Способ профилактики фетоплацентарной недостаточности у беременных с хронической болезнью почек Российский патент 2017 года по МПК A61K31/727 G01N33/48 A61P43/00 

Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству и гинекологии, может быть использовано при ведении беременных с хронической болезнью почек (ХБП) для профилактики фетоплацентарной недостаточности (ФПН) и, соответственно, улучшения перинатальных исходов у данного контингента больных.

При естественном течении ХБП ее исходом, за редким исключением, является хроническая почечная недостаточность, вызванная прогрессирующим нефросклерозом. Темп ухудшения почечной функции при ХБП весьма вариабелен и зависит от нозологической формы, лежащей в ее основе, морфологического варианта последней и условно разделяется на гломерулопатии и поражения интерстиция.

При поражении интерстиция по мере прогрессирования заболевания происходит вовлечение гломерулярного аппарата, а так как треть всего эндотелия человека находится в почках, то у таких пациенток исходно имеется эндотелиальная дисфункция и, следовательно, склонность к гиперкоагуляции. Поскольку беременность сама по себе является состоянием, при котором организм женщины вовлекается в физиологическую гиперкоагуляцию, происходит потенциирование процессов и увеличивается риск гестационных осложнений.

Беременность у пациенток с ХБП чаще, чем в общей популяции, имеет неблагоприятный исход из-за повышенной частоты акушерских и перинатальных осложнений, причем риск такого исхода и для плода, и для матери нарастает с ухудшением почечной функции [Quaranta М., Erez О., Mastrolia S.A., Koifman A., Leron Е., Eshkoli Т., Mazor М., Holcberg G. The physiologic and therapeutic role of heparin in implantation and placentation. PeerJ. 2015. Jan 6; 3: e691. doi: 10.7717/peerj.691].

Одним из осложнений беременности у таких пациенток является ФПН, профилактика которой способствует улучшению акушерских и перинатальных исходов в данной когорте больных.

Клинически достоверными признаками в диагностике ФПН принято считать ее ультразвуковые проявления при определении фетометрических показателей (размеров головки, туловища, конечностей плода) и сопоставлении их с показателями нормы для данного срока гестации. Кроме того, производят измерение толщины плаценты и определение степени ее зрелости.

ФПН - клинический синдром, обусловленный морфологическими и функциональными изменениями в плаценте и проявляющийся нарушениями роста и развития плода, его гипоксией, возникающими в результате сочетанной реакции плода и плаценты на различные нарушения в организме беременной.

Этиологическими факторами формирования ФПН при ХБП являются: азотемия, наличие/присоединение артериальной гипертензии, протеинурия и, как следствие, гипопротеинемия пациенток, анемия различных степеней тяжести, присоединение/обострение инфекций мочевыводящих путей еще более ухудшающих функцию больных почек, эндотелиально-тромбоцитарная гиперактивность которые приводят к развитию нарушений транспортной, трофической, эндокринной, метаболической, антитоксической функций плаценты.

В результате нарушения гемодинамики и микроциркуляции в системе «мать-плацента-плод» снижается поступление к плоду кислорода, энергетических и пластических материалов, что приводит к возникновению хронической внутриутробной гипоксии плода и синдрому задержки роста плода. В основе указанных гемодинамических нарушений лежит гиперкоагуляция.

Комплексная терапия гипоксии плода и нарушений в системе «мать-плацента-плод» связана с увеличением медикаментозной нагрузки и, зачастую, носит однонаправленный и неэффективный характер. Разработка методов профилактики недостаточности фетоплацентарного комплекса, с учетом патогенеза исходного заболевания будущей матери является одним из приоритетных направлений современного акушерства.

Основным звеном в нормализации функции плаценты служит улучшение маточно-плацентарного кровообращения, которого добиваются путем расширения сосудов, расслабления мускулатуры матки, нормализации реологических и коагуляционных свойств крови.

С этой целью широкое применение нашли производные пурина (эуфиллин, теофиллин) [Радзинский В.Е // Клин. Фармак. и тер. - 1998. - №3. - С.91-96]. Эуфиллин как ингибитор фосфодиэстеразы стабилизирует уровень циклических нуклеатидов, а также приводит к интенсификации биосинтеза белка и РНК. Профилактику ФПН у беременных группы риска проводят в 14-16 и 28-34 недель. Длительность каждого из таких курсов составляет 3-4 недели.

Однако назначение данного препарата при беременности может иметь негативные последствия для женщины с ХБП III-V стадии, а также оказывать неблагоприятное воздействие на плод, о чем указано и в инструкции по его применению.

Для нормализации микроциркуляции и реологических свойств крови предлагают применять у беременных дезагреганты и антикоагулянты - трентал, курантил, аспирин [Пахроменко Т.В., Макаров О.В., Озолиня Л.А. Материалы III Российского форума «Мать и дитя». - М., 2001. - С. 144-145].

Трентал и курантил тормозят активность фосфатидилэстеразы и потенцируют антиагрегантный эффект простагландина F2 и других эйкозаноидов, в частности простациклина. Следует отметить, что при введении беременным трентала в результате его сосудорасширяющего действия возможно снижение кровоснабжения ряда органов, в том числе матки, что может привести к нарушениям в состоянии плода.

С начала XXI века во время беременности рекомендуется использовать препараты низкомолекулярного гепарина (НМГ) [Гениевская М.Г., Макацария А.Д. // Акуш. и гин. - 2002. - №1. - С. 24-27.]. Их применение сопряжено с минимальным риском развития побочных эффектов, не требует специального контроля доз. Противотромбический эффект НМГ связан в значительной мере с ингибитором внешнего пути свертывания.

В качестве прототипа нами выбрана публикация, в которой описан способ ведения беременности при ХБП, включающий назначение НМГ (Вуймо Т.А., Сидоркина М.И., Никольская И.Г., Крупская М.С., Будыкина Т.С. Роль и эффективность глобальных тестов для оценки состояния системы гемостаза при антикоагулянтной терапии у беременных с хронической болезнью почек, Клиническая лабораторная диагностика, №9, 2015).

Однако беременным с ХБП классических методов профилактики и лечения ФПН недостаточно. Им требуется дополнительная коррекция нарушений гемодинамики и микроциркуляции, так как эндотелиально-тромбоцитарная дисфункция является одним из патогенетических факторов развития/прогрессирования как преэклампсии и ФПН, так и ХПН, что требует назначения адекватной антикоагулянтной терапии. Показания к назначению НМГ в зависимости от стадии ХБП, ее формы, а также состояния плазменного звена гемостаза у беременной четко не определены.

Нами поставлена задача - разработать надежный способ профилактики ФПН у беременных с ХБП с учетом ее различных форм и стадий, состояния плазменного звена гемостаза.

Технический результат, достигаемый при осуществлении изобретения, заключается:

- в обеспечении надежной профилактики ФПН у беременных с ХБП путем адекватной коррекции гемодинамических и микроциркуляторных нарушений с системе «мать-плацента-плод» за счет индивидуального подхода к проведению антикоагулянтной терапии с учетом форм, стадий ХБП, состояния свертывающей системы крови беременной;

- в упрощении приемов коррекции дозы вводимого НМГ при проведении теста тромбодинамики путем выявления единственного наиболее информативного показателя, характеризующего состояние плазменного звена гемостаза.

Сущность изобретения заключается в следующем.

Для профилактики фетоплацентарной недостаточности у беременных с хронической болезнью почек (ХБП) назначают антиагрегантное средство в профилактической дозе. Дополнительно беременным с патологией интерстиция при ХБП III-V стадий, гломерулопатиями проводят гепаринотерапию в профилактической дозе. Беременным с патологией интерстиция при ХБП II стадии проводят исследование плазменного звена гемостаза методом тромбодинамики и в случае выявления, по меньшей мере, двух спонтанных сгустков в течение 30 минут наблюдения проводят гепаринотерапию в профилактической дозе. Далее контролируют состояние плазменного звена гемостаза методом тромбодинамики не реже 1 раза в 20 дней на протяжении всего срока гестации. При выявлении, по меньшей мере, двух спонтанных сгустков в течение 30 минут наблюдения корректируют профилактическую дозу гепарина в сторону увеличения.

Способ профилактики фетоплацентарной недостаточности у беременных с ХБП осуществляется следующим образом.

Беременным с ХБП профилактику ФПН следует проводить с момента наступления беременности.

При обращении беременной с ХБП производят оценку функции ее почек и исследование тромбодинамики, на основании чего решается вопрос о необходимости назначения гепаринотерапии.

Беременным с гломерулопатиями при ХБП любой стадии, а также патологией интерстиция при ХБП III-V стадий гепаринотерапию назначают в минимальной профилактической дозе с момента установки факта беременности и продолжают в течении всего срока гестации. Коррекцию дозы проводят согласно показателю теста тромбодинамики. При этом контролируют состояние плазменного звена гемостаза методом тромбодинамики не реже 1 раза в 20 дней. При выявлении, по меньшей мере, двух спонтанных сгустков в течение 30 минут наблюдения корректируют профилактическую дозу гепарина в сторону увеличения.

У пациенток с патологией интерстиция гепаринотерапию назначают в минимальной профилактической дозе, начиная со второй стадии ХБП, если есть отклонения в сторону гиперкоагуляции при проведении теста тромбодинамики, а именно, при выявлении, по меньшей мере, двух спонтанных сгустков в течение 30 минут наблюдения.

Препаратами выбора являются:

- цибор (бемипарин натрия) в дозировке 2500 или 3500 ME (в зависимости от массы тела пациентки, при массе тела пациентки более 60 кг минимальная профилактическая доза препарата - 3500 ME);

- клексан (эноксапарин натрия) в минимальной профилактической дозировке 0, 4 мл один раз в сутки;

- фраксипарин (надропарин кальция) в минимальной профилактической дозе 0,3 мл один раз в сутки.

Также для контроля за состоянием фетоплацентарного комплекса (ФПК) проводят ежемесячное ультразвуковое исследование плода с оценкой гемодинамики.

Глобальный тест тромбодинамики, основанный на современных представлениях о механизмах работы системы свертывания крови, является эффективным инструментом оценки состояния плазменного гемостаза и контроля антикоагулянтной терапии. Метод тромбодинамики подробно описан в учебно-методическом издании 2015 года «Применение теста тромбодинамики для оценки состояния системы гемостаза» под редакцией профессора A.M. Шулутко.

Нами установлен наиболее диагностически значимый показатель состояния свертывающей системы крови у беременных с ХБП, основанный на выявлении факта появления спонтанных сгустков в течении определенного времени наблюдения за пациенткой.

Коррекцию дозы вводимого гепарина (НМГ) у всех беременных проводят путем контроля состояния плазменного звена гемостаза методом тромбодинамики не реже 1 раза в 20 дней. При выявлении, по меньшей мере, двух спонтанных сгустков в течение 30 минут наблюдения корректируют профилактическую дозу гепарина в сторону увеличения.

Диагноз ХБП устанавливают на основании клинических и лабораторных данных до беременности или же по факту появления клинико-лабораторных признаков заболевания и характерных жалоб во время беременности.

Стадию ХБП определяют в соответствии с традиционными принятыми классификациями (классификация K/DOQI, 2012 год).

Форму заболевания определяют по результатам клинико-лабораторного исследования беременной с привлечением результатов биопсии почек.

В качестве антиагрегантного препарата может быть использован дипиридамол, наиболее часто применяемый в современной практике акушеров-гинекологов.

Для доказательств возможности реализации заявленного назначения и достижения указанного технического результата приводим следующие данные.

Клинические примеры

1. Беременная пациентка Э., 34 лет, Диагноз: беременность 21 неделя. Хронический пиелонефрит единственной почки. Поликистоз единственной почки. Нефрэктомия в анамнезе. ХБП III (ХПН). Угроза прерывания беременности.

Обратилась для консультации в сроке 21 неделя гестации.

Терапии НМГ не получает. Получает терапию дипиридамолом в дозировке 75 мг × 3 раза в день с 16 недель гестации. Показатели креатинина крови - 112 мкмоль/л, СКФ (скорость клубочковой фильтрации) - 47 мл/мин. Тромбоциты крови - 119×10⁹/ L.

Результат теста тромбодинамики: Гиперкоагуляция. Увеличение начальной скорости роста сгустка, размеров сгустка через 30 минут от начала теста и появление спонтанных сгустков на 10-й минуте.

Назначаем «Цибор» в минимальной профилактической дозе с учетом массы пациентки (более 60 кг) - 3500 ЕД препарата один раз в сутки подкожно. Дозировку дипиридамола не меняем.

Результат теста тромбодинамики через 3 недели (24 недели гестации): Незначительная гиперкоагуляция - отмечается видимая положительная динамики в работе свертывающей системы крови на фоне применения низкомолекулярных гепаринов.

Результаты теста тромбодинамики через 9 недель (30 недель гестации): Гиперкоагуляция. Увеличение скорости роста и размера сгустка.

Появление спонтанных сгустков.

Требуется коррекция дозировки препарата: назначаем Цибор 3500 ЕДп/к + 1750 ЕДп/к.

Через 2 недели при исследовании тромбодинамики: показатели скорости роста сгустка в целевом диапазоне для профилактических доз НМГ.

Показатели креатинина крови - 119 мкмоль/л, СКФ - 49 мл/мин. Тромбоциты крови - 124×10⁹ / L.

В 38 недель гестации проведено родоразрешение в плановом порядке путем операции кесарева сечения, родился живой доношенный мальчик весом 3170 г, ростом 49 см с оценкой по шкале Апгар 8-9 баллов.

Пациентка выписана с ребенком на 7 сутки после родоразрешения.

Показатели креатинина крови - 105 мкмоль/л, СКФ - 52 мл/мин. Тромбоциты крови - 129×10⁹ / L.

Таким образом, за время наблюдения данной пациентки не было резкого ухудшения функции почек, не развилось ФПН, родоразрешение было произведено в доношенном сроке, что, несомненно, является отличным исходом беременности у пациентки с ХПН.

2. Пациентка А., 27 лет

Наблюдалась с ранних сроков беременности по месту жительства.

Диагноз при первой явке: беременность 8 недель. ВАР (врожденная аномалия развития): аплазия правой почки. Единственная левая почка. ХБП III ст. (ХПН) Угроза прерывания беременности.

Состоит на учете у нефролога. Обследована. Специфической терапии по поводу экстрагенитальной патологии не получает.

Показатели креатинина крови - 98 мкмоль/л, СКФ - 59 мл/мин. Тромбоциты крови - 167×10⁹ / L.

Проводилась терапия, направленная на пролонгирование беременности, улучшения маточно-плацентарного кровотока, симптоматическая седативная и спазмолитическая терапия. Получала дипиридамол со второго триместра беременности в дозировке 75 мг × 3 раза в сутки.

В сроке 23 недели гестации при ультразвуковом исследовании отмечается нарушение маточно-плацентарного кровотока, повышение тонуса миометрия. Выставлен диагноз: ФПН: Синдром задержки роста плода (СЗРП) I ст. Угроза прерывания беременности.

Пациентка госпитализирована в стационар для лечения, направленного на пролонгирование беременности.

Пациентке А. проводилась седативная и спазмолитическая терапия, стандартная антиагрегантная монотерапия. Находилась в стационаре 14 дней, выписана в удовлетворительном состоянии.

Повторно консультирована нефрологом: ухудшение функции почек, согласно данным лабораторного обследования: нарастание уровня креатинина крови 110 мкмоль/л (первично 98 мкмоль/л), снижение скорости клубочковой фильтрации до 50 мл/мин (при первой явке 59 мл/мин.) Тромбоциты крови - 170×10⁹/ L.

В сроке 27 недель гестации при контрольном ультразвуковом исследовании снова выявлено нарушение маточно-плацентарного кровотока, спазм сосудов пуповины. ФПН: СЗРП I-II ст.

Пациентка отправлена на стационарное лечение.

Исход: первые преждевременные оперативные роды в головном предлежании в 33-34 недели гестации в связи нарастанием тяжести ФПН и динамическим ухудшением функции почек (переход ХБП III в ХБП IV). Родилась живая недоношенная девочка, весом 2400 г, ростом 43 см, оценкой по шкале Апгар 7-8 баллов, переведена в стационар.

Показатели креатинина крови - 220 мкмоль/л, СКФ - 25 мл/мин. Тромбоциты крови - 165×10⁹/ L.

Пациентка переведена в отделение нефрологии в стационар по месту жительства.

3. Пациентка О., 30 лет с ХБП II, патологией интерстиция с диагнозом: Беременность 20 недель. Хронический пиелонефрит, ремиссия. Удвоение правой почки.

Показатели креатинина крови - 83 мкмоль/л, СКФ - 62 мл/мин. Тромбоциты крови -185×10×9/L.

Получает терапию Курантилом в дозировке 50 мг × 3 раза в сутки с 16 недель гестации.

Исследование тромбодинамики: выраженная гиперкоагуляция (исследование плазменного звена гемостаза методом тромбодинамики) выявлены спонтанные сгустки на 18 минуте исследования. Соответственно, пациентка нуждается в антикоагулянтной терапии: назначен фраксипарин в дозировке 0,3 мл подкожно один раз в сутки.

Повторное исследование тромбодинамики через 7 дней: Гипокоагуляция. Показатели роста сгустка в целевом диапазоне для профилактических доз НМГ.

Терапия дипиридамолом продолжается в дозировке 75 мг × 3 раза в сутки.

Повторное исследование тромбодинамики в 28 недель гестации: показатели роста сгустка в целевом диапазоне для профилактических доз НМГ.

Диганоз: Беременность 28 недель. Хронический пиелонефрит, ремиссия. Удвоение правой почки. Анемия легкой степени.

Показатели креатинина крови - 79 мкмоль/л, СКФ - 65 мл/мин. Тромбоциты крови -176×10×9/L. Гемоглобин крови - 108 г/л.

Анализируя данные, мы видим, что функция почек стабильна, гестационных осложнений в виде ФПН не наблюдается, присоединилась анемия беременных, однако, показатели гемоглобина не критичны, соответственно, добавлен препарат железа в схему лечения.

Назначено: Тотема 1 флакон × 2 раза в день 14 дней.

Исход: первые срочные самопроизвольные роды в 39 недель гестации.

Родилась живая доношенная девочка весом 3470 г, ростом 51 см, без видимых пороков развития с оценкой по шкале Апгар 8-9 баллов.

Мать и новорожденная выписаны на 3 сутки домой в удовлетворительном состоянии.

Таким образом, в соответствии с предлагаемым способом проведена профилактика ФПН у 47 беременных с ХБП. Сравнение производилось с контрольной группой, в которой профилактика ФПН по вышеуказанному способу не проводилась - 40 человек.

На фоне лечения ФПН наблюдалась при ХБП I стадии в 9,5% случаев (без терапии - 28%), при ХБП II - 22% (без терапии - 54%), при ХБП III-IV - 47% (без терапии - 100%)

Сравнение приведенных данных свидетельствует об эффективности предлагаемого метода профилактики.

Изобретение относится к медицине и предназначено для профилактики фетоплацентарной недостаточности (ФПН) у беременных с хронической болезнью почек (ХБП). Назначают антиагрегантное средство в профилактической дозе. Дополнительно беременным с патологией интерстиция при ХБП III-V стадий, гломерулопатиями при ХБП проводят гепаринотерапию в профилактической дозе. Беременным с ХБП II стадии проводят исследование плазменного звена гемостаза методом тромбодинамики и в случае выявления, по меньшей мере, двух спонтанных сгустков в течение 30 минут наблюдения проводят гепаринотерапию в профилактической дозе. Далее контролируют состояние плазменного звена гемостаза методом тромбодинамики не реже 1 раза в 20 дней. При выявлении, по меньшей мере, двух спонтанных сгустков в течение 30 минут наблюдения корректируют профилактическую дозу гепарина в сторону увеличения. Способ позволяет обеспечить профилактику ФПН. 3 пр.

Способ профилактики фетоплацентарной недостаточности у беременных с хронической болезнью почек (ХБП), включающий назначение антиагрегантного средства в профилактической дозе, отличающийся тем, что дополнительно беременным с патологией интерстиция при ХБП III-V стадий, гломерулопатиями при ХБП проводят гепаринотерапию в профилактической дозе; беременным с патологией интерстиция при ХБП II стадии проводят исследование плазменного звена гемостаза методом тромбодинамики и в случае выявления, по меньшей мере, двух спонтанных сгустков в течение 30 минут наблюдения проводят гепаринотерапию в профилактической дозе; далее для уточнения дозы гепарина контролируют состояние плазменного звена гемостаза методом тромбодинамики не реже 1 раза в 20 дней и при выявлении, по меньшей мере, двух спонтанных сгустков в течение 30 минут наблюдения корректируют профилактическую дозу гепарина в сторону ее увеличения.