СПОСОБ СОСТАВЛЕНИЯ ПЕРСОНИФИЦИРОВАННОЙ ПРОГРАММЫ ПРЕГРАВИДАРНОЙ ПОДГОТОВКИ ПАЦИЕНТОК С БЕСПЛОДИЕМ И ОЖИРЕНИЕМ К ВСПОМОГАТЕЛЬНЫМ РЕПРОДУКТИВНЫМ ТЕХНОЛОГИЯМ Российский патент 2023 года по МПК G01N33/48 A61K31/13 A61K31/59 A61K33/18 A61K33/26 A61P15/08 

Изобретение относится к медицине и может применяться в сфере акушерства и гинекологии, на базе женских консультаций, центров репродуктивной медицины, среди женщин с ожирением, планирующих программу экстракорпорального оплодотворения (ЭКО).

За последние несколько лет частота ожирения среди женщин репродуктивного возраста резко увеличилась (Correa A., Marcinkevage J. Prepregnancy obesity and the risk of birth defects: an update. Nutr Rev. 2013; 71 (Suppl. 1): 68-77. doi: 10.1111/nure.12058). Все чаще говорится о том, что ожирение сопряженно с негативными последствиями для здоровья матери и плода. (Dolin C.D., Kominiarek М.А. Pregnancy in women with obesity. Obstet Gynecol Clin North Am. 2018; 45: 217-32. http://dx.doi.org/10.1016/j.ogc.2018.01.005). Доказано, что ожирение неблагоприятно влияет на репродуктивную систему и снижает фертильность. Среди женщин с ожирением чаще встречается бесплодие (Lutsiv О, Mah J, Beyene J, et al. The effects of morbid obesity on maternal and neonatal health outcomes: a systematic review and meta-analyses. Obes Rev. 2015; 16: 531-546). Есть данные, что при решении вопроса фертильности (трубно-перитониальный фактор) с помощью вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), результативность в программах ЭКО среди женщин с ожирением ниже, чем с нормальной массой тела, им требуется больше попыток для достижения беременности (Sneed M.L., Uhler M.L., Grotjan Н.Е., et al. Body mass index: impact on IVF success appears age-related. Hum Reprod. 2008; 23(8): 1835-9. https://doi.org/10.1093/humrep/den188). В случае наступления беременности пациентки с ожирением входят в группу риска по гестационному сахарному диабету, преэклампсии, артериальной гипертензии, невынашиванию и преждевременным родам (Poston L., Caleyachetty R., Cnattingius S., Corvalan C., Uauy R., Herring S., et al. Preconceptional and maternal obesity: epidemiology and health consequences. Lancet Diabetes Endocrinol.2016; 4(12): 1025-1036. doi: 10.1016/S2213-8587(16)30217-0.) Кроме того, среди когорты пациенток с ожирением выше частота встречаемости пороков развития плода (Rasmussen S.A., Chu S.Y., Kim S.Y., Schmid C.H., Lau J. Maternal obesity and risk of neural tube defects: a metaanalysis. Am. J. Obstet. Gynecol. 2008; 198(6): 611-9. doi: 10.1016/j.ajog.2008.04.021).

Патогенез ожирения сложен и в настоящее время продолжает изучаться. Ожирение ассоциировано с такими процессами как, хроническое асептическое воспаление, нарушения липидного обмена, формирования инсулинорезистентности, эндотелиальной дисфункции и оксидативного стресса. (Bozkurt L., Gobl С.S., Hormayer А.Т., Luger A., Pacini G., Kautzky-Willer A. The impact of preconceptional obesity on trajectories of maternal lipids during gestation. Sci. Rep.2016; 6: 29971. doi: 10.1038/srep29971.). Также известно, что пациентки с ожирением входят в группу риска по дефициту железа, витамина Д, и фолатов. (Yan Yang, Zixin Cai, Jingjing Zhang The effect of prepregnancy body mass index on maternal micronutrient status: a meta-analysis 2021 Sep 13; 11(1):18100. doi: 10.1038/s41598-021-97635-3.)

Существует мнение, что прегравидарная подготовка позволяет улучшить исходы беременности, поэтому является обязательным этапом на пути к материнству, даже в группе условно здоровых женщин. (Прегравидарная подготовка: клинический протокол / авт.-разраб. В.Е. Радзинский и др. М.: Status Praesens, 2016. 80 с. (Pregravidamaja podgotovka: klinicheskij protokol / avt.-razrab. V.E. Radzinskij i dr. M.: Status Praesens, 2016.) Пациентки с ожирением относятся к особой категории женщин, нуждающихся в персонифицированном подходе на этапе подготовки к беременности. Первый этап - снижение веса как, основного негативного фактора, приводящего к метаболическим нарушениям, второй - коррекция нутриентных дефицитов. Перечисленные факты легли в основу разработки способа составления программы персонифицированной прегравидарной подготовки для пациенток с бесплодием и ожирением.

В настоящее время существуют способы прегравидарной подготовки для пациенток с синдромом потери плода (RU 2254873, опубл. 27.06.2005), а также невынашиванием беременности на ранних сроках гестации (RU 2519163, опубл. 10.06.2014) при этом отсутствуют разработки в области прегравидарной подготовки пациенток с бесплодием и ожирением.

Авторы предлагают эффективный способ составления персонифицированной программы прегравидарной подготовки пациенток с бесплодием и ожирением к вспомогательным репродуктивным технологиям.

Целью изобретения является повышение эффективности программ ЭКО, а также исходов беременности в группе пациенток с бесплодием и ожирением.

Техническим результатом изобретения является повышение эффективности программ ВРТ, а также улучшение перинатальных исходов в группе пациенток с ожирением.

Учитывая литературные и собственные данные полученные в ходе ретроспективного этапа исследования (Прогноз эффективности ЭКО у пациенток с трубно-перитонеальным бесплодием и ожирением / Т.В. Жук, С.Д. Яворская, В.В. Востриков, Г.В. Немцева // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2019. - Т. 19. - №1. - С. 66-69. - DOI 10.17116/rosakush20191901166.) о неблагоприятном влиянии на эффективность программ ЭКО ожирения, первым, и основным, шагом программы прегравидарной подготовки явилась разработка мероприятия по снижению массы тела. Все пациентки находились на персонифицированном сопровождении по модификации образа жизни с акцентом на изменение рациона питания и увеличением физической активности.

Способ осуществляется следующим образом.

Индивидуальное сопровождение включало два этапа:

1 этап (обучение): длительность его составляла 2 недели, в течение этого срока пациенты ежедневно информировали врача о составе своего рациона питания, а также количестве физической активности и режиме сна.

2 этап (контроль): подразумевал отчет от пациента 1 раз в неделю, который включал в себя фиксацию веса, окружности талии (ОТ), окружности бедер (ОБ), жалоб и оценку общего самочувствия.

Лекарственное сопровождение подбиралось индивидуально с учетом индивидуальных показателей уровня гомоцистеина, витамина Д, ферритина, С-реактивного белка, показателей углеводного обмена. Согласно, базовым клиническим рекомендациям (Прегравидарная подготовка: клинический протокол / авт.-разраб. В.Е. Радзинский и др. М.: Status Praesens, 2016.) в программы прегравидарной подготовки всех пациенток были включены 250 мкг йода. Подбор дозы фолиевой кислоты зависел от уровня гомоцистеина. Известно, что пациентки с ожирением входят в группу риска по дефициту фолатов, и им рекомендованы более высокие дозы фолиевой кислоты на этапе подготовки (1000-5000 мг) (FIGO Working Group on Best Practice in Maternal-Fetal Medicine // International Journal of Gynecology and Obstetrics. 2015. Vol. 128. P. 80-82.) В тоже время имеются данные, указывающие на факт негативного влияния фолиевой кислоты на организм матери и ребенка, если доза неоправданно завышена. (Morris M.S., Jacques P.F., Rosenberg I.H., Selhub J. Circulating unmetabolized folic acid and 5-methyltetrahydrofolate in relation to anemia, macrocytosis, and cognitive test performance in American seniors // Am J Clin Nutr. 2010. Vol. 91. P. 1733-1744.) Наиболее точным критерием оценки статуса фолиевой кислоты, является ее определение в мембране эритроцитов (Fekete K., Berti С., Trovato M. et al. Effect of folate intake on health outcomes in pregnancy: a systematic review and meta-analysis on birth weight, placental weight and length of gestation // Nutr J. 2012. Vol. 11. P. 75-86.) Данное исследование не введено в рутинную практику, и является редким. Наиболее доступным, косвенным маркером по которому возможна оценка обмена фолатов, является уровень гомоцистеина. (Тапильская Н.И., Гайдуков С.Н. Устранение дефицита фолатов - основная стратегия коррекции гомоцистеин зависимой эндотелиальной дисфункции // Гинекология. 2013. Т. 15, №3. С. 70-74.)

Если у пациентки был установлен повышенный уровень гомоцистеина (>10 мкмоль/л), то принималось решения о необходимости назначения более высоких доз фолиевой кислоты.

>10 мкмоль/л - фолиевая кислота 4000 мкг в сутки курсом на 8 недель недель. Контроль крови на гомоцистеин, принятие решения о коррекции дозы.

<10 мкмоль/л - фолиевая кислота 1000 мкг в сутки, до наступления беременности.

При установленном дефиците витамина Д, коррекция дефицитного состояния проводилась в соответствии с клиническими рекомендациями «Дефицит витамина D у взрослых: диагностика, лечение и профилактика» (Клинические рекомендации. Дефицит витамина D у взрослых: диагностика, лечение и профилактика. Российская ассоциация эндокринологов. ФГБУ «Эндокринологический научный центр Министерства здравоохранения Российской Федерации. М., 2015.)

<20 нг/мл- витамин Д 10000 ME в сутки, курсом 8 недель. Контроль крови на 25-OH-D, принятие решения о коррекции дозы.

20-29 нг/мл-витамин Д 10000 ME в сутки, курсом 4 недель. Контроль крови на 25-OH-D, принятие решения о коррекции дозы.

>30 нг/мл-витамин Д 4000 ME в сутки, курсом 4 недель. До наступления беременности. Контроль крови на 25-OH-D в рамках исследования по завершению прегравидарной подготовки.

Коррекция дефицита железа, и его профилактика проводилась в соответствии с клиническими рекомендациями «Диагностика и лечение анемии хронических заболеваний» (Руменцев А.Г., Масчан А.А. Федеральные клинические рекомендации «Диагностика и лечение анемии хронических заболеваний» М., 2014.) При уровне ферритина:

<30 нг/мл нужна коррекция латентного дефицита железа. Назначался препарат двухвалентного железа по 100 мг/сут (в пересчете на элементарное железо) 2 раза в день, курсом 8 недель. Контроль OAK, ферритина, принятие решения о коррекции дозы.

>30 нг/мл - дотация железа не нужна. Контроль OAK, ферритина, в рамках исследования по завершению прегравидарной подготовки. Если уровне СРБ 10 мг/л и более вопрос о необходимости дотации железа решался при уровне ферритина 50 нг/мл, с учетом рекомендаций гематолога. Панель по оценки углеводного обмена позволила принять решении о необходимыми назначения лекарственной терапии, направленной на снижение аппетита и коррекцию углеводного обмена. При выявлении «предиабета» (уровень глюкозы плазмы крови - 6,1-6,9 ммоль/л и/или значении гликированного гемоглобина (HbA1c) 5,7-6,4%) пациенткам, назначалась терапия комбинацией препаратов Метформин (850 мг) + Сибутрамин (10 мг). Терапия проводилась на старте программы, курсом от 1 до 3 месяцев.

При соблюдении предложенного нами способа составления персонифицированной программы прегравидарной подготовки, продолжительность программы варьируется от 3 до 6 месяцев, и зависит от выраженности нутриенты дефицитов, а также нарушения углеводного обмена.

После завершения программы прегравидарной подготовки пациентки вступали в программу ЭКО.

Эффективность способа подтверждена в ходе проспективного нерандомизированного исследования на 60 пациентках.

Клинические примеры

Пример 1.

Пациентка И.А.П., 32 года, обратилась в центр репродукции с целью проведения программы ЭКО. Основной диагноз: Вторичное бесплодие трубно-перитонеального генеза. Сопутствующий диагноз: Ожирение 1 ст. (ИМТ=31); Хронический тонзиллит, стадия ремиссии; проведена диагностика. Входе дополнительного обследования выявлено: уровень 25(OH)D - 14 нг/мл; ферритин-63 нг/мл; гомоцистеин-12 мкмоль/л, С реактивный белок-2 мг/л; гликированный гемоглобин 5,5%. В соответствии с алгоритмом была составлена программа прегравидарной подготовки включающая в себе сопровождение врача по коррекции питания и образа жизни, а также прием нутриентов: витамин Д 10000 ЕД 1 раз в день. Курсом на 8 недели, после контроль крови на уровень 25(OH)D, решение вопроса о коррекции дозы. Фолиевая кислота 4 г. 1 раз в день, курсом на 8 недель, после контроль крови на гомоцистеин, решение вопроса о коррекции дозы. Йодид калия 250 мкг 1 раз в день, на протяжении всей программы прегравидарной подготовки. Общая продолжительность программы составила 3 месяца. По окончанию программы было достигнуто снижение веса на 12 кг, пациентка из категории ожирение, перешла в категорию избыточная масса тела (ИМТ=28,4). Коррекция нутритного статуса достигнута: 25(OH)D - 64 нг/мл; гомоцистеин-6,3 мкмоль/л. Программа ЭКО завершилась маточной беременностью, с последующими срочными родами в 39,4 недель, путем плановой операции кесарево сечение в связи с первичной слабостью родовой деятельности. Родился живой плод мужского пола массой 3460, рост 51 см, оценка по Апгар 8-9 баллов. На 5 сутки мать и ребенок выписаны домой.

Пример 2.

Пациентка В.С.А., 30 лет, обратилась в центр репродукции с целью проведения программы ЭКО. Основной диагноз: Первичное бесплодие сочетанного генеза (трубно-перитонеального + эндокринный фактор). Сопутствующий диагноз: Ожирение 2 ст. (ИМТ=35); Желчекаменная болезнь. Проведена диагностика. Входе дополнительного обследования выявлено: уровень 25(OH)D - 23 нг/мл; ферритин-25 нг/мл; гомоцистеин - 11 мкмоль/л, С реактивный белок-2,7 мг/л; гликированный гемоглобин 5,8%. В соответствии с алгоритмом была составлена программа прегравидарной подготовки включающая в себе сопровождение врача по коррекции питания и образа жизни, а также прием нутриентов: витамин Д 10000 ЕД 1 раз в день, курсом на 4 недели, после контроль крови на уровень 25(OH)D, решение вопроса о коррекции дозы. Фолиевая кислота 4 г. 1 раз в день, курсом на 8 недель, после контроль крови на гомоцистеин, решение вопроса о коррекции дозы. Двухвалентное железо 100 мг 2 раза в день, курсом на 8 недель, после контроль ферритина, решение вопроса о коррекции дозы. Комбинированный препарат содержащий Метформин 850 мг и Сибутрамин 10 мг, курсом 2 месяца. Йодид калия 250 мкг 1 раз в день, на протяжении всей программы прегравидарной подготовки. Общая продолжительность программы составила 5 месяцев. По окончанию программы было достигнуто снижение веса на 15 кг (ИМТ=30,5). Коррекция нутриентного статуса достигнута: 25(OH)D - 73 нг/мл; гомоцистеин-7,8 мкмоль/л, ферритин-45 нг/мл, гликированный гемоглобин-5,5% Программа ЭКО завершилась маточной беременностью, с последующими срочными родами в 38 нед, путем плановой операции кесарево сечение в связи тазовым предложением плода. Родился живой плод мужского пола массой 3690, рост 52 см, оценка по Апгар 8-9 баллов. На 5 сутки мать и ребенок выписаны домой.

Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству и гинекологии и может быть использовано для персонифицированной программы прегравидарной подготовки пациенток с бесплодием и ожирением к вспомогательным репродуктивным технологиям (ВРТ). Проводят фиксацию веса. Определяют индекс массы тела (ИМТ). Проводят биохимический анализ крови с определением уровня гомоцистеина, витамина Д (25-OH-D), ферритина, гликированного гемоглобина (HbA1c). Продолжительность персонифицированной программы прегравидарной подготовки составляет от 3 до 6 месяцев. Осуществляют сопровождение врача по коррекции питания и образа жизни и прием медикаментов и нутриентов. Способ обеспечивает повышение эффективности программ ВРТ, а также улучшение перинатальных исходов в группе пациенток с ожирением. 2 пр.

Способ персонифицированной программы прегравидарной подготовки пациенток с бесплодием и ожирением к вспомогательным репродуктивным технологиям, включающий фиксацию веса, определение индекса массы тела (ИМТ), биохимический анализ крови с определением уровня гомоцистеина, витамина Д (25-OH-D), ферритина, гликированного гемоглобина (HbA1c), продолжительность персонифицированной программы прегравидарной подготовки составляет от 3 до 6 месяцев и включает сопровождение врача по коррекции питания и образа жизни и прием медикаментов и нутриентов: при значении гомоцистеина более 10 мкмоль/л - фолиевая кислота 4000 мкг в сутки курсом на 8 недель, при значении гомоцистеина менее 10 мкмоль/л - фолиевая кислота 1000 мкг в сутки до наступления беременности; при значении 25-OH-D менее 20 нг/мл - витамин Д 10000 ME в сутки, курсом 8 недель, при значении 25-OH-D 20-29 нг/мл - витамин Д 10000 ME в сутки, курсом 4 недели, при значении 25-OH-D более 30 нг/мл - витамин Д 4000 ME в сутки до наступления беременности; при уровне ферритина менее 30 нг/мл - препарат двухвалентного железа по 100 мг 2 раза в день, курсом 8 недель; при значении HbA1c 5,7-6,4% - комбинация препаратов Метформин 850 мг и Сибутрамин 10 мг, курсом от 1 до 3 месяцев, также принимают Йодид калия 250 мкг 1 раз в день на протяжении всей программы прегравидарной подготовки.