Гидрохлорид мезидида N-(5-оксиадамантил-2)- @ -пирролидинкарбоновой кислоты, обладающий местно-анестезирующей активностью Советский патент 1990 года по МПК C07D207/09 A61K31/40 A61P23/02 

Изобретение относится к новому химическому соединению пирролидино- вого ряда а именно к гидрохлориду мезидида Ы-(5-оксиадамаитил-2)-е - пирролидинкарбоновой кислоты формулы I

Шг

J CONH-O-CH3-HCl

который обладает местно-анестезируюМестно-анестезирующую активность соединения I сравнивали с таковой производного пирролидина - пиромекаи- I на (гидрохлорида мезидида N-бутил- /- пирролидинкарбоновой кислоты), а также кокаина, дикаина, новокаина и тримекаина.

Способность вещества вызывать 10 поверхностную анестезию исследовали на роговице глаза кроликов с помощью метода Ранье.

Определяли время- наступления анестезии, ее глубину (вычисляли индекс

щей активностью и может найти приме7 & Ранье) и длительность. Анестезирую- нение в медицине. действие изучаемого вещества в

Целью изобретения является поиск растворах каждой Концентрации оце- ряду пирролидина соединений, про- нивали по результатам 8 опытов, являющих повышенное местно-анестези- результате проведенного исследо- рующее действие,20 вания установлено, что соединение I

Изобретение иллюстрируется следую- растворах 0,25-1%-ной концентра- вши примером, обладает высокой активностью при

поверхностной анестезии (см.табл.1).

Проводниковую анестезию изучали 25 в опытах на кроликах болевым методом. Найдено, что соединение I в 1%-ной концентрации вызывает проводниковую анестезию через 5 мин глубиной 100% и длительностью 150 мин

П р и м ер. Гидрохлорид мезидида М-(5-оксиадамантил-2)-(/-пирроли- динкарбоновой кислоты (I).

Кипятят 30 ч с обратным холодильником раствор 4,53 г (0,027 моль) 2-аминоадамантан-5-ола и 3 г (0,009 моль) мезидида вС-бром- А-хлор- 30 (см.табл.2). валериановой кислоты в 30 мл толуола. ; Активность соединения 1 при инфильтрационной анестезии иссл едовали

Выпавщий осадок отфильтровывают, то- луольный раствор промывают насьщен- ным раствором поташа, водой, сушат

на кроликах болевым методом. Установлено, что оно вызывает неглубосульфатсм магния, осушитель отфильт- g кую инфильтрадионную анестезию (см. ровывают и высаживают гидрохлорид мезидида К-(5-оксиадамантил-2) пирролидинкарбоновой кислоты. Выход 2,7 г (73%), т.пл. 293-295 С (этанол) .

Найдено,%: С1 8,50.

табл.3).

Изучение острой токсичности и местного раздражающего действия показало, что соединение I относитель- 40 но малотоксично и не обладает мест- но-раздражающим действием (см.табл«4).

Cj,K,jN,OjCl. ВычисленоД: С1 8,46. Гидрохлорид суспензируют в воде.

Таким образом, соединение I обладает широким спектром местно-анесте- зирующего действия н превосходит по

подщелачивают аммиаком и экстрагиру- 45 активности пиромекаин при поверхйост- ют эфиром основание, растворитель от- ной анестезии.

гоняют и получают мезидид Ы-(5-окси- адамантил-2) - о -тшрролидинкарбоновой кислоты, т.пл. 192-195 С.

Найдено,%: С,75,13; Н 8,69; N 7,40.

, .

Вычислено,Z: С 75,28; Н 8,80; N7,32.

Изучаем анестезирующую активность соединения 1 при поверхностной анестезии, острую токсичность и местное раздражающее действие.

50

Формула изобрет ей и я

Гидрохлорид мезидида К-(5-оксиада- мантил-2)- -пирролидинкарбоновой кислоты формулы

55

гх

и

он

Шз

COl H-O-CHj-HCl СНз

обладлюиг|й мес.тно-анестезирующей активностью.

на кроликах болевым методом. Установлено, что оно вызывает неглубокую инфильтрадионную анестезию (см.

табл.3).

Изучение острой токсичности и местного раздражающего действия показало, что соединение I относитель- но малотоксично и не обладает мест- но-раздражающим действием (см.табл«4).

Таким образом, соединение I обладает широким спектром местно-анесте- зирующего действия н превосходит по

Формула изобрет ей и я

Гидрохлорид мезидида К-(5-оксиада- мантил-2)- -пирролидинкарбоновой кислоты формулы

гх

и

он

Шз

COl H-O-CHj-HCl СНз

обладлюиг|й мес.тно-анестезирующей активностью.

Сравнительная активность при поверхностной анестезии соединения I, кокаина, дикаина и пиромекаина

Соединение Индекс Ранье при кон- Время нас-Длительцентрации растворатупленияность анесвещества, %анестезии,тезии, мин

мин

0,25 0,5 ,0 1%- ный раствор

I . .1285 t 15,0 180010,0 1300iO,0 I,0t0,3 tOO,Ot 6,5

Кокаин2 5 0i5,0 507,0±6,1 590,Ot 5,OtO,525,,0

t8,7

Дикаин 1145,01 1200,Ot .1300,0t ,OtO,2 60,010,0 tn,- ±15,8 tO,0

Пиромекаин 543,0±6,2 1240,0+ 300,0t ,010,5 54,315,2

til,4 tO,0

Примечание, 1) Опыты проведены на роговице глаза кроликов

по методу Ранье.

2) Представлены средние данные из В опытов со стандартной ошибкой средней.

Таблица2

Сравнительная актр гоность при провод- икояой анестезии соединения I, ново- ка{ша и тримекаина

Соединение Анестезия (%-ные. растворы)

ВремяГлубина, Длитель- наступ-%ность,

ления,мин

мин

15,0t,0 . 100 152,01 6,5

Новокаин 10,010,46062,0t 7,3

Тримекаин 5,2tO,}100 181,0114,2

Примечание. 1) Опыты проведег1Ы на

кроликах болевым методом.

2)Представлены средние данные из 5 опытов со стандартной ошибкой средней.

3)Изменение порога на IV принято за 20%.

Таблица 1

б.1336499

Табл

Сравнительная активность при инфильтра- ционной анестезии предлагаемого мези- дйда, новокаина и тримекаина

Соединение Анестезия (1%-ные растворы)

Время нас- Глубина, Длитель- тупления, % ность, минмин

Предлагаемый

меэидид 3,OtO,5 40 61,0 t 5,2

Новокаин7,5 + 1,260 . 60,5 t 2,4

Тримекаин1,01 0,6100171,,8

П р и м е ч а ние. I) Опыты проведены на кроликах

болевым методом.

2)Представлены средние данные из 5 опытов со стандартной ошибкой средней,

3)Изменение порога на 5V принято за 20%.

Таблица 4

Токсичность и местное раздражающее деист- . вне соединения I, дикаина, кокаина, пиро- мекайна, тримекаина и новокаина

оед1{нение.ВведениеМестное

--J- - -- ра здражаювнутрибрю- подкожное щее деист- шинноевие (конъюн--.-1-ктивальное

ДЦуд, мг/кг введение)

75,012,6160,6t4,8

26,0 ±2,250,0t2,6

80,015,3180,0±4,5

190,0t8,4300,016,5

180,0tn,5400,0t8,2

220,0t5,,015,5

ри.мечание, Опыты проведены на белых мьшах

по методу Behrene. - Представлены средние данные , . из 5 опытов со стандартной

ошибкой средней,

«- Опыты проведены; на кроликах по методу Setnicar.

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к тидрохлорвду мезидида Н-(5-оцсиадамантнп-2) -о -пирролидинкарбоновой ; кислоты (ПКК), который обладает мест- но-анестезирующей активностью и может найти применение в медицине. Цель - получение более активных веществ указанного класса. Синтез ПКК ведут из 2-аминоадамантан-5-ола и мезидида о -бром- /-хлорвалериановой кислоты в среде толуола при кипячении. Осадок отфильтровывают, толу- ольный раствор промывают насыщенньм раствором поташа, водой, сушат сульфатом .магния и осушитель отфильтровывают. Выход 73%, Т.Ш1, 293-295 С, Испытания показывают, что по длительности анестезии ПКК превосходит известный пиромекаин в 1,5-2 раза, не является токсичным и не проявляет местно-раздражающего действия,4 табл. i 00 со а 4 ю