СПОСОБ ИЗОЛИРОВАННОЙ ХИМИОПЕРФУЗИИ ЛЕГКОГО ПРИ ЕГО МЕТАСТАТИЧЕСКОМ ПОРАЖЕНИИ Российский патент 2010 года по МПК A61B17/00 A61K31/13 A61K31/14 A61P35/04 

Изобретение относится к области медицины, а именно к онкоторакальной хирургии.

Метастазирование злокачественных опухолей является одной из важных проблем современной онкологи. По частоте метастатического поражения легкие занимают одно из первых мест. По данным различных авторов, метастазирование в легкие наблюдается приблизительно у 6-30% больных [Малаев С.Г., Полоцкий Б.Е. Метастатические опухоли легких. Энциклопедия клинической онкологии /Под ред. акад. РАН и РАМП, проф.Давыдова М.И. - М., 2004. - С.193-195]. Для некоторых типов опухолей, таких как саркомы костей и мягких тканей, рак почки легкие являются «мишенью». При этом у 60-70% больных длительное время они могут оставаться единственным местом реализации отдаленных метастазов [Малаев С.Г., Полоцкий Б.Е. Метастатические опухоли легких. Энциклопедия клинической онкологии под ред. акад. РАН и РАМП, проф.Давыдова М.И. - М., 2004. - С.193-195; Накашидзе Д.Я. Хирургический метод в лечении метастатических опухолей легкого: Дисс. канд. мед. наук. - М., 1991].

В настоящее время в клинической практике хирургический метод используется в лечении изолированного метастатического поражения легких, оставаясь единственным способом помощи больным, у которых консервативные методы оказались не эффективны или не могли быть использованы. Однако результаты хирургического лечения не всегда удовлетворительные и приблизительно у трети больных после полного удаления метастазов развивается рецидив метастатического поражения легких [Трахтенберг А.Х., Паршин В.Д, Пикин О.Д. Место хирургии в лечении метастазов легких. Материалы VI Всероссийского съезда онкологов. T.1, - Ростов-на-Дону, - 2005. - С.338-339]. Это может быть связано с наличием микрометастазов в ткани легкого на момент операции [Van Schil Р.Е. Surgical treatment for pulmonary metastases. // Acta. Clin. Belg. - 2002. - V.57(6). - P.333-339]. В таких случаях приходится выполнять повторные операции, которые отличаются повышенным травматизмом и осложненным послеоперационным течением [Накашидзе Д.Я. Хирургический метод в лечении метастатических опухолей легкого: Дисс. канд. мед. наук. - М., 1991].

В связи с этим возникает необходимость в поиске и разработке новых подходов к лечению данной категории пациентов.

В литературе имеются описания методик изолированной легочной перфузии легкого и сегментов легкого с противоопухолевыми препаратами при изолированном метастатическом поражении легких [Hendriks J.M., Grootenboers M.J., Schramel F.M. et al. Isolated lung perfusion with melphalan for resectable lung metastases: a phase I clinical trial // Ann. Thorac. Surg. - 2004. - V.78(6). - P.1919-1926; Schroder C., Fisher S., Pieck A.C. et al. Technique and results of hyperthennic isolated lung perfusion with high-doses of cisplatin for the treatment of surgically relapsing or unresectable lung sarcoma metastasis // Eur. J. Cardiothorac. Surg. - 2002. - V.22. - P.41-46].

Наиболее близкой по технической сущности является методика, предложенная Hendriks J.M. et al. [Hendriks J.M., Grootenboers M.J., Schramel F.M. et al. Isolated lung perfusion with melphalan for resectable lung metastases: a phase I clinical trial // Ann. Thorac. Surg. - 2004. - V.78(6). - P.1919-1926]. Данная методика предполагает до начала перфузии временное пережатие с последующей канюлизацией стволов легочной артерии и вен. Больному внутривенно системно вводится гепарин. Затем производится временный отжим легочных сосудов. После канюлизации сосудов производится перфузия выключенного из кровообращения легкого по сформированному временному контуру раствором, содержащим высокие дозы цитостатиков. Перфузия завершается «отмыванием» перфузируемого легкого от цитостатика, ушиванием мест канюлизации сосудов, инактивацию гепарина раствором протамина сульфата и включением легкого в кровообращение.

Выполнение изолированной легочной перфузии данным способом предполагает перфузию выключенного из кровообращения легкого высокими дозами химиопрепарата. При этом оксигенация перфузируемого легкого обеспечивается за счет вентиляции легкого обычной газовой смесью.

Таким образом, вышеописанная методика изолированной перфузии легкого рассматривают перфузируемую жидкость в качестве транспортной среды для доставки высоких доз цитостатиков в ткань легкого с реализованными и нереализованными метастазами. В то же время известно, что гипероксия обладает противоопухолевым эффектом за счет индукции апоптоза [Birkhaug Stuhr L.E., Raal A., Oyan A.M. et al. Hyperoxia retards growth and induces apoptosis, changes in vascular density and gene expression in transplanted gliomas in nude rats // J. Neurooncol. - 2007 - V.85 - P.191-202] и стимуляции TNF-a и интерлейкина-lbeta [Lin H.C., Wang C.H., Yu C.T. et al. Effect of endogenous nitric oxide on hyperoxia and tumor necrosis factor-alpha-induced leukosequestration and proinflammatory cytokine release in rat airways // Crit. Care Med. - 2003 - V.31(2) P.508-516] и может рассматриваться как самостоятельный противоопухолевый агент.

Техническим результатом способа является повышение противоопухолевой активности и предотвращение ишемии бронхов и легочной паренхимы во время изолированной химиоперфузии легкого при его метстатическом поражении.

Это достигается за счет суммирования противоопухолевого воздействия высоких доз цитостатиков и создания гипероксии легочной ткани перфузируемого легкого.

На чертеже представлена схема предлагаемого способа изолированной химиоперфузии легкого.

Способ осуществляется следующим образом:

После торакотомии, ревизии органов грудной полости выполняют заднюю медиастинотомию, выделение и пережатие на время перфузии бронхиальных артерий. После выполнения передней медиастинотомии выделяют устья легочной артерии 1 и легочных вен 2. Внутривенно системно вводят гепарин из расчета 100 ЕД/кг. Производят отжатие легочных сосудов при помощи зажимов 3. Выполняют канюляцию легочных сосудов при помощи канюль 4. В сформированный перфузионный контур кроме теплообменника 5 и помпы 6 включают мембранный оксигенатор 7 для создания гипероксии перфузируемого раствора. С этой целью в оксигенатор осуществляется подача кислорода FiO₂ 100% с объемной скоростью 180-220 мл/мин с контролем уровня рO2 и рСO2 в перфузате. Перфузию производят с объемной скоростью 180-220 мл в минуту по сформированному временному контуру раствором, состоящим из «выключенных из кровообращения» форменных элементов крови и плазмы, растворенных в изотоническом растворе с высокими дозами цитостатика (мелфалан 50 мг) в условиях гипероксии, которая достигается подключением мембранного оксигенатора и высокочастотной вентиляции перфузируемого легкого увлажненной кислородной смесью FiO₂ 40%, Peep+5 см H₂O с частотой от 50 до 100 вдохов в минуту. Далее «отмывают» легкое от перфузата изотоническим раствором NaCl. Удаляют канюли и ушивают места канюляции сосудов. Нейтрализуют гепарин раствором протамина сульфата из расчета 1.5 мг протамина сульфата на каждые 100 МЕ гепарина.

С применением вышеописанной оригинальной методики было выполнено 17 изолированных легочных перфузии у больных с метастатическим поражением легких.

1. Больная А., 46 лет поступила в торакальное отделение НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова 25.01.2007 с диагнозом: синовиальная саркома левой нижней конечности, состояние после нерадикального лечения в мае 2005 года, изолированной регионарной перфузии левой нижней конечности в ноябре 2005 года, атипичной передней ампутации левой стопы в ноябре 2005 года; прогрессирование опухолевого процесса: метастатическое поражение легких; состояние после полихимиотерапии (6 циклов CyVADIC), прогрессирование.

По данным рентгенологического и КТ обследований - в правом легком определяются метастатические очаги в количестве 4-х, величиной до 30 мм в диаметре. В нижней доле левого легкого визуализируется образование до 10 мм в диаметре, с ровными, четкими контурами.

02.02.2007 - торакотомия справа, изолированная нормотермическая перфузия правого легкого с препаратом мелфалан в дозе 50 мг в условиях гипероксии, верхняя лобэктомия справа, краевая резекция средней доли, краевая резекция С6.

В процессе динамического наблюдения, при рентгенографии органов грудной клетки отмечено увеличение размеров образования в нижней доле левого легкого, в правом гемитораксе - без отрицательной динамики.

07.05.2007 больная повторно госпитализирована в торакальное отделение НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова для хирургического лечения.

11.06.2007 - торакотомия слева, краевая резекция нижней доли левого легкого.

При контрольной рентгенографии органов грудной клетки в марте 2008 года выявлено рецидивное метастатическое поражение левого легкого.

После госпитализации в торакальное отделение института 20.05.08 выполнена реторакотомия слева, изолированная нормотермическая перфузия левого легкого с мелфаланом в дозе 50 мг в условиях гипероксии, краевые резекции верхней и нижней доли левого легкого.

В процессе динамического наблюдения в период с июня 2008 по июнь 2009 года данных за рецидив метастатического поражения легких и прогрессирование заболевания нет.

2. Больная П., 25 лет поступила в торакальное отделение НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова 29.01.08 с диагнозом нефробластома правой почки, состояние после хирургического лечения в объеме нефрэктомии в мае 2007 года, прогрессирование процесса: метастатическое поражение легких; состояние после II циклов полихимиотерапии по схеме Дактиномицин+Винкристин. Гистологическое заключение: высокодифференцированная нефробластома.

По данным КТ органов грудной клетки от 01.02.08: в нижней доле правого легкого определяется образование неправильной овоидной формы с ровными контурами размерами 58×59 мм. В С3 и С4 левого легкого визуализируются два мелких очага менее 10 мм.

15.01.08 - торакотомия справа, изолированная нормотермическая перфузия правого легкого с препаратом мелфалан в дозе 50 мг в условиях гипероксии, нижняя лобэктомия.

В период с марта 2008 по июль 2008 года в отделении химиотерапии проведено 4 цикла полихимиотерапии в альтернирующем режиме препаратами карбоплатин, этопозид, голоксан, месна, доксорубицин.

На фоне проведенного лечения при КТ органов грудной клетки от 04.08.08 - отмечено увеличение размеров метастатических очагов в левом легком, в правом легком - состояние после нижней лобэктомии, без патологических изменений.

После повторной госпитализации пациентке в торакальное отделение института 03.09.08 выполнена торакотомия слева, изолированная нормотермическая перфузия левого легкого с препаратом мелфалан в дозе 50 мг в условиях гипероксии, метастазэктомия.

В процессе динамического наблюдения в период с октября 2008 по июнь 2009 года данных за рецидив метастатического поражения легких и прогрессирование заболевания нет.

Таким образом, предлагаемый оригинальный способ изолированной химиоперфузии легкого позволяет:

1) объединить противоопухолевый эффект высоких доз цитостатиков и создания гипероксии в ткани легкого за счет оксигенации перфузируемой смеси и высокочастотной вентиляции выключенного из кровообращения легкого;

2) предотвратить ишемию бронхов и легочной паренхимы во время перфузии;

Методика предлагаемого способа проста и не требует дополнительных финансовых затрат.

Изобретение относится к медицине, а именно к онкоторакальной хирургии, и может быть использовано при лечении пациентов с метастатическим поражением легких. Для этого осуществляют перфузию легкого раствором, состоящим из «выключенных из кровообращения» форменных элементов крови и плазмы, растворенных в изотоническом растворе, содержащим 50 мг мелфалана. Перфузию проводят с объемной скоростью 180-220 мл/мин в условиях гипероксии, которую достигают включением в перфузионный контур мембранного оксигенатора, в который осуществляют подачу кислорода FiO₂ 100% с объемной скоростью 180-220 мл/мин. Одновременно проводят высокочастотную вентиляцию перфузируемого легкого увлажненной кислородной смесью FiO₂ 40%, Реер+5 см H₂O с частотой от 50 до 100 вдохов в минуту. Способ позволяет значительно усилить противоопухолевую активность воздействия за счет сочетания высоких доз цитостатиков и гипероксии легочной ткани, способствующей индукции апоптоза, предотвращая при этом возможность развития ишемии бронхов и легочной паренхимы. 1 ил.

Способ изолированной химиоперфузии легкого при его метастатическом поражении, отличающийся тем, что производят перфузию легкого с объемной скоростью 180-220 мл/мин раствором, состоящим из «выключенных из кровообращения» форменных элементов крови и плазмы, растворенных в изотоническом растворе, содержащим 50 мг мелфалана, в условиях гипероксии, которую достигают включением в перфузионный контур мембранного оксигенатора, в который осуществляют подачу кислорода FiO₂ 100% с объемной скоростью 180-220 мл/мин, и высокочастотной вентиляцией перфузируемого легкого увлажненной кислородной смесью FiO₂ 40%, Реер+5 см H₂O с частотой от 50 до 100 вдохов в минуту.