01 (2H, м), 6,81 (0,5H, с), 6,78 (0,5H, с), 4,40 (1H, д, J=5,1 Гц), 4,29-4,12 (2H, м), 3,88-3,55 (4H, м), 3,03 (1H, ушир.с), 2,92 (1H, ушир.с), 2,51-2,41 (2H, м), 2,21-2,13 (2H, м), 1,90-1,73 (1H, м), 1,55-1,43 (3H, м), 1,29 (3H, т, J=7,2 Гц), 1,05-0,97 (6H, м).

Пример 185

Этил (3а'R,6а'R,6'R)-4-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-6'-гидроксиметил-4'-оксо-3а',4',6',6а'-тетрагидроспиро[циклогекс-2-ен-1,2'-фуро[3,4-d][1.3]диоксол]-3-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2165)

В соответствии с процессом, описанным в примере (17а), (3R,4R,5R)-3,4-бис[(триметилсилил)окси]-5-[(триметилсилил)окси]метилдигидрофуран-2-он использовали вместо 1,4-ди-О-бензоил-2,3-ди-О-триметилсилил-D-треитола, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого аморфного вещества (выход: 25%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,69-7,64 (1H, м), 7,20-7,16 (1H, м), 7,06-6,96 (2H, м), 6,82-6,68 (1H, м), 5,04-4,62 (3H, м), 4,44-4,40 (1H, м), 4,26-4,14 (2H, м), 4,05-3,98 (1H, м), 3,90-3,81 (1H, м), 2,74-2,46 (2H, м), 2,24-2,12 (1H, м), 1,97-1,83 (2H, м), 1,30-1,26 (3H, м).

Пример 186

Этил (2R,3R)-8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-2,3-бис((1R)-1,2-дигидроксиэтил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (низкополярное соединение, первый пик), (высокополярное соединение, второй пик) (приведенный пример соединения № 1-386)

Этил (2R,3R)-8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-2,3-бис((1R)-1,2-дигидроксиэтил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат, полученный в примере 23, подвергали высокоэффективной жидкостной хроматографии (колонка: CHIRALPAK AD-H, размер: внутренний диаметр 2 см, длина 25 см, растворитель: гексан:2-пропанол) для разделения и очистки двух оптических изомеров, и соответственно были получены низкополярное соединение (первый пик) и высокополярное соединение (второй пик) в виде белого аморфного вещества. Согласно результатам ВЭЖХ анализа двух оптических изомеров, полученных при условиях, представленных ниже, их оптические чистоты были соответственно >99% e.

Условия ВЭЖХ

Колонка: CHIRALPAK AD-H (производства фирмы Daicel Chemical Industries, Ltd., внутренний диаметр 0,46 см, длина 25 см) Подвижная фаза: гексан:2-пропанол = 7:3 Скорость потока: 1,0 мл/мин Температура: 40°С Обнаружение: 254 нм (УФ) Время удерживания: низкополярное соединение (первый пик) ,3 минуты
высокополярное соединение (второй пик) ,9 минуты

(Низкополярное соединение, первый пик)

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,65 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 7,21 (1H, ушир.с), 7,17 (1H, дд, J=8 Гц, 3 Гц), 7,06-6,99 (1H, м), 6,80 (1H, с), 4,38 (1H, д, J=5 Гц), 4,27-4,12 (4H, м), 4,08 (2H, д, J=7 Гц), 3,95-3,88 (1H, м), 3,87-3,64 (5H, м), 2,98-2,68 (2H, м), 2,54-2,42 (2H, м), 2,22-2,08 (1H, м), 1,91-1,82 (1H, м), 1,25 (3H, т, J=7 Гц).

(Высокополярное соединение, второй пик)

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,63 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 7,15 (1H, ушир.с), 7,12 (1H, дд, J=8 Гц, 3 Гц), 7,05-6,97 (1H, м), 6,76 (1H, с), 4,37 (1H, д, J=6 Гц), 4,27-4,01 (5H, м), 3,97-3,86 (2H, м), 3,85-3,45 (5H, м), 2,77-2,57 (2H, м), 2,52-2,41 (2H, м), 2,21-2,08 (1H, м), 1,89-1,80 (1H, м), 1,26 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 187

Этил (2R,3R)-8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)-N-метилсульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 2-15)

235 мг (0,49 ммоль) этил (2R,3R)-8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилата, полученного в примере 17, растворяли в 1,5 мл ацетона и последовательно добавляли 84 мг (0,59 ммоль) метилйодида и 138 мг (1,00 ммоль) карбоната калия, с последующим перемешиванием при 50˚С в течение 3 часов. После фильтрования реакционного раствора фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель: гексан:этилацетат = 1:3), с получением 175 мг указанного в заголовке соединения в виде белого аморфного вещества (выход: 73%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,57 (1H, ушир.с), 7,22 (1H, дд, J=8 Гц, 3 Гц), 7,05-7,00 (1H, м), 6,87 (0,5H, с), 6,79 (0,5H, с), 4,58 (1H, ушир.с), 4,28-3,73 (8H, м), 3,25 (3H, с), 2,60-1,80 (6H, м), 1,26 (3H, т, J=7 Гц).

Пример 188

Этил 8-[N-(4-фтор-2-пропилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2077)

В соответствии с процессом, описанным в примере (1d), 4-фтор-2-пропилфениламин, полученный в ссылочном примере 27, использовали вместо 2-хлор-4-фторанилина, с получением указанного в заголовке соединения в виде масла (выход: 84%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

8,09-8,07 (4H, м), 7,59-7,55 (2H, м), 7,47-7,43 (4H, м), 7,47-7,43 (2H, м), 3,96 (2H, с), 2,00-1,79 (4H, м), 1,02 (6H, т, J=7 Гц), 0,07 (18H, с).

Пример 189

Этил (2S,3S)-8-[N-(4-фтор-2-пропилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2095)

В соответствии с процессом, описанным в примерах 7, (16а) и 18 (альтернативная процедура), этил 8-[N-(4-фтор-2-пропилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат, полученный в примере 188, использовали вместо этил 8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилата, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого аморфного вещества (выход: 38%). Данное соединение было разделено на два оптических изомера в соответствии со следующими условиями ВЭЖХ.

Условия ВЭЖХ

Колонка: CHIRALPAK AD-H (производства фирмы Daicel Chemical Industries, Ltd., внутренний диаметр 0,46 см, длина 25 см) Подвижная фаза: гексан:2-пропанол = 4:1 Скорость потока: 1,0 мл/мин Температура: 40°С Обнаружение: 254 нм (УФ) Время удерживания: низкополярное соединение (первый пик) 9,6 минуты
высокополярное соединение (второй пик) 14,1 минуты

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,51-7,47 (1H, м), 6,97-6,88 (3H, м), 6,70 (0,5H, с), 6,64 (0,5H, с), 4,42-4,39 (1H, м), 4,28-3,72 (8H, м), 2,75-2,61 (2H, м), 2,52-2,37 (2H, м), 2,19-1,87 (4H, м), 1,68-1,57 (2H, м), 1,32-1,28 (3H, м), 0,99 (3H, т, J=8 Гц).

Пример 190

Этил (2R,3R)-2,3-бис((1R)-1,2-дигидроксиэтил)-8-[N-(4-фтор-2-пентилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-1748)

В соответствии с процессом, описанным в примерах 7, (16а) и 23, этил 8-[N-(4-фтор-2-пентилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат, полученный в примере 86, использовали вместо этил 8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилата, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка (выход: 33%). Данное соединение было разделено на два оптических изомера в соответствии со следующими условиями ВЭЖХ.

Условия ВЭЖХ

Колонка: CHIRALPAK AD-H (производства фирмы Daicel Chemical Industries, Ltd., внутренний диаметр 0,46 см, длина 25 см) Подвижная фаза: гексан:2-пропанол = 7:3 Скорость потока: 1,0 мл/мин Температура: 40°С Обнаружение: 254 нм (УФ) Время удерживания: низкополярное соединение (первый пик) 5,29 минуты
высокополярное соединение (второй пик) 5,82 минуты

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,49-7,44 (1H, м), 6,97-6,86 (2H, м), 6,84 (0,5H, м), 6,82 (0,5H, м), 6,73 (0,5H, с), 6,69 (0,5H, с), 4,41-4,36 (1H, м), 4,27-4,17 (2H, м), 4,12-4,01 (1,5H, м), 3,97-3,88 (1,5H, м), 3,88-3,67 (5H, м), 2,77-2,60 (2H, м), 2,50-2,30 (2H, м), 2,20-1,40 (8H, м), 1,39-1,25 (7H, м), 0,93-0,86 (3H, м).

Пример 191

Этил (2S,3S)-8-[N-(4-фтор-2-метилфенил)сульфамоил]-2,3-бис(гидроксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат (приведенный пример соединения № 1-2359)

В соответствии с процессом, описанным в примерах 7, (16а) и 18 (альтернативная процедура), этил 8-[N-(4-фтор-2-метилфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилат, полученный в примере 79, использовали вместо этил 8-[N-(2-хлор-4-фторфенил)сульфамоил]-1,4-диоксаспиро[4.5]дец-6-ен-7-карбоксилата, с получением указанного в заголовке соединения в виде аморфного вещества (выход: 49%). Данное соединение было разделено на два оптических изомера в соответствии со следующими условиями ВЭЖХ.

Условия ВЭЖХ

Колонка: CHIRALPAK AD-H (производства фирмы Daicel Chemical Industries, Ltd., внутренний диаметр 0,46 см, длина 25 см) Подвижная фаза: гексан:2-пропанол = 4:1 Скорость потока: 1,0 мл/мин Температура: 40°С Обнаружение: 254 нм (УФ) Время удерживания: низкополярное соединение (первый пик) 13,5 минуты
высокополярное соединение (второй пик) 19,6 минуты

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,49 (1H, дд, J=8,8 Гц, 5,3 Гц), 6,96-6,88 (3H, м), 6,70 (0,5H, ушир.с), 6,64 (0,5H, ушир.с), 4,40-4,37 (1H, м), 4,28-3,70 (8H, м), 2,51-2,32 (5H, м), 2,21-1,87 (2H, м), 1,31-1,27 (3H, м).

ССЫЛОЧНЫЕ ПРИМЕРЫ

Ссылочный пример 1

1,4-Ди-О-бензоил-2,3-ди-О-триметилсилил-мезо-эритритол

300 мг (0,90 ммоль) 1,4-ди-О-бензоил-мезо-эритритола (соединения, описанного в J. Am. Chem. Soc., 82, 2585 (1960)), 0,28 мл (1,98 ммоль) триэтиламина и 11 мг (0,09 ммоль) 4-диметиламинопиридина растворяли в 6 мл дихлорметана и к ним добавляли 0,24 мл (1,89 ммоль) триметилсилилхлорида, при перемешивании с охлаждением льдом, с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния, с последующим концентрированием при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель: только этилацетат), с получением 418 мг указанного в заголовке соединения в виде белого порошка (выход: 98%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

8,04 (4H, д, J=7 Гц), 7,55 (2H, т, J=7 Гц), 7,43 (4H, т, J=7 Гц), 4,53 (2H, дд, J=12 Гц, J=3 Гц), 4,36 (2H, дд, J=12 Гц, 5 Гц), 4,13-4,08 (2H, м) 0,13 (18H, с).

Ссылочный пример 2

1,3,4,5,7-Пента-О-триметилсилил-D-арабитол

В соответствии с процессом, описанным в ссылочном примере 1, D-арабитол использовали вместо 1,4-ди-О-бензоил-мезо-эритритола, с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (выход: 26%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

3,84-3,80 (1H, м), 3,76-3,68 (3H, м), 3,63-3,54 (2H, м), 3,49 (1H, дд, J=10 Гц, J=7 Гц), 0,14-0,09 (45H, м).

Ссылочный пример 3

1,6-Ди-О-бензоил-2,3,4,5-тетра-О-триметилсилил-D-маннитол

В соответствии с процессом, описанным в ссылочном примере 1, 1,6-ди-О-бензоил-D-маннитол использовали вместо 1,4-ди-О-бензоил-мезо-эритритола, с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-коричневого масла (выход: 98%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

8,05 (4H, д, J=7 Гц), 7,55 (2H, т, J=7 Гц), 7,43 (4H, т, J=7 Гц), 4,59 (2H, дд, J=12 Гц, 2 Гц), 4,38-4,31 (2H, м), 4,24-4,20 (2H, м), 3,83 (2H, ушир.с), 0,17 (18H, с), 0,11 (18H, с).

Ссылочный пример 4

2-Триметилсилилокси-1-триметилсилилоксиметилэтил адамантан-1-карбоксилат

(4а) 2-Фенил[1.3]диоксан-5-ол адамантан-1-карбоксилат

1,00 г (5,55 ммоль) 2-фенил[1.3]диоксан-5-ола, 1,16 мл (8,32 ммоль) триэтиламина и 68 мг (0,56 ммоль) 4-диметиламинопиридина растворяли в 20 мл дихлорметана и к ним добавляли 1,28 г (6,10 ммоль) 1-адамантанкарбонилхлорида, при перемешивании с охлаждением льдом, с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 30 минут, а затем при комнатной температуре в течение 15 часов. Дихлорметан отгоняли при пониженном давлении, к остатку добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния, с последующим концентрированием при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель: гексан:этилацетат = 9:1), с получением 1,52 г указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого порошка (выход: 80%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,52-7,48 (2H, м), 7,42-7,33 (3H, м), 5,54 (1H, с), 4,68-4,66 (1H, м), 4,26-4,22 (2H, м), 4,18-4,13 (2H, м), 2,07-2,01 (3H, м), 2,01-1,97 (6H, м), 1,77-1,69 (6H, м).

(4b) 2-Гидрокси-1-гидроксиметилэтил адамантан-1-карбоксилат

400 мг (1,17 ммоль) 2-фенил[1.3]диоксан-5-ил адамантан-1-карбоксилата, полученного в (4а), растворяли в 8 мл этилацетата и к ним добавляли 400 мг 20% гидроксида палладия на угле (содержание воды: 50%), с последующим перемешиванием в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 4 часов. После отфильтровывания катализатора фильтрат концентрировали при пониженном давлении, с получением 294 мг указанного в заголовке соединения в виде белого порошка (выход: 99%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

4,90-4,85 (1H, м), 3,84-3,76 (4H, м), 2,16-2,00 (5H, м), 1,94-1,87 (6H, м), 1,78-1,67 (6H, м).

(4с) 2-Триметилсилилокси-1-триметилсилилоксиметилэтил адамантан-1-карбоксилат

В соответствии с процессом, описанным в ссылочном примере 1, 2-гидрокси-1-гидроксиметилэтиладамантан-1-карбоксилат, полученный в (4b), использовали вместо 1,4-ди-О-бензоил-мезо-эритритола, с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (выход: 70%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

4,85-4,79 (1H, м), 3,72-3,61 (4H, м), 2,04-1,97 (3H, м), 1,92-1,83 (6H, м), 1,76-1,65 (6H, м), 0,11 (18H, с).

Ссылочный пример 5

Диэтил 2,2-бис[(триметилсилил)окси]метилмалонат

В соответствии с процессом, описанным в ссылочном примере 1, диэтил 2,2-бис(гидроксиметил)малонат использовали вместо 1,4-ди-О-бензоил-мезо-эритритола, с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (выход: 75%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

4,17 (4H, кв., J=7 Гц), 4,04 (4H, с), 1,23 (6H, т, J=7 Гц), 0,07 (18H, с).

Ссылочный пример 6

2-Пентил-1H-пиррол-1-иламин

(6а) (2Е)-4-Оксо-2-ноненал

2,0 г (14,47 ммоль) 2-пентилфурана растворяли в 60 мл дихлорметана и к ним по каплям при перемешивании с охлаждением льдом добавляли 3,84 г (14,47 ммоль) 65% м-хлорпербензойной кислоты, с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор карбоната натрия и смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния, с последующим концентрированием при пониженном давлении, с получением 1,62 г указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (выход: 73%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

10,23 (1H, д, J=7 Гц), 6,95 (1H, д, J=12 Гц), 6,18 (1H, дд, J=12 Гц, 7 Гц), 2,26 (2H, т, J=7 Гц), 1,73-1,61 (2H, м), 1,40-1,26 (4H, м), 0,91 (3H, т, J=6 Гц).

(6b) 4-Оксононанал

1,62 г (10,5 ммоль) (2Е)-4-оксо-2-ноненала, полученного в (6а), растворяли в 30 мл этилацетата и к ним добавляли 160 мг 10% гидроксида палладия на угле (содержание воды: 50%), с последующим перемешиванием в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 2 часов. После отфильтровывания катализатора фильтрат концентрировали при пониженном давлении, с получением 1,50 г указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла (выход: 91%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

9,81 (1H, с), 2,81-2,67 (4H, м), 2,47 (2H, т, J=7 Гц), 1,67-1,53 (2H, м), 1,38-1,21 (4H, м), 0,89 (3H, т, J=7 Гц).

(6с) Бензил 2-пентил-1H-пиррол-1-илкарбамат

1,50 г (9,60 ммоль) 4-оксононанала, полученного в (6b), растворяли в 45 мл раствора смеси этанол-уксусная кислота (2:1) и к ним добавляли 1,60 г (9,60 ммоль) бензилгидразинкарбоксилата, с последующим перемешиванием при 80˚С в течение 1 часа. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель: гексан:этилацетат = 2:1), с получением 2,12 г указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (выход: 77%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,36 (5H, ушир.с), 7,21 (1H, дс), 6,63-6,59 (1H, м), 6,07 (1H, т, J=4 Гц), 5,89-5,84 (1H, м), 5,22 (2H, дс), 2,46-2,36 (2H, м), 1,63-1,49 (2H, м), 1,37-1,22 (4H, м), 0,88 (3H, т, J=7 Гц).

(6d) 2-Пентил-1H-пиррол-1-амин

1,0 г (3,49 ммоль) бензил 2-пентил-1H-пиррол-1-илкарбамата, полученного в (6с), растворяли в 20 мл этанола и к ним добавляли 100 мг 10% палладия на угле (содержание воды: 50%), с последующим перемешиванием в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 2 часов. После отфильтровывания катализатора фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель: гексан:этилацетат = 2:1), с получением 430 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (выход: 81%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

6,68 (1H, м), 5,97 (1H, т, J=3 Гц), 5,82-5,77 (1H, м), 4,52 (2H, с), 2,58 (2H, т, J=8 Гц), 1,69-1,57 (2H, м), 1,44-1,31 (4H, м), 0,91 (3H, т, J=7 Гц).

Ссылочный пример 7

2-Гексил-1H-пиррол-1-иламин

В соответствии с процессом, описанным в ссылочном примере 6, 2-гексилфуран использовали в качестве исходного материала вместо 2-пентилфурана, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (выход: 29%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

6,67-6,63 (1H, м), 5,99-5,94 (1H, м), 5,81-5,77 (1H, м), 4,52 (2H, ушир.с), 2,62-2,55 (2H, м), 1,67-1,56 (2H, м), 1,44-1,21 (6H, м), 0,89 (3H, т, J=7 Гц).

Ссылочный пример 8

2-Гептил-1H-пиррол-1-иламин

В соответствии с процессом, описанным в ссылочном примере 6, 2-гептилфуран использовали в качестве исходного материала вместо 2-пентилфурана, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (выход: 59%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

6,67-6,63 (1H, м), 5,99-5,94 (1H, м), 5,81-5,77 (1H, м), 4,52 (2H, ушир.с), 2,62-2,55 (2H, м), 1,67-1,53 (2H, м), 1,44-1,21 (8H, м), 0,89 (3H, т, J=7 Гц).

Ссылочный пример 9

2-Октил-1H-пиррол-1-иламин

В соответствии с процессом, описанным в ссылочном примере 6, 2-октилфуран использовали в качестве исходного материала вместо 2-пентилфурана, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (выход: 11%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

6,65-6,61 (1H, м), 5,97-5,93 (1H, м), 5,78-5,75 (1H, м), 4,51 (2H, ушир.с), 2,60-2,55 (2H, м), 1,66-1,54 (2H, м), 1,42-1,21 (10H, м), 0,88 (3H, т, J=7 Гц).

Ссылочный пример 10

2-Циклопропил-1H-пиррол-1-иламин

(10а) 4-Циклопропил-4-оксобутанал

230 мг (1,79 ммоль) 1-циклопропил-4-гидрокси-1-бутанона растворяли в 7 мл дихлорметана и к ним добавляли 580 мг (2,69 ммоль) пиридинхлорхромата, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляли диэтиловый эфир, смесь фильтровали с использованием целлита и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель: только диэтиловый эфир), с получением 176 мг указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла (выход: 78%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

9,78 (1H, с), 2,91 (2H, т, J=7 Гц), 2,78-2,71 (2H, м), 2,01-1,93 (1H, м), 1,08-1,01 (2H, м), 0,96-0,88 (2H, м).

(10b) 2-Циклопропил-1H-пиррол-1-иламин

В соответствии с процессом, описанным в ссылочных примерах (6с) и (6d), 4-циклопропил-4-оксобутанал, полученный в (10а), использовали вместо 4-оксононанала, с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла (выход: 45%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

6,70-6,64 (1H, м), 5,94-5,88 (1H, м), 5,71-5,64 (1H, м), 4,69 (2H, ушир.с), 1,83-1,72 (1H, м), 0,91-0,83 (2H, м), 0,64-0,57 (2H, м).

Ссылочный пример 11

4-Фтор-2-гептилфениламин

(11а) 4-Фтор-2-(гепт-1-енил)-1-нитробензол

3,0 г (7,0 ммоль) бромида гексилтрифенилфосфония суспендировали в 30 мл тетрагидрофурана и к ним по каплям добавляли 4,5 мл (7,0 ммоль) раствора (1,56 M) н-бутиллитий/гексана при -10˚С. После того как реакционный раствор перемешивали при той же температуре в течение 10 минут, добавляли 846 мг (5,0 ммоль) 4-фтор-2-нитробензальдегида и реакционный раствор затем перемешивали в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляли 1 н. водный раствор бисульфата калия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и водой и сушили над безводным сульфатом магния, с последующим концентрированием при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель: гексан:этилацетат = 19:1), с получением 917 мг указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла (выход: 77%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

8,09 (1,7H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 7,97 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 7,26-6,99 (5,4H, м), 6,89 (1H, д, J=16 Гц), 6,69 (1,7H, д, J=11 Гц), 6,26 (1H, дт, J=16 Гц, 7 Гц), 5,87 (1,7H, дт, J=12 Гц, 8 Гц), 2,28 (2H, кв., J=7 Гц), 2,10 (3,4H, кв., J=7 Гц), 1,52-1,23 (16,2H, м), 0,91 (3H, м), 0,86 (5,1H, м).

(11b) 4-Фтор-2-гептилфениламин

910 мг (3,8 ммоль) 4-фтор-2-(гепт-1-енил)-1-нитробензола, полученного в (11а), растворяли в 5 мл этанола и к ним добавляли 100 мг 10% палладия на угле (содержание воды: 50%), с последующим перемешиванием в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 2 часов. После отфильтровывания катализатора фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель: гексан:этилацетат = 9:1), с получением 730 мг указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла (выход: 91%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

6,80-6,71 (2H, м), 6,61 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 3,47 (2H, ушир.с), 2,45 (2H, т, J=7 Гц), 1,64-1,58 (2H, м), 1,42-1,24 (8H, м), 0,89 (3H, т, J=6 Гц).

Ссылочный пример 12

2-Бутил-4-фторфениламин

В соответствии с процессом, описанным в ссылочном примере 11, бромид пропилтрифенилфосфония использовали вместо бромида гексилтрифенилфосфония, с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла (выход: 78%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

6,80-6,69 (2H, м), 6,60 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 3,51 (2H, ушир.с), 2,46 (2H, т, J=8 Гц), 1,63-1,56 (2H, м), 1,45-1,37 (2H, м), 0,96 (3H, т, J=7 Гц).

Ссылочный пример 13

4-Фтор-2-пентилфениламин

В соответствии с процессом, описанным в ссылочном примере 11, бромид бутилтрифенилфосфония использовали вместо бромида гексилтрифенилфосфония, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (выход: 78%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

6,80-6,69 (2H, м), 6,60 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 3,50 (2H, ушир.с), 2,45 (2H, т, J=8 Гц), 1,64-1,58 (2H, м), 1,45-1,36 (4H, м), 0,91 (3H, т, J=7 Гц).

Ссылочный пример 14

4-Фтор-2-гексилфениламин

В соответствии с процессом, описанным в ссылочном примере 11, бромид пентилтрифенилфосфония использовали вместо бромида гексилтрифенилфосфония, с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-коричневого масла (выход: 63%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

6,81-6,71 (2H, м), 6,66 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 4,19 (2H, ушир.с), 2,48 (2H, т, J=8 Гц), 1,65-1,57 (2H, м), 1,43-1,25 (6H, м), 0,92-0,85 (3H, м).

Ссылочный пример 15

4-Фтор-2-октилфениламин

В соответствии с процессом, описанным в ссылочном примере 11, бромид гептилтрифенилфосфония использовали вместо бромида гексилтрифенилфосфония, с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла (выход: 65%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

6,80-6,71 (2H, м), 6,61 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 2,45 (2H, т, J=7 Гц), 1,64-1,56 (2H, м), 1,38-1,22 (10H, м), 0,88 (3H, т, J=7 Гц).

Ссылочный пример 16

4-Фтор-2-нонилфениламин

В соответствии с процессом, описанным в ссылочном примере 11, бромид октилтрифенилфосфония использовали вместо бромида гексилтрифенилфосфония, с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-коричневого масла (выход: 97%).

¹H-ЯМР-спектр (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

6,77 (1H, дд, J=10 Гц, 3 Гц), 6,72 (1H, тд, J=8 Гц, 3 Гц), 6,59 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 3,46 (2H, ушир.с), 2,45 (2H, т, J=8 Гц), 1,64-1,56 (2H, м), 1,44-1,21 (12H, м), 0,88 (3H, т, J=7 Гц).

Ссылочный пример 17

2-Децил-4-фторфениламин

В соответствии с процессом, описанным в ссылочном примере 11, бромид нонилтрифенилфосфония использовали вместо бромида гексилтрифенилфосфония, с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-коричневого масла (выход: 67%).

¹H-ЯМР-спектр (500 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

6,77 (1H, дд, J=10 Гц, 3 Гц), 6,73 (1H, дд, J=8 Гц, 3 Гц), 6,60 (1H, дд, J=9 Гц, 5 Гц), 3,47 (2H, ушир.с), 2,45 (2H, т, J=8 Гц), 1,64-1,56 (2H, м), 1,43-1,21 (14H, м), 0,88 (3H, т, J=7 Гц).

Ссылочный пример 18

1,4-Ди-О-бензоил-2,3-ди-О-триметилсилил-D-треитол

17,48 г (52,9 ммоль) 1,4-ди-О-бензоил-D-треитола и 10,8 г (159 ммоль) имидазола растворяли в 250 мл дихлорметана и к ним добавляли 12,6 г (116 ммоль) хлортриметилсилана, при перемешивании с охлаждением льдом, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор непосредственно подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель: гексан:этилацетат = 20:1 - 5:1), с получением 24,59 г указанного в заголовке соединения в виде белого порошка (выход: 98%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

8,04 (4H, дд, J=8 Гц, J=1 Гц), 7,57-7,52 (2H, м), 7,46-7,40 (4H, м), 4,50 (2H, дд, J=11 Гц, J=4 Гц), 4,48-4,33 (2H, м), 4,13-4,08 (2H, м), 0,14 (18H, с).

Ссылочный пример 19

1,4-Ди-О-бензоил-2,3-ди-О-триметилсилил-L-треитол

В соответствии с процессом, описанным в ссылочном примере 18, 1,4-ди-О-бензоил-L-треитол использовали вместо 1,4-ди-О-бензоил-D-треитола, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка (выход: 98%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

8,04 (4H, дд, J=8 Гц, J=1 Гц), 7,57-7,52 (2H, м), 7,46-7,40 (4H, м), 4,50 (2H, дд, J=11 Гц, J=4 Гц), 4,48-4,33 (2H, м), 4,13-4,08 (2H, м), 0,14 (18H, с).

Ссылочный пример 20

Метил (S)-3,4-бис[(триметилсилил)окси]бутират

В соответствии с процессом, описанным в ссылочном примере 18, метил (S)-3,4-дигидроксибутират использовали вместо 1,4-ди-О-бензоил-D-треитола, с получением указанного в заголовке соединения в виде масла (выход: 62%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

4,18-4,12 (1H, м), 3,67 (3H, с), 3,52 (1H, дд, J=10 Гц, 6 Гц), 3,40 (1H, дд, J=10 Гц, 6 Гц), 2,59 (1H, дд, J=15 Гц, 5 Гц), 2,37 (1H, дд, J=15 Гц, 7 Гц), 0,10 (18H, с).

Ссылочный пример 21

1,4-Ангидро-2,3-ди-О-триметилсилил-мезо-эритритол

В соответствии с процессом, описанным в ссылочном примере 1, 1,4-ангидроэритритол использовали вместо 1,4-ди-О-бензоил-мезо-эритритола, с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (выход: 21%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

4,15-4,10 (2H, м), 3,92-3,85 (2H, м), 3,68-3,62 (2H, м), 0,14 (18H, с).

Ссылочный пример 22

3-Этил-3,4-бис[(триметилсилил)окси]гексан

(22а) 3-Этилгексан-3,4-диол

590 мг (5,0 ммоль) диметилоксалата растворяли в 20 мл тетрагидрофурана и добавляли туда 22 мл (22 ммоль) 1,0 М этилмагнийбромид/тетрагидрофуранового раствора при перемешивании при охлаждении льдом, с последующим перемешиванием в течение 2 часов при той же температуре. Реакционный раствор подкисляли добавлением 1 н. соляной кислоты и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния с последующим концентрированием при пониженном давлении. Остаток подвергали силикагельной колоночной хроматографии (растворитель: гексан:этилацетат = 3:1), с получением 276 мг указанного в заголовке соединения в виде масла (выход: 38%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

3,45-3,41 (1H, м), 1,87 (1H, д, J=6 Гц), 1,75 (1H, с), 1,70-1,31 (6H, м), 1,04 (3H, т, J=7 Гц), 0,89 (3H, т, J=8 Гц), 0,89 (3H, т, J=8 Гц).

(22b) 3-Этил-3,4-бис[(триметилсилил)окси]гексан

270 мг (1,85 ммоль) 3-этилгексан-3,4-диола, полученного в (22а), растворяли в 5 мл пиридина и впоследствии добавляли 597 мг (3,7 ммоль) 1,1,1,3,3,3-гексаметилсилазана и 1,20 г (11 ммоль) хлортриметилсилана, с последующим перемешиванием в течение 2 часов при той же температуре и дополнительно на протяжении ночи при комнатной температуре. К реакционному раствору добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом натрия с последующим концентрированием при пониженном давлении. Остаток подвергали силикагельной колоночной хроматографии (растворитель: гексан:этилацетат = 9:1), с получением 469 мг указанного в заголовке соединения в виде масла (выход: 88%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

3,38 (1H, дд, J=9,0 Гц, 3,0 Гц), 1,68-1,33 (6H, м), 0,90 (3H, т, J=6,0 Гц), 0,92-0,90 (6H, м), 0,11-0,08 (18H, м).

Cсылочный пример 23

(R)-1,2-Бис[(триметилсилил)окси]-1,1,2-трифенилэтан

Следуя процессу, описанному в ссылочном примере 18, (R)-1,1,2-трифенил-1,2-этандиол использовали вместо 1,4-ди-O-бензоил-D-треитола, с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка (выход: 99%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

7,28-7,18 (15H, м), 5,51 (1H, с), -0,05 (9H, с), -0,16 (9H, с).

Cсылочный пример 24

1,4-Ди-О-ацетил-2,3-ди-О-триметилсилил-D-треитол

Согласно процессу, описанному в ссылочном примере 18, 1,4-ди-О-ацетил-D-треитол использовали вместо 1,4-ди-O-бензоил-D-треитола, с получением указанного в заголовке соединения в виде масла (выход: 96%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

4,20 (2H, дд, J=11 Гц, 4 Гц), 4,01 (2H, дд, J=11 Гц, 7 Гц), 3,88-3,84 (2H, м), 2,06 (6H, с), 0,13 (18H, с).

Cсылочный пример 25

(1R,2R,3R,4R)-4-Бензоилокси-1-метил-2,3-бис[(триметилсилил)окси]пентилбензоат

Согласно процессу, описанному в ссылочном примере 18, вместо 1,4-ди-O-бензоил-D-треитола использовали (1R,2S,3S,4R)-4-бензоилокси-2,3-дигидрокси-1-метилпентилбензоат, с получением указанного в заголовке соединения в виде масла (выход: 86%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

8,06-8,04 (4H, м), 7,57-7,54 (2H, м), 7,46-7,42 (4H, м), 5,31-5,25 (2H, м), 3,98-3,97 (2H, м), 1,41 (6H, д, J=6 Гц), 0,12 (18H, с).

Cсылочный пример 26

(1R,2R,3R,4R)-4-Бензоилокси-1-этил-2,3-бис[(триметилсилил)окси]гексилбензоат

Согласно процессу, описанному в ссылочном примере 18, вместо 1,4-ди-O-бензоил-D-треитола использовали (1R,2S,3S,4R)-4-бензоилокси-1-этил-2,3-дигидроксигексилбензоат, с получением указанного в заголовке соединения в виде масла (выход: 82%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

8,09-8,07 (4H, м), 7,59-7,55 (2H, м), 7,47-7,43 (4H, м), 7,47-7,43 (2H, м), 3,96 (2H, с), 2,00-1,79 (4H, м), 1,02 (6H, т, J=7 Гц), 0,07 (18H, с).

Cсылочный пример 27

4-Фтор-2-пропилфениламин

Согласно процессу, описанному в ссылочном примере 11, вместо гексилтрифенилфосфонийбромида использовали этилтрифенилфосфонийбромид, с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла (выход: 17%).

¹H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.:

6,80-6,59 (3H, м), 3,48 (2H, ушир.с), 2,45 (2H, т, J=7 Гц), 1,70-1,58 (2H, м), 1,01 (3H, т, J=8 Гц).

ПРИМЕРЫ ИСПЫТАНИЙ

Пример испытания 1. Эффект подавления стимулируемого эндотоксином продуцирования TNF-α в клетках (in vitro)

Измеряли степень подавления соединением согласно настоящему изобретению продуцирования TNF-α, когда клеточную линию человеческих моноцитов U937 стимулировали эндотоксином. В частности, к среде RPMI1640, содержащей 10% (об.%), инактивированной теплом сыворотки новорожденного теленка, добавляли 13-ацетат 12-О-тетрадеканоилфорбола так, чтобы его конечная концентрация стала 30 нг/мл. Клетки U937 суспендировали в среде и помещали на 96-луночный планшет для культур (Сумилон) так, чтобы число клеток/объем было 2×10⁴/0,1 мл, и затем культивировали в течение 3 дней при 37°С в диоксидуглеродном инкубаторе с 5% СО₂ и 100% влажности. После завершения инкубации культуральный супернатант удаляли. В каждую лунку добавляли соединение согласно настоящему изобретению в различных концентрациях и также добавляли липополисахарид (LPS) (E.cоli 0111:B4, Sigma) так, чтобы его конечная концентрация была 30 нг/мл. После инкубирования культурального планшета в углероддиоксидном инкубаторе еще в течение 4,5 часов культуральный супернатант собирали. С использованием 384-луночного черного планшета с половинной кромкой (Greiner) и HTRF количественного набора CIS Bio International измеряли концентрацию TNF-α в культуральном супернатанте в виде время-разрешаемой флуоресценции с помощью Discovery (Packard). По измеренной величине в отсутствие LPS (X), измеренной величине в отсутствие соединения согласно настоящему изобретению (Y) и измеренной величине в присутствии соединения согласно настоящему изобретению (Z) получали степень подавления продуцирования TNF-α с помощью следующей формулы вычисления [I].

Степень подавления продуцирования TNF-α (%)=

{1-(Z-X)/(Y-X)}×100 [I]

В настоящем испытании соединение согласно настоящему изобретению показало превосходный эффект подавления стимулируемого эндотоксином продуцирования TNF-α в клетках.

Пример испытания 2. Эффект подавления повышенной концентрации TNF-α в крови (in vivo)

Оценивали эффект подавления соединением согласно настоящему изобретению повышенной концентрации TNF-α в крови. Испытание на повышение концентрации TNF-α в крови проводили в соответствии с процессом Parant et al, который описан в Journal of Leukocyte Biology, Vol. 47, 164 (1990).

В испытании использовали 3-4 самцов крыс Sprague Dawley (возраст 8-9 недель) на каждую группу.

За 4 часа до введения LPS в хвостовую вену вводили мурамилдипептид, растворенный в физиологическом солевом растворе (1 мг/мл), в количестве 1 мл/кг. За 0,5 часа до введения LPS крыс анестезировали пентобарбиталом (40 мг/кг), а в правую бедренную вену в количестве 1 мл/кг вводили соединение согласно настоящему изобретению, растворенное в растворе 5% диметилацетамид/95% полиэтиленгликоль 400. Контрольной группе в количестве 1 мл/кг вводили раствор 5% диметилацетамид/95% полиэтиленгликоль 400. В левую бедренную вену в количестве 1 мл/кг вводили LPS, растворенный в физиологическом солевом растворе (3 мкг/мл). Через 2 часа после введения LPS кровь собирали с использованием в качестве антикоагулянта 3,8% (вес./об.) раствора цитрата натрия и плазму крови отделяли с помощью центрифуги (10000 g, 5 минут, 4°С). Концентрацию TNF-α в плазме крови измеряли с использованием TNF-α количественного набора (Bio Source International, Inc.). По концентрации TNF-α в крови контрольной группы (Х) и концентрации TNF-α в крови группы, которой вводили соединение согласно настоящему изобретению (Y), вычисляли степень подавления повышенной концентрации TNF-α с использованием вычислительной формулы [II].

Степень подавления повышенной концентрации TNF-α (%)=

{1-Y/X}×100 [II]

В настоящем испытании соединение согласно настоящему изобретению показало превосходные эффекты подавления повышенной концентрации TNF-α в крови.