ГИДРОХЛОРИД N-(2,6-ДИМЕТИЛФЕНИЛ)АМИДА 2-(β-N,N-ДИЭТИЛАМИНОЭТИЛАМИНО)-4-ОКСО-4-(4-ЭТОКСИФЕНИЛ)-2-БУТЕНОВОЙ КИСЛОТЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ МЕСТНО-АНЕСТЕЗИРУЮЩУЮ АКТИВНОСТЬ Российский патент 2011 года по МПК C07C237/20 A61K31/167 A61P23/02 

Заявляемое соединение относится к области органической химии, к аминопроизводным амидов ацилпировиноградных кислот, а именно к новым биологически активным веществам - гидрохлориду N-(2,6-диметилфенил)амида 2-(β-N,N-диэтиламиноэтиламино)-4-оксо-4-(4-этоксифенил)-2-бутеновой кислоты формулы (I):

который может найти применение в качестве лекарственного местно-анестезирующего препарата.

Известны структурные аналоги заявляемого соединения, получаемые взаимодействием амидов ароилпировиноградных кислот с ароматическими аминами [А.О.Беляев, Е.Н.Козьминых, P.P.Махмудов, В.О.Козьминых, Т.Ф.Одегова. Амиды и гидразиды ацилпировиноградных кислот. Сообщение 10. Синтез, противомикробная и анальгетическая активность ариламидов 4-арил-ариламино-4-оксо-2-бутеновых кислот // Хим.-фарм.-журн. - 2004. - Т.38. - №7. - С.19-21].

R=Н (IIa, в-е), Cl (IIб, ж, з); R¹=СН₃ (IIa, б), ОСН₃ (IIв, г), COOC₂H₅ (IIд-з); R²=COOC₂H₅ (IIa, б, г), СН₃ (IIв, д, ж), ОСН₃ (IIе, з).

В качестве эталона сравнения нами взят местно-анестезирующий препарат - лидокаин [Машковский М.Д. Лекарственные средства: В 2 т. - 14-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: ООО «Издательство Новая Волна», 2000].

Целью предлагаемого изобретения является синтез нового не описанного ранее гидрохлорида N-(2,6-диметилфенил)амида 2-(β-N,N-диэтиламиноэтиламино)-4-оксо-4-(4-этоксифенил) 2-бутеновой кислоты, обладающего местно-анестезирующим действием. Поставленная цель достигается дециклизацией 5-(4-этоксифенил)-2,3-дигидро-2,3-фурандиона с 2,6-ксилидином в мягких условиях с последующим взаимодействием с N,N-диэтиламиноэтилендиамином по схеме:

Синтез N-(2,6-диметилфенил)амида 2-гидрокси-4-оксо-4-(4-этоксифенил)-2-бутеновой кислоты (III) осуществлен по аналогии с ранее описанной методикой [Андрейчиков Ю.С., Милютин А.В., Крылова И.В., Сараева Р.Ф., Дормидонтова Е.В., Дровосекова Л.П., Назметдинов Ф.Я., Колла В.Э. Синтез и биологическая активность гетериламидов ароилпировиноградных кислот и 5-арилпиразол-3-карбоновых кислот // Хим.-фарм.-журн. - 1990. - Т.24. - №7. - С.33-35].

Пример получения заявляемого соединения (I)

Через эфирный раствор 0.88 г (0.002 моль) N-(2,6-диметилфенил)амида 2-(β-N,N-диэтиламиноэтиламино)-4-оксо-4-(4-этоксифенил)-2-бутеновой кислоты (II) пропускают сухой газообразный хлористый водород. Выпавший осадок отфильтровывают, перекристаллизовывают из ацетона и сушат на воздухе до постоянного веса. Получают 0.57 г (60,2%) кристаллического вещества (I) с Т_пл 131-132°С. C₂₆H₃₆ClNO₃. ИК-спектр, ν, см^-1 (кристаллы): 3552 (N⁺H), 3176 (NH), 1660 (CONH), 1584 (CO хелат., C=C). Спектр ПМР, δ, м.д, ДМСО-_d6: 1,24 т (6Н, 2 СН₂ СН ₃), 1,35 т (3Н, ОСН₂ СН ₃), 2,26 с (6Н, 2СН₃), 3,11-3,34 гр.с. (4Н, СН₂СН₂), 3,73 кв (4H, 2СН ₂СН₃), 4,12 кв (2Н, ОСН ₂СН₃), 6,12 с (1Н, СН), 7,01, 7,90 два д (4H, С₆Н₄), 7,06-7,14 м (3Н, С₆Н₃), 10,26 с (1Н, CONH), 10,45 т (1Н, NH), 10,67 уш.с (1H, N⁺H).

Заявляемое соединение (I) представляет собой бесцветное кристаллическое вещество, растворимое в воде, ДМФА, малорастворимое в ацетонитриле, ацетоне, нерастворимое в гексане, бензоле.

Исследование биологической активности

Острую токсичность при внутрибрюшинном введении определяют на белых нелинейных мышах-самцах массой 18-24 г. Исследуемое вещество и препарат сравнения вводят в брюшную полость в виде раствора в 1%-ной крахмальной слизи из расчета 0,1 мл на 10 г массы животного в возрастающих дозах. Результаты обрабатывают по Прозоровскому с вычислением средней смертельной дозы (ЛД₅₀) при Р<0,05 [Прозоровский В.В., Прозоровская М.П., Демченко В.М. Фармакол. токсикол., Т41, №4, С.497-502 (1978)].

Проведено исследование соединения на наличие местно-анестезирующей активности. В опыте используют ненаркотизированных кроликов-самцов массой 2,0-2,5 кг. Определяют порог чувствительности роговицы глаза кролика к тактильному воздействию. Исходную чувствительность роговицы глаза кролика (контроль) определяют дважды с интервалом в 5 минут. Раствор исследуемого вещества в объеме 0,4 мл вводят в конъюнктивальный мешок глаза кролика за 2 раза, с интервалом 30 секунд. Каждую концентрацию вещества проверяют 8 раз, используя роговицу различных глаз. Определяют индекс Ренье, характеризующий глубину поверхностной анестезии и представляющий собой сумму механических раздражений роговицы в течение часа, и продолжительность анестезии в минутах [Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. М.: Минздрав РФ, 2005].

Активность образца при инфильтрационной анестезии исследуют в опытах на белых нелинейных крысах обоего пола массой 150-220 г методом Bülbring E., Wajda J. Исследуемое вещество и препараты сравнения вводят внутрикожно и подкожно в виде 1% растворов в объеме 1 мл. Определяют глубину анестезии по изменению порога электрического раздражения (в процентах по отношению к исходной величине) и продолжительность анестезии в минутах [Bülbring E., Wajda J. Biological comparison of local anesthetics. J. Pharmacol. Exp.Ther., 1945, v.85, p.78-84].

Проводниковую анестезию моделируют по методу Truant A.P. на наркотизированных крысах. Используют нелинейных крыс-самок массой 160-230 г. 1% растворами исследуемого вещества и препарата сравнения обрабатывают изолированный седалищный нерв животного. По изменению порога электрического раздражения определяют глубину анестезии в процентах по отношению к исходной величине и продолжительность анестезии в минутах [Truant A.P. Studies on the pharmacology of meprylcaine (oracaine) a local anesthetic. Arch. Int. Pharmacoclyn., 1958, v.115, p.483-497].

Результаты обработаны статистически с использованием критерия Стьюдента [Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. Л., 1963]. Полученные результаты считают достоверными при р≤0,05.

Результаты исследования острой токсичности и местно-анестезирующей активности заявляемого соединения и препарата сравнения представлены в таблицах 1 и 2.

Таблица 1
Острая токсичность соединений при внутрибрюшинном введении Соединения Токсичность при внутрибрюшинном введении, мг/кг I 178,0 (150,0÷210,0) Лидокаин 154,0 (132,0÷178,0) Анилокаин 185,0 (163,7÷209,0) Таблица 2
Активность соединений при поверхностной, проводниковой и инфильтрационной анестезии Соединения Поверхностная анестезия Проводниковая анестезия Инфильтрационная анестезия Индекс Ренье Продолж. анест., мин Глубина анест., % Продолж. анест., мин Глубина анест., % Продолж. анест., мин I 1300,0±0,0 71,3±4,5 100 153,2±12, 4 94,5±6,0 117,5±16,3 Лидокаин 831,0±0,0 37,0±0,0 100   100   Анилокаин 859,2±135,3 59,0±9,2 100 154,5±28, 4 100 96,3±3,8

Результаты проведенных исследований свидетельствуют о том, что заявляемое соединение при практически равной токсичности проявляет выраженную местно-анестезирующую активность, превосходя аналоги по структуре.

Таким образом, гидрохлорид N-2,6-диметилфениламида 2-(β-N,N-диэтиламиноэтиламино)-4-оксо-4-(4-этоксифенил)-2-бутеновой кислоты проявляет более выраженное местно-анестезирующее действие при равной токсичности, превосходя препараты сравнения по показателю активности и продолжительности действия. Следовательно, заявляемое соединение может найти применение в медицине в качестве местно-анестезирующего лекарственного средства.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новому биологически активному веществу - гидрохлориду N-(2,6-диметилфенил)амида 2-(β-N,N-диэтиламиноэтиламино)-4-оксо-4-(4-этоксифенил) 2-бутеновой кислоты формулы (I), которое проявляет местно-анестезирующую активность. 2 табл.

Гидрохлорид N-(2,6-диметилфенил)амида 2-(β-N,N-диэтиламиноэтиламино)-4-оксо-4-(4-этоксифенил)-2-бутеновой кислоты формулы

проявляющий местно-анестезирующую активность.