СПОСОБ ОЦЕНКИ РАЗДРАЖАЮЩЕГО ДЕЙСТВИЯ ВНУТРИСОСУДИСТЫХ КАТЕТЕРОВ Российский патент 2010 года по МПК A61M25/00 A61B5/01 

Изобретение относится к медицинской технике, в частности к оценке биологического действия внутрисосудистых катетеров, и может быть использовано при разработке новых катетеров, а также при судебно-медицинской экспертизе качества катетеров, введенных пациенту.

Известен способ экспертизы качества лекарств, включающий анализ соответствия качества растворов для инъекций требованиям фармакопейных статей, отличающийся тем, что их дополнительно вводят инъекционно под кожу живота поросенка в объеме, достаточном для создания эффекта «лимонной корочки», засекают время, определяют динамику постинъекционного воспаления кожи и подкожно-жировой клетчатки и при приобретении им необратимого характера и возникновении некротических изменений судят о низкой безопасности препаратов и возможности провоцирования ими постинъекционного некроза (Стрелков Н.С., Ураков А.Л., Уракова Н.А. и соавт. Способ экспертизы качества лекарств. Патент РФ на изобретение №2304769 С2).

Недостатком данного способа является низкая безопасность вследствие многократных инъекций и некроза тканей, низкая точность оценки качества из-за невозможности оценки обратимого раздражающего действия катетеров внутри вены. Кроме этого, недостатком способа является низкая скорость получения результатов, поскольку заключительный результат по этому способу получают через сутки после подкожной инъекции.

В то же время при оценке качества медицинских изделий, включая внутрисосудистые катетеры, в настоящее время не проводится оценка локального раздражающего действия их на ткани при внутривенном расположении. Оценка качества внутрисосудистых катетеров ограничивается исследованием раздражающего действия вещества, из которого выполнен катетер, на кожу кроликов при временной аппликации на нее. В связи с этим исследование раздражающего действия готового катетера в его рабочем положении (при размещении внутри вены) не проводится, поэтому наличие раздражающего действия катетера на кожу, подкожно-жировую клетчатку, эндотелий вены и венозную кровь при внутривенном размещении остается неизвестным. В этих условиях некоторая часть катетеров «по случайности» не оказывает раздражающее действие на ткани, другая часть катетеров оказывает раздражающее действие на участки кожи, подкожно-жировой клетчатки и/или эндотелий венозной стенки, контактирующие с трубкой катетера, и/или на порцию крови внутри вены и/или катетера, приводя к неспецифическому повреждению указанных тканей при той или иной продолжительности внутривенного применения, вызывая воспаление мягких тканей и крови «по ходу вены», включая разрушение (некроз) клеток эндотелия в месте физического контакта конца трубки катетера с сосудистой стенкой, приводя к тромбозу вены, закупорке вены и/или катетера, препятствуя использованию катетера для внутривенного введения лекарственных средств.

Подобное повреждение тканей может быть вызвано наличием у материала, из которого выполнен катетер, раздражающего действия на эндотелий, кожу и подкожно-жировую клетчатку в раневом канале, выполненном при их проколе с участием катетера. Кроме этого, раздражающее действие может быть обусловлено особенностями складывающегося локального физико-химического взаимодействия в каждом отдельном участке катетера с каждой конкретной тканью на каждом отдельном отрезке инъекционного канала. Дело в том, что трубки катетеров могут быть чрезмерно упругими, поэтому при расположении в вене в условиях смещения их относительно друг друга они способны вызывать механическое повреждение и раздражение эндотелия сосудистой стенки. Смещение их относительно друг друга происходит в условиях отделения анестезиологии-реанимации и интенсивной терапии многократно несмотря на прочную фиксацию введенного катетера (в соответствии с общепринятой технологией применения катетера) к коже из-за самовольного и/или принудительном изменении расположения туловища пациента в пространстве.

Помимо этого катетер может вызывать пролежень в венозной стенке, а также ишемию, ишемическое повреждение кожи и подкожно-жировой клетчатки в раневом канале.

При этом кожа является более устойчивой для раздражающего действия тканью, чем подкожно-жировая клетчатка и особенно эндотелий сосудистой стенки. Поэтому именно эндотелий внутри вены может быть самым ранним очагом локального воспаления при внутривенном введении катетера с раздражающим действием.

Известна оценка локальной токсичности лекарств для эндотелия венозной стенки конечности пациента, включающая внутривенное введение негорячего раствора лекарственного средства в подкожную вену конечности пациента, мониторинг интенсивности инфракрасного излучения конечности в области проекции сосуда выше места инъекции, проводимый после инъекционного введения выбранного препарата, и выдачу заключения о наличии у него высокой локальной токсичности при выявлении с помощью тепловизора локальной гипертермии «по ходу вены» выше места инъекции (Ураков А.Л. и соавт. Использование тепловизора для оценки постинъекционной и постинфузионной локальной токсичности растворов лекарственных средств. Проблемы экспертизы в медицине. 2009. №1. С.27- 29).

Недостатком известного способа является низкая безопасность, точность и скорость оценки локального раздражающего действия катетеров. Дело в том, что оценка раздражающего действия при внутривенных инъекциях больным людям (пациентам) угрожает осложнениями, включая развитие у них сепсиса, постинъекционного абсцесса, тромбоза вены, эмболии легочной артерии и даже клинической смерти. С другой стороны, оценка раздражающего действия, проводимая после введения катетера в вену и после инъекционного введения негорячего раствора выбранного лекарственного средства, снижает точность способа, поскольку в этих условиях теряется возможность выявления раздражающего действия исключительно катетеров, введенных в вену, а также и удаленных из нее без введения растворов лекарственных средств. При этом известный способ допускает возможность внутривенного введения значительных объемов холодных растворов. Так, в соответствии с известным способом в вену может вводиться раствор комнатной температуры (+24 - +26°C) объемом 200-400 и даже 500 мл со скоростью 60-80-100 и даже 120 капель в минуту. Такое интенсивное и длительное введение в вену холодного раствора вызывает охлаждение катетера и соприкасающихся с ним мягких тканей, а также порции крови, в которую вливается раствор лекарства при выходе его из конца трубки катетера внутри вены. При этом охлаждается вена и ткани вокруг нее. Это предотвращает развитие отека, эритемы и гипертермии, что делает невозможным экстренное выявление раздражающего действия катетера. Более того, это исключает выявление отека, эритемы и гипертермии на протяжении всего периода введения препарата из-за противовоспалительного действия холода (локальной гипотермии), а также на протяжении еще дополнительного промежутка времени после прекращения введения, который необходим для нагревания охлажденных тканей.

Известна оценка раздражающего действия медицинских изделий, основанная на экспериментальных исследованиях с использованием половозрелых молодых кроликов-альбиносов весом не менее 2 кг со здоровой кожей, которым за сутки до проведения исследования предварительно выстригают шерсть на участках площадью примерно 10×15 см по обеим сторонам спины для аппликации и наблюдения, затем наносят 0,5 г или 0,5 мл исследуемого материала на кожу с каждой стороны, покрывают сверху кусочками ткани или марли, сложенными вчетверо, площадью 25×25 мм и фиксируют полупрозрачной повязкой на срок не менее 4 часов, после чего удаляют защитную повязку и кусочки ткани, отмечают положение участков, удаляют остатки исследуемого вещества соответствующими средствами, например теплой водой или другими растворителями, не оказывающими раздражающего действия, и насухо промокают, затем через 1, 24, 48 и 72 часа после удаления образцов регистрируют состояние кожи, где производили аппликацию, описывая и оценивая степень кожной реакции по наличию, выраженности и динамике эритемы и отека (ГОСТ Р ИСО 10993.10-99. ГОССТАНДАРТ РФ. Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 10. Исследование раздражающего и сенсибилизирующего действия. (Дата введения 2002-01-01). - С.1-5).

Недостатком известного способа является низкая точность оценки раздражающего действия катетера, поскольку способ обеспечивает исследование раздражающего действия на кожу не медицинского изделия целиком и в сборе, а только материала, из которого выполнено это изделие. Причем по способу оценивается раздражающее действие материала, форма и физико-химические свойства которого могут принципиально отличаться от формы и физико-химических свойств отдельных элементов катетера, а также катетера «в сборе» и катетера «в действии», то есть размещенного в вене.

Известный способ исключает осуществление прокола кожи, подкожно-жировой клетчатки и вены, а также допускает неподвижность исследуемой части тела, поэтому не обеспечивает оценку раздражающего действия катетера на кожу, подкожно-жировую клетчатку и венозный эндотелий внутри инъекционного канала в условиях изменения расположения туловища в пространстве.

Задачей предлагаемого решения является повышение безопасности, точности и скорости оценки раздражающего действия катетера за счет экстренного получения информации о раздражении кожи, подкожно-жировой клетчатки и эндотелия венозной стенки в подвижной конечности.

Сущность способа оценки раздражающего действия внутрисосудистых катетеров, включающего анализ соответствия их качества требованиям стандартов, выбор и подготовку участка тела поросенка для временного их локального введения, фиксацию к коже в месте введения на срок не менее 4 часов, удаление вместе с фиксирующей повязкой, обработку кожи в месте применения жидкостями, промокание насухо, регистрацию состояния кожи в области введения в видимом и инфракрасном диапазонах спектра излучения с применением тепловизора через 1, 24, 48 и 72 часа после удаления и выдачу заключения о раздражающем действии при появлении локальной эритемы, отека и гипертермии, заключается в том, что предварительно укладывают поросенка на бок, фиксируют его в этом положении, выбирают конечность и место в ней с прямым без ответвлений участком подкожной вены для внутривенного введения катетера, удаленным от линии сгиба в проксимально находящемся суставе на расстояние, превышающее длину трубки катетера, выпрямляют и фиксируют конечность в горизонтальной плоскости, измеряют температуру кожи в выбранном участке, приводят температуру катетера и фиксирующего материала к этому уровню, вводят в выбранную вену по общим правилам изотермичный катетер, фиксируют его к коже изотермичным фиксирующим материалом, затем периодически через каждые 30 минут в горизонтальной плоскости сгибают конечность в проксимальном суставе на 90° на срок 30 минут, после чего разгибают ее до исходного состояния, состояние кожи регистрируют на месте проекции всех частей катетера, регистрацию производят предварительно через час после установки и непосредственно перед удалением катетера.

Укладывание поросенка на бок с фиксированием его в этом горизонтальном положении, выбор конечности и фиксирование ее в горизонтальном положении стандартизирует способ и максимально моделирует условия клинического применения внутрисосудистых катетеров в отделениях анестезиологии-реанимации и интенсивной терапии.

Предварительный выбор в одной из конечностей поросенка прямого без ответвлений участка подкожной вены с местом для внутривенного введения катетера, удаленным от линии сгиба сустава, расположенного проксимально от места инъекции на расстояние, превышающее длину трубки катетера, стандартизирует способ катетеризации и исключает расположение трубки катетера на линии сгиба сустава, обеспечивает высокую безопасность и точность оценки раздражающего действия катетеров, поскольку исключает нахождение конца трубки в наиболее подвижном участке вены и чрезмерное царапание эндотелия.

Выпрямление и фиксирование конечности в выпрямленном состоянии в горизонтальной плоскости, измерение температуры кожи в выбранном участке, приведение температуры катетера и фиксирующего материала к этому уровню, введение в выбранную вену по общим правилам изотермичного (нагретого до температуры кожи) катетера и фиксация его к коже изотермичным фиксирующим материалом стандартизирует способ, обеспечивает высокую его точность, поскольку исключает иное пространственное расположение исследуемой части тела (в частности, исключает ее вертикальное размещение и обескровливание поднятой части конечности из-за сил гравитации), исключает создание «по случайности» (по незнанию) искусственной локальной гипо- или гипертермии, что, в свою очередь, исключает ишемическое и термическое раздражение.

Изменение положения конечности в горизонтальной плоскости через каждые 30 минут на 90° на срок 30 минут за счет поочередного сгибания и разгибания в проксимальном суставе стандартизирует оценку раздражающего действия, повышает точность способа и максимально моделирует клинические условия применения катетеров при интенсивной терапии. Дело в том, что установка катетера в вену пациентов не исключает самовольных или принудительных регулярных и нерегулярных изменений расположения тела пациента в пространстве. В частности, даже при полном отсутствии сознания у пациентов в отделениях анестезиологии-реанимации производятся принудительные изменения расположения их туловища в пространстве не реже одного раза в 2 часа для профилактики пролежней.

Осуществление регистрации состояния кожи на месте проекции всех частей катетера обеспечивает высокую точность способа, поскольку раздражающим действием может обладать не только трубка катетера, введенная в вену, но и свободная наружная часть катетера, расположенная на коже. Дело в том, что при многочасовом нахождении катетера на одном месте при фиксации его к коже может развиться раздражающее действие, вызванное чрезмерно высоким удельным давлением, оказываемым какой-то частью катетера на кожу снаружи (ниже места инъекции), либо внутри инъекционного канала ниже места инъекции вследствие особенностей структуры поверхности трубки или нерабочей части катетера, либо вследствие особенностей состояния их геометрических форм из-за особенностей проектирования изделия или из-за дефектов, допущенных при производстве катетеров на конкретном предприятии при изготовлении определенной серии продукции.

Дополнение процесса регистрации состояния кожи предварительной регистрацией ее состояния, произведенной через 1 час после установки катетера и затем непосредственно перед его удалением, повышает точность и скорость способа. Дело в том, что некоторая часть катетеров способна оказывать чрезмерно выраженное раздражающее действие, которое может быть выявлено уже в течение первого часа нахождения катетера в вене. В частности, некоторые катетеры могут быть выполнены из недостаточно эластичного материала, либо могут иметь агрессивную геометрическую форму конца трубки катетера, поэтому при введении в вену подвижной конечности они могут повреждать внутреннюю стенку вены, раздражая или даже повреждая ее в виде множества царапин. Такие катетеры уподобляются занозе, внедренной в мягкие ткани в области работающего сустава. В связи с этим при введении катетеров некоторых производителей локальная эритема, отечность и гипертермия могут появиться уже через несколько минут после введения их в вену, либо до удаления катетера, поэтому при оценке качества некоторых катетеров отдаленные исследования раздражающего действия могут не понадобиться.

При этом регистрация состояния кожи, производимая в первый раз через 1 час после введения катетера в вену и фиксации его к коже, а проводимая затем непосредственно перед удалением его из вены, представляет собой наиболее оптимальный вариант частоты исследования и стандартизирует способ, поскольку, с одной стороны, более частая регистрация состояния кожи понижает точность способа из-за возможного смещения катетера и нарушения его неподвижности, а более редкая регистрация состояния тканей уменьшает точность определения динамики изменения симптомов воспаления в исследуемом участке и снижает скорость обнаружения раздражающего действия катетера.

Выявление локальной гипертермии, отечности и эритемы в области проекции конца трубки катетера в первый час после однократного введения исследуемого катетера в вену свидетельствует о развитии локального воспаления, которое возникает при наличии у катетера чрезмерно выраженного раздражающего действия и свидетельствует о его высокой воспалительной, раздражающей активности и о возможности повреждения эндотелия венозной стенки.

Пример 1. Пациент П. в возрасте 34 лет поступил в отделение анестезиологии-реанимации в теплое время года с сочетанной травмой после хирургического вмешательства для интенсивной терапии. С этой целью было произведено пунктирование подкожной вены правого предплечья на расстоянии 12 мм дистальнее линии сгиба локтевого сустава по общим правилам с применением внутрисосудистого катетера «1 Vasofix Braunüle» темно-зеленого цвета фирмы B|BRAUN размерами 1,3×45 мм с максимальной пропускной способностью 96 мл/мин с датой выпуска 02.2007, сроком хранения до 02.2012 серии 4268130В. После введения трубки катетера на всю ее длину (а именно - на 45 мм) в вену наружная часть катетера была прочно закреплена к коже предплечья лейкопластырем. Через 2,5 минуты после установки катетера в вену к канюле катетера присоединили устройство для инфузионного введения, заполненное раствором 0,9% натрия хлорида в объеме 500 мл при температуре +37°C, и начали его введение со скоростью 5 капель в минуту. Через 3 часа состояние пациента ухудшилось, появились клинические симптомы гипоксии и тромбоза легочной артерии (кашель, головокружение, одышка, слабость во всем теле и боль за грудиной). При этом было обнаружено прекращение проходимости катетера для инфузионного раствора, что явилось основанием для предположения о закупорке вены и катетера тромбом. Проведенное ультразвуковое исследование вены выше места инъекции подтвердило наличие тромба в области конца трубки катетера, а проведенная томографическая рентгеноангиография легких подтвердила наличие тромбоза одной из легочных артерии в средней доле правого легкого. В связи с этим катетер был удален, а интенсивная терапия в последующем проводилась посредством внутримышечных инъекций растворов лекарственных средств.

Через 14 дней после выздоровления пациента было проведено судебно-медицинское исследование причин ятрогенного тромбообразования и тромбоэмболии легочных сосудов. С целью выяснения причины ятрогении, связанной с качеством установленного катетера, было решено применить разработанный способ оценки раздражающего действия внутрисосудистых катетеров с использованием поросенка. Для этого бодрствующего 2-месячного поросенка массой тела 5 кг породы ландрас уложили правым боком на операционный стол и зафиксировали поросенка в этом положении. Выбрали у него заднюю правую конечность и место на внутренней поверхности голени с прямым без ответвлений участком подкожной вены для внутривенного введения катетера, удаленным от линии сгиба в проксимально находящемся суставе на расстояние 48 мм, поскольку длина трубки исследуемого катетера равна 45 мм. Выпрямили и зафиксировали конечность в горизонтальной плоскости, измерили температуру кожи в выбранном участке, которая составила

+34°C, нагрели катетер и лейкопластырь до +34°C.

После этого ввели в выбранную вену по общим правилам катетер «1 Vasofix Braunüle» темно-зеленого цвета фирмы B|BRAUN размерами 1,3×45 мм с максимальной пропускной способностью 96 мл/мин с датой выпуска 02.2007, сроком хранения до 02.2012 серии 4268130В, нагретый до +34°C. После этого катетер тут же зафиксировали к коже лейкопластырем, нагретым до +34°C. Затем через 30 минут согнули правую конечность поросенка в проксимальном суставе на 90° в горизонтальной плоскости на срок 30 минут, после чего разогнули конечность до исходного состояния и произвели регистрацию состояния кожи в области проекции всех частей катетера в инфракрасном диапазоне спектра излучения с помощью тепловизора марки NEC TH91XX (Япония). При этом было обнаружено наличие очага эритемы, отека и повышения температурного режима на 2,1°C овальной формы длиной 73 мм на месте проекции трубки катетера и выходя в оба конца за ее длину. На основании обнаружения локальной эритемы, локального отека и локальной гипертермии на месте проекции трубки катетера через 60 минут после внутривенного введения и непрерывного нахождения катетера в вене в условиях принудительного однократного сгибания и разгибания конечности при отсутствии в катетере лекарств было дано заключение о наличии раздражающего действия на эндотелий венозной стенки у катетера марки «1 Vasofix Braunüle» темно-зеленого цвета фирмы B|BRAUN размерами 1,3×45 мм с максимальной пропускной способностью 96 мл/мин с датой выпуска 02.2007, сроком хранения до 02.2012 серии 4268130В.

Дальнейшее исследование раздражающего действия катетера решено было не проводить, поскольку первая же регистрация состояния кожи в области проекции катетера выявила наличие симптомов локального воспаления, которые были расценены как свидетельство раздражающего действия трубки катетера внутри вены в связи с раздражением эндотелия сосудистой стенки. Проведенное параллельно исследование упругости катетера марки «1 Vasofix Braunüle» темно-зеленого цвета фирмы B|BRAUN размерами 1,3×45 мм с максимальной пропускной способностью 96 мл/мин с датой выпуска 02.2007, сроком хранения до 02.2012 серии 4268130В в условиях нормотермии (при +37°C) подтвердило стабильность упругих свойств катетера при изменении температуры и отсутствие тезмозависимости упругих свойств катетера в диапазоне температурного режима от +34 до +39°C. На основании этих данных было дано экспертное судебно-медицинское заключение о том, что катетер марки «1 Vasofix Braunüle» темно-зеленого цвета фирмы B|BRAUN размерами 1,3×45 мм с максимальной пропускной способностью 96 мл/мин с датой выпуска 02.2007, сроком хранения до 02.2012 серии 4268130В мог явиться причиной тромбоза и закупорки пунктированной вены, а также тромбоза легочной артерии средней доли правого легкого.

Изобретение относится к медицинской технике, а именно к оценке раздражающего действия внутрисосудистых катетеров. Укладывают поросенка на бок, фиксируют, выбирают конечность и место в ней с прямым без ответвлений участком подкожной вены для внутривенного введения катетера, удаленным от линии сгиба в проксимально находящемся суставе на расстояние, превышающее длину трубки катетера. Выпрямляют и фиксируют конечность в горизонтальной плоскости. Измеряют температуру кожи в выбранном участке, приводят температуру катетера и фиксирующего материала к этому уровню. Вводят в выбранную вену изотермичный катетер, фиксируют его к коже изотермичным фиксирующим материалом. Затем через каждые 30 минут в горизонтальной плоскости сгибают конечность в проксимальном суставе на 90° на срок 30 минут, после чего разгибают до исходного состояния. Состояние кожи регистрируют на месте проекции всех частей катетера. Регистрацию производят предварительно через час после установки и непосредственно перед удалением катетера. Способ повышает безопасность, точность и скорость оценки раздражающего действия катетеров за счет экстренного получения информации о раздражении кожи, подкожно-жировой клетчатки и эндотелия венозной стенки в подвижной конечности.

Способ оценки раздражающего действия внутрисосудистых катетеров в эксперименте, включающий регистрацию состояния кожи через 1, 24, 48 и 72 ч после удаления раздражения и выдачу заключения о раздражающем действии при появлении локальной эритемы, отека и гипертермии, отличающийся тем, что предварительно поросенка фиксируют в состоянии лежа на боку, выбирают конечность и место в ней с прямым без ответвлений участком подкожной вены удаленным от линии сгиба в проксимально находящемся суставе на расстояние, которое превышает длину трубки катетера; конечность выпрямляют и фиксируют в горизонтальной плоскости, измеряют температуру кожи в выбранном участке, приводят температуру катетера и фиксирующего материала к этому уровню, вводят в выбранную вену изотермичный катетер, фиксируют его к коже изотермичным фиксирующим материалом, затем периодически через каждые 30 мин в горизонтальной плоскости сгибают конечность в проксимальном суставе на 90° на срок 30 мин, после чего разгибают ее до исходного состояния и осуществляют регистрацию состояния кожи в месте проекции всех частей катетера в видимом и инфракрасном диапазонах спектра излучения с применением тепловизора, регистрацию производят предварительно через час после установки и непосредственно перед удалением катетера.