КОМПОЗИЦИЯ СУСПЕНЗИИ ФЕКСОФЕНАДИНА Российский патент 2010 года по МПК A61K9/16 A61K31/445 

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Изобретение посвящено композиции водной суспензии формы I цвиттерионного дигидрата фексофенадина.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Фексофенадин (fexofenadine) и его фармацевтически приемлемые соли используются в качестве антигистаминных препаратов в соответствии с информацией, раскрываемой в патенте US № 4254129 и публикации US № 2002-0193603 А1. Фексофенадина гидрохлорид имеется в продаже в самых различных твердых лекарственных формах, включая капсулы с мгновенным высвобождением, таблетки с мгновенным высвобождением и таблетки с длительным высвобождением. При этом отсутствует информация в отношении водных суспензий фексофенадина или кристаллической формы цвиттерионного дигидрата фексофенадина. Также отсутствуют сведения о какой-либо суспензии, которая особенно удобна для упрощения приема для детей или для приема взрослыми с проблемами глотания капсул и таблеток, каковой является суспензия, представленная в настоящем изобретении.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение посвящено водной фармацевтической суспензии, забуференной до рН от примерно 4,25 до примерно 9,43, содержащей по весу/объему (г/100 мл)

примерно от 0,03% до примерно 4,80% формы I цвиттерионного дигидрата фексофенадина с формулой (I) с размером частиц меньше примерно 280 мкм, составляющих по крайней мере примерно 90% формы I цвиттерионного дигидрата фексофенадина;

от примерно 0,01% до примерно 0,20% смачивающего вещества;

суспендирующее вещество, выбираемое из от примерно 0,10% до примерно 0,50% гидроколлоидной камеди или от примерно 0,1% до примерно 1,0% гидроксиэтилцеллюлозы;

подсластитель, включающий

от примерно 5% до примерно 40% сахарозы или инвертированной сахарозы;

от 0% до примерно 40% ксилита, сорбита, или раствора сорбита, или раствора мальтита;

при условии, что отношение количеств (сахарозы или инвертированной сахарозы): (ксилита, сорбита, или раствора сорбита, или раствора мальтита) равно или больше примерно 1:1;

систему консерванта, включающую

от примерно 0,010% до примерно 0,058% пропилпарабена, пропилпарабена натрия или пропилпарабена калия;

от примерно 0,0005% до примерно 0,0350% бутилпарабена или бутилпарабена натрия.

Настоящее изобретение более подробно обсуждается ниже с помощью приведенных чертежей и на основе подробного описания.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Фиг.1 содержит спектры твердофазного ЯМР суспензии фексофенадина, снятые после добавления безводной формы I фексофенадина гидрохлорида к буферному раствору в процессе приготовления, спектры безводной формы I фексофенадина гидрохлорида, а также формы I цвиттерионного дигидрата фексофенадина.

Фиг.2 содержит спектры рентгеновской порошковой дифракции суспензии фексофенадина, снятые после добавления безводной формы I фексофенадина гидрохлорида к буферному раствору в процессе приготовления, а также формы I цвиттерионного дигидрата фексофенадина.

Фиг.3 содержит Фурье-ИК спектр безводной формы I фексофенадина гидрохлорида.

Фиг.4 содержит Фурье-ИК спектр формы I цвиттерионного дигидрата фексофенадина.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Определение терминов

Используемые выше и во всем тексте описания изобретения следующие термины, если не указано иначе, имеют следующие принятые значения.

«Соответствующее эквивалентное количество гидрата

двухосновного фосфата калия» означает количество гидратированной формы двухосновного фосфата калия, которое эквивалентно соответствующему количеству двухосновного фосфата калия, необходимого для корректировки рН суспензии.

«90% ДИ» означает 90-процентный доверительный интервал.

«Соответствующее эквивалентное количество гидрата одноосновного фосфата натрия» означает количество гидратированной формы одноосновного фосфата натрия, которое эквивалентно соответствующему количеству одноосновного фосфата натрия, необходимого для корректировки рН суспензии.

«Соответствующее эквивалентное количество гидрата двухосновного фосфата натрия» означает количество гидратированной формы двухосновного фосфата натрия, которое эквивалентно соответствующему количеству двухосновного фосфата натрия, необходимого для корректировки рН суспензии.

«ППК(0-∞)» означает площадь под кривой временной зависимости концентрации в плазме, экстраполированной к бесконечности.

«Смакс» означает максимальную концентрацию в плазме.

«Буферная система» используется для корректировки рН суспензии, чтобы свести к минимуму растворимость компонента фексофенадина и поддерживать фексофенадин в форме I цвиттерионного дигидрата фексофенадина как минимум в течение 18 месяцев; а более точно, по крайней мере примерно 24 месяца. Примерами буферной системы являются система (лимонная кислота/двухосновный фосфат натрия или гидрат двухосновного фосфата натрия), система (янтарная кислота/гидроксид натрия), система (лимонная кислота/цитрат натрия, гидрат цитрата натрия или цитрат калия), система (малеиновая кислота/гидроксид натрия), система (фумаровая кислота/гидроксид натрия), система (одноосновный фосфат натрия, гидрат одноосновного фосфата натрия или одноосновный фосфат калия/двухосновный фосфат натрия, гидрат двухосновного фосфата натрия, двухосновный фосфат калия или гидрат двухосновного фосфата калия), в частности, система (одноосновный фосфат натрия, гидрат одноосновного фосфата натрия или одноосновный фосфат калия/двухосновный фосфат натрия, гидрат двухосновного фосфата натрия, двухосновный фосфат калия или гидрат двухосновного фосфата калия), более точно (одноосновный фосфат натрия, гидрат одноосновного фосфата натрия/двухосновный фосфат натрия, гидрат двухосновного фосфата натрия) и еще более точно, система (моногидрат одноосновного фосфата натрия/гептагидрат двухосновного фосфата натрия).

«КВ%» означает коэффициент вариации.

«Геометрическое среднее по МНК» означает геометрическое среднее по методу наименьших квадратов.

«Раствор мальтита» представляет собой водный раствор гидрогенизированного, частично гидролизованного крахмала, содержащий более примерно 50 вес.% D-мальтита (С₁₂Н₂₄О₁₁), а обычно более 90 вес.% D-мальтита и меньше примерно 16 вес.% D-сорбита (C₆H₁₄O₆). Он также известен под названием гидрогенизированной крахмальной патоки (общий термин). Он обычно содержит D-мальтит наряду с D-сорбитом и гидрогенизированными олиго- и полисахаридами.

«Размер частиц» определяется с помощью малоуглового лазерного светорассеяния (МУЛСР) и рассчитывается для сфер эквивалентного диаметра для тестового образца. Распределение частиц по размерам описывается как % от объема распределения выше или ниже заданного диаметра. Например, Dv₁₀, Dv₅₀ и Dv₉₀ относятся соответственно к диаметру частиц, из которых 10, 50 и 90% всего объема распределения частиц по размерам оказывается ниже указанного диаметра.

«Полоксамер» - блок-сополимер ά-гидро-ω-гидроксиполи(оксиэтилен) поли(оксипропилен) поли(оксиэтилена). К примерам полоксамера относятся полоксамер 407 и полоксамер 188.

«Одноосновный фосфат калия» означает KH₂PO₄.

«Двухосновный фосфат калия» означает K₂HPO₄.

«Гидрат двухосновного фосфата калия» включает, например, тригидрат двухосновного фосфата калия и гексагидрат двухосновного фосфата калия.

«Одноосновный фосфат натрия» означает NaH₂PO₄.

«Гидрат одноосновного фосфата натрия» включает, например, моногидрат одноосновного фосфата натрия и дигидрат одноосновного фосфата натрия.

«Двухосновный фосфат натрия» означает Na₂HPO₄.

«Гидрат двухосновного фосфата натрия» включает, например, дигидрат двухосновного фосфата натрия, гептагидрат двухосновного фосфата натрия и додекагидрат двухосновного фосфата натрия.

«Раствор сорбита» включает раствор сорбита по Фармакопее США и некристаллизующийся раствор сорбита по национальному формуляру в соответствии с определением Фармакопеи США. Раствор сорбита по Фармакопее США представляет собой водный раствор, содержащий не менее 64% D-сорбита (обычно маркируется как 70%). Некристаллизующийся раствор сорбита в натуральной форме представляет собой водный раствор, содержащий не менее 45% D-сорбита.

Конкретные варианты осуществления настоящего изобретения

Ниже приводятся конкретные варианты осуществления, относящиеся к настоящему изобретению, со ссылкой на его описание в настоящем документе.

Одним из конкретных вариантов осуществления изобретения является водная фармацевтическая суспензия, в которой система консервантов дополнительно включает от примерно 0,06% до примерно 0,26% динатрий-этилендиаминтетраацетата, от примерно 0,01% до примерно 0,27% бензойной кислоты или бензоата натрия, от примерно 0,01% до примерно 0,30% сорбиновой кислоты или сорбата калия или от примерно 0,10% до примерно 1,50% бензилового спирта.

Другим конкретным вариантом осуществления изобретения является водная фармацевтическая суспензия, в которой рН находится в пределах от примерно 5,00 до примерно 8,00; или более точно, от 5,80 до примерно 7,00.

Другим конкретным вариантом осуществления изобретения является водная фармацевтическая суспензия, в которой размер частиц меньше примерно 50 мкм; или, более точно, 40 мкм; по крайней мере для примерно 90% формы I цвиттерионного дигидрата фексофенадина.

Другим конкретным вариантом осуществления изобретения является водная фармацевтическая суспензия, в которой форма I цвиттерионного дигидрата фексофенадина составляет по весу/объему (г/100 мл) от примерно 0,60% до примерно 1,20%; более точно, примерно 0,6%.

Другим конкретным вариантом осуществления изобретения является водная фармацевтическая суспензия, в которой смачивающее вещество составляет по весу/объему (г/100 мл) от примерно 0,01% до примерно 0,05%; более точно, от примерно 0,02% до примерно 0,05%.

Другим конкретным вариантом осуществления изобретения является водная фармацевтическая суспензия, в которой гидроколлоидная камедь составляет по весу/объему (г/100 мл) от примерно 0,23% до примерно 0,45%; более точно, от примерно 0,35% до примерно 0,45%.

Другим конкретным вариантом осуществления изобретения является водная фармацевтическая суспензия, в которой в качестве гидроколлоидной камеди используется ксантановая камедь.

Другим конкретным вариантом осуществления изобретения является водная фармацевтическая суспензия, в которой гидроксиэтилцеллюлоза составляет по весу/объему (г/100 мл) от примерно 0,2% до примерно 0,4%; или более точно, от примерно 0,2% до примерно 0,3%.

Другим конкретным вариантом осуществления изобретения является водная фармацевтическая суспензия, в которой ксилит, сорбит или раствор сорбита, или раствор мальтита составляет по весу/объему (г/100 мл) от 0% до примерно 20%; более точно, от примерно 10% до примерно 20%, и еще точнее, примерно 10%.

Другим конкретным вариантом осуществления изобретения является водная фармацевтическая суспензия, в которой сахароза или инвертированная сахароза составляет по весу/объему (г/100 мл) от примерно 10% до примерно 40%; более точно, от примерно 10% до примерно 20%, а еще точнее, примерно 20%.

Другим конкретным вариантом осуществления изобретения является водная фармацевтическая суспензия, в которой в систему подсластителя входят ксилит и сахароза.

Другим конкретным вариантом осуществления изобретения является водная фармацевтическая суспензия, в которой в систему подсластителя входят ксилит и сахароза, и отношение количеств сахароза:ксилит составляет примерно 2:1.

Другим конкретным вариантом осуществления изобретения является водная фармацевтическая суспензия, в которой в систему подсластителя входят по весу/объему (г/100 мл) от 0% до примерно 20% ксилита и от примерно 10% до примерно 40% сахарозы.

Другим конкретным вариантом осуществления изобретения является водная фармацевтическая суспензия, в которой в систему подсластителя входят по весу/объему (г/100 мл) от примерно 10% до примерно 20% ксилита и от 10% до примерно 20% сахарозы.

Другим конкретным вариантом осуществления изобретения является водная фармацевтическая суспензия, в которой в систему подсластителя входят по весу/объему (г/100 мл) примерно 20% сахарозы и примерно 10% ксилита.

Другим конкретным вариантом осуществления изобретения является водная фармацевтическая суспензия, в которой отношение количеств (сахарозы или инвертированной сахарозы):(ксилита, сорбита, или раствора сорбита, или раствора мальтита) равно примерно от 1:1 до 2:2.

Другим конкретным вариантом осуществления изобретения является водная фармацевтическая суспензия, в которой отношение количеств (сахарозы или инвертированной сахарозы):(ксилита, сорбита, или раствора сорбита, или раствора мальтита) равно примерно 2:1.

Другим конкретным вариантом осуществления изобретения является водная фармацевтическая суспензия, в которой отношение количеств (сахарозы или инвертированной сахарозы):(ксилита, сорбита, или раствора сорбита, или раствора мальтита) равно примерно 1:1.

Другим конкретным вариантом осуществления изобретения является водная фармацевтическая суспензия, в которой пропилпарабен, пропилпарабен натрия или пропилпарабен калия составляет по весу/объему (г/100 мл) от примерно 0,014% до примерно 0,04 8%; или, в частности, от примерно 0,027% до примерно 0,04%.

Другим конкретным вариантом осуществления изобретения является водная фармацевтическая суспензия, в которой бутилпарабен или бутилпарабена натрия составляет по весу/объему (г/100 мл) от примерно 0,0008% до примерно 0,0240%; в частности, от примерно 0,014% до примерно 0,02 0%.

Другим конкретным вариантом осуществления изобретения является водная фармацевтическая суспензия, в которой динатрий-этилендиаминтетраацетат составляет по весу/объему (г/100 мл) от примерно 0,10% до примерно 0,18%; в частности, от примерно 0,12% до примерно 0,18%.

Другим конкретным вариантом осуществления изобретения является водная фармацевтическая суспензия, в которой система консерванта включает пропилпарабен, бутилпарабен и динатрий-этилендиаминтетраацетат.

Другим конкретным вариантом осуществления изобретения является водная фармацевтическая суспензия, в которой бензойная кислота или бензоат натрия составляет по весу/объему (г/100 мл) от примерно 0,10% до примерно 0,20%; в частности, от примерно 0,12% до примерно 0,18%.

Другим конкретным вариантом осуществления изобретения является водная фармацевтическая суспензия, в которой сорбиновая кислота или сорбат калия составляет по весу/объему (г/100 мл) от примерно 0,10% до примерно 0,22%; в частности, от примерно 0,12% до примерно 0,20%.

Другим конкретным вариантом осуществления изобретения является водная фармацевтическая суспензия, в которой бензиловый спирт составляет по весу/объему (г/100 мл) от примерно 0,25% до примерно 1,00%; в частности, от примерно 0,25% до примерно 0,50%.

Другим конкретным вариантом осуществления изобретения является водная фармацевтическая суспензия, в которой в качестве буфера используется буферная система, содержащая по весу/объему (г/100 мл)

от примерно 0,06% до примерно 1,05% одноосновного фосфата натрия или соответствующее эквивалентное количество гидрата одноосновного фосфата натрия, или от примерно 0,069% до примерно 1,190% одноосновного фосфата калия;

от примерно 0,30% до примерно 2,69% двухосновного фосфата натрия или соответствующее эквивалентное количество гидрата двухосновного фосфата натрия, или от примерно 0,39% до примерно 3,30% двухосновного фосфата калия или соответствующее эквивалентное количество гидрата двухосновного фосфата калия.

Другим конкретным вариантом осуществления изобретения является водная фармацевтическая суспензия, в которой в качестве буфера используется буферная система, содержащая по весу/объему (г/100 мл)

от примерно 0,22% до примерно 0,87% одноосновного фосфата натрия или соответствующее эквивалентное количество гидрата одноосновного фосфата натрия, или от примерно 0,25% до примерно 0,99% одноосновного фосфата калия;

от примерно 0,32% до примерно 1,15% двухосновного фосфата натрия или соответствующее эквивалентное количество гидрата двухосновного фосфата натрия, или от примерно 0,39% до примерно 1,41% двухосновного фосфата калия или соответствующее эквивалентное количество гидрата двухосновного фосфата калия.

Другим конкретным вариантом осуществления изобретения является водная фармацевтическая суспензия, в которой в качестве буфера используется буферная система, содержащая по весу/объему (г/100 мл)

от примерно 0,65% до примерно 0,87% одноосновного фосфата натрия или соответствующее эквивалентное количество гидрата одноосновного фосфата натрия, или от примерно 0,74% до примерно 0,99% одноосновного фосфата калия;

от примерно 0,32% до примерно 0,67% двухосновного фосфата натрия или соответствующее эквивалентное количество гидрата двухосновного фосфата натрия, или от примерно 0,39% до примерно 0,82% двухосновного фосфата калия или соответствующее эквивалентное количество гидрата двухосновного фосфата калия.

Другим конкретным вариантом осуществления изобретения является водная фармацевтическая суспензия, в которой в качестве буфера используется буферная система, содержащая по весу/объему (г/100 мл)

от примерно 0,06% до примерно 1,05% одноосновного фосфата натрия или соответствующее эквивалентное количество гидрата одноосновного фосфата натрия;

от примерно 0,32% до примерно 2,69% двухосновного фосфата натрия или соответствующее эквивалентное количество гидрата двухосновного фосфата натрия.

Другим конкретным вариантом осуществления изобретения является водная фармацевтическая суспензия, в которой в качестве буфера используется буферная система, содержащая по весу/объему (г/100 мл)

от примерно 0,22% до примерно 0,87% одноосновного фосфата натрия или соответствующее эквивалентное количество гидрата одноосновного фосфата натрия;

от примерно 0,32% до примерно 1,15% двухосновного фосфата натрия или соответствующее эквивалентное количество гидрата двухосновного фосфата натрия.

Другим конкретным вариантом осуществления изобретения является водная фармацевтическая суспензия, в которой в качестве буфера используется буферная система, содержащая по весу/объему (г/100 мл)

от примерно 0,65% до примерно 0,87% одноосновного фосфата натрия или соответствующее эквивалентное количество гидрата одноосновного фосфата натрия;

от примерно 0,32% до примерно 0,67% двухосновного фосфата натрия или соответствующее эквивалентное количество гидрата двухосновного фосфата натрия.

Другим конкретным вариантом осуществления изобретения является водная фармацевтическая суспензия, в которой в качестве буфера используется буферная система, содержащая по весу/объему (г/100 мл) от примерно 0,07% до примерно 1,20% моногидрата одноосновного фосфата натрия и от примерно 0,60% до примерно 5,08% гептагидрата двухосновного фосфата натрия.

Другим конкретным вариантом осуществления изобретения является водная фармацевтическая суспензия, в которой в качестве буфера используется буферная система, содержащая по весу/объему (г/100 мл) от примерно 0,26% до примерно 1,00% моногидрата одноосновного фосфата натрия и от примерно 0,60% до примерно 2,17% гептагидрата двухосновного фосфата натрия.

Другим конкретным вариантом осуществления изобретения является водная фармацевтическая суспензия, в которой в качестве буфера используется буферная система, содержащая по весу/объему (г/100 мл) от примерно 0,75% до примерно 1,00% моногидрата одноосновного фосфата натрия и от примерно 0,60% до примерно 1,25% гептагидрата двухосновного фосфата натрия.

Другим конкретным вариантом осуществления изобретения является водная фармацевтическая суспензия, в которой в качестве смачивающего вещества используется неионогенное соединение, например полоксамер 407 и полоксамер 188.

Другим конкретным вариантом осуществления изобретения является водная фармацевтическая суспензия, которая дополнительно также содержит по весу/объему (г/100 мл) от примерно 0,1% до примерно 3,0%; более точно, от примерно 1,0% до примерно 2,0%, а еще точнее, от примерно 1,5% до примерно 2,0% микрокристаллической целлюлозы.

Другим конкретным вариантом осуществления изобретения является водная фармацевтическая суспензия, которая дополнительно также содержит по весу/объему (г/100 мл) от примерно 0,01% до примерно 0,20%; более точно, от примерно 0,012% до примерно 0,13%, а еще точнее, от примерно 0,05% до примерно 0,10% сахарина.

Другим конкретным вариантом осуществления изобретения является водная фармацевтическая суспензия, которая дополнительно также содержит по весу/объему (г/100 мл) от примерно 0,01% до примерно 1,00%; более точно, от примерно 0,01% до примерно 0,50%, а еще точнее, от примерно 0,01% до примерно 0,10% ацесульфама калия или сукралозы.

Другим конкретным вариантом осуществления изобретения является водная фармацевтическая суспензия, которая дополнительно также содержит по весу/объему (г/100 мл) от примерно 0,1% до примерно 15,0%; более точно, от примерно 1,0% до примерно 10,0%, а еще точнее, от примерно 2,5% до примерно 5,0% сорастворителя, например пропиленгликоля.

Другим конкретным вариантом осуществления изобретения является водная фармацевтическая суспензия, которая дополнительно также содержит по весу/объему (г/100 мл) от 0% до примерно 4%; более точно, от 0% до примерно 2%, а еще точнее, от 0% до примерно 1% сорастворителя, например полиэтиленгликоля 200, полиэтиленгликоля 300 или полиэтиленгликоля 400.

Другим конкретным вариантом осуществления изобретения является водная фармацевтическая суспензия, которая дополнительно также содержит по весу/объему (г/100 мл) от 0% до примерно 0,50%; более точно, от 0% до примерно 0,10%, а еще точнее, от примерно 0,05% до примерно 0,10% замутняющего компонента, например двуокиси титана.

Другим конкретным вариантом осуществления изобретения является водная фармацевтическая суспензия, которая

дополнительно также содержит по весу/объему (г/100 мл) от примерно 0,20% до примерно 0,70%; более точно, от примерно 0,30% до примерно 0,45%, а еще точнее, от примерно 0,40% до примерно 0,45% ароматизирующего вещества, например ароматизатора «малина со сливками» или ароматизатора «апельсины со сливками».

Другим конкретным вариантом осуществления изобретения является водная фармацевтическая суспензия, в буфере до рН от примерно 5,80 до примерно 7,00, содержащая по весу/объему (г/100 мл) примерно 0,60% формы I цвиттерионного дигидрата фексофенадина с размерами частиц менее примерно 4 0 мкм для по крайней мере примерно 90% формы I цвиттерионного дигидрата фексофенадина, примерно 2,5% пропиленгликоля, примерно 0,15% динатрий-этилендиаминтетраацетата, примерно 0,034% пропилпарабена, примерно 0,017% бутилпарабена, примерно 0,35% ксантановой камеди, примерно 0,05% полоксамера 407, примерно 1,25% гептагидрата двухосновного фосфата натрия, примерно 0,75% моногидрата одноосновного фосфата натрия, примерно 20% сахарозы и примерно 10% ксилита.

Другим конкретным вариантом осуществления изобретения является водная фармацевтическая суспензия, в буфере до рН от примерно 5,80 до примерно 7,00, содержащая по весу/объему (г/100 мл) примерно 0,60% формы I цвиттерионного дигидрата фексофенадина с размерами частиц менее примерно 40 мкм для по крайней мере примерно 90% формы I цвиттерионного дигидрата фексофенадина, примерно 2,5% пропиленгликоля, примерно 0,15% динатрий-этилендиаминтетраацетата, примерно 0,034% пропилпарабена, примерно 0,017% бутилпарабена, примерно 0,35% ксантановой камеди, примерно 0,05% полоксамера 407, примерно 1,25% гептагидрата двухосновного фосфата натрия, примерно 0,75% моногидрата одноосновного фосфата натрия, примерно 20% сахарозы, примерно 10% ксилита и примерно 0,1% двуокиси титана.

Другим конкретным вариантом осуществления изобретения является водная фармацевтическая суспензия, в буфере до рН от примерно 5,80 до примерно 7,00, содержащая по весу/объему (г/100 мл) примерно 0,60% формы I цвиттерионного дигидрата фексофенадина с размерами частиц менее примерно 40 мкм для по крайней мере примерно 90% формы I цвиттерионного дигидрата фексофенадина, примерно 2,5% пропиленгликоля, примерно 0,15% динатрий-этилендиаминтетраацетата, примерно 0, 034% пропилпарабена, примерно 0,017% бутилпарабена, примерно 0,35% ксантановой камеди, примерно 0,05% полоксамера 407, примерно 1,25% гептагидрата двухосновного фосфата натрия, примерно 0,75% моногидрата одноосновного фосфата натрия, примерно 20% сахарозы, примерно 10% ксилита, примерно 0,1% двуокиси титана и примерно 0,4% ароматизатора «малина со сливками».

Другим конкретным вариантом осуществления изобретения является водная фармацевтическая суспензия, в буфере до рН от примерно 5,80 до примерно 7,00, содержащая по весу/объему (г/100 мл) примерно 0,60% формы I цвиттерионного дигидрата фексофенадина с размерами частиц менее примерно 40 мкм для по крайней мере примерно 90% формы I цвиттерионного дигидрата фексофенадина, примерно 2,5% пропиленгликоля, примерно 0,15% динатрий-этилендиаминтетраацетата, примерно 0,034% пропилпарабена, примерно 0,017% бутилпарабена, примерно 0,35% ксантановой камеди, примерно 0,05% полоксамера 407, примерно 1,25% гептагидрата двухосновного фосфата натрия, примерно 0,75% моногидрата одноосновного фосфата натрия, примерно 10% сахарозы и примерно 10% ксилита.

Другим конкретным вариантом осуществления изобретения является водная фармацевтическая суспензия, в буфере до рН от примерно 5,80 до примерно 7,00, содержащая по весу/объему (г/100 мл) примерно 0,60% формы I цвиттерионного дигидрата фексофенадина с размерами частиц менее примерно 40 мкм для по крайней мере примерно 90% формы I цвиттерионного дигидрата фексофенадина, примерно 2,5% пропиленгликоля, примерно 0,15% динатрий-этилендиаминтетраацетата, примерно 0,034% пропилпарабена, примерно 0,017% бутилпарабена, примерно 0,35% ксантановой камеди, примерно 0,05% полоксамера 407, примерно 1,25% гептагидрата двухосновного фосфата натрия, примерно 0,75% моногидрата одноосновного фосфата натрия, примерно 10% сахарозы, примерно 10% ксилита и примерно 0,1% двуокиси титана.

Другим конкретным вариантом осуществления изобретения является водная фармацевтическая суспензия, в буфере до рН от примерно 5,80 до примерно 7,00, содержащая по весу/объему (г/100 мл) примерно 0,60% формы I цвиттерионного дигидрата фексофенадина с размерами частиц менее примерно 40 мкм для по крайней мере примерно 90% формы I цвиттерионного дигидрата фексофенадина, примерно 2,5% пропиленгликоля, примерно 0,15% динатрий-этилендиаминтетраацетата, примерно 0,034% пропилпарабена, примерно 0,017% бутилпарабена, примерно 0,35% ксантановой камеди, примерно 0,05% полоксамера 407, примерно 1,25% гептагидрата двухосновного фосфата натрия, примерно 0,75% моногидрата одноосновного фосфата натрия, примерно 10% сахарозы, примерно 10% ксилита, примерно 0,1% двуокиси титана и примерно 0,4% ароматизатора «малина со сливками».

Другим конкретным вариантом осуществления изобретения является водная фармацевтическая суспензия, в буфере до рН от примерно 5,80 до примерно 7,00, содержащая по весу/объему (г/100 мл) примерно 0,60% формы I цвиттерионного дигидрата фексофенадина с размерами частиц менее примерно 40 мкм для по крайней мере примерно 90% формы I цвиттерионного дигидрата фексофенадина, примерно 2,5% пропиленгликоля, примерно 0,15% динатрий-этилендиаминтетраацетата, примерно 0,034% пропилпарабена, примерно 0,017% бутилпарабена, примерно 0,35% ксантановой камеди, примерно 0,05% полоксамера 407, примерно 1,25% гептагидрата двухосновного фосфата натрия, примерно 0,75% моногидрата одноосновного фосфата натрия, примерно 20% сахарозы и примерно 10% раствора сорбита.

Другим конкретным вариантом осуществления изобретения является водная фармацевтическая суспензия, в буфере до рН от примерно 5,80 до примерно 7,00, содержащая по весу/объему (г/100 мл) примерно 0,60% формы I цвиттерионного дигидрата фексофенадина с размерами частиц менее примерно 40 мкм для по крайней мере примерно 90% формы I цвиттерионного дигидрата фексофенадина, примерно 2,5% пропиленгликоля, примерно 0,15% динатрий-этилендиаминтетраацетата, примерно 0,034% пропилпарабена, примерно 0,017% бутилпарабена, примерно 0,35% ксантановой камеди, примерно 0,05% полоксамера 407, примерно 1,25% гептагидрата двухосновного фосфата натрия, примерно 0,75% моногидрата одноосновного фосфата натрия, примерно 20% сахарозы, примерно 10% раствора сорбита и примерно 0,1% двуокиси титана.

Другим конкретным вариантом осуществления изобретения является водная фармацевтическая суспензия, в буфере до рН от примерно 5,80 до примерно 7,00, содержащая по весу/объему (г/100 мл) примерно 0,60% формы I цвиттерионного дигидрата фексофенадина с размерами частиц менее примерно 40 мкм для по крайней мере примерно 90% формы I цвиттерионного дигидрата фексофенадина, примерно 2,5% пропиленгликоля, примерно 0,15% динатрий-этилендиаминтетраацетата, примерно 0,034% пропилпарабена, примерно 0,017% бутилпарабена, примерно 0,35% ксантановой камеди, примерно 0,05% полоксамера 407, примерно 1,25% гептагидрата двухосновного фосфата натрия, примерно 0,75% моногидрата одноосновного фосфата натрия, примерно 10% сахарозы, примерно 20% раствора сорбита, примерно 0,1% двуокиси титана и примерно 0,4% ароматизатора «малина со сливками».

Другим конкретным вариантом осуществления изобретения является водная фармацевтическая суспензия, содержащая по весу/объему (г/100 мл) примерно 0,60% формы I цвиттерионного дигидрата фексофенадина, примерно 2,5% пропиленгликоля, примерно 0,042% пропилпарабена, примерно 0,021% бутилпарабена, примерно 0,35% ксантановой камеди, примерно 0,05% полоксамера 407, примерно 1,25% гептагидрата двухосновного фосфата натрия, примерно 0,75% моногидрата одноосновного фосфата натрия, примерно 10% сахарозы и примерно 10% ксилита.

Другим конкретным вариантом осуществления изобретения является водная фармацевтическая суспензия, содержащая по весу/объему (г/100 мл) примерно 0,60% формы I цвиттерионного дигидрата фексофенадина, примерно 2,5% пропиленгликоля, примерно 0,042% пропилпарабена, примерно 0,021% бутилпарабена, примерно 0,35% ксантановой камеди, примерно 0,05% полоксамера 407, примерно 1,25% гептагидрата двухосновного фосфата натрия, примерно 0,75% моногидрата одноосновного фосфата натрия, примерно 20% сахарозы и примерно 10% ксилита.

Должно быть понятно, что изобретение относится ко всем соответствующим комбинациям конкретных упомянутых при этом вариантов осуществления.

Суспензия, представленная в настоящем изобретении, особенно удобна для упрощения приема для детей и для взрослых с проблемами глотания капсул и таблеток.

Используемый в настоящем изобретении суспендирующий агент увеличивает физическую стабильность продукта, значительно повышая вязкость, с тем чтобы сократить скорость оседания, одновременно обеспечивая достаточную текучесть. Кроме того, система суспендирующего агента дает возможность с легкостью ресуспендировать продукт, при этом соответствующую дозу можно принять после минимального встряхивания. Вязкость продукта позволяет активному веществу оставаться однородно суспендированным после употребления дозы.

Водные фармацевтические суспензии настоящего изобретения могут быть приготовлены добавлением дисперсии суспендирующего агента и предварительно растворенных компонентов системы консервантов в подходящем сорастворителе в аликвоту воды, предварительно нагретую примерно до 25-80°С, точнее до 35-80°С, и еще точнее до 35-45°С. Добавление дисперсии с помощью такого метода способствует гидратации и растворению суспендирующего агента. Температуру поддерживают постоянной в течение последовательного добавлении порции буферной системы (для сохранения контроля рН), остальных компонентов системы консервантов и компонентов системы подсластителей, что приводит к образованию основной массы раствора.

Активное вещество распределяют в водном растворе остальных компонентов буферной системы и смачивающего агента. рН раствора контролируют до прибавления активного вещества, чтобы поддерживать надлежащее физическое состояние. Если добавляют замутняющий компонент, его прибавляют после этого, и дисперсию активного вещества добавляют к упомянутому выше основному раствору, предварительно охлажденному до 20-35°С, точнее до 20-30°С, приводя к образованию суспензии. При необходимости до нужного веса добавляют ароматизирующее вещество и остальную воду. Общую массу суспензии затем размалывают и деаэрируют. Суспензия может быть приготовлена на стандартном технологическом оборудовании. В качестве альтернативы используют мешалку с высоким сдвиговым усилием, например Admix^®, для приготовления дисперсии фексофенадин гидрохлорида и смеси консервантов/суспендирующего агента, для размалывания используют Urschel^® и для деаэрирования применяют Versator^®.

Водную фармацевтическую суспензию настоящего изобретения исследуют следующими аналитическими методами. При этом следует понимать, что специалисту в данной области не требуется всей приведенной информации, чтобы определить присутствие формы I цвиттерионного дигидрата фексофенадина в данном составе, но что для определения присутствия формы I цвиттерионного дигидрата фексофенадина можно использовать любую часть данных анализа, которую специалист в области сочтет достаточной для установления ее присутствия.

Спектрометрия ¹³С твердофазного ядерного магнитного резонанса (твердофазного ЯМР)

Рабочая частота ЯМР спектрометра составляла для ¹Н 399,870 МГц (¹³С=100,557 МГц) (микромагнит, производства Oxford, поле 9,4 Тесла). Главная консоль, управляющая формированием импульсной последовательности, генерацией частот, детектированием и контролем температуры, представляет собой консоль управления Varian Unity plus, связанную посредством интерфейса с рабочей станцией Sun Microsystems Ultra 10, использующей программное обеспечение Varian VNMR 6,1С. Контроль скорости вращения осуществляют с помощью компьютера х86 компьютерной системы HIMS, которая управляет программным обеспечением версии 1,0 (9/93) контроллера Varian MAS через интерфейс с блоком пневматического контроля с точностью ±1 Гц. Используют датчик двойного резонанса Varian 7 мм (НХ) с вращением под магическим углом (MAS). Образцы помещают в 7 мм Si₃N₄ роторы и закрывают приводным наконечником Torlon^®. Используемые силовые усилители включают выпускаемую American Microwave Technologies (АМТ) модель 3448 силового (1 кВт) твердофазного усилителя для полосы X и систему усилителей Chemagnetics, включающую силовой (500 Вт) ламповый усилитель Chemagnetics и источник питания Chemagnetics для канала ¹Н. Из-за высоких мощностей, используемых в твердофазной ЯМР спектроскопии, также применяют силовой пассивный усилитель Varian. Для подавления попадания в приемник нежелательных частот к соединительному 50 Ом коаксиальному кабелю, связывающему датчик, подключают 4-компонентный силовой 200 МГц фильтр нижних частот Trilithic на полосе X и 4-компонентный силовой 400 МГц полосовой фильтр К & L Microwave протонного канала. Настройку контура образца осуществляют с помощью блока настройки Varian, подключенного к опоре магнита. Выбирают заданный канал, и к соответствующему разъему датчика подключают коаксиальный кабель 50 Ом. Регулируют ручки настройки и совпадения на датчике для выбранного канала, так чтобы уменьшить отраженную мощность на ЖК-дисплее. Приемлемым считается значение <10 при установке аттенюатора на 8.

Подготовка образца для твердофазного ЯМР

Для отделения твердой фазы от суспензии используют ультрацентрифугу Beckman L8-80 М. Образец суспензии выливают в 40 мл центрифужные пробирки и закрывают крышкой и уплотнительным кольцом. Все пробирки заполняют одинаковым количеством и помещают в ротор для ультрацентрифугирования, либо полностью заполняя ротор на 12 пробирок, либо равномерно размещая образцы на одинаковом расстоянии друг от друга, чтобы обеспечить баланс ротора в процессе центрифугирования. Образцы вращают со скоростью 35000 оборотов в минуту (об/мин) в течение 45 минут при температуре 20°С и с установкой вакуума 1 микрон. После завершения центрифугирования пробирки удаляют, раствор сливают и переворачивают пробирки на лист фильтровальной бумаги, выдерживая их перевернутыми примерно 1 час, время от времени меняя положение фильтровальной бумаги, так как оставшийся в пробирке раствор не абсорбирован фильтровальной бумагой. Пробирки закрывают крышкой и помещают либо в холодильник при 5°С, либо в морозильную камеру при -20°С до момента проведения анализа. При необходимости до переноса в холодильник образцы примерно на 20 часов помещают в печь при 50°С. Каждая центрифужная пробирка имеет отдельную метку, а полученный твердый образец получает уникальный номер серии. Образцы хранят при низкой температуре и извлекают примерно за 5 минут до анализа.

Рентгеновская порошковая дифракция (РПД)

Кривые РПД получены на дифрактометре Scintag Х2 или XDS 2000 θ/θ, работающем на излучении меди при 45 кВ и 40 мА, с использованием твердофазного детектора Thermo ARL с термоэлектрическим охлаждением на эффекте Пельтье или детектора Moxtek с воздушным охлаждением с помощью эффекта Пельтье, соответственно. Для сбора данных использовали исходные щели коллиматора 2 и 4 мм и щели детектора 0,5 и 0,3 мм. Перекристаллизованные и суспендированные образцы осторожно измельчали с помощью ступки и пестика. Образцы помещали в держатель из нержавеющей стали, разравнивали с помощью предметного стекла микроскопа и сканировали по одному или в шестипозиционном автоматическом устройстве установки образца. Кривые РПД образцов регистрировали в диапазоне от 2° до 42° 2θ со скоростью 1°/мин. Калибровку обоих дифрактометров проводили ежегодно с использованием стандартного образца порошкового кремния. Файлы исходных данных конвертировали в стандарт ASCII, переносили на IBM-совместимый компьютер и отображали в программе Origin^® 6,1 для Windows.

Инфракрасная спектрометрия с Фурье-преобразованием (Фурье-ИК)

Фурье-ИК спектры регистрировали на приборе BioRad FTIR Model FTS6000 с использованием устройства диффузного отражения BioRad, Model: DR. Спектр образца для всех результатов анализа определяли по 16 сканам с разрешением 2 см^-1, а для фона - по 64 сканам. Образцы для анализа готовили размалыванием небольшого количества исследуемого вещества с бромидом калия (KBr) с помощью ступки и пестика в соотношении примерно 1:10. Полученную смесь затем помещали в держатель образца диффузного отражения, который устанавливали в спектрометре и в течение 5 минут продували газообразным N₂.

Фексофенадин является амфотерным и существует во множестве полиморфных и псевдополиморфных форм, в том числе в форме гидрохлорида, гидрата и сольвата. Форму I безводного фексофенадина гидрохлорида переводят в форму I цвиттерионного дигидрата фексофенадина в ходе его приготовления регулированием рН. В диапазоне рН от примерно 4,25 до примерно 9,43, точнее от примерно 5,00 до примерно 8,00, а еще точнее от примерно 5,80 до примерно 7,00, физическим состоянием фексофенадина главным образом является форма I цвиттерионного дигидрата. Поскольку рН контролируют в течение всего процесса изготовления, после прибавления формы I безводного фексофенадина гидрохлорида к буферному раствору в указанном интервале рН наблюдается его конверсия в форму I цвиттерионного дигидрата фексофенадина, что подтверждает анализ спектров РПД и твердофазного ЯМР. На фиг.1 и 2 приводятся спектры твердофазного ЯМР и РПД суспензии фексофенадина соответственно, зарегистрированные в процессе приготовления. Разработан метод Фурье-ИК, позволяющий различать соответствующие физические состояния формы I безводного фексофенадина гидрохлорида и формы I цвиттерионного дигидрата фексофенадина для использования для возможных промышленных испытаний. Характерные спектры формы I безводного фексофенадина гидрохлорида и формы I цвиттерионного дигидрата фексофенадина приводятся на фиг.3 и 4 соответственно. Необходимое физическое состояние фексофенадина (форма I цвиттерионного дигидрата) сохраняется минимум в течение 18 месяцев; точнее, примерно около 24 месяцев.

Ниже приводятся следующие примеры для иллюстрации изобретения, которые не призваны каким-либо образом его ограничивать.

ПРИМЕРЫ

Пример 1

Пропилпарабен (3,06 кг) и бутилпарабен (1,53 кг) добавляют в сосуд из нержавеющей стали подходящего размера, содержащий примерно 198,2 кг пропиленгликоля, растворяют при перемешивании на мешалке с высоким сдвиговым усилием (например, Admix^® Rotosolver™). К смеси медленно прибавляют ксантановую камедь и равномерно размешивают. При включенном контуре рециркуляции смесь переносят в основной реактор смешения с рубашкой, содержащий примерно 5488 кг очищенной воды, которая предварительно нагрета до 35-45°С, и перемешивают. Партию постоянно перемешивают до самого конца обработки. Температуру поддерживают до стадии добавления ксилита. Сосуд промывают остатками пропиленгликоля (27 кг) и порцией очищенной воды (примерно 50,3 кг), и смыв переносят в основной реактор смешения. В реактор с рубашкой добавляют динатрий-этилендиаминтетраацетат (1,351 кг) и растворяют его. Порции гептагидрата двухосновного фосфата натрия (67,57 кг) и моногидрата одноосновного фосфата натрия (41,45 кг) добавляют в реактор с рубашкой и растворяют. В реактор добавляют сахарозу (1802 кг) и ксилит (901 кг) и растворяют. Раствор в реакторе с рубашкой охлаждают до 20-30°С. Измеряют рН раствора. В отдельном сосуде оставшиеся порции гептагидрата двухосновного фосфата натрия (45,03 кг) и моногидрата одноосновного фосфата натрия (26,15 кг) добавляют к примерно 950 кг очищенной воды и растворяют с помощью мешалки с высоким усилием сдвига. Добавляют и растворяют полоксамер 407 (4,5 кг). Измеряют рН раствора. К раствору медленно добавляют форму I безводного фексофенадина гидрохлорида (54,1 кг) и получают однородную дисперсную систему. К дисперсной смеси медленно добавляют двуокись титана (9,01 кг) и получают однородную систему. Дисперсную смесь переносят в раствор в основном реакторе смешения с рубашкой. Реактор, содержащий дисперсную смесь, промывают порцией очищенной воды (примерно 250 кг) и переносят смыв в основной реактор смешения. Под давлением добавляют ароматизатор «малина со сливками» в основной реактор смешения и растворяют. Добавляется достаточное количество воды, необходимое для достижения конечного веса нетто (10000 кг). Перемешивание продолжают и получают однородную суспензию. Измеряют рН. Суспензию измельчают (например, с помощью мельницы Urschel) и деаэрируют. Полученная суспензия содержит 30 мг формы I цвиттерионного дигидрата фексофенадина (трансформированного из формы I безводного гидрохлорида фексофенадина) на 5 мл суспензии. Состав приводится в таблице 1.

Пример 2

С использованием общего метода из примера 1 получают суспензию, содержащую примерно 30 мг формы I цвиттерионного дигидрата фексофенадина (трансформированного из формы I безводного фексофенадина гидрохлорида) на 5 мл суспензии и имеющую состав, описанный в таблице 1. В данном препарате уровень сахарозы снижен с примерно 20% до примерно 10% по весу/объему (г/100 мл).

Пример 3

С использованием общего метода из примера 1 получают суспензию, содержащую примерно 30 мг формы I цвиттерионного дигидрата фексофенадина (трансформированного из формы I безводного фексофенадина гидрохлорида) на 5 мл суспензии и имеющую состав, описанный в таблице 1. В данном препарате некристаллизующийся раствор сорбита NF используется вместо ксилита на уровне примерно 10% по весу/объему (г/100 мл).

Примеры 4-9:

С использованием общего метода из примера 1 получают суспензии фексофенадина, имеющие состав, описанный в таблице 1.

ТАБЛИЦА 1 Ингредиент (в вес./об.%) Примеры 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Форма I цвиттерионного дигидрата фексофенадина 0,6 0,6 0,6 0,6 0,6 1,2 1,2 0,6 0,6 Пропиленгликоль 2,5 2,5 2,5 2,5 2,5 2,5 2,5 2,5 2,5 Динатрий-этилендиамин тетраацетат 0,15 0,15 0,15 ---- ---- ---- ---- ---- ---- Пропилпарабен 0,034 0,034 0,034 0,030 0,030 0,030 0,030 0,042 0,042 Бутилпарабен 0,017 0,017 0,017 0,015 0,015 0,015 0,015 0,021 0,021 Ксантановая камедь 0,35 0,35 0,35 0,35 0,35 0,35 0,35 0,35 0,35 Полоксамер 407 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 Двуокись титана 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 Гептагидрат двухосновного фосфата натрия 1,25 1,25 1,25 1,25 1,25 1,25 1,25 1,25 1,25 Моногидрат одноосновного фосфата натрия 0,75 0,75 0,75 0,75 0,75 0,75 0,75 0,75 0,75 Сахароза 20 10 20 40 40 40 ---- 20 10 Ксилит 10 10 ---- ---- ---- ---- 40 10 10 Некристаллизующийся раствор сорбита NF ---- ---- 10 ---- ---- ---- 10 ---- ---- Сахарин-натрий ---- ---- ---- ---- ---- ---- 0,05 ---- ---- ПЭГ 400 ---- ---- ---- 1,00 ---- 1,00 1,00 ---- ---- Ароматизатор «малина со сливками» 0,4 0,4 0,4 0,4 0,4 0,4 0,4 0,4 0,4 рН 6,2 6,2 6,2 6,2 6,2 6,2 6,2 6,2 6,2

ИССЛЕДОВАНИЕ БИОДОСТУПНОСТИ

Исследование 1:

Проводили двустороннее перекрестное рандомизированное открытое исследование биоэквивалентности по сопоставлению суспензии фексофенадина из примера 1 с имеющемся в продаже препаратом фексофенадина гидрохлорида (Allegra®) в таблетках по 30 мг на пятидесяти трех здоровых взрослых испытуемых натощак. Оценку биоэквивалентности 5 мл суспензии фексофенадина из примера 1 по сравнению с имеющимися в продаже 30 мг таблетками Allegra® проводят после исключения четырех испытуемых, для которых концентрации отличались от стандартной процедуры проверки. Результаты исследования приводятся в таблице 2.

Таблица 2 Параметр Лечение [1] № испытуемого Среднее арифметическое (КВ%) Геометрическое среднее по МНК Сравнение лечения Отношение [2] 90% ДИ ППК(0-∞) (нг.ч/мл) Таблетка 49 732 (44,5) 665 97,5 87,7-109 Суспензия 49 714 (47,5) 649 Смакс (нг/мл) Таблетка 49 109 (55,0) 95,5 109 96,1-122 Суспензия 49 118 (56,2) 104

[1]: Таблетка: разовая пероральная доза 30 мг фексофенадина гидрохлорида в форме имеющейся в продаже таблетки (стандарт).

Суспензия: разовая пероральная доза 5 мл суспензии фексофенадина из примера 1 (тест).

[2]: Отношение = геометрическое среднее по МНК для теста / геометрическое среднее по МНК для стандарта (суспензия/таблетка).

Исследование 2:

Проводят перекрестное рандомизированное открытое исследование биоэквивалентности по сопоставлению суспензий фексофенадина из примеров 4, 5, 6 и 7 с имеющимся в продаже препаратом фексофенадина гидрохлорида (Allegra®) в таблетках по 60 мг на тридцати шести здоровых взрослых испытуемых натощак.

Результаты исследования приводятся в таблице 3. Данные для ППК(0-∞) и Смакс представлены в виде средних значений ± стандартное отклонение (ст.откл.).

Таблица 3 Параметр Лечение [3] А В С D Е ППК(0-∞) (нг.ч/мл) 1595±779 1250±531 1518±563 1150±699 1153±396 Смакс (нг/мл) 340,2±198,7 220,1±112,2 287,3±124,6 150,5±62,5 168,1±74,9 90% ДИ [4] ППК(0-∞) 140,29% (114,13-172,44) 112,83% (91,79-138,68) 122,68% (99,81-150,79) 88,68% (72,15-109,00)   90% ДИ [4] Смакс 213,92% (172,88-264,69) 143,53% (116,00-177,60) 151,19% (122,19-187,07) 79,73 (64,44-98,66)  

[3]: Лечение А: разовая пероральная доза 10 мл суспензии фексофенадина из примера 4 (тест).

Лечение В: разовая пероральная доза 10 мл суспензии фексофенадина из примера 5 (тест).

Лечение С: разовая пероральная доза 5 мл суспензии фексофенадина из примера 6 (тест).

Лечение D: разовая пероральная доза 5 мл суспензии фексофенадина из примера 7 (тест).

Лечение Е: разовая пероральная доза 60 мг фексофенадина гидрохлорида в форме имеющейся в продаже таблетки (стандарт).

[4]: По отношению к лечению Е.

Исследование 3:

Проводят двустороннее перекрестное рандомизированное открытое исследование биоэквивалентности по сопоставлению суспензий фексофенадина из примеров 8 и 9 с имеющимся в продаже препаратом фексофенадина гидрохлорида (Allegra®) в таблетках по 60 мг на двадцати двух здоровых взрослых испытуемых натощак. Результаты исследования приводятся в таблице 4.

Таблица 4 Параметр Лечение [5] № испытуемого Среднее арифметическое (КВ%) Геометрическое среднее по МНК Сравнение лечения Отношение [6] 90% ДИ ППК(0-∞) (нг.ч/мл) F 22 1393,4 (30,2) 1321,9     G 22 1413,1 (45,7) 1304,7 98,69 85,47-113,96 Н 22 1461,3 (38,3) 1368,3 103,51 89,55-119,64 Смакс (нг/мл) F 22 210,12 (39,9) 193,67     G 22 244,90 (58,6) 212,39 109,67 89,39-134,54 Н 22 261,17 (48,9) 233,63 120,64 98,18-148,23

[5]: Лечение F: разовая пероральная доза 60 мг фексофенадина гидрохлорида в форме имеющейся в продаже таблетки, принимаемая вместе с 240 мл воды комнатной температуры (стандарт).

Лечение G: разовая пероральная доза 10 мл суспензии фексофенадина из примера 8, принимаемая с 230 мл воды комнатной температуры (тест).

Лечение Н: разовая пероральная доза 10 мл суспензии фексофенадина из примера 9, принимаемая с 230 мл воды комнатной температуры (тест).

[6]: Отношение = геометрическое среднее по МНК для теста / геометрическое среднее по МНК для стандарта.

Осуществления настоящего изобретения могут принимать другие конкретные формы, которые не будут затрагивать сущности изобретения или его основных положений.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к водной фармацевтической суспензии формы I цвиттерионного дигидрата фексофенадина. 92 з.п. ф-лы, 4 ил., 4 табл.

1. Водная фармацевтическая суспензия, в которой рН находится в пределах от примерно 4,25 до примерно 9,43, с корректировкой при помощи буферной системы, содержащей по весу/объему (г/100 мл) примерно от 0,03% до примерно 4,80% формы I цвиттерионного дигидрата фексофенадина формулы (I) с размером частиц меньше примерно 280 мкм, составляющих по крайней мере примерно 90% формы I цвиттерионного дигидрата фексофенадина;

от примерно 0,01% до примерно 0,20% смачивающего вещества;
суспендирующее вещество, выбираемое из от примерно 0,10% до примерно 0,50% гидроколлоидной камеди или от примерно 0,1% до примерно 1,0% гидроксиэтилцеллюлозы;
подсластитель, включающий
от примерно 5% до примерно 40% сахарозы или инвертированной сахарозы; и
от 0% до примерно 40% ксилита, сорбита или раствора сорбита, или раствора мальтита;
при условии что отношение количеств (сахарозы или инвертированной сахарозы): (ксилита, сорбита или раствора сорбита, или раствора мальтита) равно или больше примерно 1:1; и
систему консерванта, включающую
от примерно 0,010% до примерно 0,058% пропилпарабена, пропилпарабена натрия или пропилпарабена калия; и
от примерно 0,0005% до примерно 0,0350% бутилпарабена или бутилпарабена натрия.

2. Водная фармацевтическая суспензия по п.1, в которой система консервантов дополнительно включает от примерно 0,06% до примерно 0,26% динатрий-этилендиаминтетраацетата, от примерно 0,01% до примерно 0,27% бензойной кислоты или бензоата натрия, от примерно 0,01% до примерно 0,30% сорбиновой кислоты или сорбата калия или от примерно 0,10% до примерно 1,50% бензилового спирта.

3. Водная фармацевтическая суспензия по п.1, в которой рН находится в пределах от примерно 5,00 до примерно 8,00.

4. Водная фармацевтическая суспензия по п.1, в которой рН находится в пределах от примерно 5,80 до примерно 7,00.

5. Водная фармацевтическая суспензия по п.1, в которой размер частиц составляет меньше примерно 50 мкм по крайней мере для примерно 90% формы I цвиттерионного дигидрата фексофенадина.

6. Водная фармацевтическая суспензия по п.1, в которой размер частиц составляет меньше примерно 40 мкм по крайней мере для примерно 90% формы I цвиттерионного дигидрата фексофенадина.

7. Водная фармацевтическая суспензия по п.2, в которой рН находится в пределах от примерно 5,80 до примерно 7,00 и размер частиц составляет меньше примерно 40 мкм по крайней мере для примерно 90% формы I цвиттерионного дигидрата фексофенадина.

8. Водная фармацевтическая суспензия по п.7, в которой форма I цвиттерионного дигидрата фексофенадина составляет по весу/объему (г/100 мл) от примерно 0,60% до примерно 1,20%.

9. Водная фармацевтическая суспензия по п.7, в которой форма I цвиттерионного дигидрата фексофенадина составляет по весу/объему (г/100 мл) примерно 0,60%.

10. Водная фармацевтическая суспензия по п.7, в которой смачивающее вещество составляет по весу/объему (г/100 мл) от примерно 0,01% до примерно 0,05%.

11. Водная фармацевтическая суспензия по п.7, в которой смачивающее вещество составляет по весу/объему (г/100 мл) от примерно 0,02% до примерно 0,05%.

12. Водная фармацевтическая суспензия по п.7, в которой гидроколлоидная камедь составляет по весу/объему (г/100 мл) от примерно 0,23% до примерно 0,45%.

13. Водная фармацевтическая суспензия по п.7, в которой гидроколлоидная камедь составляет по весу/объему (г/100 мл) от примерно 0,35% до примерно 0,45%.

14. Водная фармацевтическая суспензия по п.7, в которой в качестве гидроколлоидной камеди используется ксантановая камедь.

15. Водная фармацевтическая суспензия по п.7, в которой гидроксиэтилцеллюлоза составляет по весу/объему (г/100 мл) от примерно 0,2% до примерно 0,4%.

16. Водная фармацевтическая суспензия по п.7, в которой гидроксиэтилцеллюлоза составляет по весу/объему (г/100 мл) от примерно 0,2% до примерно 0,3%.

17. Водная фармацевтическая суспензия по п.7, в которой ксилит, сорбит или раствор сорбита, или раствор мальтита составляет по весу/объему (г/100 мл) от 0% до примерно 20%.

18. Водная фармацевтическая суспензия по п.7, в которой ксилит, сорбит или раствор сорбита, или раствор мальтита составляет по весу/объему (г/100 мл) от примерно 10% до примерно 20%.

19. Водная фармацевтическая суспензия по п.7, в которой ксилит, сорбит или раствор сорбита, или раствор мальтита составляет по весу/объему (г/100 мл) примерно 10%.

20. Водная фармацевтическая суспензия по п.7, в которой сахароза или инвертированная сахароза составляет по весу/объему (г/100 мл) от примерно 10% до примерно 40%.

21. Водная фармацевтическая суспензия по п.7, в которой сахароза или инвертированная сахароза составляет по весу/объему (г/100 мл) от примерно 10% до примерно 20%.

22. Водная фармацевтическая суспензия по п.7, в которой сахароза или инвертированная сахароза составляет по весу/объему (г/100 мл) примерно 20%.

23. Водная фармацевтическая суспензия по п.7, в которой в систему подсластителя входят ксилит и сахароза.

24. Водная фармацевтическая суспензия по п.7, в которой в систему подсластителя входят ксилит и сахароза, и отношение количеств сахароза:ксилит составляет примерно 2:1.

25. Водная фармацевтическая суспензия по п.7, в которой в систему подсластителя входят по весу/объему (г/100 мл) от 0% до примерно 20% ксилита и от примерно 10% до примерно 40% сахарозы.

26. Водная фармацевтическая суспензия по п.7, в которой в систему подсластителя входят по весу/объему (г/100 мл) от примерно 10% до примерно 20% ксилита и от примерно 10% до примерно 20% сахарозы.

27. Водная фармацевтическая суспензия по п.7, в которой в систему подсластителя входят по весу/объему (г/100 мл) примерно 20% сахарозы и примерно 10% ксилита.

28. Водная фармацевтическая суспензия по п.7, в которой отношение количеств (сахарозы или инвертированной сахарозы):(ксилита, сорбита или раствора сорбита, или раствора мальтита) составляет примерно от 1:1 до 2:1.

29. Водная фармацевтическая суспензия по п.7, в которой отношение количеств (сахарозы или инвертированной сахарозы):(ксилита, сорбита или раствора сорбита, или раствора мальтита) составляет примерно 1:1.

30. Водная фармацевтическая суспензия по п.7, в которой отношение количеств (сахарозы или инвертированной сахарозы):(ксилита, сорбита или раствора сорбита, или раствора мальтита) составляет примерно 2:1.

31. Водная фармацевтическая суспензия по п.7, в которой пропилпарабен, пропилпарабен натрия или пропилпарабен калия составляет по весу/объему (г/100 мл) от примерно 0,014% до примерно 0,048%.

32. Водная фармацевтическая суспензия по п.7, в которой пропилпарабен, пропилпарабен натрия или пропилпарабен калия составляет по весу/объему (г/100 мл) от 0,027% до примерно 0,040%.

33. Водная фармацевтическая суспензия по п.7, в которой бутилпарабен или бутилпарабен натрия составляет по весу/объему (г/100 мл) от примерно 0,0008% до примерно 0,0240%.

34. Водная фармацевтическая суспензия по п.7, в которой бутилпарабен или бутилпарабен натрия составляет по весу/объему (г/100 мл) от примерно 0,014% до примерно 0,020%.

35. Водная фармацевтическая суспензия по п.7, в которой динатрий-этилендиаминтетраацетат составляет по весу/объему (г/100 мл) от примерно 0,10% до примерно 0,18%.

36. Водная фармацевтическая суспензия по п.7, в которой динатрий-этилендиаминтетраацетат составляет по весу/объему (г/100 мл) от примерно 0,12% до примерно 0,18%.

37. Водная фармацевтическая суспензия по п.7, в которой система консерванта включает пропилпарабен, бутилпарабен и динатрий-этилендиаминтетраацетат.

38. Водная фармацевтическая суспензия по п.7, в которой бензойная кислота или бензоат натрия составляет по весу/объему (г/100 мл) от примерно 0,10% до примерно 0,20%.

39. Водная фармацевтическая суспензия по п.7, в которой бензойная кислота или бензоат натрия составляет по весу/объему (г/100 мл) от примерно 0,12% до примерно 0,18%.

40. Водная фармацевтическая суспензия по п.7, в которой сорбиновая кислота или сорбат калия составляет по весу/объему (г/100 мл) от примерно 0,10% до примерно 0,22%.

41. Водная фармацевтическая суспензия по п.7, в которой сорбиновая кислота или сорбат калия составляет по весу/объему (г/100 мл) от примерно 0,12% до примерно 0,20%.

42. Водная фармацевтическая суспензия по п.7, в которой бензиловый спирт составляет по весу/объему (г/100 мл) от примерно 0,25% до примерно 1,00%.

43. Водная фармацевтическая суспензия по п.7, в которой бензиловый спирт составляет по весу/объему (г/100 мл) от примерно 0,24% до примерно 0,50%.

44. Водная фармацевтическая суспензия по п.7, в которой в качестве буфера используется буферная система, содержащая по весу/объему (г/100 мл)
от примерно 0,06% до примерно 1,05% одноосновного фосфата натрия или соответствующее эквивалентное количество гидрата одноосновного фосфата натрия, или от примерно 0,069% до примерно 1,190% одноосновного фосфата калия; и
от примерно 0,32% до примерно 2,69% двухосновного фосфата натрия или соответствующее эквивалентное количество гидрата двухосновного фосфата натрия, или от примерно 0,39% до примерно 3,30% двухосновного фосфата калия или соответствующее эквивалентное количество гидрата двухосновного фосфата калия.

45. Водная фармацевтическая суспензия по п.7, в которой в качестве буфера используется буферная система, содержащая по весу/объему (г/100 мл)
от примерно 0,22% до примерно 0,87% одноосновного фосфата натрия или соответствующее эквивалентное количество гидрата одноосновного фосфата натрия, или от примерно 0,25% до примерно 0,99% одноосновного фосфата калия; и
от примерно 0,32% до примерно 1,15% двухосновного фосфата натрия или соответствующее эквивалентное количество гидрата двухосновного фосфата натрия, или от примерно 0,39% до примерно 1,41% двухосновного фосфата калия или соответствующее эквивалентное количество гидрата двухосновного фосфата калия.

46. Водная фармацевтическая суспензия по п.7, в которой качестве буфера используется буферная система, содержащая по весу/объему (г/100 мл)
от примерно 0,65% до примерно 0,87% одноосновного фосфата натрия или соответствующее эквивалентное количество гидрата одноосновного фосфата натрия, или от примерно 0,74% до примерно 0,99% одноосновного фосфата калия; и
от примерно 0,32% до примерно 0,67% двухосновного фосфата натрия или соответствующее эквивалентное количество гидрата двухосновного фосфата натрия, или от примерно 0,39% до примерно 0,82% двухосновного фосфата калия или соответствующее эквивалентное количество гидрата двухосновного фосфата калия.

47. Водная фармацевтическая суспензия по п.7, в которой в качестве буфера используется буферная система, содержащая по весу/объему (г/100 мл)
от примерно 0,06% до примерно 1,05% одноосновного фосфата натрия или соответствующее эквивалентное количество гидрата одноосновного фосфата натрия; и
от примерно 0,32% до примерно 2,69% двухосновного фосфата натрия или соответствующее эквивалентное количество гидрата двухосновного фосфата натрия.

48. Водная фармацевтическая суспензия по п.7, в которой в качестве буфера используется буферная система, содержащая по весу/объему (г/100 мл)
от примерно 0,22% до примерно 0,87% одноосновного фосфата натрия или соответствующее эквивалентное количество гидрата одноосновного фосфата натрия; и
от примерно 0,32% до примерно 1,15% двухосновного фосфата натрия или соответствующее эквивалентное количество гидрата двухосновного фосфата натрия.

49. Водная фармацевтическая суспензия по п.7, в которой в качестве буфера используется буферная система, содержащая по весу/объему (г/100 мл)
от примерно 0,65% до примерно 0,87% одноосновного фосфата натрия или соответствующее эквивалентное количество гидрата одноосновного фосфата натрия; и
от примерно 0,32% до примерно 0,67% двухосновного фосфата натрия или соответствующее эквивалентное количество гидрата двухосновного фосфата натрия.

50. Водная фармацевтическая суспензия по п.7, в которой в качестве буфера используется буферная система, содержащая по весу/объему (г/100 мл) от примерно 0,07% до примерно 1,20% моногидрата одноосновного фосфата натрия и от примерно 0,60% до примерно 5,08% гептагидрата двухосновного фосфата натрия.

51. Водная фармацевтическая суспензия по п.7, в которой в качестве буфера используется буферная система, содержащая по весу/объему (г/100 мл) от примерно 0,26% до примерно 1,00% моногидрата одноосновного фосфата натрия и от примерно 0,60% до примерно 2,17% гептагидрата двухосновного фосфата натрия.

52. Водная фармацевтическая суспензия по п.7, в которой в качестве буфера используется буферная система, содержащая по весу/объему (г/100 мл) от примерно 0,75% до примерно 1,00% моногидрата одноосновного фосфата натрия и от примерно 0,60% до примерно 1,25% гептагидрата двухосновного фосфата натрия.

53. Водная фармацевтическая суспензия по п.7, в которой качестве смачивающего вещества используется неионогенное соединение.

54. Водная фармацевтическая суспензия по п.7, в которой в качестве смачивающего вещества используется полоксамер 407 или полоксамер 188.

55. Водная фармацевтическая суспензия по п.7, в которой в качестве смачивающего вещества используется полоксамер 407.

56. Водная фармацевтическая суспензия по п.7, которая необязательно дополнительно содержит по весу/объему (г/100 мл) от примерно 0,1% до примерно 3,0% микрокристаллической целлюлозы.

57. Водная фармацевтическая суспензия по п.7, которая необязательно дополнительно содержит по весу/объему (г/100 мл) от примерно 1,0% до примерно 2,0% микрокристаллической целлюлозы.

58. Водная фармацевтическая суспензия по п.7, которая необязательно дополнительно содержит по весу/объему (г/100 мл) от примерно 1,5% до примерно 2,0% микрокристаллической целлюлозы.

59. Водная фармацевтическая суспензия по п.7, которая необязательно дополнительно содержит по весу/объему (г/100 мл) от примерно 0,01% до примерно 0,20% сахарина.

60. Водная фармацевтическая суспензия по п.7, которая необязательно дополнительно содержит по весу/объему (г/100 мл) от примерно 0,012% до примерно 0,130% сахарина.

61. Водная фармацевтическая суспензия по п.7, которая необязательно дополнительно содержит по весу /объему (г/100 мл) от примерно 0,05% до примерно 0,10% сахарина.

62. Водная фармацевтическая суспензия по п.7, которая необязательно дополнительно содержит по весу/объему (г/100 мл) от примерно 0,01% до примерно 1,00% ацесульфама калия или сукралозы.

63. Водная фармацевтическая суспензия по п.7, которая необязательно дополнительно содержит по весу/объему (г/100 мл) от примерно 0,01% до примерно 0,50% ацесульфама калия или сукралозы.

64. Водная фармацевтическая суспензия по п.7, которая необязательно дополнительно содержит по весу/объему (г/100 мл) от примерно 0,01% до примерно 0,10% ацесульфама калия или сукралозы.

65. Водная фармацевтическая суспензия по п.7, которая необязательно дополнительно содержит по весу/объему (г/100 мл) от примерно 0,1% до примерно 15,0% пропиленгликоля.

66. Водная фармацевтическая суспензия по п.7, которая необязательно дополнительно содержит по весу/объему (г/100 мл) от примерно 1,0% до примерно 10,0% пропиленгликоля.

67. Водная фармацевтическая суспензия по п.7, которая необязательно дополнительно содержит по весу/объему (г/100 мл) от примерно 2,5% до примерно 5,0% пропиленгликоля.

68. Водная фармацевтическая суспензия по п.7, которая необязательно дополнительно содержит по весу/объему (г/100 мл) от 0% до примерно 4% полиэтиленгликоля 200, полиэтиленгликоля 300 или полиэтиленгликоля 400.

69. Водная фармацевтическая суспензия по п.7, которая необязательно дополнительно содержит по весу/объему (г/100 мл) от 0% до примерно 2% полиэтиленгликоля 200, полиэтиленгликоля 300 или полиэтиленгликоля 400.

70. Водная фармацевтическая суспензия по п.7, которая необязательно дополнительно содержит по весу/объему (г/100 мл) от 0% до примерно 1% полиэтиленгликоля 200, полиэтиленгликоля 300 или полиэтиленгликоля 400.

71. Водная фармацевтическая суспензия по п.7, которая необязательно дополнительно содержит по весу/объему (г/100 мл) от 0% до примерно 0,50% замутняющего компонента.

72. Водная фармацевтическая суспензия по п.7, которая необязательно дополнительно содержит по весу/объему (г/100 мл) от 0% до примерно 0,10% замутняющего компонента.

73. Водная фармацевтическая суспензия по п.7, которая необязательно дополнительно содержит по весу/объему (г/100 мл) от примерно 0,05% до примерно 0,10% замутняющего компонента.

74. Водная фармацевтическая суспензия по п.71, в которой в качестве замутняющего компонента используется двуокись титана.

75. Водная фармацевтическая суспензия по п.72, в которой в качестве замутняющего компонента используется двуокись титана.

76. Водная фармацевтическая суспензия по п.73, в которой в качестве замутняющего компонента используется двуокись титана.

77. Водная фармацевтическая суспензия по п.7, которая необязательно дополнительно содержит по весу/объему (г/100 мл) от примерно 0,20% до примерно 0,70% ароматизирующего вещества.

78. Водная фармацевтическая суспензия по п.7, которая необязательно дополнительно содержит по весу/объему (г/100 мл) от примерно 0,30% до примерно 0,45% ароматизирующего вещества.

79. Водная фармацевтическая суспензия по п.7, которая необязательно дополнительно содержит по весу/объему (г/100 мл) от примерно 0,40% до примерно 0,45% ароматизирующего вещества.

80. Водная фармацевтическая суспензия по п.79, в которой ароматизирующим веществом является ароматизатор «малина со сливками» или ароматизатор «апельсины со сливками».

81. Водная фармацевтическая суспензия по п.80, в которой ароматизирующим веществом является ароматизатор «малина со сливками» или ароматизатор «апельсины со сливками».

82. Водная фармацевтическая суспензия по п.80, в которой ароматизирующим веществом является ароматизатор «малина со сливками» или ароматизатор «апельсины со сливками».

83. Водная фармацевтическая суспензия по п.7, содержащая по весу/объему (г/100 мл) примерно 0,60% формы I цвиттерионного дигидрата фексофенадина, примерно 2,5% пропиленгликоля, примерно 0,15% динатрий-этилендиаминтетраацетата, примерно 0,034% пропилпарабена, примерно 0,017% бутилпарабена, примерно 0,35% ксантановой камеди, примерно 0,05% полоксамера 407, примерно 1,25% гептагидрата двухосновного фосфата натрия, примерно 0,75% моногидрата одноосновного фосфата натрия, примерно 20% сахарозы и примерно 10% ксилита.

84. Водная фармацевтическая суспензия по п.83, которая необязательно дополнительно содержит по весу/объему (г/100 мл) примерно 0,1% двуокиси титана.

85. Водная фармацевтическая суспензия по п.84, которая необязательно дополнительно содержит по весу/объему (г/100 мл) примерно 0,4% ароматизатора «малина со сливками».

86. Водная фармацевтическая суспензия по п.7, содержащая по весу/объему (г/100 мл) примерно 0,60% формы I цвиттерионного дигидрата фексофенадина, примерно 2,5% пропиленгликоля, примерно 0,15% динатрий-этилендиаминтетраацетата, примерно 0,034% пропилпарабена, примерно 0,017% бутилпарабена, примерно 0,35% ксантановой камеди, примерно 0,05% полоксамера 407, примерно 1,25% гептагидрата двухосновного фосфата натрия, примерно 0,75% моногидрата одноосновного фосфата натрия, примерно 10% сахарозы и примерно 10% ксилита.

87. Водная фармацевтическая суспензия по п.86, которая необязательно дополнительно содержит по весу/объему (г/100 мл) примерно 0,1% двуокиси титана.

88. Водная фармацевтическая суспензия по п.87, которая необязательно дополнительно содержит по весу/объему (г/100 мл) примерно 0,4% ароматизатора «малина со сливками».

89. Водная фармацевтическая суспензия по п.7, содержащая по весу/объему (г/100 мл) примерно 0,60% формы I цвиттерионного дигидрата фексофенадина, примерно 2,5% пропиленгликоля, примерно 0,15% динатрий-этилендиаминтетраацетата, примерно 0,034% пропилпарабена, примерно 0,017% бутилпарабена, примерно 0,35% ксантановой камеди, примерно 0,05% полоксамера 407, примерно 1,25% гептагидрата двухосновного фосфата натрия, примерно 0,75% моногидрата одноосновного фосфата натрия, примерно 20% сахарозы и примерно 10% раствора сорбита.

90. Водная фармацевтическая суспензия по п.89, которая дополнительно содержит по весу/объему (г/100 мл) примерно 0,1% двуокиси титана.

91. Водная фармацевтическая суспензия по п.90, которая необязательно дополнительно содержит по весу/объему (г/100 мл) примерно 0,4% ароматизатора «малина со сливками».

92. Водная фармацевтическая суспензия по п.1, содержащая по весу/объему (г/100 мл) примерно 0,60% формы I цвиттерионного дигидрата фексофенадина, примерно 2,5% пропиленгликоля, примерно 0,042% пропилпарабена, примерно 0,021% бутилпарабена, примерно 0,35% ксантановой камеди, примерно 0,05% полоксамера 407, примерно 1,25% гептагидрата двухосновного фосфата натрия, примерно 0,75% моногидрата одноосновного фосфата натрия, примерно 10% сахарозы и примерно 10% ксилита.

93. Водная фармацевтическая суспензия по п.1, содержащая по весу/объему (г/100 мл) примерно 0,60% формы I цвиттерионного дигидрата фексофенадина, примерно 2,5% пропиленгликоля, примерно 0,042% пропилпарабена, примерно 0,021% бутилпарабена, примерно 0,35% ксантановой камеди, примерно 0,05% полоксамера 407, примерно 1,25% гептагидрата двухосновного фосфата натрия, примерно 0,75% моногидрата одноосновного фосфата натрия, примерно 20% сахарозы и примерно 10% ксилита.