СОЕДИНЕНИЯ И КОМПОЗИЦИИ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ПРОТЕАЗЫ, АКТИВИРУЮЩЕЙ КАНАЛЫ Российский патент 2011 года по МПК C07K5/08 A61K38/06 A61P11/00 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (1) и фармацевтически приемлемым солям, стереоизомерам и содержащим их фармацевтическим композициям, которые являются полезными для модулирования протеазы, активирующей каналы, такой как простазин и трипсин, а также и к способам применения таких соединений для ингибирования простазина и трипсина. 5 н. и 12 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Соединение формулы (I):

и его фармацевтически приемлемые соли и стереоизомеры, где
J-(R⁵)_p представляет собой

Z представляет собой О или S;
Z¹, Z², Z³ или Z⁴ независимо представляют собой СН или С, когда присоединены к R⁵;
p обозначает 0-1, а
R⁵ представляет собой галоген или C_1-6алкил;
R¹ представляет собой -(CR₂)₁-NR₂, -(CR₂)₁-NRC(=NR)-NR₂, -(CR₂)₁-C(=NR)-NR₂ или пиперидинил;
W-R² представляет собой заместитель в любом положении кольца А;
W представляет собой -O(CR₂)_k-, -S(O)(CR₂)_k-, -SO₂(CR₂)_k-;
R² представляет собой C_1-6алкил, С_2-6алкенил, R⁸,-CR¹⁰=CR¹⁰-R⁸ или
, где кольцо Е представляет собой 5-7-членное насыщенное моноциклическое карбоциклическое или 5-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее атом N;
или W-R² вместе образуют C_1-6алкил, 5-7-членный арил или -OC(O)NR⁶R⁷;
Y представляет собой -SO₂R³, -SO₂NH₂, -(CO)-NR-R³, -(CO)-O-R³ или С_1-6алкил;
R³ представляет собой C_1-6алкил, -(CR₂)₁-C_3-7 циклоалкил или -(CR₂)₁-R⁸;
R⁴ представляет собой Н, C_1-6алкил, С_2-6алкенил, который может быть замещен группой, выбранной из -ОН, -NH₂ или -SO₂Ph; или -CR¹⁰=CR¹⁰-R⁸, -CR[(CR₂)₁-R⁸]₂, -O-(CR₂)₁-Ph, -NH₂, , где кольцо Е представляет собой 5-7-членное насыщенное моноциклическое карбоциклическое или 5-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее атом N; или С_5-7 арил, который возможно замещен галогеном, -CF₃, -OCF₃, -СН₃, -O-СН₂-Ph, -OMe, -Ph;
5-7-членное насыщенное моноциклическое карбоциклическое кольцо, 5-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее атом N;
5-7-членный гетероарил, содержащий один или несколько гетероатомов, выбранных из N и S;
или R⁴ вместе с Y образуют необязательно замещенное группой -O-CH₂-Ph или =O 5-12-членное неароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее один или несколько атомов N в качестве гетероатомов;
R⁶ и R⁷ независимо представляют собой Н, C_1-6алкил или -(CR₂)₁-R⁸; или R⁶ и R⁷ вместе с N могут образовывать 5-7-членное моноциклическое гетероциклическое кольцо, которое может содержать атом О или N, необязательно замещенное галогеном, =O, -NH₂, -SO₂Ph (где Ph может быть замещен галогеном), -(СО)СН₃, -Ph, -COPh, -SO₂CH₃, -NHCH₃, -NHSO₂Ph, -(СО)фуранилом, -(СО)гидрофуранилом;
Х представляет собой C_5-7арил, который возможно замещен галогеном, -CH₃, -OCH₃; 5-7-членное насыщенное моноциклическое карбоциклическое кольцо или 5-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее атом N;
R⁸ представляет собой C_5-7арил, который возможно замещен галогеном, -CF₃, -CH₃, -OCH₃; -SO₂CH₃ и -СООН; 5-7-членный гетероарил, содержащий один или несколько гетероатомов, выбранных из О или S, который возможно замещен галогеном; 5-7-членное насыщенное моноциклическое карбоциклическое кольцо, 5-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее атом N, или дигидоинденил;
R¹⁰ представляет собой Н или C_1-6алкил;
каждый R представляет собой Н;
i обозначает 0-1;
k, l и m независимо обозначают 0-6; n обозначает 1-6.

2. Соединение по п.1, где R¹ представляет собой -(CH₂)₁-NH₂, -(CH₂)₁-NHC(=NH)-NH₂ или -(CH₂)₁-C(=NH)-NH₂NH₂, где каждый 1 обозначает 0-1; или R¹ представляет собой пиперидинил.

3. Соединение по п.1, где W представляет собой -O(CR₂)_k-, -S(O)(CR₂)_k- или -SO₂(CR₂)k-; и k обозначает 1.

4. Соединение по п.1, где R² представляет собой фенил, необязательно замещенный галогеном, CF₃, CH₃ и ОМе; тиенил, необязательно замещенный галогеном; фуранил, необязательно замещенный галогеном; или C_5-7циклоалкил, метиленциклогексил,
, или ,
или W-R² вместе образуют -ОС(O)NR⁶R⁷, где R⁶ и R⁷ вместе с N образуют пиперидинил, необязательно замещенный группами галоген, =O, -NH₂, -Ph, -NHCH₃ или -NHSO₂Ph.

5. Соединение по п.1, где Y представляет собой SO₂R³, -(CO)-NH-R³ или -(CO)-O-R³; a R³ представляет собой C_1-6алкил, -(CR₂)₁-циклопропил или -(CR₂)₁-R⁸, где R⁸ представляет собой фенил, необязательно замещенный галогеном или CH₃.

6. Соединение по п.1, где R⁴ представляет собой Н, C_1-6алкил, C_2-6алкенил, -NH₂ или фенил, необязательно замещенный галогеном, -CF₃, -OCF₃, -CH₃, -OCH₂Ph, -OMe или Ph; или фенокси, бензилокси, пиперидинил, C_5-7 циклоалкил, имидазолил, тиенил,
, или ; или R⁴ вместе с Y образуют тетрагидроизохинолинил или пирролидинил, необязательно замещенный -OCH₂Ph.

7. Соединение по п.1, где R⁸ представляет собой фенил, необязательно замещенный галогеном, -CF₃, -OCH₃, -CH₃, -SO₂CH₃ и -СО₂Н; тиенил, необязательно замещенный галогеном; фуранил, необязательно замещенный галогеном, или C_5-7циклоалкил, пиперидинил.

8. Соединение по п.1, где i обозначает 1; и Х представляет собой фенил, необязательно замещенный галогеном, -CH₃ или -OCH₃, или циклогексил или пиперидинил.

9. Соединение по п.1, где J представляет собой бензотиазолил или бензоксазолил.

10. Соединение по п.1, где указанное соединение имеет формулу (2А) или (2В):

где Z представляет собой О или S;
R¹ представляет собой NH₂, -NHC(=NH)-NH₂ или -С(=NH)-NH₂;
W представляет собой -O(CH₂)_k- или -S(O)(CH₂)_k-;
R² представляет собой фенил, необязательно замещенный галогеном, -CF₃, -CH₃ или -ОМе; или W-R² вместе образуют C_1-6алкил или фенил;
Y представляет собой SO₂R³ или -(CO)-O-R³;
R³ представляет собой С_1-6алкил, -(СН₂)₁-циклопропил или -(CH₂)₁-R⁸, где
R⁸ представляет собой фенил, необязательно замещенный галогеном или -CH₃;
R⁴ представляет собой фенил, необязательно замещенный галогеном, -CF₃, -OCF₃, -CH₃, -OCH₂Ph, -ОМе или -Ph; пиперидинил, C_5-7циклоалкил, имидазолил, тиенил,
, или
i и р обозначают 0;
k обозначает 1;
l обозначает 0-1 и m и n независимо обозначают 1-4.

11. Соединение по п.10, где R⁴ представляет собой пиперидинил.

12. Соединение по п.1, где указанное соединение имеет формулу (3А) или (3В):


где R⁶ и R⁷ независимо представляют собой Н, C_1-6алкил или -(CR₂)₁-R⁸; или R⁶ и R⁷ вместе с атомом N образуют пирролидинил, пиперидинил, морфолино, пиперазинил или диазепанил, каждый из которых необязательно замещен =O, NH₂, - С(O)CH₃, -Ph, -SO₂CH₃, -C(O)Ph, -С(O)фуранил, -С(O)гидрофуранил, -SO₂Ph, (где Ph может быть замещен галогеном), -NHCH₃, галогеном или - NHSO₂Ph;
R⁸ представляет собой фенил, необязательно замещенный -SO₂Me, или фуранил, тетрагидрофуранил, пиперидинил или тиенил; и i и р обозначают 0.

13. Фармацевтическая композиция для ингибирования простазина и/или трипсина, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по п.1 и фармацевтически приемлемый эксципиент.

14. Способ ингибирования простазина и/или трипсина, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемых солей или содержащих их фармацевтических композиций.

15. Применение соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемых солей или содержащих их фармацевтических композиций для ингибирования простазина и/или трипсина.

16. Применение соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемых солей или содержащих их фармацевтических композиций для изготовления лекарственного средства для ингибирования простазина и/или трипсина.

17. Соединение по любому из пп.1-12, выбранное из следующих соединений
1 2 3 4 5 6 7 8 9

10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99
100 101 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113 114 115 116 117 118 119 120 121 122 123 124 125 126 127 128 129 130 131 132 133 134 135 136 137 138 139 140 141 142 143 144 145 146 147 148 149 150 151 152 153 154 155 156 157 158 159 160 161 162 163 164 165 166 167 168 169 170 171 172 173 174 175 176 177 178 179 180 181 182 183 184 185 186 187 188 189 190 191 192 193 194 195 196 197 198 199 200 201 202 203 204 205 206 208 209 210 211 212 213 214 215 216 217 218 219 220 221 222 223 224 225 226 227 228 229 230 231 232 233 234 235 236 237 238 239 240 241 242 243 244 245 246 247 248 249 250 251 252 253 254 255 256 257 258
или его фармацевтически приемлемых солей.