СПОСОБ КОРРЕКЦИИ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ У БЕРЕМЕННЫХ ЖЕНЩИН С ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТНОЙ АНЕМИЕЙ Российский патент 2011 года по МПК A61K31/519 A61K33/26 A61P7/06 

Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству, и может быть использовано для коррекции эндотелиальной дисфункции у беременных женщин с железодефицитной анемией во втором триместре гестации.

Актуальность предлагаемого способа определяется тем, что ключевой проблемой акушерства является железодефицитная анемия (ЖДА) в связи с широкой распространенностью и высокой частотой развития акушерских и перинатальных осложнений. По данным ВОЗ, частота ЖДА у беременных колеблется в пределах от 21% до 80%. При анемии нарушается основная функция эритроцитов - транспорт кислорода, следствием чего является развитие гемической и вторичной тканевой гипоксии (Петров В.Н. Физиология и патология обмена железа. - М.: Наука, 1987. - 244 с.), что способствует повреждению эндотелия и приводит к его дисфункции. Эндотелиальная дисфункция - патологическое состояние эндотелия, в основе которого лежит нарушение продукции эндотелиальных факторов, в связи с чем он не в состоянии обеспечить гемореологический и иммуноинертный баланс крови, что во время беременности приводит к комплексным нарушениям в системе мать-плацента-плод. Дисфункция эндотелия лежит в основе многих осложнений гестационного процесса (гестоз, фетоплацентарная недостаточность, внутриутробное инфицирование плода) (Климов В.А. Эндотелий фетоплацентарного комплекса при физиологическом и патологическом течении беременности // Акушерство и гинекология. - 2008. - №2. - С.7-10).

В связи с этим особую актуальность представляет разработка способа коррекции эндотелиальной дисфункции у беременных с железодефицитной анемией с целью профилактики возможных осложнений беременности и раннего неонатального периода.

Ранее был предложен способ коррекции эндотелиальной дисфункции, включающий использование эналаприла. Метод заключается в том, что в эксперименте лабораторному животному на фоне моделирования эндотелиальной дисфункции вводили внутрижелудочно эналаприл в дозе 0,5 мг/кг и внутрибрюшинно L-аргинин в дозе 200 мг/кг однократно в сутки (Патент №2271202. Способ коррекции эндотелиальной дисфункции / М.В.Покровский, Т.Г.Покровская, В.И.Кочкаров // Изобретения. Полезные модели. - 2006. - №7).

Известен способ коррекции эндотелиальной дисфункции комбинацией амлодипина и L-аргинина при L-NAME-индуцированном дефиците оксида азота. В эксперименте моделировали дисфункцию ежедневным в течение 7 суток внутрибрюшинным введением L-нитро-аргинин-метилового эфира крысам в дозе 25 мг/кг и на фоне этого вводили амлодипин внутрижелудочно в дозе 0,5 мг/кг и L-аргинин внутрибрюшинно в дозе 200 мг/кг однократно в сутки (Патент №2296566. Способ коррекции эндотелиальной дисфункции комбинацией амлодипина и L-аргинина при L-NAME-индуцированном дефиците оксида азота / М.В.Покровский, В.И.Кочкаров, Т.Г.Покровская, Е.Б.Артюшкова // Изобретения. Полезные модели. - 2007. - №10).

Теми же авторами разработан способ коррекции эндотелиальной дисфункции комбинацией лозартана и резвератрола при L-NAME-индуцированном дефиците оксида азота. В эксперименте моделировали дисфункцию ежедневным в течение 7 суток внутрибрюшинным введением крысам L-нитро-аргинин-метилового эфира крысам в дозе 25 мг/кг. Затем на 7-й день от начала эксперимента вводили внутрижелудочно лозартан в дозе 6 мг/кг и внутрибрюшинно резвератрол в дозе 2 мг/кг однократно в сутки (Патент №2306924. Способ коррекции эндотелиальной дисфункции комбинацией лозартана и резвератрола при L-NAME-индуцированном дефиците оксида азота / М.В.Покровский, В.И.Кочкаров, Т.Г.Покровская, Е.Б.Артюшкова // Изобретения. Полезные модели. - 2007. - №27).

Также в литературных источниках встречается способ коррекции гипоэстрогениндуцированной эндотелиальной дисфункции, заключающийся в том, что в эксперименте самкам крыс в течение 6 недель после овариэктомии вводили ежедневно внутрибрюшинно фуростаноловые гликозиды из культуры клеток Dioscorea deltoidea в дозе 1 мг/кг однократно в сутки (Патент №2329807. Способ коррекции гипоэстрогениндуцированной эндотелиальной дисфункции фуростаноловыми гликозидами из культуры клеток растения Dioscorea deltoidea / М.В.Корокин, A.M.Носов // Изобретения. Полезные модели. - 2008. - №21).

Однако все вышеперечисленные способы имеют ряд недостатков:

- данные способы разработаны в экспериментах на лабораторных животных;

- для коррекции используются фармакологические вещества в различной комбинации, не являющиеся лекарственными препаратами (кроме эналаприла);

- отсутствуют данные об эффективности способов;

- нет сведений о практическом применении.

Наиболее близким по техническому решению к заявляемому способу является способ восстановления эндотелиальной выстилки сосудов у лиц с артериальной гипертонией при метаболическом синдроме. Способ заключается в применении индивидуально подобранной диеты, рационально дозированных статических и динамических физических нагрузок и препаратов лизиноприл 10 мг утром, розувастатин 20 мг вечером и олиговит по 1 таблетке 3 раза в день в течение 4 месяцев (Патент №2337679. Способ восстановления эндотелиальной выстилки сосудов у лиц с артериальной гипертонией при метаболическом синдроме / И.Н.Медведев, Б.Д.Беспарточный // Изобретения. Полезные модели. - 2008. - №31). Данный способ выбран в качестве прототипа.

Однако этот способ имеет ряд недостатков:

1. Метод используется в ограниченной группе людей, страдающих артериальной гипертонией с метаболическим синдромом.

2. Схема лечения включает в себя несколько видов немедикаментозной терапии наряду с приемом препаратов.

3. Способ предполагает прием комбинации препаратов в течение длительного периода времени (4 месяца).

Указанные недостатки предлагается устранить в заявляемом способе.

Техническим решением заявляемого способа является коррекция эндотелиальной дисфункции у беременных женщин с железодефицитной анемией во втором триместре гестации препаратом «Ферретаб» по 1 драже в день per os в течение 3-х недель с эффективностью - 86,7%.

Новизна заявляемого способа заключается в том, что впервые предлагается проводить коррекцию эндотелиальной дисфункции у беременных женщин с железодефицитной анемией во втором триместре гестации (13-26 нед.) препаратом «Ферретаб», регистрационный номер - П №013723/01-2002, 10.02.02.

Препарат «Ферретаб» (железа фумарат 154 мг, фолиевая кислота 500 мкг, содержание элементарного железа 50 мг) является комбинированным антианемическим препаратом, который применяется для лечения железодефицитной анемии, в том числе и у беременных женщин. Действие лекарственного средства обусловлено свойствами компонентов, входящих в его состав. Фумарат железа - соль железа, микроэлемента, необходимого для синтеза гемоглобина. Фолиевая кислота стимулирует эритропоэз, участвует в синтезе аминокислот, нуклеиновых кислот, пуринов и пиримидинов (Справочник Видаль. - М.: АстраФармСервис, 2004. - 1488 с.).

Ранее проводилось двойное слепое рандомизированное исследование, результаты которого представлял «Journal of American College of Cardiologi», где авторы показали, что добавка в пишу фолиевой кислоты привела к значительному улучшению эндотелиальной функции у пациентов с атеросклерозом коронарных артерий. При атеросклерозе повреждающее действие на эндотелий оказывают липопротеиды низкой (ЛПНП) и очень низкой плотности (ЛПОНП), откладывающиеся в интиме сосудов (Атеросклероз [Электронный ресурс] // www. Athero.ru - 2009); в то время как при анемии эндотелиопатия развивается за счет тканевой гипоксии (Петров В.Н. Физиология и патология обмена железа. - М.: Наука, 1987. - 244 с.). Проведенное ранее в Китае рандомизированное исследование показало, что добавки мультивитаминов, содержащих фолиевую кислоту, приводят к уменьшению смертности от инсультов, a «New England Medical Journal» опубликовал работу, в которой было продемонстрировано уменьшение числа рестенозов после ангиопластики (Витамин В9 (фолиевая кислота, фолацин, витамин ВС) [Электронный ресурс] // www.bezdoktorov.ru.-2008).

Для коррекции эндотелиальной дисфункции препарат «Ферретаб» ранее не использовался, по-видимому, его влияние на эндотелий обусловлено эффектами фолиевой кислоты. Возможно, положительное влияние фолиевой кислоты на эндотелий связано с тем, что она участвует в синтезе гемоглобина, наряду с фумаратом железа восстанавливает нормальный уровень железа в организме, тем самым устраняя основное звено патогенеза эндотелиальной дисфункции при анемии - тканевую гипоксию. Маркерами эндотелиальной дисфункции являются тканевой активатор плазминогена (t-PA) - гликопротеин, основной активатор фибринолитической системы в крови и ингибитор активатора плазминогена PAI-1 - в активном состоянии связывает t-PA и блокирует превращение плазминогена в плазмин, тем самым обеспечивая прокоагулянтную активность эндотелия (Макацария А.Д. Тромбофилии и беременность // Вестник Российской ассоциации акушеров-гинекологов - 1994.- №1 - С.76-85). Вышеперечисленные маркеры являются эндотелиальными факторами, синтез которых в нормальных условиях практически не происходит, однако увеличивается при стимуляции эндотелия, являющейся физиологической для беременности (Климов В.А. Эндотелий фетоплацентарного комплекса при физиологическом и патологическом течении беременности // Акушерство и гинекология. - 2008. - №2. - С.7-10). В наших исследованиях у беременных с анемией было выявлено повышение уровней t-PA антигена до 7,34±1,25 нг/мл и PAI-1 до 14,7±0,75 v/ml по сравнению с беременными без анемии (t-PA антиген - 4,22±0,39 нг/мл и PAI-1 12,44±0,58 v/ml; ρ<0,05 и ρ<0,02 соответственно), что расценено как наличие эндотелиальной дисфункции. После коррекции препаратом Ферретаб маркеры повреждения эндотелия достоверно снизились, что позволило судить об улучшении состояния эндотелия. Результаты исследований представлены в таблице 1.

Способ осуществляется следующим образом:

1) Для оценки состояния эндотелия беременным женщинам с железодефицитной анемией во втором триместре гестации до назначения препарата Ферретаб производится забор венозной крови натощак в количестве 5 мл, в плазме которой определяется количество антигена t-РА и PAI-1 иммуноферментным методом в микропланшетах с помощью коммерческих тест-систем фирмы Technoclone.

2) В течение 3-х недель пациентки принимают препарат «Ферретаб» (железа фумарат 154 мг, фолиевая кислота 500 мкг, содержание элементарного железа 50 мг) по 1 драже в день per os.

3) Для оценки эффективности коррекции эндотелиальной дисфункции после лечения производят повторный забор венозной крови в количестве 5 мл, в плазме которой определяют уровень антигена t-PA и PAI-1.

Отличительными признаками способа являются: коррекция эндотелиальной дисфункции у беременных женщин с железодефицитной анемией во втором триместре гестации препаратом «Ферретаб» по 1 драже в день per os в течение 3-х недель.

Сущность заявляемого способа поясняется следующими примерами:

Пример 1. Беременная Е., 24 года, первобеременная, первородящая. Клинический диагноз при обследовании: Беременность 13 недель. Анемия I степени. Язвенная болезнь 12-перстной кишки, ремиссия.

На момент обследования гемоглобин крови 107 г/л. До назначения железосодержащего препарата Ферретаб произведено определение в периферической крови количества антигена t-PA (2,98 нг/мл) и PAI-1 (12,74 v/ml), что свидетельствует о наличии эндотелиальной дисфункции.

Для купирования нарушенного состояния эндотелия и коррекции уровня гемоглобина проведен курс терапии препаратом Ферретаб по 1 драже в день per os в течение 3-х недель (гемоглобин после лечения 113 г/л).

После лечения произведено определение в периферической крови количества антигена t-PA (2,66 нг/мл) и PAI-1 (4,8 v/ml), произошло снижение уровней маркеров повреждения эндотелия, что говорит об улучшении состояния эндотелиальной выстилки.

III триместр беременности у данной пациентки протекал без осложнений; гемоглобин перед родами - 120 г/л; роды произошли в 39-40 недель естественным путем; родился здоровый ребенок массой 3100 грамм.

Пример 2. Беременная Б., 17 лет, повторнобеременная, первородящая. Клинический диагноз при обследовании: Беременность 26 недель. Анемия I степени. Отягощенный гинекологический анамнез. Гиперплазия щитовидной железы I степени. Эутиреоз.

На момент обследования гемоглобин крови 108 г/л. До назначения железосодержащего препарата Ферретаб произведено определение в периферической крови количества антигена t-PA (4,69 нг/мл) и PAI-1 (13,05 v/ml), что свидетельствует о наличии эндотелиальной дисфункции.

Для купирования нарушенного состояния эндотелия и коррекции уровня гемоглобина проведен курс терапии препаратом Ферретаб по 1 драже в день per os в течение 3-х недель (гемоглобин после лечения 114 г/л).

После лечения произведено определение в периферической крови количества антигена t-PA (3,54 нг/мл) и PAI-1 (3,77 v/ml), произошло снижение уровней маркеров повреждения эндотелия, что говорит об улучшении состояния эндотелиальной выстилки.

III триместр беременности у данной пациентки протекал без осложнений; гемоглобин перед родами - 106 г/л; роды произошли в 39 недель через естественные пути, родился здоровый ребенок массой 3400 грамм.

Пример 3. Беременная С., 29 лет, первобеременная, первородящая. Клинический диагноз при обследовании: Беременность 20 недель. Анемия I степени. Дефицит массы тела.

На момент обследования гемоглобин крови 96 г/л. До назначения железосодержащего препарата Ферретаб произведено определение в периферической крови количества антигена t-PA (4,26 нг/мл) и PAI-1 (13,14 v/ml), что свидетельствует о наличии эндотелиальной дисфункции.

Для купирования нарушенного состояния эндотелия и коррекции уровня гемоглобина проведен курс терапии препаратом Ферретаб по 1 драже в день per os в течение 3-х недель (гемоглобин после лечения 103 г/л).

После лечения произведено определение в периферической крови количества антигена t-PA (3,32 нг/мл) и PAI-1 (1,63 v/ml), произошло снижение уровней маркеров повреждения эндотелия, что говорит об улучшении состояния эндотелиальной выстилки.

III триместр беременности у данной пациентки протекал без осложнений; гемоглобин перед родами - 103 г/л; роды произошли в 39 недель путем операции Кесарева сечения (показания - обострение генитального герпеса). Ребенок массой 2650 грамм, здоров.

Пример 4. Беременная П., 37 лет, повторнородящая. Клинический диагноз при обследовании: Беременность 22 недели. Анемия I степени. Отягощенный акушерско-гинекологический анамнез.

На момент обследования гемоглобин крови 100 г/л. Произведено определение в периферической крови количества антигена t-PA (3,26 нг/мл) и PAI-1 (9,43 v/ml), что свидетельствует о наличии эндотелиальной дисфункции.

Коррекция уровня гемоглобина проводилась препаратом Фенюльс (железа сульфат 150 мг, в том числе железа 45 мг, аскорбиновая кислота 50 мг, рибофлавин 2 мг, тиамина мононитрат 2 мг, никотинамид 15 мг, пиридоксина гидрохлорид 1 мг, пантотеновая кислота 2,5 мг) по 1 капсуле в день per os в течение 3-х недель (гемоглобин после лечения 110 г/л).

После лечения произведено определение в периферической крови количества антигена t-PA (3,42 нг/мл) и PAI-1 (11,15 v/ml), в результате лечения не было достигнуто снижения маркеров повреждения эндотелия, т.о. не произошло коррекции эндотелиальной дисфункции.

III триместр беременности у данной пациентки протекал на фоне нефропатии I степени, плацентарной недостаточности; гемоглобин перед родами 110 г/л; произошли оперативные своевременные роды (показания к операции Кесарево сечение сочетанные - рубец на матке, малый рост, общеравномерносуженный таз I степени, неготовность родовых путей). Ребенок массой 3450 грамм, с перинатальным поражением центральной нервной системы (церебральная ишемия I степени), гипертензивным синдромом, конъюгационной желтухой. Выписан на 11 день под наблюдение невролога по месту жительства.

Указанным способом проведена коррекция эндотелиальной дисфункции у 30 беременных женщин. Данные исследований приведены в таблице 2. У 26 из них наблюдался положительный эффект от приема препарата «Ферретаб». Таким образом, эффективность способа составила 86,7%.

Таблица 1 Показатели эффективности коррекции эндотелиальной дисфункции у женщин с анемией во втором триместре гестации ФИО До лечения После лечения PAI-1 (v/ml) t-PA (нг/мл) PAI-1 (v/ml) t-PA (нг/мл) 1 2 3 4 5 1. Ельникова Н.Е. 12,74 2,98 4,8 2,66 2. Седова А.В. 13,14 4,26 1,63 3,32 3. Бодунова М.С. 13,05 4,69 3,77 3,54 4. Никанорова О.А. 13,02 4,26 11,45 3,54 5. Гусева Н.А. 17,78 3,98 15,44 3,91 6. Смирнова Т.А. 12,32 3,94 10,13 4,15 7. Морозова Л.В. 19,1 4,74 9,9 3,04 8. Аникина Р.Е. 12,97 2,5 10,05 2,01 9. Савченко Л.В. 14,08 4,08 10,11 2,07 10. Рагузина Ю.С. 14,41 2,81 2,83 4,81 11. Литухина О.А. 15,75 3,7 13,21 1,6 12. Скребова С.А. 16,94 16,42 10,13 4,32 13. Коршунова В.В 27,12 3,97 21,41 3,04 14. Мигунова О.А. 13,06 3,26 10,17 2,54 15. Горшкова Л.М. 15,34 4,66 14,82 5,15 16. Поликарпова Е. 11,61 3,9 10,15 3,82 17. Крикуненко О.Н. 11,24 4,86 10,01 3,24 18. Сурина Н.Э. 12,75 4,26 11,25 3,26 19. Шлыкова Ю.А. 13,61 3,26 9,8 2,3 20. Илюшкина Н.С. 13,08 3,26 10,11 2,0 21. Прохорова Е.Б. 6,29 1,69 1,63 1,65 22. Абдуллаева Г. 7,04 10,77 1,57 5,26 23. Кирия Н.И. 14,74 4,23 14,36 4,01 24. Малинова Н.М. 16,75 8,24 21,49 6,4 25. Легкова Е.В. 22,21 8,24 7,76 3,25 26. Буц С.В. 18,93 32,31 16,23 4,99 27. Паращак Н.А. 17,33 18,85 15,49 5,6 28. Смолина О.А. 12,22 13,84 11,02 10,64 29. Клецкина С.В. 19,07 19,93 13,17 4,3 30. Частухина Н.В. 13,41 12,36 11,17 6,8

Таблица 2 Показатель Количество обследованных Всего женщин 30 положительный результат 26 Итого: эффективность заявляемого способа =26/30·100=86,7%

Преимущества заявляемого способа:

1. Способ коррекции эндотелиальной дисфункции осуществляется у беременных женщин с железодефицитной анемией.

2. Препарат для коррекции эндотелиальной дисфункции одновременно применяется для лечения дефицита железа у данной категории пациенток.

3. Препарат является зарегистрированным лекарственным средством, доступен для покупки в аптечных сетях.

4. Способ практически применим как в клинике, так и в амбулаторных условиях.

5. Способ имеет высокую эффективность коррекции эндотелиальной дисфункции - 86,7%.

6. Способ позволяет предотвратить возможные осложнения беременности и раннего неонатального периода.

Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству и гинекологии, и может быть использовано для коррекции эндотелиальной дисфункции у беременных женщин с железодефицитной анемией во втором триместре гестации. При этом пациенткам назначают препарат «Ферретаб» по 1 драже в день per os в течение 3-х недель. Способ обладает высокой эффективностью и обеспечивает возможность своевременной коррекции эндотелиальной дисфункции при железодефицитной анемии с целью профилактики возможных осложнений беременности и раннего неонатального периода за счет устранения тканевой гипоксии и нормализации уровня железа в организме. 2 табл.

Способ коррекции эндотелиальной дисфункции у беременных женщин с железодефицитной анемией путем назначения медикаментозной терапии, отличающийся тем, что во втором триместре гестации беременным женщинам с железодефицитной анемией назначают препарат «Ферретаб» по 1 драже в день per os в течение 3 недель.