СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЦЕРЕБРОВАСКУЛЯРНЫХ НАРУШЕНИЙ ГОЛОВНОГО МОЗГА (ВАРИАНТЫ) Российский патент 2018 года по МПК A61K38/20 A61K38/43 A61P25/00 

Изобретение относится к медицине, а именно к неврологии, и предназначено для лечения цереброваскулярных нарушений головного мозга (ЦВЗ).

Проблема острого нарушения мозгового кровообращения является одной из главных проблем современной неврологии. В настоящее время около 9 миллионов человек в мире страдают цереброваскулярными заболеваниями, отличающимися прогредиентным течением, приводящим к тяжелым последствиям, снижающим качество жизни пациентов, приводящими к инвалидизации и угрожающими их жизни. Цереброваскулярные патологии (геморрагический и ишемический инсульт, окклюзии и стенозы сосудов головного мозга, аневризмы и пр.) занимают второе место среди причин смерти людей после заболеваний сердечно-сосудистой системы во всем мире, в России в том числе [Гусев Е.И. Проблемы инсульта в России // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова (ИНСУЛЬТ приложение к журналу) 2003. №9. С. 3-7; Исайкин А.И. Патогенетические аспекты терапии ишемического инсульта // Трудный пациент. 2010. Т. 8. №4. С. 27-30]. Симптомы начальных проявлений недостаточности кровоснабжения мозга (НПНКМ) нередко отмечаются уже после 30 лет, проявляются функциональными нарушениями в период увеличения стрессовой нагрузки на организм, прогрессируют с возрастом и в ряде случаев осложняются сосудистыми катастрофами, развитием деменции.

Цереброваскулярные болезни - не только причина высокой смертности в современном обществе, но и важный фактор неврологической патологии, сопровождающейся тяжелыми индивидуальными и социальными последствиями. Самым грозным осложнением этих заболеваний остается инсульт. Согласно международным эпидемиологическим исследованиям инсульт ежегодно поражает около 6 млн человек и уносит 4,7 млн человеческих жизней. При этом мужчины переносят инсульты в среднем на 30% чаще, чем женщины. В большинстве развитых стран инсульт занимает 2-3 место в структуре общей смертности населения; среди больных, перенесших инсульт, лишь 10% способны вернуться к трудовой деятельности, а 75% оказываются полностью нетрудоспособны [RU 2 417 756, 2011].

Ведущими факторами гибели нервных клеток при ЦВЗ являются глутаматная эксайтотоксичность и окислительный стресс. Окислительный стресс рассматривается в последнее время как один из наиболее значимых факторов патогенеза нейродегенеративных заболеваний таких как болезнь Альцгеймера, амиотрофический боковой склероз и другие типы деменций, болезнь Паркинсона [Матвеев А.Г. Феномен цитотоксичности и механизмы повреждения нейронов новой коры при гипоксии ишемии // Медицинский журнал. 2004. №9. С. 18-23; Большаков А.П. Глутаматная нейротоксичность: нарушения ионного гомеостаза, дисфункция митохондрий, изменение активности клеточных систем //Нейрохимия. 2008. Т. 25. №3. С. 157-169]. Основные механизмы нейронального повреждения включают истощение энергетических ресурсов в условиях ацидоза ткани мозга, нарушение ионного гомеостаза, избыточное накопление возбуждающих аминокислот и гиперпродукцию активных форм кислорода. Последние индуцируют развитие окислительного стресса, который характеризуется повышенным образованием свободных радикалов и снижением активности антиоксидантной системы. Перевозбуждение глутаматных рецепторов, сопровождающее гипоксию, ишемию, оказывает поражающее действие на нейроны, приводит к нарушениям кальциевого гомеостаза [Смирнова И.Н., Федорова Т.Н., Танашян М.М., Суслина З.А. Клиническая эффективность и антиоксидантная активность Мексидола при хронических цереброваскулярных заболеваниях // Клиническая фармакология. 2006. №1. С. 33-36; Зозуля Ю.А., Барабой В.А., Сутковой Д.А. Свободно-радикальное окисление и антиоксидантная защита при патологии головного мозга. М.: Знание. 2000. С.221-226; Calabrese V., Bates Т.Е., Stella A.M. NO synthase and NO-dependet signal pathways in brain aging and neuredegenerative disorders: the role of oxidant/antioxidant balance // Neurochem. 2000. V. 25. Р. 1315-1341].

В связи с изложенным, одной из актуальных проблем неврологии является разработка эффективных средств защиты центральной нервной системы за счет активизации различных метаболических процессов мозга. Воздействие на эксайтотоксические механизмы повреждения нервной ткани при ишемии мозга предполагает: блокаду глутаматных рецепторов с помощью прямых ингибиторов, воздействие на ионный гомеостаз, применение антиоксидантов и подавление активных форм кислорода [Суслина З.А., Максимова М.Ю. Концепция нейропротекции: новые возможности ургентной терапии ишемического инсульта. Симпозиум НИИ неврологии РАМН «Лечение ОНМК: состояние проблемы» // Нервные болезни. 2004. №3. С. 4-7].

В настоящее время известно применение лекарственного средства мемантин-3,5-диметил-1-адамантанамин (в виде гидрохлорида), который действует как неконкурентный антагонист NMDA-рецепторов с высокой селективностью и низкой аффинностью. Мемантин является одним из немногих низкоаффинных терапевтических агентов, использующихся в клинической практике. Обладает ноотропным, церебровазодилатирующим, противогипоксическим и психостимулирующим действием. [Lipton S.A. Paradigm shift in neuroprotection by NMDA receptor blockade: memantine and beyond // Nat Rev. 2006. Vol. 5. P. 161-170; Reisberg В., Doody R., Stoffler A., Schmitt F., Ferris S., Mobius H.J. Memantine in moderate-to-severe Alzheimer's disease // N. Engl. J. Med. 2003. Vol. 348. Р. 1333-1341]. Однако препарат обладает негативным побочным действием: головокружение, повышенная возбудимость, усталость, повышение внутричерепного давления, тошнота, [http://slovari.yandex.ru].

Известен лекарственный препарат Нимодипин (Nimodipine)-3-(метокси-этил) 5-пропан-2-ил 2,6-диметил-4-(3-нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновая кислота. Синонимы: нимотоп, nimotop. Нимодипин является эффективным церебральным блокатором Са²⁺, избирательно блокирующим потенциалзависимые Са²⁺ L-каналы [Dorhout Mees S.M., Rinkel G.J., Feigin V.L., et al. Calcium antagonists for aneurysmal subarachnoid haemorrhage // Cochrane Database Syst. Rev. 2007. Vol. 18. N3. P. CD000277], который применяется при ишемическом нарушении мозгового кровообращения (в т.ч. при гипертоническом кризе), неврологических расстройствах вследствие спазма сосудов головного мозга, обусловленного субарахноидальным кровоизлиянием, сенильной деменции. Однако он имеет противопоказания: гиперчувствительность, выраженная гипотензия, отек мозга, повышенное внутричерепное давление, тяжелые нарушения функции печени, оказывает побочные действия: гипотензия, спазм периферических сосудов, гипертензия, анемия и тромбоцитопения и другие.

Известно применение лекарственного препарата Мексидол (3-окси-6-метил-2-этилпиридин сукцинат). Действие мексидола заключается в антиоксидантном и мембранопротекторном эффектах. Мексидол существенно уменьшает повреждение липопротеиновых структур, восстанавливая активность эндогенной антиоксидантной системы [Смирнова И.Н., Федорова Т.Н., Танашян М.М., Суслина З.А. Клиническая эффективность и антиоксидантная активность мексидола при хронических цереброваскулярных заболеваниях // Нервные болезни. 2006. №1. С. 33-36]. Однако он противопоказан при отеке мозга и остром повышении внутричерепного давления, а также при нарушении функции почек.

Патентом RU 2141325, 1999 защищен способ лечения посттравматического иммунодефицита в остром периоде травматической болезни головного мозга. Больному в курс общепринятой комплексной интенсивной терапии включают эпиталамин, который при тяжелой черепно-мозговой травме (ЧМТ) вводят эндолюмбально в дозе 20 мг, растворенного в 1,5-5 мл 10% раствора глюкозы с течение трех суток, после чего переходят на ежесуточное внутривенное введение 20 мг препарата в течение 7 суток через каждые 24 ч.

Недостатками способа являются высокая инвазивность, обусловленная неоднократным проведением люмбальных пункций, что чревато присоединением воспалительных осложнений и не всегда возможно у пациентов со скелетной травмой.

Известен способ лечения ЧМТ, (RU 2252023, 2005), включающий проведение общепринятой терапии, в дополнение к которой больному с первых часов лечения проводят внутривенное капельное введение 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината в дозе 200 мг 1-2 раза в сутки. Длительность лечения составляет порядка двух месяцев.

Недостатками способа являются: ограниченная область применения, т.к. пациентам с острой почечной и/или печеночной недостаточностью противопоказано применение указанного выше препарата; его недостаточная эффективность при лечении пострадавших с сочетанной ЧМТ, а также длительность лечения - порядка 2 месяцев, с необходимостью повторного проведения курса.

При лечении пострадавших с сочетанной ЧМТ на фоне общепринятой терапии, пострадавшему дополнительно внутривенно струйно вводят препарат эпокрин: в первые сутки посттравматического периода - однократно в дозе 10000 ME, во вторые сутки - в дозе 10000-20000 ME, в третьи и четвертые сутки - в дозе 10000 ME и в пятые сутки - в дозе 5000-10000 ME [RU 2 446 834 2011]. Однако использование эпокрина имеет широкий круг противопоказаний.

Известно применение для лечения ЦВЗ производных холина. Так, холина альфосцерат - обладает нейропротективным действием: возбуждает холинорецепторы, преимущественно центральные (оказывает холиномиметическое действие). Стимулирует холинергическую нейротрансмиссию, улучшает пластичность нейрональных мембран и функцию рецепторов, активирует церебральный кровоток, стимулирует метаболизм ЦНС и ретикулярную формацию (Энциклопедия лекарственных средств. 11-й вып., М., РЛС - 2004, с. 967). Лекарственные средства холина альфосцерата применяются при черепно-мозговых травмах (острый период) с преимущественно стволовым уровнем поражения, хронической цереброваскулярной недостаточности (дисциркуляторной энцефалопатии), деменции (альцгеймеровского типа, сенильной, смешанных форм), ишемическом инсульте (восстановительный период), хорее Гентингтона, функциональных расстройствах ЦНС, нарушении памяти, спутанности сознания, дезориентации, снижении мотивации, инициативности и концентрации внимания, старческой меланхолии. Однако клинические испытания показали, что его применение не всегда эффективно [Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. - М.: Медицина, 2001; Mandat Т., Wilk A., Manowiec R. et al. Preliminary evaluation of risk and effectiveness of early choline alphoscerate treatment in craniocerebral injury // Neurol. Neurochir. Pol. - 2003. - Vol. 37, No 6. - P. 1231-1238; Parnetti L., Amenta R, Gallai V. Choline alphoscerate in cognitive decline and in acute cerebrovascular disease: an analysis of published clinical data // Mech. Ageing Dev. – 2001.

Как правило, для лечения инсультов используют комплексную терапию, включающую базисную интенсивную терапию и дифференцированную терапию. Базисная терапия проводится сразу после поступления больного в стационар и не зависит от характера инсульта. Она включает мероприятия, направленные на нормализацию функции внешнего дыхания и оксигенации, поддержание системной гемодинамики, контроль и регуляцию гемостаза, борьбу с отеком головного мозга, профилактику и лечение инфекционных осложнений. Мероприятия по профилактике инфекционных осложнений включают: дыхательные упражнения, санацию верхних дыхательных путей, физические упражнения, массаж, повороты больного каждые два часа, организацию адекватного питания, в некоторых случаях применение антибактериальных средств. Дифференцированная терапия применяется только после установления характера инсульта, подтвержденного методами нейровиазуализации. При ишемическом инсульте она включает: тромболитики, антиагреганты, антикоагулянты, вазоактивные препараты, гипотензивные препараты и гемодилюцию, кроме того, дифференцированная терапия зависит от патогенетического подтипа ишемического инсульта. Пациентам с геморрагическим инсультом назначают нейропротекторы, противоотечную терапию, гипотензивные препараты и препараты, уменьшающие проницаемость сосудистой стенки [Федин А.И., Румянцева С.А. Избранные вопросы базисной интенсивной терапии нарушений мозгового кровообращения: Методические указания. - М.: Интермедика, 2002. - 256 с].

Недостатком вышеуказанных способов лечения ЦВЗ является ограниченный спектр действия предлагаемых препаратов, которые используются дополнительно к традиционной комплексной терапии и направлены на устранение тех или иных нарушений, возникших в организме человека в результате нарушения острого мозгового кровообращения. В частности, они не оказывают существенного влияния на устранение иммунных нарушений и профилактику вторичных гнойно-септических осложнений, которые часто являются причиной смертельного исхода [RU 2268064, 2006].

Известен способ лечения церебрального инсульта [RU 2268064, 2006] комплексной терапией, при котором на 4-5 день инсульта в лечебный комплекс включают рекомбинантный интерлейкин-2 «Ронколейкин», который в виде инъекций курсом 1-3 инъекции через два-три дня.

Недостатком данного способа является недостаточная эффективность, а также ограниченная сфера воздействия, в частности отсутствие воздействия на возникновение и лечение ряда иных поражений мозга.

Вместе с тем установлено, что во многом развитие ЦВЗ происходит вследствие нерегулируемой продукции плюрипотентного цитокина ИЛ-1 клетками центральной нервной системы. В настоящее время разработаны различные подходы к постинсультному восстановлению тканей головного мозга, среди которых хорошо обоснованной является стратегия блокады ИЛ-1 с помощью антагониста рецептра интерлейкина -1 (ИЛ-1ра).

Действие ИЛ-1ра основано на конкурентном блокировании связывания агонистов ИЛ-1 со специфическим рецептором первого типа (ИЛ1-Р1) для интерлейкина-1, который экспрессируется на лейкоцитах, эндотелиальных клетках, микроглии и нейронах, и предотвращении передачи сигнала внутрь клетки.

Наиболее близким по технической сущности к заявляемому изобретению является разработанный ранее авторами способ лечения инсульта путем введения больному подкожно антагонист рецептора интерлейкина-1 - препарат «Ралейкин» в дозе 15-25 мг на килограмм массы тела. [RU 2571282, 2015]. Из других заболеваний в настоящее время «Ралейкин» показал высокую эффективность при лечении аллергического ринита, бронхиальной астмы, проявил антитоксическое и радиозащитное действия, является стимулятором гемопоэза [www.rlsnet.ru/tn_index_id_46826.htm; fmbaros.ru/common/upload/13.doc].

Недостатком способа является недостаточно высокая эффективность при лечении таких поражений мозгового кровообращения, в частности последствий черепно-мозговой травмы головного мозга и т.п. Кроме того, эффективность лечения инсульта также может быть улучшена.

Задачей, решаемой авторами, являлось повышение эффективности лечения церебровоскулярных нарушений.

Технический результат достигался по первому варианту сочетанным введением внутривенно препарата ИЛ-1ра «Ралейкин» и препарата супероксиддисмутазы (СОД) «Рексод».

Ралейкин вводится в дозе 10-20 мг/кг, Рексод вводят, предварительно растворив в физрастворе, в дозе 50-60 тыс. ЕД/кг. Оптимальная доза введения препарата Рексод 54000 ЕД/кг (что соответствует введению крысам 24000 ЕД/кг, внутрибрюшинно).

Способ показал высокую эффективность и перспективность для лечения ряда ЦВЗ, в частности на модели инсульта, черепно-мозговой травмы и других цереброваскулярных нарушений головного мозга.

Вместе с тем, в целом ряде патологий найдена повышенная эффективность лечения введением внутривенно препарата ИЛ-1ра «Ралейкин» в дозе 10-30 мг/кг, что позволяет рассматривать его как альтернативный вариант лечения ЦВЗ.

Сущность и преимущества заявляемого препарата иллюстрируются примерами.

Пример 1. Испытания препарата Ралейкин проводили на крысах-самцах весом 350±50 г, которым была проведена окклюзия средней мозговой артерии (МСАо).

Были сформированы 4 группы животных.

В первой группе Ралейкин вводился 15 крысам в дозе 25 мг/кг во время окклюзии в правую часть головы, а также через 3 и 8 дней после нее.

Во второй группе Ралейкин вводился 15 крысам в дозе 20 мг/кг в хвостовую вену.

В третьей группе 15 крысам в хвостовую вену вводили Ралейкин в дозе 15 мг/кг и Рексод в дозе 0,1 мг/кг.

20 крыс составили четвертую контрольную группу.

Крысы подвергались 90 мин МСАо, затем через 1 сутки, 7 и 14 суток группы по 10 крыс из них были умерщвлены, а их мозги удалены и заморожены, а затем коронковая часть была отсканирована в цифровом виде с использованием программы ImageJ и была рассчитана степень повреждения. Результаты исследований приведены в таблице 1.

Проведенные эксперименты показали что использование заявляемых препаратов исключает развитие объема кровоизлияния после 24 часов после МСАо и остается таким же в течение по крайней мере 2 недель.

Пример 2. Эффективность препаратов в случае черепно-мозговой травмы

Эксперименты проведены на белых, беспородных мышах массой 25-30 г и беспородных крысах массой 140-160 г. Животным наносили контактную черепно-мозговую травму (Белозерцев Ф.Ю., Белозерцев Ю.А. Значение нейропротекторов в лечении травматической энцефалопатии. - Чита, 2004. - 84 с.).

Были сформированы 6 групп животных.

В первой группе Ралейкин вводился 10 мышам в дозе 25 мг/кг во время окклюзии в правую часть головы, а также через 3 и 8 дней после нее.

Во второй группе Ралейкин вводился в хвостовую вену 10 мышам в дозе 30 мг/кг и 5 мышам в дозе 20 мг/кг и 5 мышам в дозе 10 мг/кг.

В третьей группе 10 мышам в хвостовую вену вводили Ралейкин в дозе 20 мг/кг и Рексод в дозе 0,1 мг/кг.

В четвертой группе 10 мышам в хвостовую вену вводили Ралейкин в дозе 10 мг/кг и Рексод в дозе 0,2 мг/кг.

В пятой группе 10 мышам вводили ноотроп Пирацетам в дозе 50 мг/кг.

В шестой группе 10 мышам вводили вазоактивный препарат Сермион в дозе 5 мг/кг.

Препараты сравнения: вазоактивный препарат Сермион и ноотроп Пирацетам - лекарственные средства, рекомендованные для применения при черепно-мозговой травме.

Для исследования антиишемической активности препаратов использовали декапитационную модель полной ишемии головного мозга [Lowry О.Н., J V. Passoneau, F.X. Hasselberger, D.W. Schuiz. Effect of ischemia on known substrates and cofactors of the glycolitic pathway in brain // J. Biol. Chem. - 1964. - Vol. 239 - P 18-30.] С этой целью после декапитации на уровне 1 шейного позвонка определяли продолжительность и частоту агонального дыхания (гаспинга). Полученные результаты приведены в таблице 2.

Полученные результаты показали, что внутривенное введение Ралейкина имеет существенно выраженный протекторный эффект на фоне полной ишемии головного мозга после ЧМТ. Продолжительность агонального дыхания на фоне полной ишемии головного мозга возросла в сравнении с контрольной группой на 50%, а его частота - на 20%. При этом частота агонального дыхания у травмированных мышей возросла на 79%. Эффективность препарата сравнения вазодилататора Сермиона, используемого в качестве вазоактивного средства при черепно-мозговой травме, была ниже, особенно в отношении применения сочетания Ралейкина и Рексода. Введение травмированным животным Пирацетама не оказывает существенного воздействия на устойчивость головного мозга к глобальной ишемии.

Настоящая группа изобретений относится к медицине, а именно к неврологии, и касается лечения цереброваскулярных нарушений головного мозга. Для этого на фоне общепринятой терапии дополнительно осуществляют введение препарата «Ралейкин» внутривенно в дозе 10-30 мг/кг или сочетанное введение «Ралейкина» внутривенно в дозе 10-20 мг/кг и препарата супероксиддисмутазы «Рексод» внутривенно в дозе 0,1-0,2 мг/кг. Это обеспечивает эффективную защиту головного мозга при различных цереброваскулярных нарушениях за счет блокирования повышенной продукции цитокина ИЛ-1 и уменьшения окислительного стресса. 2 н.п. ф-лы, 2 пр., 2 табл.

1. Способ лечения цереброваскулярных нарушений головного мозга введением больному на фоне общей терапии препарата «Ралейкин», отличающийся тем, что «Ралейкин» вводят внутривенно в дозе 10-30 мг/кг массы.

2. Способ лечения цереброваскулярных нарушений головного мозга введением больному на фоне общей терапии препарата «Ралейкин», отличающийся тем, что «Ралейкин» вводят внутривенно в дозе 10-20 мг/кгс и дополнительно вводят внутривенно препарат супероксиддисмутазы «Рексод» в дозе 0,1-0,2 мг/кг массы пациента.