ДОЗИРОВАННАЯ ФОРМА ТАБЛЕТКИ ДЛЯ РАССАСЫВАНИЯ, СОСТОЯЩАЯ ИЗ ДВУХ ЧАСТЕЙ Российский патент 2012 года по МПК A61K9/22 A61K47/26 A61K47/00 A61K31/00 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к дозированной форме, включающей распадающуюся часть таблетки и твердую карамелизованную часть, и ее применению.

Уровень техники

Фармацевтические средства для перорального введения, как правило, представляют собой в твердые формы, такие как таблетки, капсулы, пилюли, таблетки для рассасывания или гранулы. Быстрораспадающиеся таблетки часто используют для введения фармацевтических средств, в случаях, когда неудобно использовать таблетку для проглатывания, например, в педиатрической практике. В нескольких работах в данной области исследовались быстро распадающиеся таблетки (например, патент США номер 6106861 и 6024981 и заявка PCT номер WO 99/47126).

Настоящее изобретение относится к дозированной форме, состоящей из двух частей, в которой совмещены быстрораспадающаяся таблетка, содержащая фармацевтически активный компонент, и медленнораспадающаяся твердая карамелизованная часть (например, таблетка для рассасывания). Таким образом, дозированная форма обладает двумя преимуществами, обеспечиваемыми быстрой доставкой фармацевтически активного компонента, содержащегося в быстрораспадающейся части таблетки, и медленнораспадающейся твердой карамелизованной части, которая может содержать второй фармацевтически активный компонент.

Краткое описание изобретения

Настоящее изобретение относится к дозированной форме, включающей распадающуюся часть таблетки и твердую карамелизованную часть, где (i) распадающаяся часть таблетки включает по меньшей мере один фармацевтически активный компонент, (ii) твердая карамелизованная часть покрывает по меньшей мере 20% поверхности распадающейся части таблетки и где время распада твердой карамелизованной части по меньшей мере в пять раз (такой как по меньшей мере десять раз) больше, чем время распада распадающейся части таблетки. Другие особенности и преимущества настоящего изобретение будут понятны из описания и формулы изобретения.

Раскрытие изобретения

Специалист в данной области на основании настоящего описания может создать и использовать настоящее изобретение во всей его полноте. Нижеизложенные конкретные варианты выполнения приведены с иллюстративной целью и не должны восприниматься как какое-либо ограничение.

Если не определено иначе, все технические и научные термины, используемые здесь, имеют то же значение, что и обычно в области настоящего изобретения. Кроме того, все публикации, патентные заявки, патенты и другие источники, здесь упомянутые, включены сюда посредством указания ссылки. Все указанные проценты приведены по массе, если не указано иное.

Распадающаяся часть таблетки

Дозированная форма по настоящему изобретению включает распадающуюся часть таблетки. Распадающаяся часть таблетки включает один или более фармацевтически активных компонентов и необязательно включает один или более прессуемых вспомогательных веществ, набухающих в воде вспомогательных веществ, газообразующих пар и других компонентов.

В одном варианте выполнения, твердость распадающейся части таблетки составляет менее чем приблизительно 15 килофунт/см², такая как меньше чем 10 килофунт/см², такая как меньше чем 5 килофунт/см². В одном варианте выполнения, количество действующей энергии на распадающуюся часть таблетки в течение достаточного количества времени должно быть достаточно для уменьшения твердости. В одном варианте выполнения, действующая на распадающуюся части таблетки энергия может быть в форме теплоты или электромагнитного излучения, такого как микроволны. В зависимости от композиции распадающейся части таблетки, в одном варианте выполнения, нагревание может в общем случае выполняться при температуре в диапазоне от температуры окружающей среды до 100^oC или более в течение периода времени, достаточного для размягчения.

В одном варианте выполнения, хрупкость распадающейся части таблетки составляет менее чем приблизительно 2% (такая как, менее чем приблизительно 1%, такая как менее чем приблизительно 0,5%) до воздействия энергии на распадающуюся часть таблетки, которое является второй стадией методики. Описание хрупкости распадающейся части таблетки представлено в фармакопее США 23 (1995) 1216, p.1981.

В одном варианте выполнения, распадающаяся часть таблетки готовиться так, чтобы растворение при сублингвальном применении составляло менее чем приблизительно 60 секунд, например менее чем приблизительно 45 секунд, например менее чем приблизительно 30 секунд, например менее чем приблизительно 15 секунд.

Прессуемое вспомогательное вещество

В одном варианте выполнения, распадающаяся часть таблетки включает одно или более прессуемых вспомогательных веществ. Под прессуемым вспомогательным веществом понимается ингредиент, который может быть спрессован в таблетку без добавления других связующих компонентов. В одном варианте выполнения, прессуемое вспомогательное вещество находится в форме гидрата и может быть выбрано из органических соединений, таких как моногидрат декстрозы, мальтодекстрин, моногидрат лактозы и декстрин, а также неорганических соединений, включая двухосновный фосфат кальция дигидрат, двухосновный фосфат натрия дигидрат, двухосновный фосфат натрия гептагидрат, двухосновный фосфат натрия додекагидрат, одноосновный фосфата натрия моногидрат и одноосновный фосфат натрия дигидрат. В одном варианте выполнения, распадающаяся часть таблетки включает прессуемое вспомогательное вещество, выбранное из группы, состоящей из изомальта, моногидрата декстрозы, мальтодекстрина, моногидрата лактозы, декстрина, маннитола, лактита, сорбита, ксилита, эритрита, сахарозы и лактозы.

В одном варианте выполнения, прессуемое вспомогательное вещество (а) находится в форме частиц со средним диаметром частицы от приблизительно 50 до приблизительно 500 микрон, таким как от приблизительно 75 до приблизительно 400 микрон.

В одном варианте выполнения, распадающаяся часть таблетки включает одно или более прессуемых вспомогательных веществ в количестве от приблизительно 5 до приблизительно 90%, такие как от приблизительно 15 до приблизительно 75 мас.%. В одном варианте выполнения, распадающаяся часть таблетки включает одно или более прессуемых вспомогательных веществ в количестве по меньшей мере 40 мас.% от общей массы распадающаяся части таблетки.

Набухающее в воде вспомогательное вещество

В одном варианте выполнения, распадающаяся часть таблетки дополнительно включает одно или более набухающих в воде вспомогательных веществ. Набухающее в воде вспомогательное вещество представляет собой вещество, набухающее или впитывающее жидкость при контакте с жидкой средой, и способствует дезинтеграции спрессованной таблетки. Набухающее в воде вспомогательное вещество может быть выбрано из супердезинтегрантов, таких как кросповидон, кроскармелоза, натрия крахмала гликолят, соединений целлюлозы, таких как микрокристаллическая целлюлоза, крахмалы, альгиновая кислота и неорганические глины, такие как бентонит, аттапульгит и алюмосиликат магния. В одном варианте выполнения, набухающее в воде вспомогательное вещество по меньшей мере частично гидратировано и выбрано из группы, состоящей из натрия крахмала гликолята, кросповидона, кроскармелозы, микрокристаллической целлюлозы, крахмалов, гидроксипропилцеллюлозы и альгиновой кислоты. В одном варианте выполнения, количество набухающего в воде вспомогательного вещества (веществ) в распадающаяся части таблетки составляет от приблизительно 0,1 до приблизительно 5 мас.%, такие как от приблизительно 0,5 до приблизительно 3 мас.% от общей массы распадающаяся части таблетки.

В одном варианте выполнения, прессуемое вспомогательное вещество(вещества) присутствует в большем количестве, чем набухающее в воде вспомогательное вещество (вещества). В одном варианте выполнения, соотношение прессуемого вспомогательного вещества(веществ) и набухающего в воде вспомогательного вещества (веществ) в распадающаяся части таблетки составляет от приблизительно 1:1 до приблизительно 150:1, такое как от приблизительно 10:1 до приблизительно 100:1, такое как от приблизительно 25:1 до приблизительно 75:1.

Газообразующая пара

В одном варианте выполнения, распадающаяся часть таблетки дополнительно включает одну или более газообразующих пар. В одном варианте выполнения, газообразующая пара включает одно составляющее из группы, состоящей из бикарбоната натрия, бикарбоната калия, карбоната кальция, карбоната магния, карбоната натрия, и другое составляющее, выбранное из группы, состоящей из лимонной кислоты, яблочной кислоты, фумаровой кислоты, винной кислоты, фосфорной кислоты, альгиновой кислоты.

В одном варианте выполнения, общее количество газообразующей пары(пар) в распадающейся части таблетки составляет от приблизительно 0,1 до приблизительно 20 мас.%, такое как от приблизительно 2 до приблизительно 10 мас.% от общей массы распадающаяся части таблетки.

Другие ингредиенты

Распадающаяся часть таблетки может включать другие обычные ингредиенты, включая другие наполнители, включающие водорастворимые прессуемые углеводы, такие как декстроза, сахароза, маннит, сорбит, мальтит, ксилит, лактоза и их смеси; другие обычные сухие связующие, такие как поливинилпирролидон и т.п.; подсластители, такие как аспартам, ацесульфам калия, сукралоза и сахарин; смазывающее вещества, такие как стеарат магния, стеариновая кислота, тальк и воски; консерванты; вкусовые добавки; дезинтегранты, антиоксиданты; подкислители, такие как, но не ограниченные лимонной кислотой, яблочной кислотой, винной кислотой, аскорбиновой кислотой и фумаровой кислотой; поверхностно-активные вещества и красители

Получение

Распадающаяся часть таблетки может быть получена различными методами таблетирования. Обычные способы получения таблеток включают прямое прессование ("сухое смешение"), сухую грануляцию с последующим прессованием и влажную грануляцию с последующей сушкой и прессованием. Другие способы включают применение технологии ролькомпактирования, такую как с применением устройства чилсонатор или прессующих валиков, или технологии формовки под давлением, литья или экструзии. Все эти методы известны в данной области и подробно описаны, например, в Lachman, et al., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Chapter 11, (3rd Ed. 1986).

В одном варианте выполнения, распадающиеся части таблетки получены методом прямого прессования, который включает прямое компактирование смеси фармацевтически активного компонента, прессуемого вспомогательного вещества, набухающего в воде вспомогательного вещества и любых других требуемых дополнительных ингредиентов. После смешивания заранее определенный объем частиц загружают в полость матрицы вращающегося таблет-пресса, который непрерывно вращается как часть "формы матрицы" от положения загрузки до положения компактирования. Частицы компактируются между верхним пуансоном и нижним пуансоном до положения выброса, по которому полученная распадающаяся часть таблетки удаляется из матрицы нижним пуансоном и подается к лотку выброса стационарным выводящим затвором.

Многослойная структура

В одном варианте выполнения, распадающаяся часть таблетки содержит несколько слоев, включающих по меньшей мере один отличающийся ингредиент. В одном варианте выполнения, распадающаяся часть таблетки содержит два слоя, где первый слой включает фармацевтически активный компонент, а второй слой включает второй фармацевтически активный компонент, который отличается от фармацевтически активного компонента в первом слое. В одном варианте выполнения, распадающаяся часть таблетки содержит два слоя, где как первый, так и второй слой включают один и тот же фармацевтически активный компонент, и дополнительно фармацевтически активный компонент во втором слое имеет модифицирующее высвобождением покрытие или представлен в форме матрицы с модифицированным типом высвобождения. В одном варианте выполнения, второй слой включает частицы активного ингредиента, которые по существу имеют модифицирующее высвобождением покрытие. Как здесь используется, термин "по существу покрывает" означает, что покрытие в общем случае находится на всей поверхности (например, активного ингредиента, ядра или покрываемого слоя) таким образом, чтобы полностью или почти полностью исключить воздействие на активный ингредиент, ядро или основной слой. Как здесь используется, "по существу покрытый" подразумевает, что менее чем приблизительно 20%, например, менее чем приблизительно 15% или менее чем приблизительно 1,0% площади подвергаются воздействию, например, не имеют соответствующего покрытия.

В одном варианте выполнения, как первый слой, так и второй слой могут подвергаться воздействию на поверхности дозированной формы.

В одном варианте выполнения, один слой двухслойной распадающаяся части таблетки включает одну вкусовую добавку, а второй слой включает другую вторую вкусовую добавку, для последовательного изменения вкусовой характеристики.

В одном варианте выполнения, первый слой двухслойной распадающейся части таблетки включает один активный ингредиент с быстрым высвобождением, а второй слой включает активный ингредиент, такой же как первый активный ингредиент или другой, с доставкой модифицированного типа высвобождения.

В одном варианте выполнения круглая спрессованная двухслойная распадающаяся таблетка покрыта по окружности частью таблетки для рассасывания и торцевая сторона первого слоя распадающейся таблетки находится на верху дозированной формы, а торцевая сторона второго слоя распадающейся таблетки находится внизу дозированной формы.

Твердая карамелизованная часть

Дозированная форма по настоящему изобретению включает твердую карамелизованную часть. В одном варианте выполнения, твердая карамелизованная часть представляет собой сахарную карамель, полученную охлаждением кипящей сахарной карамели. В другом варианте выполнения, твердая карамелизованная часть представляет собой спрессованный сахарный леденец, полученный прессованием и имеющий твердость, составляющую по меньшей мере 15 килофунтов, такую как по меньшей мере 20 килофунтов. В одном варианте выполнения, твердая карамелизованная часть включает один или более сахар, выбранный из группы, состоящей из изомальта, сахарозы, лактозы, декстрозы, кукурузной патоки, лактита и ликазина. В одном варианте выполнения, твердая карамелизованная часть включает по меньшей мере 50 мас.% (такое как по меньшей мере 75%, такое как по меньшей мере 90%) такого сахара(ов). В одном варианте выполнения, твердая карамелизованная часть по существу не содержит сахарозы (например, часть леденца содержит изомальт или лактозу).

В одном варианте выполнения, твердость твердой карамелизованной части составляет больше чем приблизительно 15 килофунтов/см².

В одном варианте выполнения, твердая карамелизованная часть включает фармацевтически активный компонент. В одном варианте выполнения, твердая карамелизованная часть включает фармацевтически активный компонент, который отличается от фармацевтически активного компонента, содержащегося в распадающаяся части таблетки.

Сахарная карамелизованная часть может быть приготовлена различными способами, без ограничения включающими вальцеванием пластов, формированием полос с последующей резкой и штамповкой, а также отливкой в формы. Эти формы могут быть выполнены bp металла, каучука, смолы или пластмассы.

Спрессованные сахарные таблетки для рассасывания получают методами таблетирования и методами прессования, известными в данной области, для получения таблеток, хотя они прессуются до значений твердости выше обычных для таблеток для разжевывания для проглатывания и распадающихся таблеток, то есть больше чем 15 килофунтов, и предназначены для медленного растворения в ротовой полости.

Фармацевтически активный компонент

Дозированная форма по настоящему изобретению включает по меньшей мере один фармацевтически активный компонент. "Фармацевтически активный компонент" представляет собой компонент (например, вещество), который разрешен или одобрен для перорального лечения состояния или заболевания U.S. Food and Drug Administration, European Medicines Agency или любым их правопреемником. Соответствующие фармацевтически активные компоненты без ограничения включают анальгетики, противовоспалительные средства, антигистамины, антибиотики (например, антибактериальные, противовирусные и противогрибковые средства), антидепрессанты, антидиабетические средства, спазмолитические средства, средства, снижающие аппетит, бронхолитические средства, средства для лечения сердечно-сосудистой системы (например, статины), средства для лечения центральной нервной системы, средства, подавляющие кашель, деконгестанты, диуретики, отхаркивающие средства, средства для лечения желудочно-кишечного тракта, анестетики, муколитики, миорелаксанты, мышечные релаксанты, средства для лечения остеопороза, стимуляторы, никотин и седативные средства.

Примеры подходящих средств для лечения желудочно-кишечного тракта без ограничения включают: антациды, такие как алюминийсодержащие активные ингредиенты (например, карбонат алюминия, оксид алюминия, карбонат дигидроксиалюминия натрия и фосфат алюминия), бикарбонатсодержащие активные ингредиенты, висмутсодержащие активные ингредиенты (например, алюминат висмута, карбонат висмута, субкарбонат висмута, субгаллат висмута и субнитрат висмута), кальцийсодержащие активные ингредиенты (например, карбонат кальция), глицин, магнийсодержащие активные ингредиенты (например, магалдрат, алюмосиликаты магния, карбонат магния, глицинат магния, гидрооксид магния, оксид магния и трисиликат магния), фосфатсодержащие активные ингредиенты (например, фосфат алюминия и фосфат кальция), калийсодержащие активные ингредиенты (например, бикарбонат калия), натрийсодержащие активные ингредиенты (например, бикарбонат натрия), и силикаты; слабительные средства, такие как средства способствующие размягчению каловых масс (например, докузат) и стимулирующие слабительные средства (например, бисакодил); антагонисты H2-рецептора, такие как фамотидин, ранитидин, циметидин и низатидин; ингибиторы протонного насоса, такие как омепразол и лансопразол; желудочно-кишечные цитопротекторы, такие как сукральфат и мизопростол; желудочно-кишечные прокинетики, такие как прукалоприд; антибиотики для H. pylori, такие как кларитромицин, амоксициллин, тетрациклин и метронидазол; антидиарейные средства, такие как висмут субсалициллат, каолин, дифеноксилат и лоперамид; гликопирролат; анальгетики, такие как месаламин; противорвотные средства, такие как ондансетрон, циклизин, дифенгидрамин, дименгидринат, меклизин, прометазин и гидроксизин; пробиотические бактерии, без ограничения включающие lactobacilli; lactase; racecadotril и средства против метеоризма, такие как полидиметилсилоксаны (например, диметикон и симетикон, включая раскрытые в патентах США № 4906478, 5275822 и 6103260); их изомеры и их фармацевтически приемлемые соли и пролекарства (например, сложные эфиры).

Примеры подходящих анальгетиков, противовоспалительных и жаропонижающих средств без ограничения включают нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (НПВС), такие как производные пропионовой кислоты (например, ибупрофен, напроксен, кетопрофен, флурбипрофен, фенбуфен, фенопрофен, индопрофен, флурпрофен, пирпрофен, карпрофен, оксапрозин, пранопрофен и супрофен) и ингибиторы ЦОК, такие как целекоксиб; ацетаминофен; ацетилсалициловая кислота; производные уксусной кислоты, такие как индометацин, диклофенак, сулиндак и толметин; производные фенамовой кислоты, такие как мефенамовая кислота, меклофенамовая кислота и флуфенамовая кислота; производные бифенилкарбоксикислот, такие как дифлунизал и флуфенизал; и оксикамы, такие как пироксикам, судоксикам, изоксикам и мелоксикам; их изомеры и их фармацевтически приемлемые соли и пролекарства.

Примеры антигистаминов и деконгестантов средств без ограничения включают бромфенирамин, хлорциклизин, дексбромфенирамин, бромгексин, фениндамин, фенирамин, пириламин, тонзиламин приполидин (pripolidine), эфедрин, фенилэфрин, псевдоэфедрин, фенилпропаноламин, хлорфенирамин, декстрометорфан, дифенилгидрамин, доксиламин, астемизол, терфенадин, фексофенадин, нафазолин, оксиметазолин, монтелукаст, пропилгекседрин, трипролидин, клемастин, акривастин, прометазин, оксомемазин, мехитазин, буклизин, бромгексин, кетотифен, терфенадин, эбастин, оксатамид, ксилометазолин, лоратадин, дезлоратадин и цетиризин; их изомеры и их фармацевтически приемлемые соли и пролекарства.

Примеры средств, подавляющих кашель, и отхаркивающих средств без ограничения включают дифенилгидрамин, декстрометорфан, носкапин, хлофедианол, ментол, бензонатат, этилморфин, кодеин, ацетилцистеин, карбоцистеин, амброксол, алкалоиды беладонны, собренол (sobrenol), гваякол, амброксол, и гвайфенезин; их изомеры и их фармацевтически приемлемые соли и пролекарства.

Примеры миорелаксантов без ограничения включают циклобензаприн и хлорзоксазон, метаксалон и орфенадрин, метокарбамол; их изомеры и их фармацевтически приемлемые соли и пролекарства.

Примеры стимуляторов без ограничения включают кофеин.

Примеры седативных средств без ограничения включают средства, облегчающие засыпание, такие как антигистамины (например, дифенилгидрамин), эсзопиклон и золпидем; их изомеры и их фармацевтически приемлемые соли и пролекарства.

Примеры средств, подавляющих аппетит, без ограничения включают аенилпропаноламин, фентермин и диэтилкатинон; их изомеры и их фармацевтически приемлемые соли и пролекарства.

Примеры анестетиков (например, для лечения боли в горле) без ограничения включают диклонин, бензокаин и пектин; их изомеры и их фармацевтически приемлемые соли и пролекарства.

Примеры подходящих статинов без ограничения включают аторвастатин, розувастатин, флувастатин, ловастатин, симвастатин, аторвастатин, правастатин; их изомеры и их фармацевтически приемлемые соли и пролекарства.

В одном варианте выполнения, фармацевтически активный компонент, включенный в распадающуюся часть таблетки, выбирается из фенилэфрина, декстрометорфана, амброксола, псевдоэфедрина, ацетаминофена, ибупрофена, кетопрофена, лоперамида, фамотидина, карбоната кальция, симетикона и ментола; их изомеров и их фармацевтически приемлемых солей и пролекарств.

В одном варианте выполнения, фармацевтически активный компонент, включенный в твердую карамелизованную часть, выбирается из фенилэфрина, декстрометорфана, амброксола, псевдоэфедрина, хлорфенирамина, метокарбамола, клофедианола, аскорбиновой кислоты, ментола, пектина, диклонина и бензокаина; их изомеров и их фармацевтически приемлемых солей и пролекарств.

Как указывалось ранее, фармацевтически активные компоненты по настоящему изобретению могут также присутствовать в форме фармацевтически приемлемых солей, такие как кислотные/анионные или основные/катионные соли. Фармацевтически приемлемые кислотные/анионные соли без ограничения включают ацетат, бензолсульфонат, бензоат, бикарбонат, битартрат, бромид, эдатат кальция, камсилат, карбонат, хлорид, цитрат, дигидрохлорид, эдатат, эдисилат, эстолат, эзилат, фумарат, глуцептат, глюконат, глутамат, гликолиларсанилат, гексилресорцинат, гидрамин, гидробромид, гидрохлорид, гидроксинафтоат, иодид, изотионат, лактат, лактобионат, манделат, месилат, метилбромид, метилнитрат, метилсульфат, мукат, напсилат, нитрат, памоат, пантотенат, фосфат/дифосфат, полигалактуронат, салицилат, стеарат, субацет, сукцинат, сульфат, таннат, тартрат, теоклат, тозилат и триэтиодид. Фармацевтически приемлемые основные/катионные соли без ограничения включают алюминий, бензатин, кальций, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, литий магний, меглумин, калий, новокаин, натрий и цинк.

Как указывалось ранее, фармацевтически активные компоненты по настоящему изобретению могут также присутствовать в форме пролекарств фармацевтически активных компонентов. В общем, такие пролекарства представляют собой функциональные производные фармацевтически активного компонента, которые быстро превращаются in vivo в соответствующий фармацевтически активный компонент. Обычные методы выбора и получения подходящих производных пролекарств описаны, например, в "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985. Кроме солей, изобретение охватывает сложные эфиры, амиды и другие защищенные или производные формы описанных соединений.

Если у фармацевтически активных компонентов в соответствии с настоящим изобретением присутствует по меньшей мере один хиральный центр, соответственно, они могут существовать как энантиомеры. Если у фармацевтически активных компонентов два или более хиральных центров, то они также могут существовать как диастереомеры. Следует учесть, что все такие изомеры и их смеси всходят в объем притязаний настоящего изобретения. Кроме того, ряд кристаллических форм фармацевтически активных компонентов могут существовать в виде полиморфов, и они также включены в настоящее изобретение. Кроме того, ряд фармацевтически активных компонентов могут образовывать сольваты с водой (например, гидраты) или обычными органическими растворителями, и такие сольваты также включаются в объем настоящего изобретения.

В одном варианте выполнения, фармацевтически активный компонент или компоненты присутствуют в дозированной форме в терапевтически эффективном количестве, которое является количеством, которое обеспечивает желательную терапевтическую реакцию при пероральном приеме и может быть легко определено специалистом в данной области. Для определения такого количества учитываются вводимый конкретный фармацевтически активный компонент, характеристики биодоступности фармацевтически активного компонента, дозовые режимы, возраст и вес пациента, и другие факторы, известные в данной области.

Фармацевтически активный компонент может присутствовать в различных формах. Например, фармацевтически активный компонент может быть распределен на молекулярном уровне, например, плавлением, по дозированной форме, или может быть в форме частиц, которые, в свою очередь, могут быть покрыты или без покрытия. Если фармацевтически активный компонент присутствует в форме частиц, то средний размер частиц (как покрытых, так и непокрытых), как правило составляет от приблизительно 1 до приблизительно 2000 микрон (например, от приблизительно 1 до приблизительно 1000 микрон). В одном варианте выполнения, такие частицы представляют собой кристаллы со средний размером частиц от приблизительно 1 до приблизительно 300 микрон. В другом варианте выполнения, частицы представляют собой гранулы или таблетки, со средним размером частиц, составляющим от приблизительно 50 до приблизительно 2000 микрон, такие как от приблизительно 50 до приблизительно 1000 микрон, такие как от приблизительно 100 до приблизительно 800 микрон.

Если фармацевтически активный компонент обладает неприятным вкусом, то на фармацевтически активный компонент может быть нанесено маскирующее вкус покрытие, известное в данной области. Примеры подходящих покрытий, маскирующих вкус, описаны в патентах США № 4851226, 5075114 и 5489436. Также могут быть использованы доступные на рынке фармацевтически активные компоненты с замаскированным вкусом. Например, частицы ацетаминофена, инкапсулированные методом коацервации в этилцеллюлозу или другие полимеры, могут быть использованы в настоящем изобретении. Инкапсулированный коацервацией ацетаминофен доступен от Eurand America, Inc (Vandalia, Ohio) или от Circa Inc (Dayton, Ohio).

Фармацевтически активный компонент может присутствовать в чистой кристаллической форме или в гранулированной форме до нанесения покрытия (например, модифицирующее высвобождение или маскирующее вкус покрытие). Можно использовать грануляцию для увеличения текучести или размера частиц фармацевтически активного компонента, для улучшения прессования или последующего нанесения покрытия. Подходящие связующие для грануляции без ограничения включают крахмал, поливинилпирролидон, полиметакрилат, гидроксипропилметилцеллюлозу и гидроксипропилцеллюлозу. Для частиц, включающих фармацевтически активный компонент(ы), можно выполнить совместную грануляцию фармацевтически активного компонента(ов) и подходящих частиц субстрата любой из известных в данной области методик грануляции. Примеры таких методов грануляции без ограничения включают влажную грануляцию с высоким усилием сдвига и грануляция в кипящем слое, такие как грануляция в ротарном аппарате с кипящим слоем, более подробно см. в, "The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3^rd edition", Chapter 11, Lachman, Leon et al., 1986.

В одном варианте выполнения, на фармацевтически активный компонент наносят слой из комбинации водонерастворимого пленкообразующего полимера (такого как, без ограничения, ацетатцеллюлоза или этилцеллюлоза) и водорастворимого полимера (такого как, без ограничения, повидон, полиметакрилатные сополимеры, такие как доступные на рынке под товарным знаком Eudragit E-100 от Rohm America, и гидроксипропилцеллюлоза). В таком варианте выполнения соотношение водонерастворимого пленкообразующего полимера и водорастворимого полимера составляет от приблизительно 50 до приблизительно 95% водонерастворимого полимера и от приблизительно 5 до приблизительно 50% водорастворимого полимера, и масса покрытия в процентом соотношении от массы частицы с маскирующим вкус покрытием составляет приблизительно от 5% до приблизительно 40%.

В одном варианте выполнения один или более активных ингредиентов или часть фармацевтически активного ингредиента может быть связан с ионообменной смолой в распадающейся части таблетки или в части таблетки для рассасывания для маскировки вкуса фармацевтически активного ингредиента или обеспечения модифицированного типа высвобождения активного компонента.

В одном варианте выполнения, фармацевтически активный компонент должен обладать свойством растворения при контакте с жидкостью, такой как вода, желудочный и кишечный сок или т.п. В одном варианте выполнения, показатель, характеризующий растворение фармацевтически активного компонента в распадающейся части таблетки, измеряют по методике, описанной в фармакопее США для таблеток с немедленным высвобождением, включающих фармацевтически активный компонент. Например, для таблетки ацетаминофена в фармакопее США 24 указано, что при pH 5,8 в фосфатном буфере с использованием прибора 2 (лопастной мешалки) фармакопеи США при 50 об/мин, по меньшей мере 80% ацетаминофена, содержавшегося в дозированной форме, высвобождены в течение 30 минут после дозирования, а для таблеток ибупрофена в фармакопеи США 24 указано, что при pH 7,2 в фосфатном буфере с использованием прибора 2 (лопастной мешалки) фармакопеи США при 50 об/мин, при этом по меньшей мере 80% ибупрофена, содержавшегося в дозированной форме, высвобождаются в течение 60 минут после дозирования. См. фармакопею США 24, 2000 года издания, 19-20 и 856(1999). В другом варианте выполнения, фармацевтически активный компонент может быть с модифицированным растворением: например контролируемое, с постепенным высвобождением, продолженное, ретард, пролонгированное, отсроченное и т.п.

Компоненты для усиления слюноотделения

В одном варианте выполнения, распадающаяся часть таблетки, часть таблетки для рассасывания или обе части включают один или более компонентов, усиливающих слюноотделение. Примеры подходящих компонентов для усиления слюноотделения, без ограничения, включают агонисты ацетилхолиновых мускариновых рецепторов (такие как пилокарпин и суккулентный компонент, который коммерчески доступен от IFF под товарным знаком SN12011), сигмы связывающие, такие как арилалкиламины (например, N,N-дизамещенные фенилалкиламины, где алкил содержат от приблизительно 1 до приблизительно 8 углеродов), N,N дизамещенные-2-фенилциклопропиламины, спирооксатиолан-хинукледин, корень Heliopsis longpipes и ингибиторы холинэстеразы. В одном варианте выполнения, распадающаяся часть таблетки и/или часть таблетки для рассасывания включают компонент для усиления слюноотделения в количестве, составляющем от приблизительно 0,1% до приблизительно 10 мас.% распадающаяся части таблетки.

Дозированные формы, состоящие из двух частей

В одном варианте выполнения, массовое соотношение между распадающейся частью таблетки и твердой карамелизованной частью составляет от приблизительно 10:90 до приблизительно 60:40. В одном варианте выполнения, твердая карамелизованная часть покрывает по меньшей мере 20% площади поверхности распадающаяся части таблетки (например, по меньшей мере 50% или по меньшей мере 75%, или по существу покрывает всю площадь поверхности распадающаяся части таблетки). В одном варианте выполнения, твердая карамелизованная часть включает множество отверстий, обеспечивающих доступ к поверхности распадающейся части таблетки. В одном варианте выполнения, твердая карамелизованная часть по существу покрывает всю площадь поверхности распадающейся части таблетки, и твердая карамелизованная часть дополнительно включает множество углублений, которые при контакте с жидкостями в ротовой полости адаптированы для растворения и воздействия на поверхность распадающейся части таблетки.

В одном варианте выполнения, твердая карамелизованная часть включает фармацевтически активный компонент, отличающийся от фармацевтически активного компонента, включенного в распадающуюся часть таблетки.

В одном варианте выполнения, дозированная форма имеет многослойную структуру, где распадающаяся часть таблетки представляет собой один слой, а твердая карамелизованная часть представляет собой другой слой. В одном варианте выполнения, лицевая поверхность первого слоя имеет выпуклую форму, а лицевая поверхность второго слоя имеет вогнутую форму. В дополнительном варианте выполнения, дозированная форма дополнительно включает третий слой, находящийся между лицевой стороной первого слоя и лицевой стороной второго слоя, где третий слой включает пищевой адгезивный материал. В одном варианте выполнения, пищевой адгезивный материал включает ингредиент, выбранный из группы, состоящей из полиэтиленгликоля, полиэтиленоксида, поликапролактона, карнаубского воска, микрокристаллический воск, оппанол, шеллачный воск и пчелиный воск.

В одном варианте выполнения, пищевой адгезив имеет температуру плавления в диапазоне между приблизительно 35°C до приблизительно 100°C, его добавляют к одному торцу части таблетки для рассасывания или одному торцу распадающейся части таблетки и оставляют охлаждаться и застывать при комнатной температуре (например, приблизительно 25°C). В другом варианте выполнения, адгезив добавляют в форме порошка между распадающейся частью таблетки и частью таблетки для рассасывания, нагревают на отдельной стадии в течение по меньшей мере 2 секунд между от приблизительно 35°C и до 100°C и оставляют охлаждаться и застывать при комнатной температуре.

В другом варианте выполнения, адгезив наносят следующим образом: сначала готовят ввозный раствор сахара и/или полимера (такого как без ограничения полиметакрилат, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, крахмал и поливинилпирролидон), затем от приблизительно 0,1 мл до приблизительно 5 мл раствора (например, содержащего от приблизительно 1% до приблизительно 50% по сухому веществу) наносят на поверхность таблетки для рассасывания, затем помещают распадающуюся части таблетки на эту поверхность таблетки для рассасывания и затем дозированную форму отставляют сохнуть.

Пищевой адгезив может быть добавлен в дозированную форму в количестве от приблизительно 0,05% до приблизительно 40%, например приблизительно от 0,5% до приблизительно 10 мас.% от общей массы дозированной формы.

В одном варианте выполнения, фармацевтически активный компонент, включенный в распадающуюся часть таблетки, выбирается из группы, состоящей из фенилэфрина, декстрометорфана, амброксола, псевдоэфедрина, ацетаминофена, ибупрофена, кетопрофена, лоперамида, фамотидина, карбоната кальция, симетикона и ментола, и их фармацевтически приемлемых солей или пролекарств.

В одном варианте выполнения, фармацевтически активный компонент, включенный в твердую карамелизованную часть, выбирается из группы, состоящей из фенилэфрина, декстрометорфана, амброксола, псевдоэфедрина, хлорфенирамина, метокарбамола, клофедианола, аскорбиновой кислоты, ментола, пектина, диклонина и бензокаина, и их фармацевтически приемлемых солей или пролекарств.

Тест на распадаемость

Время распада твердой карамелизованной части дозированной формы по меньшей мере в десять раз, такое как по меньшей мере в 50 раз или по меньшей мере в 100 раз, больше времени распада распадающейся части таблетки. Для определения времени распада твердой карамелизованной части и распадающейся части таблетки проводят тест на распадаемость для "таблеток без покрытия" в соответствии с USP30-NF25 (используя воду в качестве иммерсионной жидкости). Если описывать кратко, одну дозированную единицу помещают в каждую из шести туб корзины и используют воду (поддерживаемую при 37±2^оС) в качестве иммерсионой жидкости. Время распада определяют по среднему из десяти измерений интервала времени, необходимого для полного распада соответствующей части таблетки. В одном варианте выполнения, время распада распадающейся части таблетки составляет меньше чем приблизительно 30 секунд, такое как менее чем приблизительно 15 секунд.

Определение твердости

Твердость - это термин, используемый в данной области, для характеристики диаметрального предела прочности на разрыв, измеренного при помощи Schleuniger Hardness Tester, как описано в Leiberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms - Tablets, Volume 2, 2nd ed., Marcel Dekker Inc., 1990, pp. 213-217, 327-329. Для измерения твердости одну таблетку помещают в стальную камеру в приборе для определения твердости, и стальные поршни воздействуют на дозированную форму до ее разрушения, при этом измеряют приложенную силу как показатель твердости. В общем случае, проводят измерения для 5 таблеток из любого образца для получения средних значений твердости в килофунтах.

Сладость

Как здесь используется, термин "индекс сладости" применяется для описания уровня сладости распадающейся части таблетки, части таблетки для рассасывания или всей дозированной формы по сравнению с сахарозой. Для сахарозы, используемой в качестве стандарта, индекс сладости составляет 1. Например, индексы сладости некоторых известных соединений подсластителей указаны ниже:

Сорбит 0,54-0,7 Декстроза 0,6 Манит 0,7 Сахароза 1,0 Кукурузный сироп с высоким содержанием фруктозы 55% 1,0 Ксилит 1,0 Фруктоза 1,2-1,7 Цикламат 30 30 Аспартам 180 180 Ацесульфам K 200 Сахарин 300 Сукралоза 600 Талин 2000-3000

В одном варианте выполнения, индекс сладости распадающейся части таблетки и/или дозированной таблетки для рассасывания по настоящему изобретению составляет меньше чем приблизительно 0,6. Если требуется более высокая сладость, то при добавлении подслащивающего компонента можно увеличить сладость дозированной формы до по меньшей мере приблизительно 0,9, например, по меньшей мере приблизительно 1,0, по меньшей мере приблизительно 1,5 или по меньшей мере приблизительно 2,0.

Применение дозированной формы

В одном варианте выполнения, настоящее изобретение охватывает способ лечения болезни, где способ включает пероральное введение вышеупомянутой дозированной формы где, дозированная форма включает такое количество фармацевтически активного компонента, которое эффективно для лечения болезни. Примеры таких болезней без ограничения включают боль (такую как головная боль, мигрень, боль в горле, судороги, боли в спине и мышечные боли), лихорадка, воспаление, болезни верхних дыхательных путей (такие как кашель и застой), инфекции (такие как бактериальные и вирусные инфекции), депрессия, диабет, ожирение, сердечно-сосудистые заболевания (такие как повышенный уровень холестерина, триглицеридов и кровяного давления), желудочно-кишечные заболевания (такие как тошнота, понос, синдром раздраженной кишки и газы), нарушения сна, остеопороз и никотиновая зависимость.

В одном варианте выполнения, способ представляет собой лечение заболеваний верхних дыхательных путей, где фармацевтически активный компонент выбирается из группы фенилэфрина, цетиризина, лоратадина, фексофенадина, дифенилгидрамина, декстрометорфана, хлорфенирамина, клофедианол и псевдоэфедрина, и твердая карамелизованная часть включает фармацевтически активный компонент, выбранный из группы ментола, диклонин, пектина и бензокаина.

Примеры

Конкретные варианты выполнения настоящего изобретения продемонстрированы в нижеследующих примерах. Настоящее изобретение не ограничено конкретными вариантами, изложенными в этих примерах.

Пример 1

Приготовление распадающейся части таблетки, содержащей декстрометорфан

Часть A: Приготовление слоя с декстрометорфаном

Сначала готовили водный раствор, содержащий следующие три ингредиента: гидробромид декстрометорфана (20 мас.%); поливинилпирролидон (1 мас.%) и деионизированную воду (79 мас.%).

Затем 1,96 кг микрокристаллической целлюлозы (Avicel PH 200 Grade, доступной от FMC Corporation, Philadelphia, PA) загружали в аппарат с кипящим слоем для нанесения покрытия (модель Glatt GPCG 5/9, коммерчески доступный от Glatt Air Techniques, Binzen, Germany), оснащенный ротором (с тангенциальным распылителем). Микрокристаллическая целлюлоза псевдоожижалась в воздушном потоке при 36°C, и вышеуказанный раствор гидробромида декстрометорфана распыляли на микрокристаллическую целлюлозу со скоростью 80 г/минут до тех пор, пока микрокристаллическая целлюлоза не стала содержать приблизительно 40 мас.% гидробромида декстрометорфана от массы покрытых частиц.

Часть B: Приготовление покрытого слоя с декстрометорфаном

Готовили пленкообразующий раствор, содержащий ацетат целлюлозы 398-10 (коммерчески доступный от Eastman Chemical, Kingsport, TN) и Eudragit E-100 (коммерчески доступный Rohm America, Piscataway, NJ), в концентрации приблизительно 12% твердого вещества ацетата целлюлозы:Eudragit (80:20) в ацетоне (общая масса раствора равна 10,7 кг).

3 кг частиц, полученных в части A, загружали в роторный аппарат с кипящим слоем для нанесения покрытия (Модель Glatt GPCG 5/9). Затем частицы были псевдоожижены в воздушном потоке при 36^oC с последующим распылением пленкообразующего раствора на частицы при скорости 40 г/минут, пока частицы лекарственного средства не стали содержать приблизительно 20 мас.% покрытия.

Пример 2

Приготовление распадающаяся части таблетки, содержащей декстрометорфан

Часть A: Приготовление смеси для распадающейся части таблетки

Все вещества, перечисленные в Таблице 1 ниже (кроме покрытого декстрометорфана), вручную просеивали через сито 30 меш. Затем 1,5 кг полученной смеси и покрытого декстрометорфана из Примера 1 помещали в V-образную мешалку на 4 кварты и смешивали в течение 5 минут.

Таблица 1
Компоненты основной смеси таблетки Компоненты Проценты (мас./мас.) мг на таблетку Покрытый декстрометорфан (32%)* 13,7 90,45 Кросповидон 0,75 4,95 Микрокристаллическая целлюлоза (Avicel PH100) 5 33 Декстрозы моногидрат 78,8 520,05 Лимонная кислота USP 0,5 3,3 Мятный ароматизатор 0,5 3,3 Магния стеарат 0,75 4,95 Всего 100,0 660,0 * Эквивалентно дозе в 30 мг декстрометорфана HBr. Покрытые частицы декстрометорфана, полученные в Примере 1.

Часть B: Приготовление вогнутой распадающейся части таблетки

400 г полученной в части А смеси доставали из мешалки и прессовали на роторном таблет-прессе при 60 об/мин, используя 7/16 дюймовый дополнительный набор инструментов с выпуклым торцом, для получения таблетки вогнутой формы, с массой 660 мг, диапазоном твердости от приблизительно 3 до приблизительно 7 килофунт/см² и толщиной от приблизительно 0,3 до приблизительно 0,31 дюйма.

Часть C: Приготовление плоской распадающейся части таблетки

400 г полученной в части А смеси доставали из мешалки и прессовали на роторном таблет-прессе при 60 об/мин, используя 7/16 дюймовый дополнительный набор инструментов с плоским торцом для получения таблетки с массой 660 мг, диапазоном твердости от приблизительно 3 до приблизительно 7 килофунт/см² и толщиной от приблизительно 0,25 до приблизительно 0,26 дюйма.

Часть D: Приготовление выпуклой распадающейся части таблетки

400 г полученной в части А смеси доставали из мешалки и прессовали на роторном таблет-прессе при 60 об/мин, используя 7/16 дюймовый дополнительный набор инструментов с вогнутым торцом для получения таблетки выпуклой формы с массой 660 мг, диапазоном твердости от приблизительно 3 до приблизительно 7 килофунт/см² и толщиной от приблизительно 0,3 до приблизительно 0,31 дюйма.

Пример 3

Приготовление дозированной формы, содержащей сахарную карамелизованную твердую часть и распадающуюся часть таблетки

Сахарный карамелизованный раствор, содержащий ментол, готовили, используя перечисленные ниже вещества:

Таблица 2
Компоненты смеси для сахарной карамелизованной части Компоненты Проценты (мас./мас.) мг на карамелизованную часть Изомальтовый сахар 97,54 975,4 Ментол USP 1,2 12 Красный краситель # 40 0,01 0,1 Сукралоза 0,25 2,5 Лимонная кислота USP 0,5 5 Вишневый ароматизатор 0,5 5 Деионизированная вода - - Всего 100 1000

500 г изомальтового сахара и 75 г деионизированной воды смешивали в емкости из нержавеющей стали и нагревали до 170°C до испарения воды. Затем смесь охлаждали до 140°C, добавляли красный краситель, лимонную кислоту, сукралозу, ментол и вишневый ароматизатор и перемешивали.

Спрессованные таблетки из Примера 2, части B помещали в форму из нержавеющей стали для покрытия вогнутой поверхности таблеток. Форма также содержит отверстия для введения вышеупомянутой текучей смеси твердой карамелизованной части для покрытия поверхности таблетки по кругу, а не вогнутой поверхности таблетки. Смесью твердой карамелизованной части, нагретой до 140°C, заполняли пластмассовый шприц и вручную вводили в форму, после этого оставляли охлаждаться при комнатной температуре в течение 15 минут. Карамелизованную дозированную форму со спрессованным ядром затем удаляли из формы. Полученные дозированные формы представляют собой систему доставки декстрометорфана (подавляющее кашель средство) с маскированным вкусом и дополнительно местную доставку подавляющего кашель средства (ментол).

Пример 4

Приготовление двухслойной дозированной формы, содержащей слой карамелизованной сахарной части и слой распадающейся части таблетки

Смесь твердой карамелизованной части из Примера 3 готовили, как указано в примере. Пока смесь твердой карамелизованной части находится в текучем состоянии, ее вводят, используя 10-cc пластмассовый шприц, в круглые формы из нержавеющей стали с двумя плоскими торцевыми поверхностями. Полученные твердые карамелизованные части оставляли охлаждаться и застывать при комнатной температуре в течение приблизительно 15 минут. Затем твердую карамелизованную часть помещали в резиновую форму. Приблизительно 30 мг порошкообразного полиэтиленгликоля (PEG) 3350 равномерно распределяли вдоль одной поверхности твердой карамелизованной части.

Затем спрессованную таблетку с плоскими торцами из Примера 2, части C помещали на верхнюю часть твердой карамелизованной части и полученную дозированную форму помещали в печь при в 80°C в течение 30 минут, так чтобы полиэтиленгликоль 3350 расплавился и образовал адгезивный слой между слоями спрессованной таблетки и твердой карамелизованной части. Затем полученную двухслойную дозированную форму оставляли охлаждаться при комнатной температуре в течение 30 минут и удаляли из резиновой формы.

Пример 5

Приготовление двухслойной дозированной формы, содержащей слой сахарной карамелизованной части и слой распадающейся части таблетки с вогнутой/выпуклой внутренней поверхностью

Смесь твердой карамелизованной части из Примера 3 готовили, как указано в примере. Пока смесь твердой карамелизованной части находится в текучем состоянии, ее вводят в круглые формы из нержавеющей стали с выпуклыми торцевыми поверхностями (из которых получают в свою очередь твердую карамелизованную часть с вогнутыми торцевыми поверхностями). Твердые карамелизованные части оставляют охлаждаться и застыть при комнатной температуре в течение приблизительно 15 минут. Затем твердую карамелизованную часть помещали в резиновую форму с верхней вогнутой торцевой частью. Приблизительно 30 миллиграммов полиэтиленгликоля (PEG) 3350 (предварительно расплавленного при 80°C в емкости из нержавеющей стали 50 мл) помещали на торцевую поверхность твердой карамелизованной части. Затем выпуклую спрессованную таблетку из Примера 2, части D помещали на верхнюю часть твердой карамелизованной части, так чтобы полиэтиленгликоль распределился по всей внутренней поверхности и образовал адгезивный слой между слоями спрессованной таблетки и твердой карамелизованной части. Затем двухслойную дозированную форму оставляли охлаждаться при комнатной температуре в течение 10 минут и удаляли из резиновой формы.

Пример 6

Приготовление прессованного слоя сахарной карамелизованной части

Все вещества, перечисленные в Таблице 3 ниже, просеивали вручную через сито 30 меш. Затем 1,5 кг полученной смеси помещали в V-мешалку на 4 кварты и смешивали в течение 5 минут.

Таблица 3
Компоненты прессованной карамелизованной части Компоненты Проценты (мас./мас.) мг/карамелизованную часть Сорбит 5,00 50,0 Прессуемая сахараза* 92,75 927,5 Ментол 1,00 10.0 Мятный ароматизатор 0,50 5,0 Магния стеарат 0,75 7,5 Всего 100,0 1000,0 * закуплена у Domino Specialty Ingredients, Baltimore, MD

Затем 400 г полученной смеси выгружали из мешалки и прессовали на роторном таблет-прессе при 60 об/мин, используя 5/8" набор инструментов с плоским торцом (FFBE), получали таблетки с плоским торцом с массой 1000 мг, диапазоном твердости не менее 15 килофунт/см² и толщиной приблизительно 0,20 дюймов.

Пример 7

Получение двухслойной дозированной формы, содержащей слой прессованной сахарной карамелизованной части слоя и слой распадающейся части таблетки

Твердую спрессованную карамелизованную часть из Примера 6 помещали в резиновую форму с плоским верхним торцом. Приблизительно 30 миллиграммов полиэтиленгликоля (PEG) 3350, расплавленного при 80^oC в емкости из нержавеющей стали 50 мл, помещали на верхний торец твердой карамелизованной части. Затем таблетку с плоски торцом из Примера 2, части C помещали на верхнюю часть твердой карамелизованной части, так чтобы полиэтиленгликоль распределился по внутренней поверхности, создав адгезивный слой между слоями спрессованной таблетки и твердой карамелизованной части. Затем двухслойную дозированную форму оставляли охлаждаться при комнатной температуре в течение 10 минут и удаляли из резиновой формы. Такая дозированная форма обеспечивает системную доставку декстрометорфана (подавляющее кашель средство) с маскированным вкусом и дополнительно местную доставку подавляющего кашель средства (ментол).

Пример 7

Приготовление двухслойной дозированной формы с прессованной распадающейся частью таблетки и прессованной сахарной карамелизованной частью

Все вещества, перечисленные в Таблице 4 ниже, вручную просеивали через сито 30 меш. Затем 1,0 кг полученной смеси помещали в V-образную мешалку на 4 кварты и смешивали в течение 5 минут.

Таблица 4
Компоненты смеси для прессованного карамелизованного слоя Компоненты мг/таблетка г/партия Прессуемый изомальт 630 899,6 Мятный ароматизатор 11 15,7 Сукралоза NF 1 1,4 Натрия карбонат безводный 20 28,6 Натрия гидрокарбонат 10 14,3 Никотиновые смолы (20% никотина) 20 28,6 D&C Red #7 Ca Lacke 0,3 0,4 Магния стеарат NF 8 11,4 Слой таблетки для рассасывания. Всего 700,3 1000 * Закупленный от Palatinit, Mannheim, Germany

Все вещества, перечисленные в Таблице 5 ниже, вручную просеивали через сито 30 меш. Затем 0,32 кг полученной смеси помещали в V-образную мешалку на 1 кварту и смешивали в течение 5 минут.

Таблица 5
Компоненты смеси для прессованного распадающегося слоя Компонент мг/таблетка г/партия Сукралоза NF 1,5 2,1 Ароматизатор корица 4,5 6,3 Кросповидон NF 15 21,1 Декстрозы моногидрат 200 281,9 Магния стеарат NF 6 8,5 Слой распадающейся таблетки. Всего 227 320

Затем полученную смесь выгружали из мешалки и прессовали на роторном таблет-прессе для получения двухслойных таблеток при 40 об/мин, используя 1/2" набор инструментов для получения двухслойных таблеток с массой приблизительно 927,3 мг и диапазоном твердости не менее 15 килофунт/см², толщиной приблизительно 0,3 дюйма.

Пример 8

Приготовление двухслойной дозированной формы с прессованной распадающейся частью таблетки и прессованной карамелизованной частью

Все вещества, перечисленные в Таблице 6 ниже, вручную просеивали через сито на 30 меш. Затем 1,0 кг полученной смеси помещали в V-образную мешалку на 4-кварты и смешивали в течение 5 минут.

Таблица 6
Компоненты смеси для прессованного карамелизованного слоя Компонент мг/таблетка г/партия Прессуемый изомальт * 839 559,3 Мятный ароматизатор 12 8,0 Вальный ароматизатор 1 0,7 Сукралоза NF 1 0,7 CaCO₃ гранулят ** 631,6 421,1 FD&C Blue#1 HT A1 Lake 0,4 0,3 Магния стеарат NF 15 10,0 Карамелизованный слой. Всего 1500 1000 * Закуплен от Palatinit, Mannheim, Germany
** Закуплен от Particle Dynamics Inc., St. Louis, MO

Все вещества, перечисленные в Таблице 7 ниже, вручную просеивали через сито на 30 меш. Затем 0,10 кг полученной смеси помещали в V-мешалку на 1-кварту и смешивали в течение 5 минут.

Таблица 7
Компоненты смеси прессованного распадающегося слоя Компонент мг/таблетка г/партия Сукралоза NF 2 0,6 Ванильный ароматизатор 2,5 0,8 Полиэтиленоксид NF 5 1,6 Кросповидон NF 20 6,3 Гранулят фамотидина с маскирующий вкус 86,55 27,2 Декстрозы моногидрат - церелоза сорт 2033 200 62,8 Магния стеарат NF (Сорт 2257 Veg source) 2,5 0,8 Распадающийся слой таблетки. Всего 318,55 100 * Закуплен от McNeil CHC, Fort Washington, PA

Затем полученные смеси выгружают из мешалок и прессовали на роторном таблет-прессе для получения двухслойных таблеток при 40 об/мин, используя 5/8" набор инструментов для получения двухслойных таблеток с массой приблизительно 1818,55 мг, диапазоном твердости не менее 15 килофунт/см² и толщиной приблизительно 0,35 дюймов.

Пример 9

Приготовление двухслойной дозированной формы с прессованной распадающаяся частью таблетки и прессованной сахарной карамелизованной частью

Все вещества, перечисленные в Таблице 8 ниже, вручную просеивали через сито на 30 меш. Затем 1,0 кг полученной смеси помещали в V-образную мешалку на 4 кварты и смешивали в течение 5 минут.

Таблица 8
Компоненты смеси прессованного карамелизованного слоя Компонент мг/таблетка г/партия Прессуемый изомальт 1363,6 906,0 Мятный ароматизатор 15 10,0 Сукралоза NF 1 6,6 Ибупрофен USP 100 66,5 Бензокаин 5 3,3 FD&C Blue#1 HT A1 Lake 0,4 0,27 Магния стеарат NF 20 13,3 Слой таблетки для рассасывания. Всего 1505 1000 * Закупленный от Palatinit, Mannheim, Germany

Все вещества, перечисленные в Таблице 9 ниже, вручную просеивали через сито на 30 меш. Затем 0,10 кг полученной смеси помещали в V-образную мешалку на 1 кварту и смешивали в течение 5 минут.

Таблица 9
Компоненты смеси прессованного распадающегося слоя Компонент мг/таблетка г/партия Сукралоза NF 2 0,84 Ванильный ароматизатор 2,5 1,04 Полиэтиленоксид NF 2,5 1,04 Кросповидон NF 20 8,35 Бензокаин USP 10 4,18 Декстрозы моногидрат 200 83,51 Магния стеарат NF 2,5 1,04 Распадающийся слой таблетки. Всего 239,5 100

Затем полученные смеси выгружали из мешалок и прессовали на роторном таблет-прессе для получения двухслойных таблеток при 40 об/мин, используя 5/8" набор инструментов для получения двухслойных таблеток с массой приблизительно 1744,5 мг, диапазоном твердости не менее 15 килофунт/см² и толщиной приблизительно 0,30 дюймов.

Настоящее изобретение относится к дозированной форме, включающей распадающуюся часть таблетки и твердую карамелизованную часть, где (i) распадающаяся часть таблетки включает по меньшей мере один фармацевтически активный компонент, (ii) твердая карамелизованная часть покрывает по меньшей мере 20% поверхности распадающейся части таблетки и где время распада твердой карамелизованной части по меньшей мере в десять раз больше, чем время распада распадающейся части таблетки. Фармацевтически активный компонент является выбранным из группы анальгетиков, противовоспалительных и жаропонижающих средств, средства для лечения желудочно-кишечного тракта, миорелаксантов, анестетиков, антигистаминных средств, деконгестантов, подавляющих кашель и отхаркивающих средств. Массовое соотношение между распадающейся частью таблетки и твердой карамелизованной частью составляет от 10:90 до 60:40. Предпочтительно, распадающаяся часть таблетки в качестве фармацевтически активного компонента содержит ибупрофен, а твердая карамелизованная часть содержит амброксол. Дозированная форма по изобретению используется для лечения такой болезни, как боль в горле, застойные явления и кашель. 2 н. и 27 з.п. ф-лы, 9 табл., 9 пр.

1. Дозированная форма, включающая распадающуюся часть таблетки и твердую карамелизованную часть, где:
(i) распадающаяся часть таблетки включает по меньшей мере один фармацевтически активный компонент, и
(ii) твердая карамелизованная часть покрывает по меньшей мере 20% поверхности распадающейся части таблетки, и
где время распада твердой карамелизованной части по меньшей мере в десять раз больше, чем время распада распадающейся части таблетки, где распадающаяся часть таблетки и/или указанная твердая карамелизованная часть содержит по меньшей мере один фармацевтически активный компонент, выбранный из группы, состоящей из анальгетиков, противовоспалительных и жаропонижающих средств, средства для лечения желудочно-кишечного тракта, миорелаксантов, анестетиков, антигистаминных средств, деконгестантов, подавляющих кашель и отхаркивающих средств, и массовое соотношение между распадающейся частью таблетки и твердой карамелизованной частью составляет от приблизительно 10:90 до приблизительно 60:40.

2. Дозированная форма по п.1, где твердость распадающейся части таблетки составляет меньше, чем приблизительно 15 килофунт/см², а твердость твердой карамелизованной части составляет больше чем приблизительно 15 килофунт/см².

3. Дозированная форма по п.1, где фармацевтически активный компонент, содержащийся в распадающейся части таблетки, выбирается из группы, состоящей из фенилэфрина, декстрометорфана, псевдоэфедрина, ацетаминофена, ибупрофена, кетопрофена, лоперамида, фамотидина, карбоната кальция, симетикона и ментола, и их фармацевтически приемлемых солей.

4. Дозированная форма по п.1, где фармацевтически активный компонент находится в форме частиц, которые дополнительно покрыты маскирующим вкус полимером, и где средний диаметр частиц составляет приблизительно от 50 мкм до приблизительно 1000 мкм.

5. Дозированная форма по п.1, где твердая карамелизованная часть включает фармацевтически активный компонент, отличный от фармацевтически активного компонента, содержащегося в распадающейся части таблетки.

6. Дозированная форма по п.5, где фармацевтически активный компонент, содержащийся в твердой карамелизованной части, выбирается из группы, состоящей из фенилэфрина, декстрометорфана, псевдоэфедрина, хлорфенирамина, метокарбамола, клофедианола, аскорбиновой кислоты, ментола, пектина, диклонина и бензокаина, и их фармацевтически приемлемых солей.

7. Дозированная форма по п.1, где твердая карамелизованная часть включает по меньшей мере 50 мас.% сахаров, выбранных из группы, состоящей из изомальта, сахарозы, декстрозы, кукурузной патоки, лактита и ликазина и их смеси.

8. Дозированная форма по п.1, где распадающаяся часть таблетки включает по меньшей мере 40 мас.% прессуемого вспомогательного вещества, выбранного из группы, состоящей из изомальта, моногидрата декстрозы, мальтодекстрина, моногидрата лактозы, декстрина, маннита, лактита, сорбита, ксилита, эритрита, сахарозы и лактозы и их смесей.

9. Дозированная форма по п.8, где прессуемое вспомогательное вещество находится в форме частиц со средним диаметром частицы, составляющим от приблизительно 75 до приблизительно 400 мкм.

10. Дозированная форма по п.9, где распадающаяся часть таблетки дополнительно включает набухающее в воде вспомогательное вещество, выбранное из группы, состоящей из натрия крахмала гликолята, кросповидона, кроскармелозы, микрокристаллической целлюлозы, крахмалов, гидроксипропилцеллюлозы и альгиновой кислоты.

11. Дозированная форма по п.9, где массовое соотношение прессуемого вспомогательного вещества к набухающему в воде вспомогательному веществу составляет от приблизительно 10:1 до приблизительно 100:1.

12. Дозированная форма по п.7, где распадающаяся часть таблетки дополнительно включает газообразующую пару, включающую первый агент, выбранный из группы, состоящей из бикарбоната натрия, бикарбоната калия, карбоната кальция, карбоната магния и карбоната натрия, и второй агент, выбранный из группы, состоящей из лимонной кислоты, яблочной кислоты, фумаровой кислоты, винной кислоты и альгиновой кислоты.

13. Дозированная форма по п.1, где твердая карамелизованная часть покрывает по меньшей мере 50% площади поверхности распадающейся части таблетки.

14. Дозированная форма по п.13, где твердая карамелизованная часть включает множество отверстий для воздействия на поверхность распадающейся части таблетки.

15. Дозированная форма по п.13, где твердая карамелизованная часть, по существу, покрывает всю площадь поверхности распадающейся части таблетки, и где твердая карамелизованная часть дополнительно включает множество впадин, которые при контакте с жидкостями в ротовой полости растворяются и воздействуют на поверхность распадающейся части таблетки.

16. Дозированная форма по п.1, где распадающаяся часть таблетки содержит несколько слоев, включающих по меньшей мере один отличающийся ингредиент.

17. Дозированная форма по п.16, где указанная распадающаяся часть таблетки включает два слоя, где первый слой включает фармацевтически активный компонент, и второй слой включает второй фармацевтически активный компонент, который может отличаться от фармацевтически активного компонента, содержащегося в первом слое.

18. Дозированная форма по п.16, где указанная распадающаяся часть таблетки включает два слоя, где как первый, так и второй слой включают фармацевтически активный компонент, и дополнительно где фармацевтически активный компонент во втором слое покрыт слоем замедленного высвобождения.

19. Дозированная форма по п.16, где указанная распадающаяся часть таблетки содержит два слоя, и где первый слой и второй слой подвергаются воздействию на поверхности дозированной формы.

20. Дозированная форма по п.1, где дозированная форма имеет многослойную структуру, где распадающаяся часть таблетки представляет собой первый слой, а твердая карамелизованная часть представляет собой второй слой.

21. Дозированная форма по п.20, где лицевая поверхность одного слоя имеет выпуклую форму, а поверхность другого слоя имеет вогнутую форму.

22. Дозированная форма по п.20, дополнительно включающая третий слой, расположенный между лицевой поверхностью первого слоя и лицевой поверхностью второго слоя, где третий слой включает пищевой адгезивный материал.

23. Дозированная форма по п.22, где пищевой адгезивный материал включает ингредиент, выбранный из группы, состоящей из полиэтиленгликоля, полиэтиленоксида, поликапролактона, карнаубского воска, микрокристаллического воска, оппанола, шеллачного воска и пчелиного воска.

24. Дозированная форма по п.1, в которой указанная распадающаяся часть таблетки содержит ибупрофен в качестве фармацевтически активного компонента.

25. Дозированная форма по п.1, в которой твердая карамелизованная часть содержит амброксол в качестве фармацевтически активного компонента.

26. Дозированная форма по п.6, в которой распадающаяся часть таблетки содержит ибупрофен в качестве фармацевтически активного компонента, а твердая карамелизованная часть содержит амброксол в качестве фармацевтически активного компонента.

27. Способ лечения болезни, где способ включает пероральное введение дозированной формы по п.1, где дозированная форма включает такое количество фармацевтически активного компонента, которое эффективно для лечения болезни.

28. Способ по п.27, где распадающаяся часть таблетки включает по меньшей мере один фармацевтически активный компонент, выбранный из группы фенилэфрина, декстрометорфана, хлорфенирамина, клофедианола и псевдоэфедрина, а твердая карамелизованная часть включает по меньшей мере один фармацевтически активный компонент, выбранный из группы ментола, никотина, диклонина, пектина и бензокаина.

29. Способ по п.27, где указанная болезнь выбрана из группы, состоящей из боли в горле, застоя и кашля.