ОТБЕЛИВАТЕЛЬ КРОВОПОДТЕКОВ Российский патент 2015 года по МПК A61K33/10 A61K33/40 A61K31/198 A61P17/00 

Изобретение относится к медицине, в частности к фармации и фармакологии, и предназначено для внутрикожных и подкожных инъекций с целью обесцвечивания участков кожи, окрашенных вследствие кровоподтеков.

Известен водный раствор перекиси водорода и натрия гидрокарбоната в соотношении компонентов, мас.%:

Перекись водорода 0,3-0,5 Натрия гидрокарбонат 1,7-2,3 Вода для инъекции Остальное

(RU 2468776).

Недостатком средства является узкая сфера применения, низкая безопасность и эффективность. Дело в том, что средство не предназначено для внутрикожных и подкожных инъекций, так как чрезмерно бурно выделяет газообразный кислород при взаимодействии с кровью. При внутрикожном и/или подкожном его введении возможно образование пузырьков газа в коже и в подкожно-жировой клетчатке, поскольку при инъекциях инъекционная игла разрезает кровеносные сосуды и кровь выливается из них в окружающие ткани, в которых смешивается с раствором лекарственного средства, выдавливаемого из шприца. При взаимодействии вводимого раствора с кровью под влиянием каталазной реакции происходит внутритканевое образование пузырьков газа кислорода из перекиси водорода, поскольку перекись водорода содержится в средстве в чрезмерно большой концентрации. Происходящее образование пузырьков газа кислорода вспенивает кровь и вызывает внутрикожную и подкожную эмболию и эмфизему, что затем вызывает внутрисосудистую газовую эмболию и локальное воспаление кожи и подкожно-жировой клетчатки.

Помимо этого, средство не предназначено для обесцвечивания окрашенных участков кожи, в частности кровоподтеков.

Известна водная композиция, имеющая значение pH 3 или менее и включающая следующие ингредиенты (из расчета на общую массу композиции):

a) 0,05-20% (мас.) полимерного загустителя, содержащего 20-100000 мономерных звеньев и в среднем по меньшей мере 0,8 -COOR групп на мономерное звено, где для каждой отдельной -COOR группы R независимо выбирают из H, OH и углеродсодержащей группы,

b) 0,05-30% (мас.) пероксида водорода в перерасчете на H₂O₂.

c) 0,5-60% (мас.) одной или нескольких алифатических карбоновых кислот, содержащих от 1 до 8 атомов углерода, их сложных алкиловых эфиров, ангидридов и/или надкислот,

где содержание активного кислорода, обеспеченное ингредиентом а), составляет по меньшей мере 0,02% (из расчета на общую массу композиции) при условии, что (со)полимеры, полученные из (мет)акрилатных мономеров, отсутствуют (RU 2435836(13) C2).

Недостатками средства являются узкая сфера применения, низкая безопасность и эффективность. Дело в том, что водная композиция не предназначена для безопасных инъекций в кожу и в подкожно-жировую клетчатку живого человека. Она предназначена только для кратковременного нанесения на грязные поверхности камня, кирпича, бетона, штукатурки, гипсокартона, стекла, асфальта, пластмассы, металла, асбеста, древесины или ткани (синтетической или натуральной) с целью удаления с них грязи.

К тому же, средство не предназначено для обесцвечивания окрашенных участков кожи и подкожно-жировой клетчатки, в частности при кровоподтеках.

Более того, чрезмерно низкое значение pH водной композиции способно окрасить кожу из-за гиперемии и кровоподтека, которые появляются вследствие локального раздражающего и прижигающего действия кислой водной композиции на кожу и подкожно-жировую клетчатку при внутрикожной и подкожной ее инъекции.

Помимо этого, водная композиция обладает высокой токсичностью, поскольку включает активный загуститель, содержащий пероксидные группы с моющей способностью. Из-за наличия в водной композиции вплоть до 20% активного загустителя с моющей способностью инъекция его в кожу и в подкожно-жировую клетчатку в объеме более 10 мл вызывает острое отравление, характерное для ПАВ (поверхностно-активных веществ).

К тому же, наличие загустителя в водной композиции затрудняет ее выдавливание из шприца через инъекционную иглу в кожу и в подкожно-жировую клетчатку, поскольку загуститель чрезмерно сильно повышает вязкость водной композиции, чем снижает текучесть композиции в инъекционной игле и в тканях. Поскольку температура хранения растворов для инъекций является низкой, водная композиция перед инъекцией имеет очень высокую вязкость, так как вязкость композиции повышается при понижении ее температуры.

Кроме этого, водная композиция содержит до 60% своей массы алифатические карбоновые кислоты (такие, как янтарная, лимонная, малеиновая, малоновая, оксиуксусная кислоты и другие), которые, как правило, обладают резким запахом, высокой физико-химической и биофизической агрессивностью, а также высокой летучестью, что придает водной композиции физико-химическую агрессивность в отношении живых тканей (кожи и подкожно-жировой клетчатки). Поэтому инъекция известной водной композиции в кожу и в подкожно-жировую клетчатку оказывает выраженное местное раздражающее действие, которое ведет к их локальному воспалению и некрозу (Уракова Н.А., Ураков А.Л. Инъекционная болезнь кожи // Современные проблемы науки и образования. - 2013. - №1; URL: http://www.science-education.ru/107-8171 (дата обращения: 22.01.2013); Уракова Н.А., Ураков А.Л. Разноцветная пятнистость кожи в области ягодиц, бедер и рук пациентов как страница истории инъекционной болезни. Успехи современного естествознания. 2013. №1. С.26-30).

Задача изобретения - расширение сферы применения, повышение безопасности и эффективности за счет изотонической, умеренной окислительной, щелочной и комплексообразующей активности.

Поставленная цель достигается за счет водного изотонического раствора, разбавляющего (разводящего) межклеточную коллоидную жидкость с «красителями» и удаляющего его с собой при последующем всасывании в кровь, ощелачивающего окислителя, размягчающего, разрыхляющего межклеточную коллоидную среду и углубляющегося в нее при одновременном ускорении биотрансформации «красителей», и за счет комплексообразователя, обеспечивающего конъюгацию и ускоряющего инактивацию органических и неорганических «красителей», а также растворимых и нерастворимых солей железа за счет их комплексообразования без газовой эмболии и эмфиземы тканей.

Сущность предложенного отбеливателя кровоподтеков, представляющего собой водный раствор органического производного карбоновой кислоты, натрия гидрокарбоната и перекиси водорода, заключается в том, что в качестве производного карбоновой кислоты применяют динатриевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, а ингредиенты используют при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Натрия гидрокарбонат 1,8 Этилендиаминтетраацетат натрия 0,25 Перекись водорода 0,03-0,01 Вода для инъекций Остальное

Дело в том, что водный раствор, состоящий из 1,8% гидрокарбоната натрия, 0,03-0,01% перекиси водорода и 0,25% динатриевой соли этилендиамитетрауксусной кислоты представляет собой водный изотонический раствор с окислительной, комплексообразующей и щелочной активностью. Предложенный состав ингредиентов и соотношение их концентрации в водном растворе являются оптимальными для придания ему способности извлекать железо из его нерастворимых солей, замещать его при этом на растворимые соли натрия и образовывать хелатные (клещевидные) соединения с железом растворимых и нерастворимых солей железа без образования пузырьков газа и без оказания денатурирующего действия на клетки кожи и подкожно-жировой клетчатки, а также без общего токсического действия на человека, то есть без его отравления. При этом катионы натрия и предложенное их суммарное количество в растворе обеспечивают условия биофизического (электрофизиологического) покоя для клеток, поскольку концентрация внеклеточных катионов натрия соответствует концентрации, сопровождающей электрофизиологический «потенциал покоя» в мембранах клеток нашего организма. Гидрокарбонат натрия в предложенной концентрации создает собой аналог физиологического «гидрокарбонатного» буфера, являющегося основным буфером плазмы крови и внеклеточной жидкости человека, придает раствору стабильную щелочную активность в пределах pH 8,4, способность разжижать жир, кровь, межклеточную жидкость, лимфу, а также улучшает диффузию водного раствора в коже и в подкожно-жировой клетчатке, ускоряет рассасывание постинъекционного инфильтрата, появляющегося в тканях при внутрикожной и/или подкожной инъекции. При этом щелочной раствор не вызывает щелочной ожог тканей. Перекись водорода в предложенной концентрации придает раствору достаточную окислительную активность, но исключает образование пузырьков газа кислорода при инъекции раствора в кожу и/или в подкожно-жировую клетчатку в области кровоподтека, то есть исключает холодное кипение в тканях при инъекции в них. Динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты в предложенной концентрации придает раствору способность связывать двухвалентные катионы железа из раствора, а также извлекать железо из нерастворимых солей и связывать их за счет комплексообразования с ЭДТУ. Последующее удаление связанного хелатным соединением железа из области кровоподтека с рассасывающимся раствором отбеливателя кровоподтеков уменьшает интенсивность окраски области кровоподтека.

Наличие в предложенном водном растворе 1,8% натрия гидрокарбоната обеспечивает стабильную (буферную) щелочность раствора в пределах pH 8,4 и базовую изотоническую активность раствора в пределах 285 мОсмоль/л воды. Остальные ингредиенты раствора придают ему суммарную осмотическую активность не более 10 мОсмоль/л воды. В связи с этим раствор лекарственного средства имеет общую осмотическую активность не менее 280 и не более 295 мОсмоль/л воды, то есть обладает нормальной осмотической активностью, присущей плазме и межклеточной жидкости человека в норме.

Наличие в предложенном водном растворе перекиси водорода в концентрации 0,03-0,01% обеспечивает эффективную и безопасную окислительную активность раствора. Дело в том, что повышение концентрации перекиси водорода выше 0,03% повышает агрессивность раствора выше допустимых значений, поскольку в растворе с натрием гидрокарбонатом в диапазоне температур +20 - +37°C такой раствор приобретает способность вспениваться в присутствии крови и образовывать пузырьки газа кислорода. В этом случае появляется опасность развития внутрикожной и подкожной эмболии и эмфиземы. С другой стороны, понижение концентрации перекиси водорода ниже 0,01% лишает раствор при pH 8,4 необходимой окислительной активности.

Отбеливатель кровоподтеков, предназначенный для обесцвечивания цветных участков кожи и подкожно-жировой клетчатки, изменивших свой цвет вследствие кровоподтеков, может быть введен в них с помощью инъекций. Инъекционное введение средства в окрашенную зону кожи и/или подкожно-жировой клетчатки обеспечивает уменьшение интенсивности ее цвета за счет ускоренного окислительного разрушения восстановленного гемоглобина, метгемоглобина, вердохромогена, биливердинибилирубина и других «цветных» органических и неорганических соединений («красителей»). Необходимая окислительная трансформация цветных соединений обеспечивается выделением молекулярного кислорода из перекиси водорода на границе сред под действием каталазы крови в условиях оптимальной щелочности и осмотической активности. Кроме этого, раствор уменьшает интенсивность окраски тканей за счет своей разводящей, проникающей (за счет омыляющей активности) и промывающей активности, обеспеченных его изотонической и оптимальной щелочной активностью. Промывающая и проникающая активность раствора улучшает диффузию раствора в тканях в области кровоподтека и последующее всасывание раствора в общее кровеносное русло вместе с «красителями» из области инфильтрата, образованного инъекцией, за счет ускоренного рассасывания постинъекционного инфильтрата.

Помимо этого, обесцвечивание кожи и подкожно-жировой клетчатки происходит за счет комплексообразования железа, соли которого красят собой кожу и подкожно-жировую клетчатку. При этом динатриевая соль ЭДТУ связывает железо из растворимых и нерастворимых солей железа. Сохраняющаяся щелочность среды взаимодействия облегчает диффузию раствора и создает условия для ускоренного всасывания его в кровь вместе с хелатными соединениями железа. При этом имеющаяся концентрация динатриевой соли ЭДТУ в растворе исключает отравление человека при внутрикожной, подкожной и даже при внутривенной инъекции (произведенной по случайности или по ошибке) (Машковский М.Д. Лекарственные средства. В.2. Т.2. - 14-е издание.-М.: ООО Изд-во «Новая волна». 2000. С.207.).

Следовательно, данное средство расширяет диапазон применения, создает оптимальные условия для быстрого, безопасного и эффективного разведения, инактивирования и удаления красителей из области кровоподтека при внутрикожной и/или подкожной инъекции; нормализует состояние кожи и подкожно-жировой клетчатки в области кровоподтека, поэтому представляет собой отбеливающее (обесцвечивающее) средство локального инъекционного применения в области кровоподтека кожи и подкожно-жировой клетчатки.

Нами в модельных условиях был воспроизведен процесс отбеливания ватно-марлевых тампонов с помощью предложенного отбеливателя кровоподтеков. Моделями служили 9 стандартных ватно-марлевых тампонов, в центр которых было введено по 3 капли гемолизированной крови, взятой из просроченного на 5 дней стандартного пакета с консервированной донорской кровью и разведенной дистиллированной водой в соотношении 1/5 при температуре +25°C за 10 минут до введения в тампоны. Ватно-марлевые тампоны были помещены на дно чашек Петри с плоскостью тампонов, расположенной горизонтально. Через 10 минут после введения в тампоны разведенной крови в центр каждого кровавого пятна с помощью шприца объемом 20 мл с инъекционной иглой для внутрикожных инъекций введился один из испытуемых растворов при температуре +25°C в объеме 20 мл в течение 60 с.

При этом все испытуемые растворы содержали натрия гидрокарбонат в концентрации 1,8% и динатриевую соль ЭДТУ - в концентрации 0,25%, поскольку такое их содержание обеспечивает осмотическую активность в пределах 285-295 мОсмоль/л воды, щелочность в пределах pH 8,4, умеренную буферную и комплексообразующую активность раствора при отсутствии токсичности. При этом все испытуемые растворы содержали перекись водорода в разной концентрации, а именно - в диапазоне от 0,05-0,009%.

В первый тампон был введен водный раствор 1,8% натрия гидрокарбоната, 0,25% динатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты и 0,05% перекиси водорода, во второй тампон был введен водный раствор 1,8% натрия гидрокарбоната, 0,25% динатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты и 0,04% перекиси водорода, в третий тампон был введен водный раствор 1,8% натрия гидрокарбоната, 0,25% динатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты и 0,035% перекиси водорода, в четвертый тампон был введен раствор 1,8% натрия гидрокарбоната, 0,25% динатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты и 0,03% перекиси водорода, в пятый тампон был введен водный раствор 1,8% натрия гидрокарбоната, 0,25% динатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты и 0,02% перекиси водорода, в шестой тампон был введен водный раствор 1,8% натрия гидрокарбоната, 0,25% динатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты и 0,015% перекиси водорода, в седьмой тампон был введен водный раствор 1,8% натрия гидрокарбоната, 0,25% динатриевой соли этилендиаминтетрауксусной китслоты и 0,01% перекиси водорода, в восьмой тампон был введен водный раствор 1,8% натрия гидрокарбоната, 0,25% динатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты и 0,009% перекиси водорода, в девятый тампон был введен водный раствор 1,8% натрия гидрокарбоната, 0,25% динатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты и 0,008% перекиси водорода.

После этого наблюдали за изменением цвета пятен крови в тампонах. При этом установлено следующее.

В первом тампоне центр кровавого пятна (имевшего красный цвет) после введения в него раствора начал светлеть с образованием пузырьков газа и пены. Образовавшиеся пузыри сохранялись в кровавой пене 10 минут, после чего образование пузырьков газа прекратилось. Центр кровавого пятна оказался практически полностью бесцветным (площадь бесцветного участка составила 64 мм²). Периферическая зона пятна крови приобрела светло-желтый цвет.

Во втором тампоне центр кровавого пятна (имевшего красный цвет) после введения в него раствора начал светлеть с образованием пузырьков газа и пены. Образовавшиеся пузыри сохранялись в кровавой пене 7 минут, после чего образование пузырьков газа прекратилось. Центр кровавого пятна оказался практически бесцветным (площадь бесцветного участка составила 49 мм²). Периферическая зона пятна крови приобрела светло-желтый цвет.

В третьем тампоне центр кровавого пятна (имевшего красный цвет) после введения в него раствора начал светлеть со слабым образованием пузырьков газа без пены. Образовавшиеся пузыри лопались и через 1,5 минуты образование пузырьков газа прекратилось. Центр кровавого пятна оказался бесцветным (площадь его составила 36 мм²). Периферическая зона пятна крови приобрела желтый цвет.

В четвертом тампоне центр кровавого пятна (имевшего красный цвет) после введения в него раствора начал светлеть без образования пузырьков газа и пены. Через 2 с центр кровавого пятна был лишен красной окраски и оказался почти бесцветным (площадь его составила 29 мм²). Периферическая зона пятна крови приобрела желто-желто-оранжевый цвет.

В пятом тампоне центр кровавого пятна (имевшего красный цвет) после введения в него раствора начал светлеть без образования пузырьков газа и пены. Через 4 с центр кровавого пятна был лишен красной окраски и оказался почти бесцветным (площадь его составила 19 мм²). Периферическая зона пятна крови приобрела оранжево-желтый цвет.

В шестом тампоне центр кровавого пятна (имевшего красный цвет) после введения в него раствора начал светлеть без образования пузырьков газа и пены. Через 5 с центр кровавого пятна потерял красный цвет и стал бесцветным (площадь его составила 14 мм²). Периферическая зона пятна крови приобрела оранжево-оранжево-желтый цвет.

В седьмом тампоне центр кровавого пятна (имевшего красный цвет) после введения в него раствора начал светлеть без образования пузырьков газа и пены. Через 6 с центр кровавого пятна потерял красный цвет и стал бесцветным (площадь его составила 11 мм²). Периферическая зона пятна крови приобрела оранжевый цвет.

В восьмом тампоне центр кровавого пятна (имевшего красный цвет) после введения в него раствора начал медленно светлеть без образования пузырьков газа и пены. Через 10 с центр кровавого пятна потерял красный цвет и стал бесцветным (площадь его составила 9 мм²). Периферическая зона пятна крови приобрела красно-оранжевый цвет.

В девятом тампоне центр кровавого пятна (имевшего красный цвет) после введения в него раствора начал светлеть без образования пузырьков газа и пены. Через 15 с центр кровавого пятна потерял красный цвет и стал бесцветным (площадь его составила 6 мм). Периферическая зона пятна крови приобрела красно-оранжевый цвет.

Следовательно, отбеливатель кровоподтеков, представляющий собой водный раствор 1,8% натрия гидрокарбоната, 0,25% динатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты и 0,03-0,01% перекиси водорода, расширяет сферу применения, повышает эффективность и безопасность обесцвечивания пятна крови за счет инъекции, водного разведения, щелочного омыления, окисления компонентов крови, комплексообразования железа и диффузного удаления «красителей» из пятна без образования пузырьков газа и пены.

Изобретение обеспечивает расширение сферы применения, повышение эффективности и безопасности за счет уменьшения физико-химической агрессивности средства при наличии у него оптимальной способности изменять лучевые свойства кровавого пятна, в частности в видимом спектре излучения, то есть способности изменять цвет кровавого пятна.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой отбеливатель кровоподтеков в виде водного раствора для внутрикожной или подкожной инъекции, содержащий гидрокарбонат натрия, перекись водорода, динатриевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты и воду для инъекции, причем компоненты в растворе находятся в определенном соотношении в мас.%. Изобретение обеспечивает расширение арсенала средств отбеливателей кровоподтеков.

Отбеливатель кровоподтеков, представляющий собой водный раствор органического производного карбоновой кислоты, натрия гидрокарбоната и перекиси водорода, представляющий собой раствор для внутрикожной или подкожной инъекции, отличающийся тем, что в качестве производного карбоновой кислоты применяют динатриевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, а ингредиенты используют при следующем соотношении компонентов, мас. %:
Натрия гидрокарбонат 1,8 Этилендиаминтетраацетат натрия 0,25 Перекись водорода 0,03-0,01 Вода для инъекций Остальное