I. Заявки, связанные с данной
Настоящая заявка представляет собой частичное продолжение заявки с регистрационным номером 10/414,682 и заявки с регистрационным номером 10/414,756. Обе заявки были поданы 16 апреля 2003 года. Каждая заявка введена в данную в качестве ссылки во всей своей целостности.
II. Область, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение касается композиций и способов для лечения риносинусита у млекопитающих (например, людей), включая без ограничения риносинуситы, индуцированные грибками. Композиции в соответствии с настоящим изобретением включают стероидный агент, такой, как флутиказон или беклометазон, при этом стероидный агент имеет специфический профиль распределения размеров частиц. Композиции могут также включать антибиотик, противогрибковый агент или противовирусный агент или любую их комбинацию. Несмотря на то что композиции в соответствии с настоящим изобретением могут принимать любую форму, предпочтительно, когда они обеспечиваются как стерильная водная суспензия или раствор, которые могут вводиться интраназально в назально-параназальную слизистую оболочку при использовании аэрозольного насоса. Кроме того, стероидный агент может вводиться отдельно либо в сочетании с противогрибковым агентом, антибиотиком или противовирусным агентом.
III. Предпосылки изобретения
Риносинусит в общем случае описывается как воспаление носовой полости и/или параназальных синусов и вовлекает слизистую оболочку носа. Хронический риносинусит (CRS) диагностируется, когда признаки или симптомы воспаления сохраняются в течение 8-12 недель или дольше. Считается, что один из каждых семи американцев страдает от хронического риносинусита (CRS). Симптомы CRS включают закупоривание носа, потерю способности ощущать запах, назальные и постназальные выделения, закладывание носа и лицевую боль/давление (типично над пораженным синусным участком).
CRS нарушает нормальные физическую и социальную функции, пациенты с CRS типично страдают от общего плохого качества жизни. Кроме того, CRS часто ассоциируется с другими сопутствующими нездоровыми состояниями, такими, как астма, экзема и другие. Астма обнаруживается у 20-35% пациентов с CRS, а CRS обнаруживают у 75% астматиков, имеющих заболевание от умеренного до тяжелого.
В настоящее время известно, что риносинусит может вызываться грибками, обнаруживаемыми в слизистой оболочке. Предполагается, что некоторые особи развивают иммунологический ответ на определенные грибки, которые существуют в слизистой оболочке большинства людей, но не у всех особей. Активированные эозинофилы высвобождают основной токсический белок в слизистую оболочку, при этом указанный белок оказывает воздействие и убивает грибки, но при этом также повреждает мембраны носа и синусов. Основной белок также повреждает эпителий, что позволяет бактериям инфицировать ткани.
Один тип риносинусита, индуцированного грибками, представляет собой аллергический грибковый риносинусит (AFS). AFS в общем случае диагностируется при: (1) наличии назальных полипов; (2) наличии аллергического муцина; (3) CRS, подтвержденного при использовании СТ сканирования; (4) позитивной грибковой культуры или гистологии; и/или (5) аллергии на грибки в истории болезни, теста кожного укола или серологии. AFS часто ведет к или ассоциируется с CRS.
Существующие в настоящее время способы лечения риносинуситов, индуцированных грибками, включают противогрибковые медикаментозные лечения для устранения антигенной нагрузки. Местные или системные кортикостероиды могут также быть предписаны для борьбы с воспалением тканей слизистой оболочки, индуцированным CRS. Это воспаление, как предполагается, вносит свой вклад в разрушение тканей и костей, ассоциированное с CRS. Недавно было обнаружено, что стероидные противовоспалительные агенты, такие, как пропионат флутиказона (FP) и дипропионат беклометазона (BDP), обладающие определенным профилем распределения размеров частиц, обеспечивают повышенную биодоступность, повышенную эффективность и/или длительный терапевтический эффект при введении интраназально.
CRS может также характеризоваться или ассоциироваться с хронической бактериальной инфекцией синусов (назально-параназального участка), которая часто накладывается на самоперсистирующий воспалительный процесс, сопровождающийся большим количеством эозинофилов в синусах. В настоящее время для лечения и устранения бактериальной инфекции, ассоциированной с CRS, назначается антибиотикотерапия в течение шести недель и более.
IV. Короткое изложение сути изобретения
Настоящее изобретение в общем случае относится к композициям и способам для лечения риносинусита у млекопитающих (например, людей), включая без ограничения риносинуситы, индуцированные грибками. В одном воплощении композиции в соответствии с настоящим изобретением включают стероид, отдельно или в комбинации с противогрибковым агентом или антибиотиком. Предполагается, что лечение пациента с помощью противогрибкового агента будет в достаточной степени снижать уровень грибковых организмов в слизистой оболочке пациента, так, что предотвращается развитие одного или более симптомов риносинусита, или они уменьшаются, или предотвращается их ухудшение.
В одном воплощении настоящее изобретение включает применение от приблизительно 4 мг до приблизительно 30 мг противогрибкового агента амфотерицина β. В альтернативном воплощении композиция в соответствии с настоящим изобретение включает от приблизительно 20 до приблизительно 70 мг противогрибкового агента флуканазола или итраконазола.
Настоящее изобретение также основывается на понимании того факта, что пациент или индивидуум могут уже иметь один или более развитых симптомов риносинусита, возможно, CRS, когда он или она первый раз обращаются за помощью к лечащему врачу, или к тому времени, когда начинается лечение. Таким образом, было бы выгодно обеспечить противовоспалительный стероид пациенту для лечения воспаления ткани слизистой оболочки, ассоциированное с риносинуситом, поскольку такое воспаление может привести к или привнести свой вклад в разрушение тканей и костей в назально-параназальной области.
Недавно было установлено, что некоторые стероидные противовоспалительные агенты, которые имеют определенный профиль распределения размеров частиц, обеспечивают повышенную биодоступность, повышенную эффективность или длительный терапевтический эффект при введении интраназально. В одном воплощении композиция в соответствии с настоящим изобретением включает от приблизительно 25 до приблизительно 400 мкг стероидного противовоспалительного агента, включая без ограничения флутиказон или его фармацевтически приемлемую производную, которые имеют следующий профиль распределения размеров частиц: приблизительно 10% частиц лекарственного вещества имеют размер частиц приблизительно 0,90 микрона; приблизительно 25% частиц лекарственного вещества имеют размер частиц, меньший чем 1,6 микрона; приблизительно 50% частиц лекарственного вещества имеют размер частиц, меньший чем 3,2 микрона; приблизительно 75% частиц лекарственного вещества имеют размер частиц, меньший чем 6,10 микрона; приблизительно 90% частиц лекарственного вещества имеют размер частиц, меньший чем 10 микрон.
В альтернативном воплощении композиция в соответствии с настоящим изобретением включает от приблизительно 0,2 до приблизительно 3 мг стероидного противовоспалительного агента беклометазона или его фармацевтически приемлемой производной, которые имеют следующий профиль распределения размеров частиц: приблизительно 10% частиц лекарственного вещества имеют размер частиц приблизительно 0,75 микрона; приблизительно 25% частиц лекарственного вещества имеют размер частиц, меньший чем 1,5 микрона; приблизительно 50% частиц лекарственного вещества имеют размер частиц, меньший чем 2,0 микрона; приблизительно 75% частиц лекарственного вещества имеют размер частиц, меньший чем 3,5 микрона; приблизительно 90% частиц лекарственного вещества имеют размер частиц, меньший чем 5,0 микрон; и больше чем 90%, или приблизительно 100% частиц лекарственного вещества имеют размер частиц, меньший чем 10 микрон.
Во многих случаях синуситы, индуцированные грибками, могут сопровождаться или ассоциироваться с бактериальной инфекцией назально-параназальной слизистой оболочки. В одном воплощении композиция в соответствии с настоящим изобретением включает антибиотик. В альтернативном воплощении композиции в соответствии с настоящим изобретением включают от приблизительно 1 до приблизительно 800 мг антибиотика сульфата неомицина.
Композиции в соответствии с настоящим изобретением могут обеспечиваться в любой форме, которая обеспечивает непосредственный контакт композиции с назально-параназальной слизистой оболочкой. В одном воплощении композиция в соответствии с настоящим изобретением обеспечивается в форме стерильного водного раствора или суспензии. В альтернативном воплощении композиция находится в виде дозы, отмеренной с помощью аэрозольного насоса.
Настоящее изобретение в общем случае также относится к способам для лечения риносинусита, включая без ограничения риносинусит, индуцированный грибками. В одном альтернативном воплощении индивидууму, страдающему от риносинусита, стероидный агент в соответствии с изобретением может вводиться отдельно либо в комбинации или соединении с противогрибковым агентом, антибиотиком или противовирусным агентом. Например, стероидный агент может вводиться отдельно от противогрибкового агента или антибиотика или каждый из этих ингредиентов может вводиться совместно (например, в одной композиции) или индивидуально, одновременно, один за другим или последовательно по отношению друг к другу, или в любой из указанных комбинаций.
V. Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение направлено на композиции для лечения одного или более симптомов риносинусита у индивидуума. Риносинусит возникает в назально-параназальной области. Симптомы риносинусита включают без ограничения боль в лицевой части, давление и/или припухлость; потерю обоняния; закупорку или блокировку носа; назальные или постназальные выделения; насморк, понижение обоняния/потерю обоняния; лихорадку, головную боль; дурной запах изо рта; усталость; зубную боль; кашель или боль в ушах, давление и/или припухлость. При обследовании наличие плотной слизистой оболочки или визуальная идентификация назального или параназального закупоривания со слизью или полипами часто указывают на состояние риносинусита.
Назальные полипы могут быть ассоциированы с или быть показательными для риносинусита. Назальные полипы разрастаются из назально-параназальной слизистой оболочки и обычно являются гладкими, студенистыми, полупрозрачными, имеют округлую или грушеподобную форму и бледный цвет. В общем случае назальные полипы размещаются на латеральной стенке носа, обычно в центре или вдоль средней части и выше носовой раковины. Большинство назальных полипов возникают из этмоидального синуса, но некоторые полипы имеют происхождение от верхнечелюстных сфеноидальных синусов. Масса назального полипа состоит, в основном, из эдематозной жидкости с редкими фиброзными клетками и небольшим количеством слизистых желез. Поверхностный эпителий назальных и параназальных полипов в общем случае проявляет сквамозную метаплазию. Эозинофилы обычно присутствуют в полипах в количестве от умеренного до большого, при этом в настоящее время известно, что жидкость назальных полипов содержит концентрации IgA, IgE, IgG и IgM антител, превышающие нормальные, а также ненормально высокие концентрации IL-5, цитокина, который вносит свой вклад в активацию эозинофилов и их выживание.
При этом понятно, что объем изобретения направлен на риносинуситы, включая без ограничения любое состояние риносинусита, включающего без ограничения острый, подострый, рецидивирующий острый и хронический риносинусит, который может сопровождаться, усугубляться, ассоциироваться или вызываться (в целом или частично) грибками, вирусами или микроорганизмами в слизистой оболочке. Например, риносинусит может включать индуцированный грибками риносинусит, обусловленный иммунологическим ответом на грибки или другие организмы слизистой оболочки. В одном альтернативном воплощении индуцированный грибками риносинусит представляет собой аллергический грибковый риносинусит, или AFS.
Композиция
В одном альтернативном воплощении настоящее изобретение направлено на композиции для лечения риносинусита. В одном воплощении композиции включают стероидный противовоспалительный антибиотический или противовирусный агент. Как используется в данной заявке, лечение означает профилактику, предотвращение или облегчение одного или более симптомов риносинусита или ассоциированных с риносинуситом, или любой способ, с помощью которого один или более симптомов риносинусита или ассоциированных с риносинуситом подвергаются благотворному изменению или предотвращается их ухудшение. Как используется в данной заявке, облегчение означает любое улучшение, постоянное либо временное, длительное либо кратковременное, одного или более симптомов риносинусита, включая без ограничения индуцированный грибками риносинусит.
Противогрибковый агент
Противогрибковые агенты для применения в данной заявке включают любой агент, эффективный для лечения риносинусита, включая индуцированный грибками риносинусит. Предпочтительно, когда противогрибковый агент в соответствии с настоящими композициями уменьшает присутствие грибковых организмов в слизистой оболочке до такого уровня, что характерный воспалительный ответ и полученные повреждения, ассоциированные с индуцированным грибками риносинуситом, ослабляются, либо постоянно, либо временно, на длительный период, либо кратковременно, прекращаются, подвергаются лечению, либо предотвращаются.
Например, в одном альтернативном воплощении настоящего изобретения противогрибковый агент для применения в данной заявке может включать любой агент, который предотвращает рост или убивает грибковые организмы, такой, как противогрибковые полиеновые макролиды, тетраеновые макролиды, пентаеновые макролиды, фторированные пиримидины, имидазолы, триазолы, азолы, галогенированные фенольные эфиры, тиокарбаматы, аллиламины и др. Кроме того, противогрибковые агенты могут быть агентами, которые видоизменяют компоненты клеточных стенок грибков или действуют как ингибиторы стерола. Специфические противогрибковые агенты в рамках данного изобретения включают без ограничения амфотерицин β, флуцитозин, кетоконазол, миконазол, итраконазол, флуконазол, гризеофульвин, клотримазол, эконазол, терконазол, бутоконазол, оксиконазол, сулконазол, саперконазол, вориконазол, циклопироксоламин, галопрогин, толнафтат, нафтифин, нистатин, натамицин, гидрохлорид тербинафина, морфолины, бутенафин ундециленовую кислоту, мазь Уайтфилда, пропионовую кислоту и каприловую кислоту, а также те агенты, которые могут быть идентифицированы в качестве противогрибковых агентов при использовании способов, хорошо известных из уровня техники. Предпочтительно, когда противогрибковый агент настоящих композций представляет собой амфотерицин β или флуканазол.
Следует отметить, что частный пациент может иметь грибковый организм, который выступает как этиологический агент, являющийся устойчивым к отдельному противогрибковому агенту. В таком случае воплощение настоящего изобретения вовлекает лечение этого пациента с помощью эффективного противогрибкового агента (например, противогрибкового агента, который предотвращает рост или убивает грибковый организм, выступающий в качестве этиологического агента). Такие грибковые организмы, выступающие в качестве этиологических агентов, могут быть идентифицированы при использовании способов сбора и культивирования, которые известны в области техники.
В одном альтернативном воплощении композиция в соответствии с настоящим изобретением может включать любое количество противогрибкового агента, которое уменьшает, предотвращает или устраняет один или более симптомов риносинусита, или ассоциированных с риносинуситом, без существенной токсичности. В одном воплощении эффективное количество может быть любым количеством, большим или равным минимальной ингибиторной концентрации (MIC) для грибкового организма или изолята, который присутствует в слизистой оболочке конкретного индивидуума, которое не индуцирует значительной токсичности у индивидуума при введении. Некоторые противогрибковые агенты могут иметь относительно высокий интервал концентрации, который является эффективным, несмотря на то, что другие могут иметь относительно более узкий интервал концентрации. Кроме того, эффективное количество может варьировать в зависимости от специфического противогрибкового организма, поскольку определенные организмы и изоляты являются более или менее чувствительными к частным противогрибковым агентам. Такие эффективные количества могут быть определены для конкретных противогрибковых агентов при использовании общедоступной или легко устанавливаемой информации, включающей эффективные противогрибковые концентрации, токсичные концентрации для животных и значения проницаемости для тканей.
Например, нетоксические противогрибковые агенты типично могут непосредственно или опосредованно вводиться в любом количестве, которое проявляет противогрибковую активность в слизистой оболочке. Кроме того, противогрибковые агенты, которые не проходят через эпителий слизистой оболочки, типично могут непосредственно вводиться в слизистую оболочку в любом количестве, которое проявляет противогрибковую активность в слизистой оболочке. При использовании информации, которая обеспечивается в данной заявке, такие эффективные количества также могут быть определены с помощью обычного экспериментирования in vivo или in vitro. Например, пациент, который имеет индуцированный грибками риносинусит, может получать непосредственное введение противогрибкового агента в количестве, которое является близким к MIC, подсчитанному из анализа in vitro. Если не удается достичь ответа у пациента, то количество может быть увеличено, например, в десять раз. После получения такой более высокой концентрации пациент может подвергаться мониторингу как на чувствительность к лечению, так и на симптомы токсичности, в соответствии с чем осуществляют доводку.
В одном воплощении настоящие композиции включают от приблизительно 0,01 нг до приблизительно 1000 мг на кг веса тела млекопитающего на одно введение композиции в случае, когда композиция вводится непосредственно в назально-параназальную слизистую оболочку. Противогрибковый агент, особенно приемлемый для введения, представляет собой итраконазол, кетоконазол или вориконазол. Значения MIC для вориконазола колеблются от приблизительно 0,003 .ме.г/мл до приблизительно 4 .ме.г/мл в зависимости от специфического исследуемого грибкового организма или изолята. Для флуконазола значения MIC колеблются от приблизительно 0,25 .ме.г/мл до больших, чем приблизительно 64 .ме.г/мл.
Различные факторы могут оказывать влияние на конкретные количества противогрибкового агента в композициях, предлагаемых в данной заявке. Например, частота введения композиций, длительность лечения, комбинация с другими противогрибковыми агентами, место введения, степень воспаления, анатомическая конфигурация обрабатываемого участка могут требовать повышения или снижения конкретного количества противогрибкового агента в настоящих композициях.
Таблица 1 представляет предпочтительные интервалы и дозы противогрибкового агента в соответствии с настоящим изобретением.
Стероидные противовоспалительные агенты
Стероидные противовоспалительные агенты для применения в данной заявке включают флутиказон, беклометазон, любые их фармацевтически приемлемые производные или любую их комбинацию. Как используется в данной заявке, фармацевтически приемлемые производные включают любую соль, сложный эфир, простой эфир энола, сложный эфир энола, кислоту, основание, их сольваты или гидраты. Такие производные могут быть получены специалистом в данной области при использовании способов для такой дериватизации.
В одном альтернативном воплощении стероидные противовоспалительные агенты имеют специфический профиль распределения размеров частиц. Как используется в данной заявке, размер частиц относится к среднему размеру частиц, как измеряется с помощью методик, хорошо известных специалисту в области техники, таких, как, например, седиментационный анализ фракционирования потока, фотонкорреляционная спектроскопия или дисковое центрифугирование, среди прочих методик.
Флутиказон
Предпочтительно, когда стероид настоящих интраназальных композиций представляет собой пропионат флутиказона. Пропионат флутиказона является синтетическим кортикостероидом и имеет эмпирическую формулу C25H31F3O5S. Он имеет химическое наименование S-(фторметил)-6α,9-дифтор-11β-17-дигидрокси-16α-метил-3-оксоандроста-1,4-диен-17β-карботиоат, 17-пропионат. Пропионат флутиказона представляет собой порошок, имеющий цвет от белого до беловатого, с молекулярным весом 500,6 и практически нерастворимый в воде, хорошо растворимый в диметилсульфоксиде и слабо растворимый в метаноле и 95%-ном этаноле.
В одном воплощении композиции в соответствии с настоящим изобретением могут включать стероидный противовоспалительный агент (например, пропионат флутиказона), который имеет следующий профиль распределения размеров частиц: приблизительно 10% стероидных частиц или меньше имеют размер частиц, меньший чем 0,90 микрона; приблизительно 25% стероидных частиц или меньше имеют размер частиц, меньший чем 1,6 микрона; приблизительно 50% стероидных частиц или меньше имеют размер частиц, меньший чем 3,2 микрона; приблизительно 75% стероидных частиц или меньше имеют размер частиц, меньший чем 6,10 микрона; приблизительно 90% стероидных частиц или меньше имеют размер частиц, меньший чем 10 микрон.
В альтернативном воплощении композиция в соответствии с настоящим изобретением включает стероидный противовоспалительный агент, имеющий следующий профиль распределения размеров частиц: приблизительно 10% частиц стероидных частиц имеют размер частиц, меньший чем 0,70 микрона; приблизительно 25% стероидных частиц имеют размер частиц, меньший чем 1,30 микрона; приблизительно 50% стероидных частиц имеют размер частиц, меньший чем 2,5 микрона; приблизительно 75% стероидных частиц имеют размер частиц, меньший чем 4,0 микрона; приблизительно 90% стероидных частиц имеют размер частиц, меньший чем 6,0 микрон; и больший чем 90%, или приблизительно 100% стероидных частиц имеют размер частиц, меньший чем 10 микрон. Предпочтительно, когда стероид представляет собой пропионат флутиказона.
В одном предпочтительном воплощении композиция в соответствии с настоящим изобретением включает стероид, который имеет следующий профиль распределения размеров частиц: приблизительно 10% стероидных частиц имеют размер частиц, меньший чем 0,50 микрона; приблизительно 25% стероидных частиц имеют размер частиц, меньший чем 0,90 микрона; приблизительно 50% стероидных частиц имеют размер частиц, меньший чем 1,7 микрона; приблизительно 75% стероидных частиц имеют размер частиц, меньший чем 3,5 микрона; приблизительно 90% стероидных частиц имеют размер частиц, меньший чем 5,5 микрона.
В другом альтернативном воплощении больше чем 90% или приблизительно 100% стероидных частиц имеют размер, меньший чем 15 микрон, предпочтительно меньший чем 10 микрон, более предпочтительно, меньший чем 8 микрон, наиболее предпочтительно 7 микрон.
Беклометазон
Также является предпочтительным, чтобы стероидный противовоспалительный агент композиций в соответствии с настоящим изобретением представлял собой дипропионат беклометазона или его моногидрат. Дипропионат беклометазона имеет химическое наименование 9-хлор-11b,17,21-тригидрокси-16b-метилпрегна-1,4-диен-3,20-доинел-7,21-дипропионат. Соединение может представлять собой белый порошок с молекулярным весом 521,25, очень слабо растворимый в воде (Physicians' Desk Reference. RTM), очень хорошо растворимый в хлороформе и свободно растворимый в ацетоне и спирте.
Композиции в соответствии с настоящим изобретением могут включать стероидный противовоспалительный агент (например, дипропионат беклометазона), который имеет следующий профиль распределения размеров частиц: приблизительно 10% стероидных частиц или меньше имеют размер частиц, меньший чем 0,75 микрона; приблизительно 25% стеродиных частиц или меньше имеют размер частиц, меньший чем 1,5 микрона; приблизительно 50% стероидных частиц или меньше имеют размер частиц, меньший чем 2,0 микрона; приблизительно 75% стероидных частиц или меньше имеют размер частиц, меньший чем 3,5 микрона; приблизительно 90% стероидных частиц или меньше имеют размер частиц, меньший чем 5,0 микрон, больше чем 90% или приблизительно 100% стероидных частиц имеют размер частиц, меньший чем 10 микрон.
В альтернативном воплощении композиция в соответствии с настоящим изобретением включает стероидный противовоспалительный агент, который имеет следующий профиль распределения размеров частиц: приблизительно 10% стероидных частиц имеют размер частиц, меньший чем 0,35 микрона; приблизительно 25% стероидных частиц имеют размер частиц, меньший чем 0,70 микрона; приблизительно 50% стероидных частиц имеют размер частиц, меньший чем 1,25 микрона; приблизительно 75% стероидных частиц имеют размер частиц, меньший чем 2,0 микрона; приблизительно 90% стероидных частиц имеют размер частиц, меньший чем 3,0 микрона, и больше чем 90%, или приблизительно 100% стероидных частиц имеют размер частиц, меньший чем 6,5 микрона. Предпочтительно, когда стероид представляет собой дипропионат беклометазона.
В одном предпочтительном воплощении композиция в соответствии с настоящим изобретением включает стероидный противовоспалительный агент, который имеет следующий профиль распределения размеров частиц: приблизительно 10% стероидных частиц имеют размер частиц, меньший чем 0,40 микрона; приблизительно 25% стероидных частиц имеют размер частиц, меньший чем 0,70 микрона; приблизительно 50% стероидных частиц имеют размер частиц, меньший чем 1,3 микрона; приблизительно 75% стероидных частиц имеют размер частиц, меньший чем 2,0 микрона; приблизительно 90% стероидных частиц имеют размер частиц, меньший чем 3,0 микрона, и больше чем 90%, или приблизительно 100% стероидных частиц имеют размер частиц, меньший чем 6,0 микрон.
В другом альтернативном воплощении композиция в соответствии с настоящим изобретением включает стероидный противовоспалительный агент, который имеет следующий профиль распределения размеров частиц: приблизительно 10% стероидных частиц имеют размер частиц, меньший чем 0,60 микрона; приблизительно 25% стероидных частиц имеют размер частиц, меньший чем 0,90 микрона; приблизительно 50% стероидных частиц имеют размер частиц, меньший чем 1,5 микрона; приблизительно 75% стероидных частиц имеют размер частиц, меньший чем 2,5 микрона; приблизительно 90% стероидных частиц имеют размер частиц, меньший чем 3,5 микрона, и больше чем 90%, или приблизительно 100% стероидных частиц имеют размер частиц, меньший чем 6,0 микрон.
В другом альтернативном воплощении больше чем 90%, или приблизительно 100% стероидных частиц имеют размер, меньший чем 15 микрон, предпочтительно меньший чем 10 микрон, более предпочтительно меньший чем 8 микрон, наиболее предпочтительно меньший чем 7 микрон. В другом предпочтительном воплощении больше чем 90%, или приблизительно 100% стероидных частиц имеют размер от 4 до 7 микрон или от 5 до 6 микрон. В другом воплощении больше чем 90%, или приблизительно 100% стероидных частиц имеют размер частиц, меньший чем 10 микрон, предпочтительно меньший чем 7 микрон, меньший чем 6 микрон, меньший чем 5 микрон или меньший чем 4 микрона.
Обеспечение стероидных противовоспалительных агентов в соответствии с настоящим изобретением, как преполагается, представляет собой более эффективный путь для осуществления медикации назально-параназального участка, увеличивая, таким образом, биодоступность и эффективность стероида. При этом понятно, что каждый из профилей распределения размеров частиц, описанный в заявках с регистрационными номерами 10/414,682 и 10/414,756, может быть приемлемым для любого противовоспалительного агента, описанного в данной заявке. Предпочтительные противовоспалительные агенты представляют собой флутиказон и беклометазон. Кроме того, дозировки, описанные в этих заявках, могут также быть приемлемыми для применения в настоящем изобретении. Каждая из этих заявок введена в данную в качестве ссылки в своей целостности.
Кроме того, композиции в соответствии с настоящим изобретением могут включать флутиказон или беклометазон в отдельности или в комбинации с одним или более другими стероидными противовоспалительными агентами. Примеры стероидных противовоспалительных агентов для применения в данной заявке включают без ограничения бетаметазон, триамцинолон, дексаметазон, преднизон, мометазон, флунизолид и будезонид. Другие противовоспалительные агенты для применения в данной заявке описаны в таблице 2.
Антибиотик
Композиции в соответствии с настоящим изобретением могут также включать антибиотик. Кроме того, поскольку более чем один бактериальный организм может быть ассоциирован с бактериальной инфекцией назально-параназального участка, композиции в соответствии с настоящим изобретением могут включать антибиотик широкого спектра действия, такой, как амоксициллин, эритромицин или цефадроксил. Альтернативно, может использоваться комбинация антибактериальных агентов с отличающими спектрами активности. Примеры антибиотиков для применения в настоящем изобретении представлены в таблице 3.
Противовирусные агенты
Композиции в соответствии с настоящим изобретением включают терапевтически эффективное количество одного или более противовирусных агентов. Эти агенты могут вводиться индивидуально или одновременно со стероидным агентом в соответствии с настоящим изобретением. Противовирусный агент может также включать Ацикловир, Фамцикловир, Валацикловир, эдоксудин, ганцикловир, фоскарнет, цидовир (вистид), Витразерт, Формивирсен, НРМРА (9-(3-гидрокси-2-фосфонометоксипропил)аденин), РМЕА (9-(2-фосфонометоксиэтил)аденин), HPMPG (9-(3-гидрокси-2(фосфонометокси)пропил)гуанин), PMEG (9-[2-(фосфонометокси)этил]гуанин), НРМРС (1-(2-фосфонометокси-3-гидроксипропил)цитозин), рибавирин, EICAR (5-этинил-1-бета-D-рибофуранозилимидазол-4-карбоксамин), пиразофурин (3-[бета-D-рибофуранозил]-4-гидроксипиразол-5-карбоксамин), 3-Деазагуанин, GR-92938 (1-бета-D-рибофуранозилпиразол-3,4-дикарбоксамид), LY253963 (1,3,4-тиадиазолил-2-илцианамид), RD3-0028 (1,4-дигидро-2,3-бензодитиин), CL387626 (соль динатрия 4,4'-бис[4,6-ди[3-аминофенил-N,N-бис(2-карбамоилэтил)сульфонилимино]-1,3,5-триазин-2-иламинобифенил-2,2'-дисульфоновой кислоты), BABIM (бис[5-амидино-2-бензимидазолил]метан) и NIH351.
Другие приемлемые дозировки и способы лечения с помощью ингредиентов, описанных в данной заявке, описаны в заявке US 2001/0006944A1, опубл. 5 июля 2001 года, которая введена в данную заявку как ссылка во всей своей целостности.
Другие компоненты
Композиция в соответствии с настоящим изобретением находится в любой форме, которая может вводиться млекопитающему в количестве, при частоте и длительности, эффективных для предотвращения, снижения или устранения одного или более симптомов, ассоциированных с риносинуситом, включая риносинусит, индуцированный грибками. Например, композиция, подпадающая под объем данного изобретения, может находиться в форме твердого вещества, жидкости и/или аэрозоля, включая без ограничения порошки, кристаллические вещества, гелевые пасты, мази, лечебные мази, кремы, растворы, суспензии, парциальные жидкости, аэрозоли, распыленные вещества, мелкокапельные пары, пилюли, капсулы, таблетки и гелевые капсулы. Кроме того, композиция может содержать смесь других ингредиентов, в частности тех, которые описаны в данной заявке. Например, композиция, подпадающая под объем данного изобретения, может содержать без ограничения один, два, три, четыре, пять или более различных противогрибковых агентов, антибиотиков, противовирусных агентов или других ингредиентов, описанных в данной заявке. Кроме того, композиции в соответствии с изобретением могут содержать дополнительные ингредиенты, включая без ограничения фармацевтически приемлемые водные носители, фармацевтически приемлемые твердые носители, стероиды, муколитические агенты, антибактериальные агенты, противовоспалительные агенты, иммуносупрессанты, сосудорасширяющие агенты, сосудосужающие средства, деконгестанты, ингибиторы лейкотриена, антихолинергические агенты, антигистаминовые средства, терапевтические соединения и их комбинации. Такие противовирусные агенты могут включать ингибиторы IMPDH, ингибиторы внедрения вируса в клетку, ингибиторы слияния вируса с хозяйской клеткой, антисмысловые олигонуклеотиды и аналоги нуклеозидов.
В одном воплощении настоящие композиции могут предлагаться в любой форме, приемлемой для интраназального введения. В другом альтернативном воплощении композиции в соответствии с настоящим изобретением находятся в форме раствора или суспензии, приемлемых для интраназального введения.
В одном воплощении композиция в соответствии с настоящим изобретением может включать консервант, суспендирующий агент, агент для регулирования осмотического давления и/или разбавитель. В одном воплощении композиции, предлагаемые в данной заявке, могут включать от приблизительно 0,01% до приблизительно 95%, или от приблизительно 0,01% до приблизительно 50%, или от приблизительно 0,01% до приблизительно 25%, или от приблизительно 0,01% до приблизительно 10%, или от приблизительно 0,01% до приблизительно 5% одного или более фармакологически приемлемых суспендирующих жидкостей, которые являются физиологически приемлемыми при введении. Фармакологически приемлемые жидкости для применения в данной заявке включают без ограничения полярные растворители, включая без ограничения соединения, которые содержат гидроксильные группы или другие полярные группы. Растворители включают без ограничения воду или спирты, такие, как этанол, изопропанол, и гликоли, включая пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль, гликолевый простой эфир, глицерин, и полиоксиэтиленовые спирты. Полярные растворители также включают протонные растворители, включая без ограничения воду, водные солевые растворы с одной или более фармацевтически приемлемой(ыми) солью(солями), спирты, гликоли и их смеси. В одном альтернативном воплощении вода для применения в композициях в соответствии с настоящим изобретением должна соответствовать или превышать применяемые регуляторные требования для использования в лекарственных средствах.
В определенных воплощениях в данной заявке композиции в соответствии с настоящим изобретением имеют значение рН от приблизительно 2,0 до приблизительно 9,0. Композиции в соответствии с настоящим изобретением могут необязательно содержать буфер рН. Например, буфер может включать любые известные фармакологически приемлемые буферы, которые являются физиологически приемлемыми при интраназальном введении. Буфер может прибавляться для поддержания значения рН композиции, например, от приблизительно 3,0 до приблизительно 7,0.
Стерильность или адекватная антимикробная защита может обеспечиваться как часть настоящих композиций. Поскольку определенные композиции в соответствии с настоящим изобретением предназначены для интраназального введения, то предпочтительным является, чтобы они были свободными от патогенных организмов. Преимущество стерильной жидкой суспензии заключается в том, что она снижает возможность введения контаминантов индивидууму в случае, когда композиция вводится интраназально, снижая, таким образом, возможность оппортунистической инфекции. Процессы, которые можно рассматривать для достижения стерильности, могут включать любые приемлемые этапы стерилизации, известные в уровне техники.
В одном воплощении композицию в соответствии с данным изобретением получают в стерильных условиях, а микронизацию стероидного противовоспалительного агента осуществляют в стерильной окружающей среде, смешивание и упаковку также осуществляют в стерильных условиях. В одном альтернативном воплощении один или более ингредиентов в данной композиции могут подвергаться стерилизации паром, с помощью гамма-облучения или могут быть получены при использовании или при перемешивании стерильного порошка стероидного агента или других стерильных ингредиентов, если это является приемлемым. Композиции в соответствии с настоящим изобретением также могут быть получены и обработаны в стерильных условиях или могут быть простерилизованы перед упаковкой или после упаковки.
В дополнение или вместо стерилизации композиции в соответствии с настоящим изобретением могут содержать фармацевтически приемлемый консервант для минимизации возможности микробной контаминации. Кроме того, фармацевтически приемлемый консервант может быть использован для настоящих композиций для повышения стабильности композиций. Следует заметить, однако, что любой консервант должен быть выбран из соображений безопасности, поскольку обрабатываемые ткани могут быть чувствительными к раздражению. Консерванты, приемлемые для применения в данной заявке, включают без ограничения те, которые защищают раствор от контаминации патогенными частицами, а именно, фенилэтиловый спирт, хлорид бензалкония, бензойную кислоту или бензоаты, такие, как бензоат натрия. Предпочтительно, когда консервант для применения в данных композициях представляет собой хлорид бензалкония или фенилэтиловый спирт. В некоторых воплощениях композиции, представленные в данной заявке, включают от приблизительно 0,01 мас.% до приблизительно 1,0 мас.% хлорида бензалкония или от приблизительно 0,01% до приблизительно 1% об./мас. фенилэтилового спирта. Консервирующие агенты могут также присутствовать в количестве от приблизительно 0,01 мас.% до приблизительно 1 мас.%, предпочтительно в количестве от 0, 002% до приблизительно 0,02% от веса или объема композиции.
Композиции, предлагаемые в данной заявке, могут также включать от приблизительно 0,01 мас.% до приблизительно 90 мас.%, или от приблизительно 0,01 мас.% до приблизительно 50 мас.%, или от приблизительно 0,01 мас.% до приблизительно 25 мас.%, или от приблизительно 0,01 мас.% до приблизительно 10 мас.%, или от приблизительно 0,01 мас.% до приблизительно 1 мас.% одного или более эмульгирующего агента, смачивающего агента или суспендирующего агента. Такие агенты для применения в данной заявке включают без ограничения жирные сложные эфиры полиоксиэтиленсорбита или полисорбаты, включая без ограничения полиэтиленсорбитмоноолеат (Полисорбат 80), полисорбат 20 (полиоксиэтилен (20) сорбитмонолаурат), полисорбат 65 (полиоксиэтилен (20) сорбиттристеарат), полиоксиэтилен (20) сорбитмоноолеат, полиоксиэтилен (20) сорбитмонопальмитат, полиоксиэтилен (20) сорбитмоностеарат; лецитины; альгиновые кислоты; альгинат натрия; альгинат калия; альгинат аммония; альгинат кальция; пропан-1,2-диолальгинат; агар; ирландский мох; камедь плодов рожкового дерева; гуаровую камедь; трагакант; гуммиарабик; ксантановую камедь; камедь карайи; пектин; амидированный пектин; фосфатиды аммония; микрокристаллическую целлюлозу; метилцеллюлозу; гидроксипропилцеллюлозу; гидроксипропилметилцеллюлозу; этилметилцеллюлозу; карбоксиметилцеллюлозу; натриевые, калиевые и кальциевые соли жирных кислот; моно- и диглицериды жирных кислот; сложные эфиры уксусной кислоты и моно- и диглицеридов жирных кислот; сложные эфиры молочной кислоты и моно- и диглицеридов жирных кислот; сложные эфиры лимонной кислоты и моно- и диглицеридов жирных кислот; сложные эфиры винной кислоты и моно- и диглицеридов жирных кислот; сложные эфиры моно- и диацетилвинной кислоты и моно- и диглицеридов жирных кислот; сложные эфиры смешанных уксусной и винной кислот и моно- и диглицеридов жирных кислот; сложные эфиры сахарозы и жирных кислот; сахароглицериды; полигликолевые эфиры жирных кислот; сложные эфиры полиглицерина и поликонденсированных жирных кислот касторового масла; пропан-1,2-диоловые эфиры жирных кислот; стеароил-2-лактилат натрия; стеароил-2-лактилат кальция; стеароилтартрат; сорбитмоностеарат; сорбиттристеарат; сорбитмонолаурат; сорбитмоноолеат; сорбитмонопальмитат; экстракт килайи; сложные эфиры полиглицерина и димеризованных жирных кислот масла соевых бобов; окислительно-полимеризованное масло соевых бобов и экстракт пектина. В некоторых воплощениях в данной заявке настоящие композиции включают Полисорбат 80, микрокристаллическую целлюлозу, карбоксиметилцеллюлозу натрия и/или декстрозу.
Композиции в соответствии с настоящим изобретением включают от приблизительно 0,01 мас.% до приблизительно 90 мас.%, или от приблизительно 0,01 мас.% до приблизительно 50 мас.%, или от приблизительно 0,01 мас.% до приблизительно 25 мас.%, или от приблизительно 0,01 мас.% до приблизительно 10 мас.%, или от приблизительно 0,01 мас.% до приблизительно 1 мас.% одного или более наполнителей или добавок, которые являются фармакологически приемлемыми. Наполнители и добавки в общем случае не имеют фармакологической активности или, по крайней мере, нежелательной фармакологической активности. Их концентрация может варьировать в зависимости от выбранного агента, несмотря на то, что наличие или отсутствие таких агентов не является существенной чертой изобретения. Наполнители и добавки могут включать без ограничения сурфактанты, увлажнители, стабилизаторы, комплексирующие агенты, антиоксиданты или другие добавки, известные в уровне техники. Комплексирующие агенты включают без ограничения этилендиаминтетрауксусную кислоту (ЭДТА) или ее соль, такую, как соль динатрия, лимонную кислоту, нитрилтриуксусную кислоту и ее соли. В другом воплощении, в частности, в суспензионных композициях, предлагаемых в данной заявке, комплексирующий агент представляет собой эдетат натрия. В одном воплощении композиции содержат эдетат натрия в концентрации от приблизительно 0,05 мг/мл до приблизительно 0,5 мг/мл или от приблизительно 0,1 мг/мл до приблизительно 0,2 мг/мл. Кроме того, композиции в соответствии с настоящим изобретением могут включать от приблизительно 0,001 мас.% до приблизительно 5 мас.% увлажнителя для ингибирования высыхания слизистой оболочки и предотвращения раздражения. Может использоваться любой из разнообразия фармацевтически приемлемых увлажнителей, включая, например, сорбит, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, глицерин или их смеси.
Композиции в соответствии с настоящим изобретением включают от приблизительно 0,01 мас.% до приблизительно 90 мас.%, или от приблизительно 0,01 мас.% до приблизительно 50 мас.%, или от приблизительно 0,01 мас.% до приблизительно 25 мас.%, или от приблизительно 0,01 мас.% до приблизительно 10 мас.%, или от приблизительно 0,01 мас.% до приблизительно 1 мас.% одного или более растворителей или сорастворителей для повышения растворимости какого-либо компонента настоящих композиций. Растворители и сорастворители для применения в данной заявке включают без ограничения гидроксилированные растворители или другие фармацевтически приемлемые полярные растворители, такие, как спирты, включая изопропиловый спирт, гликоли, такие, как, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, простой эфир гликоля, глицерин и полиоксиэтиленовые спирты. В другом воплощении композиции в соответствии с настоящим изобретением могут включать один или более традиционных разбавителей, известных в данной области техники. Предпочтительный разбавитель представляет собой очищенную воду.
Тонические агенты включают без ограничения хлорид натрия, хлорид калия, хлорид цинка, хлорид кальция и их смеси. Другие агенты для регулирования осмотического давления могут также включать без ограничения маннит, глицерин, декстрозу и их смеси. В альтернативном воплощении настоящая композиция может включать от приблизительно 0,01 мас.% до приблизительно 10 мас.%, от приблизительно 0,01 мас.% до приблизительно 8 мас.%, от приблизительно 0,01 мас.% до приблизительно 6 мас.%, предпочтительно приблизительно 5,0 мас.% агента для регуляции осмотического давления. Предпочтительный агент для регуляции осмотического давления включает безводную декстрозу.
В одном альтернативном воплощении композиции в соответствии с настоящим изобретением являются стабильными. Как используется в данной заявке, стабильность предлагаемых композиций относится к продолжительности времени при данной температуре, в течение которого в композиции присутствует 80%, 85%, 90% или 95% исходного количества активных ингредиентов. Например, композиции, предлагаемые в данной заявке, могут храниться при температуре от приблизительно 15°С до приблизительно 30°С и оставаться стабильными в течение, по крайней мере, 1, 2, 12, 18, 24 или 36 месяцев. Композиции также могут быть приемлемыми для введения субъекту, который в этом нуждается, после хранения более чем 1, 2, 12, 18, 24 или 36 месяцев при температуре 25°С. Кроме того, в другом альтернативном воплощении при использовании кинетики Аррениуса было установлено, что более чем 80%, или более чем 90%, или более чем 95%, исходного количества активных ингредиентов остается после хранения композиций в течение более чем 1, 2, 12, 18, 24 или 36 месяцев, при температуре от приблизительно 15°С до приблизительно 30°С.
Композиции в соответствии с настоящим изобретением могут быть получены с помощью любого традиционного способа, известного в уровне техники, или с помощью незначительных модификаций таких способов. Например, композиции могут быть получены путем тщательного перемешивания ингредиентов, описанных в данной заявке, при комнатной температуре или при повышенных температурах для того, чтобы достичь растворимости ингредиентов, если это является приемлемым.
Препарат стероидного противовоспалительного агента в соответствии с настоящим изобретением, например, пропионат флутиказона и дипропионат беклометазона, которые имеют специфический профиль распределения размеров частиц, могут быть получены с помощью любого из традиционных способов, известных в уровне техники, или с помощью незначительных модификаций таких способов. Например, суспензии частиц лекарственного вещества могут быть подвергнуты быстрому уменьшению размеров частиц, когда подвергаются размельчению с помощью техник «струйной мельницы» (размельчение частиц в жидкости под высоким давлением). Другие известные способы для уменьшения размеров частиц в микрометрическом интервале включают механическое измельчение, применение энергии ультразвука и другие методы.
Кроме того, композиции в соответствии с настоящим изобретением могут включать любой из следующих компонентов: (i) антигистаминовый агент; (ii) нестероидный противовоспалительный агент; (in) деконгестанты; (iv) муколитические агенты; (v) антихолинергические агенты; или (vi) стабилизаторы тучных клеток. Примеры таких компонентов могут быть найдены в заявке US 2002/0061281 А1, опубл. 23 мая 2002 года. Этот источник включен в данную заявку как ссылка во всей своей целостности.
В одном альтернативном воплощении настоящее изобретением направлено на фармацевтическую композицию, которая может быть полезной при лечении риносинусита, вызванного альфа гемолитическими стрептококками, бета гемолитическими стрептококками, Branhamella catarrhalis, Diptheroides, Haemophilis influenza (позитивный по бета-лактамазе или негативный по бета-лактамазе), видами Moraxella, Pseudomonas aeroguinosa, Pseudomonas maltophilia, Serratia marcesns, Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumonia, Aspergillus, Mucor и Candida albicans, Flusarium, Curvularia, Cryptococcus, Coccidiodes и Histoplasma.
Способ введения
Введение композиций в соответствии с настоящим изобретением может представлять собой введение любого типа, которое приводит настоящие композиции в контакт с назально-параназальной слизистой оболочкой. Непосредственное интраназальное введение включает без ограничения назальные промывания, назальные впрыскивания, назальные ингаляции, назальные тампоны, содержащие, например, насыщенный туман, обеспечивающий вводимому агенту контакт с назально-параназальной слизистой оболочкой до прохождения через его эпителий. Кроме того, инъекции в назально-параназальные полости при использовании, например, иглы или катетерной трубки, считаются непосредственным интраназальным введением, которое обеспечивает контакт агента с назально-параназальной слизистой оболочкой после прохождения через иглу или трубку катетера и перед прохождением его через эпителий. Любое устройство может использоваться для непосредственного введения композиций в соответствии с настоящим изобретением интраназально, включая без ограничения шприц, баллон, ингалятор, канистру, бутылочку с аэрозолем, распылитель и маску.
Опосредованное введение в назально-параназальную область может включать без ограничения оральное, внутривенное, внутрикожное и интраперитонеальное введения, которые обеспечивают контакт вводимого агента с назально-параназальной слизистой оболочкой. Кроме того, любое устройство может использоваться для опосредованного введения агентов в назально-параназальный участок, включая без ограничения шприц и капсулу регулируемого высвобождения.
Настоящие композиции могут быть упакованы при использовании любого традиционного способа, приемлемого для введения композиций в соответствии с данным изобретением. Контейнеры для аэрозольного введения для различных типов назальных композиций являются известными в прошлом и существенно все будут в равной степени приемлемыми для данных композиций при условии, что материал контейнеров является совместимым с композицией. В другом воплощении композиция в соответствии с настоящим изобретением упаковывается в контейнер так, что она может быть распылена в виде облачка непосредственно в каждую ноздрю. Например, контейнер может быть изготовлен из гибкого пластика, такого, что сдавливание бутылочки с боков приводит к выталкиванию аэрозоля через выпускное отверстие в назальную полость. Альтернативно, небольшая кнопка насоса может вызывать накачивание воздуха в контейнер и обеспечивать образование распыленной жидкости, которая испускается при обратном ударе в результате нажатия.
В альтернативном воплощении композиции в соответствии с настоящим изобретением упаковываются в контейнер под давлением с газом, который является инертным для пользователя и для ингредиентов раствора. Газ может быть растворен под давлением в контейнере или может образовываться при растворении или реакции твердого материала, который образует газ в качестве продукта реакции. Приемлемые инертные газы, которые могут использоваться в данной заявке, включают азот, аргон и диоксид углерода. Композиции в соответствии с изобретением могут вводиться в виде распыленной жидкости или аэрозоля, когда композиция упакована в контейнере под давлением с жидким газом-вытеснителем, таким, как дихлордифторметан или хлортрифторэтилен или другой газ-вытеснитель.
Предпочтительно, когда композиции в соответствии с настоящим изобретением упакованы в устройстве с аэрозольным насосом для получения отмеренной дозы или с распылительным насосом для получения отмеренной дозы так, что приведение в действие насоса доставляет фиксированный объем композиции (то есть, на одну аэрозольную единицу). Для введения в виде капель или в другой форме для местного применения композиции по данной заявке могут быть приемлемым образом упакованы в контейнер, снабженный традиционными капельницей/устройством для перекрывания, включающий пипетку и тому подобное, предпочтительно доставляющую существенно фиксированный объем композиции.
Способ лечения
Настоящее изобретение также направлено на способ лечения риносинусита, включая риносинусит, индуцированный грибками. В одном воплощении способ лечения риносинусита в соответствии с настоящим изобретением включает этап введения терапевтически эффективного количества композиции в соответствии с настоящим изобретением млекопитающему, который в этом нуждается. Композиция может включать только стероидный агент в соответствии с настоящим изобретением или в комбинации с противогрибковым агентом, антимикробным или противовирусным агентом. Композицию предпочтительно вводят интраназально. В одном воплощении композицию применяют непосредственно к назально-параназальной слизистой оболочке. В одном альтернативном воплощении композицию вводят интраназально с помощью аэрозольного насоса для получения отмеренной дозы. В общем случае курс лечения для любого индивидуума в отношении любого активного ингредиента, описанного в данной заявке, может легко быть определен его или ее лечащим врачом.
Способ в соответствии с настоящим изобретением может дополнительно включать введение композиции по изобретению при продолжительности или частоте, достаточными для лечения одного или более симптомов риносинусита, включая риносинусит, индицированный грибками. Например, композиция может вводиться от одного до приблизительно 10 раз в сутки в течение от приблизительно одного дня до приблизительно 10 дней или более или до тех пор, пока такой риносинусит, индуцированный грибками, не будет излечен. В одном воплощении способ в соответствии с настоящим изобретением включает введение млекопитающему, у которого диагностирован риносинусит, индуцированный грибками, композиции, включающей терапевтически эффективное количество противогрибкового агента и стероидного противовоспалительного агента интраназально с помощью насоса для получения отмеренной дозы от одного до трех раз в сутки в течение вплоть до двух недель. В альтернативном воплощении введение композиции в соответствии с настоящим изобретением может включать 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 применений настоящей композиции для назально-параназальной слизистой оболочки один, два, три, четыре или пять раз в день.
В альтернативном воплощении композиция способа в соответствии с настоящим изобретением дополнительно включает антибиотик. Однако, когда назначается антибиотик, лечащий врач должен учитывать долю устойчивых к лекарственному средству бактерий в их сообществе, а также рассматривать общее состояние здоровья пациента. Особое внимание следует уделить заболеваниям, которые могут препятствовать нормальному выздоровлению от инфекции, и/или предрасположенности к осложнениям (например, сахарный диабет, хроническое легочное заболевание, астма, фиброзный цистит и иммунодефициты). Кроме того, при выборе антибиотика лечащий врач должен учитывать, имеет ли пациент нарушенный иммунитет. В одном воплощении антибиотик назначают в течение периода от одного до приблизительно 10 недель. В альтернативном воплощении антибиотик вводят в течение от приблизительно одного дня до приблизительно 28 дней.
В соответствии с этим настоящее изобретение предлагает способ лечения индуцированного грибками риносинусита, ассоциированного с бактериальной инфекцией в назально-параназальной слизистой оболочке, который предусматривает этапы введения композиции, включающей противогрибковый агент, стероидный противовоспалительный агент и антибиотик до тех пор, пока бактериальная инфекция не будет излечена, а потом введение композиции, включающей противогрибковый агент и стероидный противовоспалительный агент.
В альтернативном воплощении настоящее изобретение обеспечивает способ лечения индуцированного грибками риносинусита, включающий этапы введения композиции, включающей стероидный противовоспалительный агент в отдельности, в комбинации или в сочетании с противогрибковым агентом, антибиотическим или противовирусным агентом. Например, стероидный агент может вводиться отдельно от противогрибкового агента или антибиотика, или каждый ингредиент может вводиться совместно (например, в одной композиции), одновременно, последовательно или сопряженно последовательно. В другом воплощении каждый ингредиент вводят индивидуально в составе его собственной композиции и в соответствии с приемлемым дозовым режимом для каждого частного ингредиента. Приемлемые дозовые режимы для стероидных агентов, противогрибковых агентов, антибиотиков или противовирусных агентов известны специалисту в данной области техники.
V. ПРИМЕРЫ
Примеры 1-5 в данной заявке являются предсказательными примерами, призванными проиллюстрировать без ограничения композиции и способы в соответствии с настоящим изобретением. Они представлены с пониманием изменений, которые могут быть предприняты, или тех, которые необходимо осуществить по отношению к специфической композиции для того, чтобы получить или оптимизировать композицию. Такие модификации в отношении следующих предсказательных примеров, в случае необходимости, являются нормальными и понятными для специалиста в данной области техники и не будут использованы для ограничения изобретения.
Предполагается, что предсказательные примеры 1-5 будут приемлемыми для введения в назально-интраназальную слизистую оболочку индивидуума, страдающего от индуцированного грибками риносинусита, ассоциированного с бактериальной инфекцией. Композиции могут быть стерильными. При этом понятно, что стероидный, антибиотический, противогрибковый агент или другие ингредиенты, описанные в данной заявке, могут вводиться в одной и той же композиции или могут вводиться индивидуально или в любой комбинации таковых.
Пример 1
Пример 1 представляет собой предсказательный пример композиции в соответствии с настоящим изобретением, в которой приблизительно 10% частиц пропионата флутиказона имеют размер частиц, меньший чем 0,70 микрона; приблизительно 25% частиц пропионата флутиказона имеют размер частиц, меньший чем 1,3 микрона; приблизительно 50% частиц пропионата флутиказона имеют размер частиц, меньший чем 2,5 микрона; приблизительно 75% частиц пропионата флутиказона имеют размер частиц, меньший чем 4,0 микрона; приблизительно 90% частиц пропионата флутиказона имеют размер частиц, меньший чем 6,0 микрон, и больше чем 90%, или приблизительно 100% частиц пропионата флутиказона имеют размер частиц, меньший чем 10 микрон. Раствор в соответствии с Примером 1 может быть получен способами, которые известны сами по себе среднему специалисту в данной области техники.
Пример 2
Пример 2 представляет собой предсказательный пример композиции в соответствии с настоящим изобретением, в которой приблизительно 10% частиц пропионата флутиказона имеют размер частиц, меньший чем 0,70 микрона; приблизительно 25% частиц пропионата флутиказона имеют размер частиц, меньший чем 1,3 микрона; приблизительно 50% частиц пропионата флутиказона имеют размер частиц, меньший чем 2,5 микрона; приблизительно 75% частиц пропионата флутиказона имеют размер частиц, меньший чем 4,0 микрона; приблизительно 90% частиц пропионата флутиказона имеют размер частиц, меньший чем 6,0 микрон, и больше чем 90%, или приблизительно 100% частиц пропионата флутиказона имеют размер частиц, меньший чем 10 микрон. Раствор в соответствии с Примером 2 может быть получен способами, которые известны сами по себе среднему специалисту в данной области техники.
Пример 3
Пример 3 представляет собой предсказательный пример композиции в соответствии с настоящим изобретением, в которой приблизительно 10% частиц дипропионата беклометазона имеют размер частиц, меньший чем 0,40 микрона; приблизительно 25% частиц дипропионата беклометазона имеют размер частиц, меньший чем 0,70 микрона; приблизительно 50% частиц дипропионата беклометазона имеют размер частиц, меньший чем 1,3 микрона; приблизительно 75% частиц дипропионата беклометазона имеют размер частиц, меньший чем 2,0 микрона; приблизительно 90% частиц дипропионата беклометазона имеют размер частиц, меньший чем 3,0 микрона, и больше чем 90%, или приблизительно 100% частиц дипропионата беклометазона имеют размер частиц, меньший чем 6,0 микрон. Раствор в соответствии с Примером 3 может быть получен способами, которые известны сами по себе среднему специалисту в данной области техники.
Пример 4
Пример 4 представляет собой предсказательный пример композиции в соответствии с настоящим изобретением, в которой приблизительно 10% частиц дипропионата беклометазона имеют размер частиц, меньший чем 0,40 микрона; приблизительно 25% частиц дипропионата беклометазона имеют размер частиц, меньший чем 0,70 микрона; приблизительно 50% частиц дипропионата беклометазона имеют размер частиц, меньший чем 1,3 микрона; приблизительно 75% частиц дипропионата беклометазона имеют размер частиц, меньший чем 2,0 микрона; приблизительно 90% частиц дипропионата беклометазона имеют размер частиц, меньший чем 3,0 микрона, и больше чем 90%, или приблизительно 100% частиц дипропионата беклометазона имеют размер частиц, меньший чем 6,0 микрон. Раствор в соответствии с Примером 4 может быть получен способами, которые известны сами по себе среднему специалисту в данной области техники.
Пример 5
Пример 5 представляет собой предсказательный пример композиции в соответствии с настоящим изобретением, в которой приблизительно 10% частиц дипропионата беклометазона имеют размер частиц, меньший чем 0,40 микрона; приблизительно 25% частиц дипропионата беклометазона имеют размер частиц, меньший чем 0,70 микрона; приблизительно 50% частиц дипропионата беклометазона имеют размер частиц, меньший чем 1,3 микрона; приблизительно 75% частиц дипропионата беклометазона имеют размер частиц, меньший чем 2,0 микрона; приблизительно 90% частиц дипропионата беклометазона имеют размер частиц, меньший чем 3,0 микрона, и больше чем 90%, или приблизительно 100% частиц дипропионата беклометазона имеют размер частиц, меньший чем 6,0 микрон. Раствор в соответствии с Примером 5 может быть получен способами, которые известны сами по себе среднему специалисту в данной области техники.
Примеры представлены только с иллюстративной целью. Они не предназначены для ограничения объема изобретения. Кроме того, при этом понятно, что различные изменения и модификации воплощения, описанного в данной заявке, будут понятны специалисту в данной области техники. Такие изменения и модификации могут быть осуществлены без отступления от духа и буквы настоящего изобретения и без уменьшения присущих ему преимуществ. Изобретение, таким образом, предполагает, что такие изменения и модификации охватываются приложенными пунктами формулы. Кроме того, изобретение может приемлемым образом включать, состоять или существенно состоять из элементов или этапов, описанных в данной заявке. В дополнение, изобретение, описанное в данной заявке, может приемлемым образом содержать или быть осуществлено при отсутствии какого-либо элемента или этапа, который специфически не описан в данной заявке. Кроме того, один или более этапов, описанных в данной заявке, могут быть осуществлены одновременно с другим этапом.
Изобретение относится к лекарственным средствам и касается назальной композиции для лечения индуцированного грибками риносинусита у млекопитающего, где указанная композиция включает водную суспензию, содержащую: (а) от 1-700 мкг суспендированного твердого стероидного противовоспалительного агента, при этом стероидный противовоспалительный агент представляет собой флутиказон или его фармацевтически приемлемые соль, сложный эфир, енольный простой эфир, енольный сложный эфир, кислота или основание, где указанный стероидный противовоспалительный агент имеет указанный в формуле изобреетния профиль распределения размеров частиц; (б) противогрибковый агент, где количество противогрибкового агента составляет от 0,5 до 150 мг; при этом указанная композиция пригодна для введения в назально-параназальную слизистую оболочку. Также раскрыты назальная композиция для лечения индуцированного грибками риносинусита, содержащая в качестве стероидного противовоспалительного агента беклометазон, и способ лечения индуцированного грибками риносинусита. Композиции по изобретению обеспечивают улучшенную биодоступность флутиказона и беклометазона благодаря определенному распределению частиц по размерам. 8 н. и 47 з.п. ф-лы, 3 табл.
1. Назальная композиция для лечения индуцированного грибками риносинусита у млекопитающего, где указанная композиция включает водную суспензию, содержащую
(а) от 1-700 мкг суспендированного твердого стероидного противовоспалительного агента, при этом стероидный противовоспалительный агент представляет собой флутиказон или его фармацевтически приемлемые соль, сложный эфир, енольный простой эфир, енольный сложный эфир, кислота или основание, где указанный стероидный противовоспалительный агент имеет следующий профиль распределения размеров частиц:
10% частиц стероидного противовоспалительного агента имеют размер частиц, меньший чем 0,5 мкм;
25% частиц стероидного противовоспалительного агента имеют размер частиц, меньший чем 0,9 мкм;
50% частиц стероидного противовоспалительного агента имеют размер частиц, меньший чем 1,7 мкм;
75% частиц стероидного противовоспалительного агента имеют размер частиц, меньший чем 3,5 мкм;
90% частиц стероидного противовоспалительного агента имеют размер частиц, меньший чем 5,5 мкм;
(б) противогрибковый агент, где количество противогрибкового агента составляет от 0,5 до 150 мг, при этом указанная композиция пригодна для введения в назально-параназальную слизистую оболочку.
2. Назальная композиция для лечения индуцированного грибками риносинусита у млекопитающего, где указанная композиция включает водную суспензию, содержащую
(а) от 1-700 мкг суспендированного твердого стероидного противовоспалительного агента, при этом стероидный противовоспалительный агент представляет собой беклометазон или его фармацевтически приемлемые соль, сложный эфир, енольный простой эфир, енольный сложный эфир, кислота, где указанный стероидный противовоспалительный агент имеет следующий профиль распределения размеров частиц:
10% частиц стероидного противовоспалительного агента имеют размер частиц, меньший чем 0,35 мкм;
25% частиц стероидного противовоспалительного агента имеют размер частиц меньший чем 0,7 мкм;
50% частиц стероидного противовоспалительного агента имеют размер частиц, меньший чем 1,25 мкм;
75% частиц стероидного противовоспалительного агента имеют размер частиц, меньший чем 2,0 мкм;
90% частиц стероидного противовоспалительного агента имеют размер частиц, меньший чем 3,0 мкм;
(б) противогрибковый агент, где количество противогрибкового агента составляет от 0,5 до 150 мг, при этом указанная композиция является пригодной для введения в назально-параназальную слизистую оболочку.
3. Назальная композиция по п.1 или 2, дополнительно включающая по меньшей мере один комплексообразующий агент, выбранный из группы, включающей этилендиаминтетрауксусную кислоту, лимонную кислоту, нитрилтриуксусную кислоту, их соли и эдетат натрия.
4. Назальная композиция по п.3, где по меньшей мере один комплексообразующий агент является эдетатом натрия.
5. Назальная композиция по п.1 или 2, где указанная композиция включает от 7,5 мг до 15 мг амфотерицина β.
6. Назальная композиция по п.1 или 2, где указанная композиция включает 10 мг амфотерицина β.
7. Назальная композиция по п.1 или 2, где указанная композиция включает от 20 мг до 70 мг флуконазола или итраконазола.
8. Назальная композиция по п.1 или 2, где указанная композиция включает от 25 мг до 50 мг флуконазола или итраконазола.
9. Назальная композиция по п.1 или 2, где указанная композиция включает 30 мг флуконазола или итраконазола и терапевтически эффективное количество противовирусного агента, выбранного из группы, включающей ацикловир, фламцикловир, валацикловир, эдоксудин, ганцикловир, фоскарнет, цидовир (вистид), Витразерт, Формивирсен.
10. Назальная композиция по п.1, которая включает от 25 мкг до 400 мкг указанного стероидного противовоспалительного агента.
11. Назальная композиция по п.1, которая включает от 75 мкг до 300 мкг указанного стероидного противовоспалительного агента.
12. Назальная композиция по п.1, которая включает 200 мкг указанного стероидного противовоспалительного агента.
13. Назальная композиция по п.2, содержащая от 0,2 до 0,7 мг указанного стероидного противовоспалительного агента.
14. Назальная композиция по п.1, где композиция является стерильной.
15. Назальная композиция по п.1, где композиция дополнительно включает консервант.
16. Назальная композиция по п.15, в которой консервант представляет собой хлорид бензалкония.
17. Назальная композиция по п.1, где композиция является стабильной.
18. Назальная композиция по п.1, где композиция находится в бутылочке с аэрозольным насосом для получения отмеренной дозы.
19. Назальная композиция по п.1, которая дополнительно включает от 0,01 мас.% до 90 мас.% в пересчете на сухую основу один или более следующих компонентов:
микрокристаллическая целлюлоза;
карбоксиметилцеллюлоза натрия;
декстроза;
хлорид бензалкония;
полисорбат 80;
фенилэтиловый спирт.
20. Назальная композиция по п.1, которая дополнительно включает антибиотик.
21. Назальная композиция по п.20, в которой антибиотик представляет собой один или более, выбранных из группы, которая состоит из Амикацина, Азитромицина, Азтреонана, Цефазолина, Цефепина, Цефоницида, Цефаперазона, Цефотаксима, Цефотетана, Цефокситина, Цефтазидима, Цефтизоксима, Цефтриаксона, Цефуроксима, Цефапирина, Ципрофлоксацина, Клиндамицина, Доксициклина, Эритромицина Лактобионата, Гентамицина, Канамицина, Линезолида, Мезлоциллина, Мупироцина, Нафциллина, Нетлимицина, Неомицина, Оксациллина, Паромомицина, Пиперациллина, Стрептомицина, Тикарциллина, Тобрамицина и Ванкомицина.
22. Назальная композиция по п.20, где композиция содержит от 1 до 800 мг сульфата неомицина.
23. Назальная композиция по п.20, где композиция содержит от 5 до 500 мг сульфата неомицина.
24. Назальная композиция по п.20, где композиция содержит от 5 до 300 мг сульфата неомицина.
25. Назальная композиция по п.20, где композиция содержит 150 мг сульфата неомицина.
26. Назальная композиция для лечения индуцированного грибками риносинусита, при этом указанная композиция включает водную суспензию, содержащую
(а) от 7,5 до 15 мг амфотерицина β;
(б) от 74-300 мкг суспендированного твердого стероидного противовоспалительного агента пропионата флутиказона, который обладает следующим профилем распределения размеров частиц:
10% частиц стероидного противовоспалительного агента имеют размер частиц, меньший чем 0,5 мкм;
25% частиц стероидного противовоспалительного агента имеют размер частиц меньший чем 0,9 мкм;
50% частиц стероидного противовоспалительного агента имеют размер частиц, меньший чем 1,7 мкм;
75% частиц стероидного противовоспалительного агента имеют размер частиц, меньший чем 3,5 мкм;
90% частиц стероидного противовоспалительного агента имеют размер частиц, меньший чем 5,5 мкм;
(в) 10-100 мг доксициклина;
(г) терапевтически эффективное количество противовирусного агента, выбранного из группы, включающей ацикловир, фламцикловир, валацикловир, эдоксудин, ганцикловир, фоскарнет, цидовир (вистид), Витразерт, Формивирсен,
(д) комплексообразующий агент; при этом указанная композиция пригодна для введения в назально-параназальную слизистую оболочку.
27. Назальная композиция для лечения индуцированного грибками риносинусита, при этом указанная композиция включает водную суспензию, содержащую
(а) от 7,5 до 15 мг амфотерицина β;
(б) от 0,2-3 мг суспендированного твердого стероидного противовоспалительного агента дипропионата беклометазона, который обладает следующим профилем распределения размеров частиц:
10% частиц стероидного противовоспалительного агента имеют размер частиц, меньший чем 0,35 мкм;
25% частиц стероидного противовоспалительного агента имеют размер частиц меньший чем 0,70 мкм;
50% частиц стероидного противовоспалительного агента имеют размер частиц, меньший чем 1,25 мкм;
75% частиц стероидного противовоспалительного агента имеют размер частиц, меньший чем 2,0 мкм;
90% частиц стероидного противовоспалительного агента имеют размер частиц, меньший чем 3,0 мкм;
(в) 10-100 мг доксициклина;
(г) терапевтически эффективное количество противовирусного агента, выбранного из группы, включающей ацикловир, фламцикловир, валацикловир, эдоксудин, ганцикловир, фоскарнет, цидовир (вистид), Витразерт, Формивирсен,
(д) комплексообразующий агент; при этом указанная композиция является приемлемой для введения в назально-параназальную слизистую оболочку.
28. Назальная композиция по п.26 или п.27, которая дополнительно включает от 50 до 250 мг антибиотика сульфата неомицина.
29. Назальная композиция по п.28, где указанная композиция представляет собой стерильную водную суспензию, приемлемую для введения в назально-параназальную слизистую оболочку при использовании бутылочки, содержащей аэрозольный насос для получения отмеренной дозы.
30. Назальная композиция по п.29, которая дополнительно включает от 0,01 мас.% до 90 мас.% в пересчете на сухую основу одного или более следующих компонентов:
микрокристаллическая целлюлоза;
карбоксиметилцеллюлоза натрия;
декстроза;
хлорид бензалкония;
полисорбат 80;
фенилэтиловый спирт.
31. Назальная композиция для лечения индуцированного грибками риносинусита, при этом указанная композиция включает водную суспензию, содержащую
(а) от 25 до 45 мг флуконазола или итраконазола;
(б) от 75-300 мкг суспендированного твердого стероидного противовоспалительного агента пропионата флутиказона, который обладает следующим профилем распределения размеров частиц:
10% частиц стероидного противовоспалительного агента имеют размер частиц, меньший чем 0,50 мкм;
25% частиц стероидного противовоспалительного агента имеют размер частиц меньший чем 0,9 мкм;
50% частиц стероидного противовоспалительного агента имеют размер частиц, меньший чем 1,7 мкм;
75% частиц стероидного противовоспалительного агента имеют размер частиц, меньший чем 3,5 мкм;
90% частиц стероидного противовоспалительного агента имеют размер частиц, меньший чем 5,5 мкм;
при этом указанная композиция является приемлемой для введения в назально-параназальную слизистую оболочку.
32. Назальная композиция для лечения индуцированного грибками риносинусита, при этом указанная композиция включает водную суспензию, содержащую
(а) от 25 до 45 мг флуконазола или итраконазола;
(б) от 0,2-2 мг суспедированного твердого стероидного противовоспалительного агента дипропионата беклометазона, который обладает следующим профилем распределения размеров частиц:
10% частиц стероидного противовоспалительного агента имеют размер частиц, меньший чем 0,35 мкм;
25% частиц стероидного противовоспалительного агента имеют размер частиц меньший чем 0,70 мкм;
50% частиц стероидного противовоспалительного агента имеют размер частиц, меньший чем 1,25 мкм;
75% частиц стероидного противовоспалительного агента имеют размер частиц, меньший чем 2,0 мкм;
90% частиц стероидного противовоспалительного агента имеют размер частиц, меньший чем 3,0 мкм;
при этом указанная композиция является приемлемой для введения в назально-параназальную слизистую оболочку.
33. Назальная композиция по п.31 или 32, которая дополнительно включает от 50 до 250 мг антибиотика сульфата неомицина.
34. Назальная композиция по п.33, где указанная композиция представляет собой стерильную водную суспензию, приемлемую для введения в назально-параназальную слизистую оболочку при использовании бутылочки, содержащей аэрозольный насос для получения отмеренной дозы.
35. Назальная композиция по п.34, которая дополнительно включает от 0,01 мас.% до 90 мас.% в пересчете на сухую основу один или более следующих компонентов:
микрокристаллическая целлюлоза;
карбоксиметилцеллюлоза натрия;
декстроза;
хлорид бензалкония;
полисорбат 80;
фенилэтиловый спирт.
36. Способ лечения индуцированного грибками риносинусита, предусматривающий нанесение в назальную-параназальную область млекопитающего композиции, включающей водную суспензию, которая содержит
(а) от 1-700 мкг суспендированного твердого стероидного противовоспалительного агента, при этом стероидный противовоспалительный агент представляет собой флутиказон, где указанный стероидный противовоспалительный агент имеет следующий профиль распределения размеров частиц:
10% частиц стероидного противовоспалительного агента имеют размер частиц, меньший чем 0,5 мкм;
25% частиц стероидного противовоспалительного агента имеют размер частиц меньший чем 0,9 мкм;
50% частиц стероидного противовоспалительного агента имеют размер частиц, меньший чем 1,7 мкм;
75% частиц стероидного противовоспалительного агента имеют размер частиц, меньший чем 3,5 мкм;
90% частиц стероидного противовоспалительного агента имеют размер частиц, меньший чем 5,5 мкм; и
(б) противогрибковый агент, где количество противогрибкового агента составляет от 0,5 до 150 мг, при этом указанная композиция пригодна для введения в назально-параназальную слизистую оболочку.
37. Способ лечения индуцированного грибками риносинусита, предусматривающий нанесение в назальную-параназальную область композиции, включающей водную суспензию, которая содержит
(а) от 1-700 мкг стероидного противовоспалительного агента, при этом стероидный противовоспалительный агент представляет собой беклометазон, где указанный стероидный противовоспалительный агент имеет следующий профиль распределения размеров частиц:
10% частиц стероидного противовоспалительного агента имеют размер частиц, меньший чем 0,35 мкм;
25% частиц стероидного противовоспалительного агента имеют размер частиц меньший чем 0,7 мкм;
50% частиц стероидного противовоспалительного агента имеют размер частиц, меньший чем 1,25 мкм;
75% частиц стероидного противовоспалительного агента имеют размер частиц, меньший чем 2,0 мкм;
90% частиц стероидного противовоспалительного агента имеют размер частиц, меньший чем 3,0 мкм; и
(б) противогрибковый агент, где количество противогрибкового агента составляет от 0,5 до 150 мг, при этом указанная композиция пригодна для введения в назально-параназальную слизистую оболочку.
38. Способ по п.36 или 37, при котором противогрибковый агент выбран из группы, состоящей из амфотерицина β, флуконазола и итраконазола.
39. Способ по п.38, при котором указанная композиция включает от 4 мг до 30 мг амфотерицина β.
40. Способ по п.38, при котором указанная композиция включает 10 мг амфотерицина β.
41. Способ по п.38, при котором указанная композиция включает от 20 мг до 70 мг флуконазола или итраконазола.
42. Способ по п.38, при котором указанная композиция включает 30 мг флуконазола или итраконазола.
43. Способ по п.36, при котором указанная композиция включает от 25 до 400 мкг указанного стероидного противовоспалительного агента.
44. Способ по п.36, при котором указанная композиция включает от 0,2 до 0,7 мг указанного стероидного противовоспалительного агента.
45. Способ п.36 или 37, при котором композиция находится в бутылочке с аэрозольным насосом для получения отмеренной дозы.
46. Способ по п.45, при котором композицию вводят указанному млекопитающему в виде одного впрыска в каждую ноздрю от 1 до 10 раз в сутки.
47. Способ по п.36 или 37, при котором указанную композицию вводят местно в назально-параназальную слизистую оболочку указанного млекопитающего от 1 до 10 раз в сутки.
48. Способ по п.36 или 37, при котором дополнительно включен этап введения антибиотика указанному млекопитающему, где указанное млекопитающее диагностировано как такое, которое имеет бактериальную инфекцию назально-параназальной слизистой оболочки.
49. Способ по п.48, при котором антибиотик вводят орально.
50. Способ по п.48, при котором антибиотик вводят интраназально.
51. Способ по п.50, при котором антибиотик представляет собой сульфат неомицина.
52. Способ по п.36 или 37, при котором указанная композиция дополнительно включает антибиотик.
53. Способ по п.52, при котором композиция включает от 1 до 800 мг сульфата неомицина.
54. Способ по п.52, при котором композиция включает от 50 до 300 мг сульфата неомицина.
55. Способ по п.52, при котором композиция представляет собой стерильный водный раствор в бутылочке с аэрозольным насосом для получения отмеренной дозы и в котором композицию вводят указанному млекопитающему в виде одного впрыска в каждую ноздрю от 1 до 10 раз в сутки.
| Приспособление для установки равномерности высева высевающих аппаратов рядовой сеялки | 1931 |
|
SU25746A1 |
| Устройство для укладки слитков в штабель | 1960 |
|
SU132125A1 |
| WO 9217183 A1, 15.10.1992 | |||
| US 2002061281 A1, 23.05.2002 | |||
| US 20010008632 A1, 19.07.2001. | |||
