КОМБИНИРОВАННОЕ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНОЕ ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО Российский патент 2015 года по МПК A61K9/20 A61K31/4409 A61K31/4196 A61P31/06 

Описание патента на изобретение RU2545731C1

Изобретение относится к фармации и медицине, в частности, к фтизиатрии и может быть использовано в фармацевтической промышленности при изготовлении медикаментозных средств для лечения туберкулеза.

Эффективность предоставления врачебной помощи населению зависит от наличия высокоэффективных конкурентоспособных лекарственных средств, и, в частности, это касается средств для лечения туберкулеза. На сегодняшний день туберкулез является одним из наиболее распространенных инфекционных заболеваний. В лечении туберкулезных больных главное место занимает химиотерапия. Клиническая эффективность противотуберкулезных средств определяется многими факторами, среди которых важными являются чувствительность или резистентность микобактерий к применяемым лекарствам, уровень бактериостатической концентрации в крови, степень проникновения препаратов в участки поражения, способность препаратов действовать на вне- и внутриклеточные (фагоцитированные) микобактерии. Но не менее важное значение имеют также переносимость лекарственных средств и их безопасность. Химиотерапия туберкулеза нуждается в длительном применении противотуберкулезных препаратов, что повышает риск возникновения побочных эффектов, выраженного нарушения обменных процессов и функций печени, сердца, нервной системы и др. Побочное действие противотуберкулезных средств - одна из основных причин недостаточной эффективности лечения таких больных. Возникая в процессе моно- или комбинированной химиотерапии, побочные реакции существенно ограничивают возможности целенаправленного влияния лекарственных средств и снижают эффективность лечения больных туберкулезом по главным показателям - срокам прекращения бактериовыделения и частоте полного выздоровления.

В связи с этим проблема предупреждения побочного действия противотуберкулезных препаратов на организм человека остается актуальной.

Изониазид является одним из эталонных препаратов главной группы, но он, кроме позитивного фармакотерапевтичного эффекта, оказывает токсическое воздействие на функции печени, центральной и периферической нервной системы, на кардио- и системную гемодинамику. Известно, что изониазид вызывает побочные реакции, патогенетические механизмы развития которых не установлены. Коррекция побочных реакций, которые возникли в процессе комбинированной химиотерапии туберкулеза - приоритетное направление отечественной фтизиатрии. Актуальным остается вопрос предупреждения токсического действия изониазида, поэтому одним из важнейших заданий фтизиатрии является дальнейшая разработка новых методов предупреждения и лечения побочных эффектов противотуберкулезных препаратов, а фармацевтической химии и технологии лекарств - разработка эффективных и малотоксичных лекарственных средств.

Применение антиоксидантов в комплексной терапии инфекционных заболеваний, туберкулеза в том числе, имеет несомненные перспективы. Поэтому в последнее время в мировой практике наблюдается тенденция создания лекарственных средств на основе фиксированных комбинаций, которые содержат совместимые по физико-химическим и фармакологическим характеристикам антиоксидант и препарат базовой терапии, что обусловливает их более высокую, в сравнении с применением в виде отдельных компонентов комплексного лечения, терапевтическую эффективность и безопасность.

Следует отметить, что в механизме косвенного действия изониазида лежит гипермодуляция кислородных радикалов, это приводит к гепато-, кардио- и мембранотоксичности. Поэтому целесообразным является применение антиоксидантов для снижения токсичности изониазида, в этой связи в последнее время значительное внимание клиницистов привлекает, в частности, тиотриазолин, который, кроме антиоксидантного действия, имеет широкий спектр фармакологической активности. В проведенных исследованиях на лабораторных животных доказано защитное влияние синтетического препарата метаболитотропного характера действия - тиотриазолина при действии токсичных доз изониазида.

Таким образом, актуальной является разработка средств противотуберкулезного действия, которые бы имели сильный противотуберкулезный эффект и низкую токсичность.

Известно комбинированное средство для лечения туберкулеза (патент РФ №2406518, МПК A61K 36/28 (2006.01), A61K 31/4409 (2006.01), A61P 31/06 (2006.01). Противотуберкулезное композиционное средство // Изобретения. Полезные модели. - 20.12.2010).

Указанное противотуберкулезное средство содержит изониазид и индивидуальный гликозид растения Stevia rebaudiana - стевиозид или стевиолбиозид, или смесь гликозидов указанного растения, которое представляет собой подсластитель при таком соотношении компонентов, мас.%:

изониазид 2-98 стевиозид или стевиолбиозид, или смесь гликозидов растения Stevia rebaudiana - подсластитель остальное

Общими существенными признаками изобретения и заявляемого средства являются следующие:

- наличие в составе средства изониазида,

- наличие в средстве вещества, которое снижает токсичность изониазида.

Но вышеупомянутое средство имеет некоторые недостатки.

Одним из недостатков отмеченного средства-прототипа является то, что гликозиды, которые входят в состав Stevia rebaudiana, не только не оказывают антиоксидантного и гепатопротекторного действия, необходимого для снижения токсичности изониазида, но и усиливают гепатотоксичность изониазида.

Кроме этого способы выделения и очистки гликозидов Stevia rebaudiana достаточно трудоемки из-за несовершенства технологий и к тому же требуют дорогого оборудования и реактивов, большинство из которых токсичны (хлороформ, эфиры, диоксан, н-бутанол и так далее). Кроме того, при использовании этих реагентов предполагается наличие сложной системы утилизации отходов, специального оборудования и приборов. Не всегда происходит полное извлечение гликозидов из сырья.

Средство-прототип используется в виде порошка, применение которого является недостаточно комфортным для пациентов.

В основу изобретения поставлена задача усовершенствования комбинированного противотуберкулезного лекарственного средства путем введения в его состав другого активного вещества, снижающего токсичность изониазида, которое имеет дополнительный, более широкий спектр действия и обладает более сильной активностью, что обеспечит снижение токсичности средства по сравнению с известными и повышение его фармакологической активности.

Поставленная задача решается тем, что в комбинированном противотуберкулезном лекарственном средстве, которое содержит изониазид и вещество, снижающее его токсичность, новым является то, что средство изготовлено в виде таблетки и как вещество, снижающее токсичность изониазида, содержит тиотриазолин. Соотношение изониазида и тиотриазолина составляет 4:1.

Причинно-следственная связь между совокупностью заявляемых признаков и техническим результатом заключается в следующем.

В последнее время активно разрабатываются лекарственные средства в виде фиксированных комбинаций, которые содержат совместимые по физико-химическим и фармакологическим характеристикам антиоксидант и препарат базовой терапии. Наличие антиоксиданта в таких средствах определяет значительно более высокую, в сравнении с применением в виде отдельных компонентов комплексного лечения, терапевтическую эффективность и безопасность таких средств.

В доступной нам литературе мы не нашли описания комплексных твердых лекарственных форм с изониазидом, которые бы содержали антиоксидант.

Известно, что изониазид является достаточно токсичным препаратом и оказывает ряд серьезных побочных эффектов, например таких, которые направлены на нарушение тонких звеньев метаболизма нейроцитов, кардиоцитов и гепатоцитов; изониазид проявляет нейрон-, кардио-, гемато- и гепатотоксичность. Так, изониазид негативно влияет на деятельность сердечно-сосудистой, нервной и гепато-биллиарной систем и системы кроветворения. Введение тиотриазолина в состав средства с изониазидом значительно снижает негативное токсическое влияние последнего на ЦНС, сердечно-сосудистую, гепатобиллиарную системы и на кроветворение и тем самым повышает безопасность лечения туберкулеза. Подобный эффект имеет место в силу того, что тиотриазолин обладает мощными антиоксидантними свойствами, снижает гиперпродукцию супероксидрадикала и пероксинитрита, предупреждает окислительную модификацию белковых структур рецепторов, ионных каналов, ферментов, факторов транскрипции, активирует антиоксидантную систему ферментов. Тиотриазолин обладает также метаболитотропным действием, направленным на сохранение окислительной продукции энергии, уменьшение выраженности митохондриальной дисфункции и апоптоза. Тиотриазолин является сильным гепатопротектором. Метаболитотропные и гепатопротективные свойства тиотриазолина обеспечивают значительное снижение негативного влияния изониазида на организм человека. Предлагаемая фиксированная комбинация изониазида и тиотриазолина обеспечивает значительное повышение безопасности лечения туберкулеза.

В результате наших исследований было установлено, что наиболее оптимальным соотношением изониазида и тиотриазолина в предлагаемом средстве является соотношение 4:1.

Пример.

Результаты наших исследований, представленные ниже в таблице, свидетельствуют о том, что введение тиотриазолина в состав таблеток с изониазидом приводит к значительному снижению острой токсичности изониазида.

Так, значение ЛД50 изониазида при определении методом Кербера составляет 1500±347 мг/кг при внутрижелудочном введении белым беспородным крысам массой 140-160 граммов. Введение тиотриазолина в состав таблеток с изониазидом приводит к снижению острой токсичности изониазида в 2,67 раза (ЛД50 изониазида в составе таблеток с тиотриазолином составляет 4014,6±165 мг/кг при внутрижелудочном введении).

Таблица Показатели острой токсичности изониазида и фиксированной комбинации изониазида с тиотриазолином после однократного введения (M±m) Группы животных Коэффициент массы сердца Коэффициент массы печени Коэффициент массы головного мозга ЛД50, мг/кг Интактные животные (n=6) 18,1±0,61 1,95±0,09 22,1±1,38 - Животные, которые получали изониазид (n=6) 22,7±0,53 3,77±0,45* 28,9±3,41* 1500±347 +25% +93% +31% Животные, которые получали изониазид + тиотиразолин (n=6) 17,9±1,251 2,17±0,651 21,8±3,751 6691±275 (в пересчете на чистый изониазид - 4014,6±165) -21,1% -42,4% -24,5% * - p≤0,05 относительно группы интактных животных; 1- p≤0,05 относительно группы животных, которые получали только изониазид

ЛД50 комбинированного препарата изониазида с тиотриазолином в виде таблеток составляет 6691±275 мг/кг.

При изучении токсичности изониазида было установлено, что препарат проявляет выраженную гепато-, нейро- и кардиотоксичность, повышая коэффициент массы (Km) печени на 93%, мозга - на 31% и сердца - на 25%. Лекарственная фиксированная комбинация изониазида с тиотриазолином не является гепато-, нейро- и кардиотоксичной при однократном введении. Коэффициенты массы печени, мозга и сердца животных, которые получали таблетки изониазида с тиотриазолином, находятся в пределах физиологичной нормы, и они ниже, чем в группе животных, которые получали только изониазид, на 42%, 24% и 21% соответственно.

Таким образом, введение тиотриазолина в состав противотуберкулезного средства, содержащего изониазид, приводит к снижению общей и нейро-, кардио- и гепатотоксичности последнего, в отличие от прототипа, где снижается лишь кардиотоксичность средства.

Таблетки, в зависимости от клинического предназначения (профилактика рецидивов туберкулеза, лечение активных форм, средства для детей и тому подобное) могут быть изготовлены с разным содержанием активных веществ при сохранении заявленного соотношения изониазида с тиотриазолином 4:1.

Например, это могут быть таблетки с содержанием изониазида 100 мг и тиотриазолина 25 мг, или 200 мг и 50 мг, или 400 мг и 100 мг, или 600 мг и 150 мг соответственно.

Таблетки, которые содержат изониазид и тиотриазолин, изготавливают путем получения порошковидной смеси активных ингредиентов изониазида и тиотриазолина с добавлением достаточного количества вспомогательных веществ и последующего прессования. В состав таблеток входят разные вспомогательные вещества, например полифункциональные вспомогательные вещества, наполнители, разрыхлители, антифрикционные вещества.

Таблетированное средство, которое заявляется, полностью отвечает фармакопейным требованиям. Благодаря содержанию в нем антиоксиданта тиотриазолина полученное таблетированное средство обеспечивает значительное снижение токсичности изониазида и лучшие фармакологические свойства комплексного препарата по сравнению со средством-прототипом и может быть предложено для промышленного производства противотуберкулезных препаратов.

Похожие патенты RU2545731C1

название год авторы номер документа
ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНОЕ КОМПОЗИЦИОННОЕ СРЕДСТВО 2009
  • Катаев Владимир Евгеньевич
  • Шарипова Радмила Рафисовна
  • Стробыкина Ирина Юрьевна
  • Федорова Ольга Васильевна
  • Зобов Владимир Васильевич
RU2406518C1
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ СОСТАВ, ОБЛАДАЮЩИЙ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНОЙ АКТИВНОСТЬЮ 2006
  • Овчаренко Людмила Петровна
  • Компанцева Евгения Владимировна
  • Кузнецова Людмила Степановна
  • Ушакова Вера Алексеевна
RU2332216C2
ТАБЛЕТКА ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНОГО ДЕЙСТВИЯ 2007
  • Купреев Николай Иосифович
  • Соколова Галина Борисовна
RU2363475C2
ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНОЕ ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ 2010
  • Пуния Викрам Сингх
  • Батюнин Геннадий Андреевич
  • Малыгин Алексей Владимирович
  • Малых Наталья Юрьевна
RU2449797C1
КОМБИНИРОВАННОЕ ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО ДЛЯ ПЕРВИЧНОЙ НЕЙРОПРОТЕКЦИИ 2017
  • Кучеренко Людмила Ивановна
  • Хромылева Ольга Владимировна
  • Мазур Иван Антонович
  • Беленичев Игорь Федорович
  • Горбачева Светлана Васильевна
RU2636616C1
НИКОТИНОИЛГИДРАЗОН ДИМЕФОСФОНА, ОБЛАДАЮЩИЙ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНОЙ АКТИВНОСТЬЮ 2011
  • Бузыкин Борис Иванович
  • Набиуллин Вазих Нурулаевич
  • Миронов Владимир Федорович
  • Честнова Регина Валерьевна
  • Гараев Рамил Суфиахметович
  • Кашапов Ленар Рамилович
  • Миронова Екатерина Владимировна
  • Татаринов Дмитрий Анатольевич
  • Костин Антон Алексеевич
RU2471787C1
ИЗОНИКОТИНОИЛГИДРАЗОН ДИМЕФОСФОНА, ОБЛАДАЮЩИЙ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНОЙ АКТИВНОСТЬЮ 2011
  • Бузыкин Борис Иванович
  • Набиуллин Вазих Нурулаевич
  • Миронов Владимир Федорович
  • Честнова Регина Валерьевна
  • Гараев Рамил Суфиахметович
  • Кашапов Ленар Рамилович
  • Миронова Екатерина Владимировна
  • Татаринов Дмитрий Анатольевич
  • Костин Антон Алексеевич
RU2457212C1
СИНЕРГИЧЕСКАЯ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ЦИКЛОСЕРИН И ЦИНКОСОДЕРЖАЩЕЕ СОЕДИНЕНИЕ 2016
  • Батюнин Геннадий Андреевич
  • Двойникова Наталья Анатольевна
  • Малых Наталья Юрьевна
  • Пуния Викрам Сингх
RU2620857C1
МНОГОКОМПОНЕНТНЫЙ КОМБИНИРОВАННЫЙ СОСТАВ, ОБЛАДАЮЩИЙ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНОЙ АКТИВНОСТЬЮ 2008
  • Овчаренко Людмила Петровна
  • Компанцева Евгения Владимировна
  • Кузнецова Людмила Степановна
  • Хартюнова Елена Игоревна
RU2384334C2
ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫЙ ПРЕПАРАТ 2002
  • Пастухов В.Н.
  • Кравченко М.А.
RU2211035C1

Реферат патента 2015 года КОМБИНИРОВАННОЕ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНОЕ ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО

Комбинированное противотуберкулезное лекарственное средство для применения в сферах фармации и медицины. Средство изготовлено в виде таблетки, содержит изониазид и вещество, снижающее его токсичность, при этом как вещество, снижающее токсичность изониазида, оно содержит тиотриазолин. Соотношение изониазида и тиотриазолина составляет 4:1. Заявленное комбинированное противотуберкулезное средство приводит к снижению токсичности средства по сравнению с известными и повышению его фармакологической активности. 1 з.п. ф-лы, 1 пр., 1 табл.

Формула изобретения RU 2 545 731 C1

1. Комбинированное противотуберкулезное лекарственное средство, содержащее изониазид и вещество, снижающее его токсичность, отличающееся тем, что средство изготовлено в виде таблетки и как вещество, снижающее токсичность изониазида, содержит тиотриазолин.

2. Комбинированное противотуберкулезное лекарственное средство по п.1, отличающееся тем, что соотношение изониазида и тиотриазолина составляет 4:1.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2015 года RU2545731C1

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ ИЗОНИАЗИДА, ОБЛАДАЮЩИХ ПОНИЖЕННОЙ ГЕПАТОТОКСИЧНОСТЬЮ 1999
  • Саджая Л.А.
  • Василенко Ю.К.
  • Компанцева Е.В.
  • Москаленко С.В.
  • Фролова Л.М.
  • Парфентьева Е.П.
RU2153878C1
КОМБИНИРОВАННОЕ АНТИАГРЕГАНТНОЕ И АНТИОКСИДАНТНОЕ ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО 2010
  • Левых Антон Эдуардович
  • Мамчур Виталий Иосифович
  • Мазур Иван Антонович
  • Кучеренко Людмила Ивановна
  • Георгиевский Геннадий Викторович
  • Тригубчак Оксана Владимировна
RU2430728C1
ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНОЕ КОМПОЗИЦИОННОЕ СРЕДСТВО 2009
  • Катаев Владимир Евгеньевич
  • Шарипова Радмила Рафисовна
  • Стробыкина Ирина Юрьевна
  • Федорова Ольга Васильевна
  • Зобов Владимир Васильевич
RU2406518C1
Станок для изготовления деревянных ниточных катушек из цилиндрических, снабженных осевым отверстием, заготовок 1923
  • Григорьев П.Н.
SU2008A1
Трепальная машина для обработки лубовых растений 1923
  • Мельников Н.М.
SU342A1

RU 2 545 731 C1

Авторы

Кучеренко Людмила Ивановна

Хромылева Ольга Владимировна

Беленичев Игорь Федорович

Мазур Иван Антонович

Портная Елена Алексеевна

Даты

2015-04-10Публикация

2013-10-29Подача