СПОСОБ СНИЖЕНИЯ НЕПЕРЕНОСИМОСТИ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫХ ПРЕПАРАТОВ Российский патент 2011 года по МПК A61K31/195 A61K31/395 A61P31/06 

Изобретение относится к медицине, к фтизиатрии, и может быть использовано при лечении различных форм туберкулеза с помощью химиотерапии.

В лечении туберкулеза основную роль играет химиотерапия (XT), включающая не менее 4-5-ти основных или резервных противотуберкулезных препаратов (ПТП), которые нередко оказывают побочное отрицательное воздействие на организм человека. У ряда пациентов (в среднем 17-28 %) XT сопровождается непереносимостью ПТП. Лекарственная непереносимость - это повышенная чувствительность организма к некоторым лекарственным веществам, которые, будучи введены в организм даже в минимальных лечебных дозах, вызывают нежелательные побочные реакции. Частота лекарственных осложнений у больных туберкулезом колеблется в широких пределах. При этом реакции непереносимости (РН) ПТП имеют разнообразные проявления: гепатотоксические реакции проявляются повышением уровня трансаминаз, билирубина, наличием диспепсии; нефротоксические - нарастанием интоксикации, повышением уровня креатинина и мочевины; кардиотоксические - изменением ритма сердца, появлением одышки, болей, изменений ЭКГ, нейротоксические - головной болью, головокружением, токсикоаллергические - кожным зудом, крапивницей; и др. Появление РН требует снижения дозы ПТП или полной отмены XT, что неблагоприятно отражается на течении специфического процесса, замедляя сроки абацилирования, провоцируя развитие полирезистентности или прогрессирования заболевания, что существенно снижает эффективность лечения.

В настоящее время наиболее эффективными ПТП являются препараты группы гидразидов изоникотиновой кислоты (ГИНК) - изониазиды, которые являются основными при лечении туберкулеза и включаются во все схемы терапии в оптимальных дозах (Машковский М.Д. Лекарственные средства. М., Медицина, 1993, С.367-369). Недостатком применения препаратов группы ГИНК является образование в организме некоторых достаточно токсичных метаболитов, что приводит к нежелательному побочному действию препаратов. Известен способ ограничения осложнений и побочных явлений при лечении туберкулеза препаратами группы ГИНК (RU 2217137 С1, 27.11.2003), в котором для снижения непереносимости применяемых препаратов используют сульфат закиси железа в терапевтических дозах, который принимают предварительно в течение нескольких, по крайней мере двух дней, до начала противотуберкулезной XT, затем продолжают его прием с препаратом ГИНК до конца лечения.

Однако этот способ купирует РН, вызываемые только препаратами группы ГИНК, не уменьшая РН других ПТП, что часто приводит к необходимости коррекции или отмены XT. Кроме того, отсрочка начала XT также снижает эффективность лечения туберкулеза.

Известно использование препарата Глутоксим для профилактики токсических осложнений XT туберкулеза (RU 2197984 С1, 10.02.2003). Однако применение Глутоксима позволяет купировать только гепатотоксические реакции, вызванные препаратами группы ГИНК и рифампицином. Таким образом, остаются без воздействия другие разнообразные проявления РН, вызванные как этими, так и другими ПТП, вследствие чего сохраняется необходимость коррекции XT для продолжения лечения и снижается эффективность лечения.

Наиболее близким к заявляемому является способ снижения непереносимости ПТП, включающий дополнение XT средством, снижающим побочные реакции XT (RU 2314113 C1, 10.01.2008). В этом способе в качестве дополнительного средства используют растительный препарат Популин (водный экстракт коры осины и солянки холмовой), уменьшающий и предотвращающий гепатотоксические реакции ПТП. Однако Популин купирует только гепатотоксическое воздействие ПТП и не оказывает влияния на другие проявления лекарственной непереносимости, что в случае их наличия приводит к необходимости изменения или отмены XT, снижая эффективность лечения. Снижение гепатотоксического воздействия ПТП с помощью Популина показано в этом способе только при лечении туберкулеза легких.

Задача изобретения - повышение эффективности лечения туберкулеза.

Технический результат - расширение спектра купируемых РН, возникающих при приеме ПТП, при различных клинических формах туберкулеза.

Этот результат достигается тем, что в способе снижения непереносимости ПТП, включающем дополнение XT средством, снижающим побочные реакции XT, авторами предложено в качестве дополнительного средства применять таурин ежедневно на протяжении не менее двух месяцев. Таурин можно использовать в виде раствора препарата тауфон, вводимого внутримышечно, или в таблетированной форме, а также в виде препарата дибикор.

Таурин - природная аминосульфоновая кислота (b-аминоэтансульфоновая кислота, H₂NCH₂CH₂SO₃H), широко используемая в практике здравоохранения в различных лекарственных формах: ампулы (в 1 мл 40 мг таурина), таблетки тауфон и дибикор, содержащие 0,25 и 0,5 г таурина, глазные капли. Известно, что таурин нормализует метаболические процессы, обладает регенерирующим, репаративным, мембрано-протекторным действием. Играет большую роль в липидном обмене, оптимизации энергетических и обменных процессов, сохранении электролитного состава цитоплазмы (за счет накопления ионов калия и кальция), входит в состав парных желчных кислот, способствующих эмульгации жиров в кишечнике. В головном мозге выполняет функцию нейромедиатора, тормозящего синаптическую передачу, обладает противосудорожной и кардиотонической активностью. Вызывает нормализацию метаболизма глазных тканей. Увеличивает работоспособность при физических нагрузках (Энциклопедия лекарств. Регистр лекарственных средств России. М., 2003 г, с.797). Установлены туберкулостатические свойства таурина (RU 2207126 С1), а в эксперименте показано, что таурин повышает эффективность лечения туберкулеза изониазидом (RU 2207127 C1).

Однако из фармакологических свойств таурина непосредственно не вытекает возможность его влияния на побочные реакции XT туберкулеза. Также таурин никогда ранее не применялся для купирования РН основных и резервных ПТП. Это позволяет сделать вывод о новизне и изобретательском уровне заявляемого изобретения.

Авторами были проведены клинические исследования влияния таурина на купирование побочных реакций XT, включающее основные и резервные ПТП. При этом таурин использовали в ампульной (препарат тауфон) и таблетированной (препараты тауфон или дибикор) формах. Исследования проводили на 20 больных с различными клиническими формами туберкулезного процесса: легочные (инфильтративный, множественные туберкуломы, фиброзно-кавернозный туберкулез), внелегочные (туберкулез женских половых органов, туберкулез почек). Ранее у всех этих больных лечение комплексом ПТП сопровождалось разнообразными РН со стороны различных органов и систем, из-за чего приходилось корректировать или прерывать XT. В большей степени это было характерно для фиброзно-кавернозного туберкулеза (ФКТ) и для туберкулеза женских половых органов. В этих случаях из-за отмены XT продолжительность лечения составляла в среднем только половину срока заболевания.

Дополнение XT таурином, применяемым ежедневно в течение 2-х месяцев, улучшило общее состояние пациентов и привело к купированию РН, что позволило провести курс XT без коррекции режима и дозы ПТП, обеспечивая эффективное лечение туберкулеза. Таурин, обладая мембраностабилизирующими, гепатопротекторными, кардиотропными и нейротропными свойствами, по-видимому, оказывает купирующее воздействие на РН, вызываемые различными ПТП. При этом выявлено, что дополнение XT туберкулеза таурином расширяет (по сравнению с прототипом) спектр купируемых побочных реакций, возникающих при XT: устранялись или уменьшались не только гепатотоксические побочные реакции, но и кардио-, нефро- и нейротоксические, а также токсико-аллергические.

Проявления непереносимости ПТП были полностью купированы у 7-ми больных через сутки, у 7-ми - через 5-7 дней. У остальных 6-ти больных РН уменьшились до переносимых. Данные эффекты получены у пациентов с различными клиническими формами туберкулезного процесса: инфильтративный туберкулез легких - 3 больных, кавернозный туберкулез - 3 больных, ФКТ - 9 больных, туберкулез почек - 2 больных, туберкулез женских половых органов - 3 больных, при этом таурин применяли на протяжении не менее двух месяцев. Использование таурина менее 2-х месяцев не давало стойкого эффекта купирования РН. Вместе с тем, при длительной XT у больных, получивших двухмесячный курс лечения таурином, в ряде случаев через 3-4 недели после прекращения приема таурина возобновлялись РН. Однако эти реакции были выражены в значительно меньшей степени, не требовали коррекции XT и устранялись повторным курсом таурина.

Способ осуществляют следующим образом. При возникновении во время проведения XT реакций непереносимости ПТП назначают ежедневное внутримышечное или пероральное введение тауфона или дибикора в терапевтической дозе в течение не менее 2-х месяцев, не прерывая и не корректируя назначенную XT. Купирование РН оценивают по отсутствию жалоб больного и по клинико-лабораторной динамике. После отмены тауфона или дибикора XT продолжают в прежнем объеме. При возобновлении РН курс лечения таурином повторяют, не прерывая и не корректируя XT.

Пример 1. Больная С, 1986 г. р.: инфильтративный туберкулез верхней зоны правого легкого. Проведение интенсивной XT по месту жительства осложнилось РН в виде тошноты, повторной рвоты, головокружения, а также стойкого повышения уровня трансаминаз (ACT 2,36 ммоль/л ч, АЛТ 3,68 ммоль/л ч). Это вызвало необходимость отмены ПТП, что купировало указанные реакции в течение 1-2-х недель. Однако они появлялись вновь при последующем возобновлении XT, что снова вызывало её отмену. В результате в течение года из-за невозможности проведения непрерывного курса XT процесс прогрессировал: увеличилась инфильтрация верхней доли правого легкого и появилось обсеменение в 6-м сегменте.

Через год лечения поступила в клинику УНИИФ. Назначена XT: рифампицин 0,45 г, тубазид 0,6 г, пиразинамид 1,0 г, этамбутол 0,8 г, авелокс 400 мг и амикацин 1,0 мл. Дополнительно к ПТП был назначен тауфон в дозе 80 мг в сутки внутримышечно ежедневно. Больная хорошо переносила данную XT. И хотя в течение первой недели отмечала периодическую тошноту, однако необходимости в отмене ПТП не было. Показатели трансаминаз оставались в пределах нормы. Использование тауфона позволило провести непрерывный курс XT в течение 2-х месяцев. Получена положительная клинико-рентгенологическая динамика в виде рассасывания инфильтративных изменений в верхней доле правого легкого. При отмене тауфона и продолжении XT реакции непереносимости ПТП возобновились через 3 недели, однако были выражены в существенно меньшей степени, не потребовали отмены ПТП и были купированы через 1 сутки после начала повторного курса тауфона, который продолжался 2 месяца. Больная в удовлетворительном состоянии была выписана для продолжения лечения по месту жительства.

Пример 2. Больной Г., 1973 г.р., поступил в клинику УНИИФ с диагнозом: Инфильтративный туберкулез верхней доли правого легкого в фазе распада и двухстороннего обсеменения, МБТ (+), множественная лекарственная устойчивость (МЛУ). При поступлении предъявлял жалобы на слабость, головокружение, снижение массы тела, отсутствие аппетита, боли в правом подреберье, жидкий стул до 4-5 раз в сутки. Болен в течение 2-х лет. Лечение по месту жительства получал непостоянно в связи с проявлениями токсических реакций. При поступлении в клинику УНИИФ исследована мокрота (биочип - обнаружены мутации устойчивости к рифампицину и изониазиду), в связи с чем назначен индивидуальный курс XT: тубазид 5,0 мл внутримышечно, циклосерин 0,5 г, пиразинамид 1,5 г, капреомицин 1,0 г, авелокс 400 мг. На 4-е сутки больной стал предъявлять жалобы на головокружение, боли в животе, жидкий стул до 6-8 раз в сутки. Лабораторные показатели были в пределах нормы. Дополнительно к ПТП был назначен тауфон в дозе 80 мг внутримышечно в течение 2-х месяцев. На 2-е сутки больной отметил значительное улучшение состояния (урежение стула, купирование головной боли), а через 7 дней РН были полностью купированы, что позволило провести курс XT непрерывно в течение 2-х месяцев. Получена отчетливая положительная рентгенологическая динамика в виде рассасывания инфильтративных изменений и формирования фиброза. Больной выписан для продолжения лечения по месту жительства с диагнозом: Инфильтративный туберкулез верхней доли справа с распадом и обсеменением средней доли в фазе формирования цирроза верхней доли, МБТ (-).

Пример 3. Больной Ч., 1948 г.р., поступил в клинику УНИИФ с диагнозом: Туберкулез мочевой системы: поликавернозный туберкулез правой почки, МБТ (+), ХПН 1 степени по Рябову. Лабораторные показатели при поступлении: гемоглобин 123 г/л, эритроциты 3,2×10¹², лейкоциты 4,5×10⁹, мочевина 8,7 ммоль/л, креатинин 0,997 ммоль/л, ACT 0,35 ммоль/л, АЛТ 0,67 ммоль/л. Назначен курс XT - 1-й режим (интенсивная фаза), который больной в течение 4-х недель переносил удовлетворительно. В дальнейшем появились нефро- и гепатотоксические реакции: пациент стал предъявлять жалобы на слабость, сухость во рту, тошноту. При этом отмечено изменение лабораторных показателей - гемоглобин 100 г/л, эритроциты 3,4×10¹², лейкоциты 6,0×10⁹, мочевина 12,1 ммоль/л, креатинин 2,15 ммоль/л, ACT 1,8 ммоль/л, АЛТ 2,9 ммоль/л. XT была отменена, назначен курс инфузионной терапии. Через 5 дней вновь была назначена XT, однако жалобы возобновились на 2-е сутки, что вынудило отменить ПТП. Через 7 дней был назначен повторный курс XT, при этом больному дополнительно ежедневно внутримышечно вводили тауфон в дозе 80 мг в течение 2-х месяцев, что позволило провести непрерывный курс XT. Лабораторные показатели в течение этого периода оставались в пределах нормы. По окончании интенсивной фазы лечения больной был выписан в удовлетворительном состоянии для продолжения лечения по месту жительства.

Пример 4. Больная К., 1980 г.р., диагноз: туберкулез гениталий, туберкулезный аднексит, активная фаза. Больна туберкулезом в течение 4-х лет. На протяжении этого срока проведение курсов XT осложнялось кардио-, гепато- и нейротоксическими реакциями: тошнота, головная боль, боли в прекардиальной области, тахикардия до 110-120 ударов в минуту в покое. Поступила планово для проведения профилактического курса XT, во время которого получала: рифампицин 0,3 г, тубазид 0,6 г, пиразинамид 1,0 г в день. Через 6 дней от начала XT появились жалобы на головную боль, тахикардию. На ЭКГ зарегистрированы нарушения ритма в виде тахикардии 110 ударов в минуту с выраженными дистрофическими изменениями. XT была отменена, назначен препарат магне В6. На 3-и сутки головные боли и боли в прекардиальной области прекратились, пульс 70 ударов в минуту, показатели ЭКГ в норме. При возобновлении XT появились вновь РН, вследствие чего дополнительно к XT был назначен дибикор в дозе 750 мг в день в течение 2-х месяцев. РН исчезли, что позволило провести профилактический курс XT в полном объеме.

Пример 5. Больной К., 1958 г.р. Болен туберкулезом 2 года. При выявлении - инфильтративный туберкулез верхней доли правого легкого, МЛУ. В течение первого года лечение было эффективно: наблюдали уменьшение инфильтративный изменений. Однако через год появились РН в виде зуда кожи, высыпаний по типу крапивницы, что не позволило продолжить курс XT без перерыва и привело к прогрессированию туберкулеза. При поступлении в клинику УНИИФ диагноз: ФКТ верхней доли правого легкого в фазе инфильтрации и обсеменения, МБТ (+), МЛУ, хронический гепатит В, С. Назначена XT по индивидуальному режиму: пиразинамид 1,5 г, офлоксацин 800 мг, циклосерин 500 мг, ПАСК 9,0 г, тубазид 0,6 г, про-тионамид 0,5 г. Через 1,5 месяца от начала XT развились РН в виде тошноты, зуда кожи, головной боли. Дополнительно к XT назначен тауфон в дозе 80 мг внутримышечно ежедневно. Через 7 дней все проявления РН были купированы. Необходимости в коррекции XT не было, курс лечения тауфоном продолжали в течение 2-х месяцев. В результате проведения полноценной XT больной был абацилирован в течение 2-х месяцев.

Таким образом, заявляемый способ обеспечивает хорошую переносимость основных и резервных ПТП у больных с разными клиническими формами туберкулезного процесса, устраняя или уменьшая разнообразные побочные реакции XT. При этом достигается возможность использования необходимых дозировок ПТП и непрерывность их приема, что повышает эффективность лечения туберкулеза.

Изобретение относится к медицине, в частности к фтизиатрии, и может быть использовано при лечении туберкулеза с помощью противотуберкулезных препаратов (ПТП). Для этого химиотерапию дополняют ежедневным введением препарата таурина на протяжении не менее двух месяцев. Способ обеспечивает хорошую переносимость необходимых для лечения дозировок основных и резервных ПТП при разных клинических формах туберкулеза, уменьшая или устраняя разнообразные побочные реакции терапии. 3 з.п. ф-лы.

1. Способ снижения непереносимости противотуберкулезных препаратов, включающий дополнение химиотерапии средством, снижающим побочные реакции химиотерапии, отличающийся тем, что в качестве дополнительного средства ежедневно вводят таурин на протяжении не менее двух месяцев.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что таурин используют в виде раствора препарата тауфон, вводимого внутримышечно.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что таурин используют в виде препарата тауфон в таблетированной форме.

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что таурин используют в виде препарата дибикор.