ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНОЕ КОМПОЗИЦИОННОЕ СРЕДСТВО Российский патент 2010 года по МПК A61K36/28 A61K31/4409 A61P31/06 

Описание патента на изобретение RU2406518C1

Изобретение относится к фармацевтической химии и медицине, а именно к фтизиатрии, к композиционным средствам на основе изониазида и природных соединений.

Существует большое количество антитуберкулезных препаратов, которые, отличаясь по активности и токсичности, делятся на препараты I группы (изониазид, этамбутол, пиразинамид, стрептомицин, рифампицин), имеющие высокий уровень эффективности при относительно невысокой токсичности, и препараты II группы (циклосерин, капреомицин, канамицин), являющиеся более токсичными [Вартанян Р.С. Синтез основных лекарственных средств. М., 2005. - 845 с.; Богадельникова И.В., Перельман М.И. Антибактериальная терапия туберкулеза легких. М., 1997. - 80 с.]. Среди всех перечисленных препаратов изониазид

представляющий собой гидразид изоникотиновой кислоты, признан лучшим по многим показателям и входит в состав практически всех схем профилактики и лечения туберкулеза [Визель А.А. Лечение туберкулеза органов дыхания. Казань: ГПВЭО «Саламат», 1998. - 119 с.: Машковский М.Д. Лекарственные средства, т.2. Харьков: Торгсин, 1998. - С.332]. Однако изониазид токсичен - ЛД50=178 мг/кг, и при его длительном применении нарушается гемопоэз, функции печени, почек, желудочно-кишечного тракта, наблюдается побочное действие на нервную систему [Булавин С.П. Фармакологическая характеристика тубазида. // Бюл. ВИ-ЭВ. М., 1982. Вып.48, с.61-62. Фармакология и токсикология. 1987. Т.50. Вып.4. С.87]. Поэтому актуальной задачей является разработка способов понижения токсичности изониазида без снижения его эффективности.

К таковым можно отнести создание композиций изониазида с 5-фтор урацилом (ЛД50=268 мг/кг) [Пат. RU 2211035 С1, опубл. 27.08.2003] или с натриевыми солями ДНК из молок рыб (ЛД50=926 мг/кг) [Пат. RU 2190417 С2, опубл. 10.10.2002]. Применение вместо изониазида его соли с бис(оксиметил)фосфиновой кислотой приводит к снижению токсичности препарата в несколько раз (ЛД50=668 мг/кг) [Пат. RU 2281939 С1, опубл. 20.08.2006]. Известно, что использование изониазида в виде композиций с природными полисахаридами различного строения (крахмал, декстран, пектин) снижает его токсичность. Эти композиции пролонгированного действия позволяют уменьшать терапевтические дозы изониазида [Пат. RU 2332216, опубл. 27.01.2008; Пат. RU 2146130, опубл. 10.03.2000; Пат. RU 2221565, опубл. 20.01.2004; Пат. RU 2087146, опубл. 20.08.1997; Пат. RU 2185166 С2, опубл. 20.07.2002]. Максимальное снижение острой токсичности (ЛД50=773 мг/кг) в этом ряду противотуберкулезных средств было обнаружено для композиции изониазида с пектином [Пат. RU 2332216, опубл. 27.01.2008, прототип]. Однако все вышеприведенные средства не позволяют кардинально решить проблему токсичности изониазида, так как речь идет о снижении токсичности лишь в 2-4 раза.

Цель изобретения - нетоксичные и эффективные новые противотуберкулезные композиционные средства на основе изониазида.

Технический результат предлагаемого изобретения заключается в снижении токсичности противотуберкулезного лекарственного средства изониазид в 2-100 раз и достигается использованием изониазида в виде композиции с гликозидом растения Stevia rebaudiana, а именно стевиозидом и стевиолбиозидом, или со смесью гликозидов указанного растения (подсластителем).

Следует отметить, что в литературе подсластителем на основе гликозидов растения Stevia rebaudiana часто называют два разных вещества: во-первых, индивидуальный гликозид стевиозид [Pat. Application US 20070082103, publ. 12.04.2007; Pat Application US 20060134292, publ. 22.06.2006], и, во-вторых, им называют продукт, представляющий собой смесь гликозидов растения Stevia rebaudiana [Пат. RU 2250041, опубл. 20.04.2005; пат. RU 2248708, опубл. 27.03.2005; пат. RU РФ 2243661, опубл. 10.01.2005]. Натуральный пищевой подсластитель, производимый фирмой Stevian Biotechnology Corp.(Малайзия) под названием SWETA (СВИТА), разрешен НИИ Питания РАМН РФ к применению в пищевой промышленности при производстве хлебобулочных, кондитерских изделий, в молочной промышленности; при производстве безалкогольных, слабоалкогольных, алкогольных напитков; пищевых концентратов, фруктовых наполнителей, соусов, кетчупов, компотов, фруктовых и овощефруктовых напитков, нектаров, а также детского питания.

Из литературы известно, что композиции (клатраты) гликозидов растения Stevia rebaudiana, а именно стевиозида и ребаудиозида, с фармаконами кардиотропного и психотропного действия проявляют как более сильную активность, так и новые фармакологические свойства [Толстикова Т.Г. и др. Вестн. РАН. 2007. Т.77. №10. С.867-874; Толстикова Т.Г. и др. ДАН. 2005. Т.403. №2. С.1-3]. Известны стевиозидосодержащие фармацевтические композиции [Пат. РФ 2297234, опубл. 20.04.2007; Заявка РФ 2004109153, опубл. 20.04.2005], где подсластитель добавлен в незначительном количестве для улучшения вкуса. Однако сведения об использовании гликозидов Stevia rebaudiana или подсластителей на их основе при лечении туберкулеза в литературе отсутствуют.

Заявляемые новые противотуберкулезные средства представляют собой композиции изониазида как с индивидуальным гликозидом растения Stevia rebaudiana, а именно стевиозидом и стевиолбиозидом, так и с пищевым подсластителем, представляющим собой смесь гликозидов указанного растения при следующем соотношении компонентов, мас.%:

изониазид - 2-98,

гликозид или смесь гликозидов - остальное.

Стевиозид и стевиолбиозид являются природными соединениями формулы

где: R1=β-Glc, R2=β-Glc2-β-Glc стевиозид,

R1=H, R2=β-Glc2-β-Glc стевиолбиозид

[J.Natural Products. 1987. - V.50. №6. - Р.1019].

Индивидуальные гликозиды - стевиозид и стевиолбиозид, а также подсластитель SWETA (СВИТА) использованы, производства Stevian Biotechnology Corp. (Малайзия).

Заявляемые противотуберкулезные средства получают перемешиванием изониазида и гликозида (или подсластителя) в определенном весовом соотношении при 50°С в водном этаноле до полного их растворения, удалением растворителя в вакууме и высушиванием остатка до постоянного веса. Продукты представляет собой порошки от светло-желтого до кремового цвета.

Исследование противотуберкулезной активности стевиозида, стевиолбиозида, подсластителя SWETA и их композиций с изониазидом в опытах in vitro проводили бактериологически, методом вертикальной диффузии на плотной питательной среде «Новая» [Василев В.Н. Микобактериозы и микозы легких, Медицина и физкультура, София (1971), с.377-379]. Культуру лабораторного штамма (H37RV или M.Avium) взвешивали на торсионных весах, навеску в количестве 10 мг помещали в фарфоровую ступку, тщательно растирали и готовили суспензию культуры по бактериальному стандарту мутности 100 млн микробных тел в миллилитре (10 единиц). Полученную взвесь в количестве 0.2 мл засевали в пробирки с питательной средой, в которые закапывали 0.3 мл препаратов, приготовленных методом серийных разведений. Пробирки помещали в термостат в вертикальном положении и инкубировали при 37°С в течение 10-12 суток. Изучение действия веществ на микобактерию туберкулеза проводили параллельно в 3-х пробирках на каждую концентрацию.

Исследование острой токсичности стевиозида, стевиолбиозида, подсластителя и их композиций с изониазидом проводили на беспородных белых мышах обоего пола массой 19.0±2.0 г, содержащихся на стандартном рационе питания в условиях природного режима освещения помещения при комнатной температуре. В экспериментальную группу животных отбирали по методу случайных выборок. Водные растворы препаратов вводили зондом в желудок (per os), каждый препарат исследовался в интервале от 4 до 7 доз. На каждую дозу использовалось 10 мышей.

Содержание стевиозида, стевиолбиозида или пищевого подсластителя в композициях с изониазидом варьировали от 2 до 98 мас.%. Данные о противотуберкулезной активности и острой токсичности представлены в таблице.

В указанном диапазоне концентраций у композиций изониазида со стевиозидом токсичность (ЛД50) изменялась от 260 до 7600 мг/кг, антитуберкулезная активность (минимальная ингибирующая концентрация, МИК) в отношении штамма H37RV изменялась от 0.64 до 6.19 мкг/мл, а в отношении штамма M.Avium изменялась от 0.6 до 10.3 мкг/мл.

У композиций изониазида со стевиолбиозидом в указанном диапазоне концентраций токсичность (ЛД50) изменялась от 243 до 7700 мг/кг, антитуберкулезная активность (МИК) в отношении штамма H37RV изменялась от 0.6 до 3.4 мкг/мл, а в отношении штамма M.Avium изменялась от 0.6 до 11.3 мкг/мл.

У композиций изониазида с пищевым подсластителем в указанном диапазоне концентраций токсичность (ЛД50) изменялась от 353 до 18250 мг/кг, антитуберкулезная активность (МИК) в отношении штамма H37RV изменялась от 0.2 до 3.1 мкг/мл.

Выявлено, что даже незначительное количество гликозида в заявляемых композициях приводит к существенному снижению токсичности изониазида. Кроме того, впервые установлено, что стевиозид, стевиолбиозид, а также пищевой подсластитель и сами по себе проявляют достаточно высокую противотуберкулезную активность (таблица).

Таким образом, композиции изониазида как с индивидуальными гликозидами растения Stevia rebaudiana, а именно стевиозидом или стевиолбиозидом, так и со смесью гликозидов указанного растения (подсластителем), проявляя высокую противотуберкулезную активность, являются, в соответствии с требованиями ГОСТ 12.1.007-76 «Вредные вещества. Классификация и общие требования безопасности», малоопасными веществами и могут использоваться для создания новых противотуберкулезных лекарственных средств.

Таблица Данные по противотуберкулезной активности и острой токсичности Вещество, композиция Концентрация гликозида (подсластителя), % МИК, мкг/мл ЛД50, мг/кг H37RV M.Avium изониазид - 0.15 0.10 178 стевиозид 100 7.50 12.50 8000 стевиолбиозид 100 3.75 12.50 8000 подсластитель 100 3.12 3.12 20000 изониазид - стевиозид 2 0.64 0.60 260 25 6.30 6.30 1170 98 6.19 10.30 7600 изониазид - стевиолбиозид 2 0.60 0.60 243 70 4.40 4.30 3930 98 3.40 11.30 7700 изониазид - подсластитель 2 0.20 - 353 50 1.25 - 2020 98 3.10 - 18250

Похожие патенты RU2406518C1

название год авторы номер документа
НИКОТИНОИЛГИДРАЗОН ДИМЕФОСФОНА, ОБЛАДАЮЩИЙ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНОЙ АКТИВНОСТЬЮ 2011
  • Бузыкин Борис Иванович
  • Набиуллин Вазих Нурулаевич
  • Миронов Владимир Федорович
  • Честнова Регина Валерьевна
  • Гараев Рамил Суфиахметович
  • Кашапов Ленар Рамилович
  • Миронова Екатерина Владимировна
  • Татаринов Дмитрий Анатольевич
  • Костин Антон Алексеевич
RU2471787C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 16(S)-ДИГИДРОСТЕВИОЛА 2011
  • Хайбуллин Равиль Наильевич
  • Стробыкина Ирина Юрьевна
  • Катаев Владимир Евгеньевич
RU2448947C1
КОМБИНИРОВАННОЕ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНОЕ ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО 2013
  • Кучеренко Людмила Ивановна
  • Хромылева Ольга Владимировна
  • Беленичев Игорь Федорович
  • Мазур Иван Антонович
  • Портная Елена Алексеевна
RU2545731C1
ИЗОНИКОТИНОИЛГИДРАЗОН ДИМЕФОСФОНА, ОБЛАДАЮЩИЙ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНОЙ АКТИВНОСТЬЮ 2011
  • Бузыкин Борис Иванович
  • Набиуллин Вазих Нурулаевич
  • Миронов Владимир Федорович
  • Честнова Регина Валерьевна
  • Гараев Рамил Суфиахметович
  • Кашапов Ленар Рамилович
  • Миронова Екатерина Владимировна
  • Татаринов Дмитрий Анатольевич
  • Костин Антон Алексеевич
RU2457212C1
ПИРИДИНОИЛГИДРАЗОНЫ ДИАЛКИЛ(2-МЕТИЛ-4-ОКСОПЕНТ-2-ИЛ) ФОСФИНОКСИДОВ, ОБЛАДАЮЩИЕ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНОЙ АКТИВНОСТЬЮ 2012
  • Костин Антон Алексеевич
  • Татаринов Дмитрий Анатольевич
  • Кашапов Ленар Рамилович
  • Честнова Регина Валерьевна
  • Валиев Равиль Шамилович
  • Гараев Рамил Суфиахметович
  • Бузыкин Борис Иванович
  • Миронов Владимир Федорович
RU2498990C1
СОЛЬ БИС(ОКСИМЕТИЛ)ФОСФИНОВОЙ КИСЛОТЫ С ГИДРАЗИДОМ ИЗОНИКОТИНОВОЙ КИСЛОТЫ (ТУБОФЕН), ОБЛАДАЮЩАЯ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫМ ДЕЙСТВИЕМ, И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ 2005
  • Фаттахов Саитгарей Галяувич
  • Мингалеев Данил Наильевич
  • Сафин Марат Абдрахманович
  • Резник Владимир Савич
  • Залялов Ильдар Надырович
  • Тремасов Михаил Яковлевич
  • Коновалов Александр Иванович
  • Визель Александр Андреевич
RU2281939C1
ТРИАЗИНЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНОЙ АКТИВНОСТЬЮ 2010
  • Фаттахов Саитгарей Галяувич
  • Валиев Равиль Шамилович
  • Шулаева Марина Михайловна
  • Сайфина Лилия Фуадовна
  • Честнова Регина Валерьевна
  • Мингалеев Данил Наильевич
  • Тремасов Михаил Яковлевич
  • Равилов Рустам Хаметович
  • Резник Владимир Савич
RU2431633C1
5-Фтор-2-(4-этоксикарбонилпиперазин-1-ил)-1,3-бензотиазин-4-он, обладающий противотуберкулезной активностью 2018
  • Чарушин Валерий Николаевич
  • Носова Эмилия Владимировна
  • Потеева Анна Дмитриевна
  • Котовская Светлана Константиновна
  • Липунова Галина Николаевна
  • Кравченко Марионелла Анатольевна
  • Скорняков Сергей Николаевич
  • Медвинский Игорь Давыдович
RU2663848C1
1-Этил-6-фтор-4-оксо-7-(8-этокси-2-оксо-2Н-хромен-3-ил)-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота, обладающая противотуберкулезной активностью 2017
  • Чарушин Валерий Николаевич
  • Мочульская Наталия Николаевна
  • Котовская Светлана Константиновна
  • Кравченко Марионелла Анатольевна
  • Скорняков Сергей Николаевич
  • Медвинский Игорь Давыдович
RU2642426C1
ПРОИЗВОДНЫЕ β-КАРБОЛИНА, ОБЛАДАЮЩИЕ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНОЙ АКТИВНОСТЬЮ, ИХ ПРИМЕНЕНИЯ ДЛЯ ПРОИЗВОДСТВА ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА, СПОСОБ ИХ СИНТЕЗА, А ТАКЖЕ НОВЫЕ МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ С ИХ ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ 2010
  • Винник Андрей Александрович
  • Федичев Петр Олегович
RU2419431C1

Реферат патента 2010 года ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНОЕ КОМПОЗИЦИОННОЕ СРЕДСТВО

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к созданию противотуберкулезного композиционного средства, содержащего изониазид и индивидуальный гликозид растения Stevia rebaudiana - стевиозид или стевиолбиозид или смесь гликозидов указанного растения, представляющего собой подсластитель. Средство снижает токсичность противотуберкулезного лекарственного средства изониазида. 1 табл.

Формула изобретения RU 2 406 518 C1

Противотуберкулезное средство, содержащее изониазид и природное вещество, отличающееся тем, что в качестве природного вещества содержит индивидуальный гликозид растения Stevia rebaudiana - стевиозид или стевиолбиозид, или смесь гликозидов указанного растения, представляющего собой подсластитель, при следующем соотношении компонентов, мас.%:
изониазид 2-98 стевиозид или стевиолбиозид, или смесь гликозидов растения Stevia rebaudiana - подсластитель остальное

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2010 года RU2406518C1

БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНАЯ ДОБАВКА К ПИЩЕ "ПЕРСТЕВИТ" 2006
  • Потоцкий Валерий Антонович
  • Плешаков Алексей Алексеевич
  • Афонина Ольга Александровна
  • Дорогина Вера Михайловна
RU2332866C2
RU 2188644 С2, 10.09.2002
JP 2001103933 A, 17.04.2001
JP 2004331641 A, 25.11.2004
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МОЛОЧНО-РАСТИТЕЛЬНОГО ЭКСТРАКТА ИЗ ЛИСТЬЕВ СТЕВИИ 2006
  • Мельникова Елена Ивановна
  • Коренман Яков Израильевич
  • Нифталиев Сабухи Ильич
  • Боева Светлана Евгеньевна
RU2301531C1

RU 2 406 518 C1

Авторы

Катаев Владимир Евгеньевич

Шарипова Радмила Рафисовна

Стробыкина Ирина Юрьевна

Федорова Ольга Васильевна

Зобов Владимир Васильевич

Даты

2010-12-20Публикация

2009-04-21Подача