СТОМАТОЛОГИЧЕСКИЙ ГЕЛЬ С ХЛОРГЕКСИДИНОМ И ДИБУНОЛОМ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПАРОДОНТА И СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ ПОЛОСТИ РТА Российский патент 2011 года по МПК A61K6/00 A61K31/155 A61K31/05 A61P1/02 

Предлагаемое изобретение относится к области медицины, а именно к фармации, и касается разработки медицинского средства, содержащего хлоргексидин и дибунол, и может быть использовано для лечения воспалительных заболеваний пародонта (ВЗП) и слизистой оболочки полости рта (СОПР), в числе: грибковые поражения слизистой оболочки (острые и хронические), катаральный стоматит, рецидивирующий афтозный стоматит, красный плоский лишай, десквамативный глоссит, неспецифические поражения.

Известен состав для профилактики заболеваний пародонта и слизистой оболочки полости рта, содержащий воду, этиловый спирт, отдушку, ментол, спирто-глицериновый экстракт подорожника, минерально-витаминный концентрат ламинарии в сочетании с поливинилпирролидоном, натрий-лаурилсульфатом и антисептиком-консервантом (патент RU 2005465, 1994 г.).

Известно средство "Гиалудент" пролонгированного действия для лечения воспалительных заболеваний полости рта, содержащее в качестве антисептического вещества хлоргексидин биглюконат, полисахарид - натриевую соль гиалуроновой кислоты, хлорбензиловый спирт, глицерин, мятную отдушку и воду дистиллированную. Средство может быть приготовлено в форме раствора для промывания и орошения. Средство может дополнительно содержать гелеобразующий агент, представляющий собой поливиниловый спирт в сочетании с альгинатом натрия, в этом случае оно готовится в форме геля, также средство может дополнительно содержать метронидазол (патент RU 2286764, 2006 г.).

Известно средство для лечения заболеваний пародонта, которое содержит метронидазол, рутин, полиэтиленгликоль 1500 и 400, глицерин и воду в определенном количественном содержании (патент RU 2322227, 2008 г.).

Известно средство для лечения заболеваний пародонта, содержащее в качестве активного вещества растительного происхождения сухой экстракт листьев черной смородины, воду, глицерин, водорастворимое производное целлюлозы, кальция глицерофосфат, натрия фторид, натриевую соль пропилпарабена, фруктозу, масло мяты перечной при определенном содержании компонентов (патент RU 2361600, 2009 г.).

Известно средство для местного лечения заболеваний пародонта и слизистой оболочки полости рта, которое может быть использовано в комплексной консервативной терапии при лечении воспалительных заболеваний пародонта, в частности гингивита и пародонтита, а также при травматических повреждениях слизистой оболочки полости рта (термических, механических). Данное средство содержит линкомицин, метронидазол, в качестве гелевой основы кремнийорганический глицерогидрогель состава Si(C₃H₇O₃)₄·6C₃H₈O₃·24H₂O, лидокаина гидрохлорид и дексаметазон при следующем соотношении компонентов, мас.%: метронидазол 0,5-1,0, линкомицин 0,5-1,0, лидокаина гидрохлорид, 10%-ный раствор 5,0-7,0, дексаметазон, 0,4%-ный раствор 2,50-3,75, кремнийорганический глицерогидрогель остальное (патент RU 2383337, 2010 г.). Изобретение обеспечивает высокий лечебный эффект, отсутствие токсичности и нежелательного побочного действия, дополнительное положительное воздействие на организм благодаря включению в основу эссенциального элемента - кремния.

Известна фармацевтическая гелесодержащая композиция для местного и наружного применения, содержащая активное вещество и носитель при определенном соотношении компонентов, при этом в качестве носителя она содержит глицерогидрогель на основе сольватокомплексов глицератов кремния и титана состава 2Si(C₃H₇O₃)₄·Ti(C₃H₇O₃)₄·xC₃H₈O₃·yH₂O, где 9≤x≤30, 60≤y≤120, а для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний слизистой оболочки полости рта в качестве активного вещества используют смесь пефлоксацина, метронидазола и хлоргексидина биглюконата в форме 20%-ного раствора, для лечения воспалительных заболеваний пародонта и травматических поражений слизистой оболочки полости рта в качестве активного вещества используют смесь линкомицина, метронидазола и дексаметазона, и, необязательно, лидокаина гидрохлорид (заявка RU 2008133287, опубл. 20.02.2010 г.).

Наиболее близким аналогом изобретения по составу и достигаемому результату является стоматологический гель для лечения и профилактики инфекционно-воспалительных заболеваний полости рта «Метрогил Дента», содержащий метронидазол, хлоргексидина глюконат в форме 20%-ного раствора и основу, в состав которой входят пропиленгликоль, карбомер-940, динатрия эдетат, натрия сахарин, левоментол, натрия гидроксид и вода (Грудянов А.И., Дмитриева Н.А., Овчинникова В.В. Зависимость антимикробной эффективности препарата «Метрогил Дента» от длительности локального введения при воспалительных поражениях пародонта // Пародонтология. - 2001. - №1-2 (19-20). - С.32-36).

Однако лечебное действие метронидазола и хлоргексидина оказывает антибактериальное и противовоспалительное воздействие на десны, но не оказывает регенерирующего и антиоксидантного действия.

Задачей изобретения является расширение ассортимента стоматологических средств в форме геля для лечения ВЗП и СОПР.

Технический результат - получение нового лекарственного средства отечественного производства в форме геля для лечения ВЗП и СОПР, обладающего выраженными антибактериальным, противовоспалительным, антиоксидантным, регенерирующим, фунгистатическим (на грибки рода Candida) действиями, с хорошей фиксацией и равномерным распределением на деснах, удобного и гигиеничного в применении.

Указанный технический результат достигается тем, что гель для лечения воспалительных заболеваний пародонта и слизистой оболочки полости рта, содержащий в качестве действующего вещества хлоргексидина глюконат в форме 20%-ного раствора и основу, включающую органический растворитель и воду очищенную, согласно изобретению в качестве действующего вещества дополнительно содержит дибунол, а в качестве органического растворителя содержит полиэтиленгликоль 400 и дополнительно в качестве основы содержит глицерин, масло вазелиновое, кремофор RH-40 и аэросил при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Хлоргексидина глюконат в форме 20%-ного раствора 0,25 Дибунол 5 Полиэтиленгликоль 400 5 Глицерин 10 Масло вазелиновое 35 Кремофор RH-40 20 Аэросил 5 Вода очищенная до 100

Все компоненты, входящие в состав геля, разрешены для медицинского применения.

Хлоргексидина глюконат раствор 20%-ный ГОСТ 12.1.007-76. Дибунол ВФС 42-457-75. Вазелиновое масло ГФ X, с.491.

Кремофор RH-40 BASF (Германия) П №013635/01-2002. Cremophor® RH-40 оксиэтилированное гидрогенизированное касторовое масло, вошедшее в фармакопею США под названием «Полиоксил 40». Применяется как солюбилизатор, обладает способностью усиливать фармакологическое действие лекарственных средств, что позволяет снижать их дозы, может устранить несовместимость ингредиентов в композициях. Имеет абсолютную стойкость в жесткой воде, в большинстве избирательную эмульгирующую, смачивающую и солюбилизирующую способность, относительно низкую токсичность и др.

Полиэтиленгликоль (ПЭГ) 400 ТУ У 22942814.007-2000. В фармацевтической промышленности используется как вспомогательное вещество при производстве лекарственных средств. Применяется в качестве загустителя, смягчителя, связующего, скользящего и облегчающего отлив агента, а также в качестве солюбилизатора, не имеет эмульгирующего эффекта.

Аэросил ГОСТ 14922-77 кремния диоксид SiO₂ (коллоидный), очень легкий микронизированный порошок с выраженными адсорбционными свойствами. «Аэросил» - торговое название, введенное в оборот немецкой химической компанией Дегусса. Химическое название - пирогенная двуокись кремния. Пирогенная двуокись кремния - ценный наполнитель, кроме того, ее применяют для приготовления и стабилизации суспензий. Загущающую способность аэросила используют при получении гелей для мазевых основ.

В результате проведенных экспериментальных исследований было установлено, что заявляемый оригинальный состав гелевой основы обеспечивает высокую прилипаемость к слизистым поверхностям, обеспечивает надежную фиксацию лекарственного средства на деснах, вазелиновое масло 35% способствует лучшему распределению дибунола в основе, тонкому, ровному и сплошному мазку, кремофор RH-40 20%, аэросил и ПЭГ 400 5% улучшают структуру основы, повышают биодоступность дибунола и хлоргексидина за счет поверхностно-активных свойств, глицерин 10% придает гелевой основе оптимальную вязкость, текучесть, равномерное распределение по поверхности нанесения. Придание лекарственному средству формы геля обеспечивает удобство и гигиеничность применения, стойкость при хранении. Введение в состав лекарственного средства хлоргексидина глюконата в форме 20%-ного раствора в количестве 0,25% в сочетании с дибунолом в количестве 5% повышает регенерирующее действие на ткани, оказывает местный эффект пролонгации лечебного действия, обеспечивает антибактериальное, репаративное, этиотропное, иммунокоррегирующее и антиоксидантное действия лекарственной формы.

Помимо проявления известных свойств, каждый компонент заявляемого состава, в совокупности усиливает свое воздействие, что объясняется, очевидно, эффектом их синергизма.

Пример 1. Состав 100,0 стоматологического геля: хлоргексидина глюконат раствор 20%-ный - 0,25; дибунол - 5; ПЭГ 400 - 5; глицерин - 10; масло вазелиновое - 35; кремофор RH-40 - 20; аэросил - 5; вода очищенная до 100.

Получают стоматологический гель следующим образом.

В химическом стакане при комнатной температуре к части воды очищенной (ФС 42-2619-97) добавляют хлоргексидина глюконат раствор 20%-ный, перемешивают мешалкой, отдельно тонко измельчают дибунол и растворяют в вазелиновом масле, добавляют ПЭГ 400, глицерин, кремофор RH-40 и по частям приготовленный ранее водный раствор хлоргексидина, перемешивают мешалкой до получения однородной массы - геля. Готовый гель представляет собой однородный мутный гель белого цвета, плотность - 1,3 г/см³, рН геля - 6,2-6,5. Полученный гель имеет удовлетворительную консистенцию, легко намазывается на область десен с образованием тонкого ровного сплошного мазка, при воспалительных заболеваниях полости рта после снятия зубных отложений пародонтальные карманы легко обрабатываются гелем, и проводится аппликация на область десен. За счет консистенции и физико-химических свойств гелевой основы и входящих поверхностно-активных веществ гель надежно удерживается на десневой поверхности, удобен и гигиеничен в применении.

Пример 2. Состав 100,0 стоматологического геля: хлоргексидина раствор 20%-ный - 0,25; дибунол - 5; ПЭГ 400 - 2,5; глицерин - 10; масло вазелиновое - 25; кремофор RH-40 - 10; аэросил - 5; вода очищенная до 100.

Изготавливают гель аналогичным образом.

Полученный гель имеет жидкую консистенцию, при нанесении стекает с поверхности десен, мазок неравномерный, аппликация недостаточно фиксируется.

Пример 3. Состав 100,0 стоматологического геля: хлоргексидина раствор 20%-ный - 0,25; дибунол - 5; ПЭГ 400 - 15; глицерин - 5; масло вазелиновое - 45; кремофор RH-40 - 25; аэросил - 5; вода очищенная до 100.

Изготавливают гель аналогичным образом.

Полученный гель имеет густую и вязкую консистенцию, отмечаются неудобства при аппликации и нанесении на поверхности десен и пародонтальные карманы, мазок неравномерный.

Пример 4. Состав 100,0 стоматологического геля: хлоргексидина раствор 20%-ный - 0,25; дибунол - 5; ПЭГ 400 - 25; глицерин - 10; масло вазелиновое - 15; кремофор RH-40 - 15; аэросил - 5; вода очищенная до 100.

Изготавливают гель аналогичным образом.

Полученный гель имеет удовлетворительную консистенцию, но отмечено низкое высвобождение действующего вещества дибунола, что объясняется пониженным количеством вазелинового масла и повышенным количеством ПЭГ 400, что затрудняет высвобождение из гелевой основы.

Пример 5. Состав 100,0 стоматологического геля: хлоргексидина раствор 20%-ный - 0,25; дибунол - 5; ПЭГ 400 - 5; глицерин - 30; масло вазелиновое - 35; кремофор RH-40 - 20; вода очищенная до 100.

Изготавливают гель аналогичным образом.

Полученный гель имеет неудовлетворительную консистенцию, отмечаются неудобства - стекание с наносимых поверхностей, неравномерность при нанесении на слизистую оболочку десен, аппликации плохо фиксируются и скользят по поверхности, что объясняется высоким содержанием пластификатора глицерина.

Из приведенных примеров видно, что оптимальным с точки зрения консистенции, удобства применения, эффективности лечения является состав, описанный в примере 1.

Клиническое изучение стоматологического геля с хлоргексидином и дибунолом проведено в стоматологической клинике «Санодент», обследовано 120 пациентов с ВЗП и 35 с СОПР с января по май 2010 г. на больных с острыми и хроническими заболеваниями, находящихся на амбулаторном лечении. Лечение ВЗП проведено 120 пациентам в возрасте от 18 до 55 лет (мужского пола - 55, женского - 65). Лечение заболеваний СОПР проведено 35 пациентам в возрасте от 18 до 55 лет (мужского пола 10, женского - 25).

Распределение больных с ВЗП по нозологическим формам представлено в таблице 1. Распределение больных с заболеваниями СОПР по нозологическим формам представлено в таблице 2.

Длительность течения заболевания составляла от 10 дней до 8 лет. Соматические заболевания выявлены у 29 больных. Клиническая картина у больных определялась характером процесса.

Острые и хронические ВЗП и поражения СОПР характеризовались наличием множественных болезненных поверхностных эрозий на гиперемированном фоне, покрытых фибринозным налетом, локализация - губы, твердое и мягкое небо, язык, альвеолярный отросток.

При катаральном стоматите имела место разлитая гиперемия слизистой оболочки щек, губ, сопровождающаяся болезненным синдромом и чувством жжения.

При рецидивирующем афтозном стоматите - наличие болезненных афтозных элементов на слизистой щек, губ, языка со сроками развития от 5 до 20 дней.

Красный плоский лишай характеризовался наличием гиперемии либо эрозий и язв на фоне папулезных высыпаний, жалобы на болезненность и жжение в полости рта, затрудненный прием пищи.

Десквамативный глоссит - наличием очагов десквамации на слизистой оболочке языка, локализация - кончик, спинка, отмечалась атрофия сосочков языка в области десквамации, жалобы на раздражение от зубных пломб, острой и пряной пищи, жжение.

Неспецифические поражения - наличие длительно незаживающих болезненных эрозий на слизистой твердого неба и языка.

Все больные были взяты на обследование и наблюдение в стадии обострения. Стоматологический гель с хлоргексидином и дибунолом для пациентов с заболеваниями СОПР применялся 4 раза в день в дозировке 1 мл в виде ротовых аппликаций или нанесения больными самостоятельно на слизистые оболочки полости рта в течение 5 дней согласно протоколам исследования.

Пациентам, страдающим ВЗП, применялся стоматологической гель в комплексном лечении по схеме: 4 сеанса в составе пародонтальной повязки через день.

Оценка эффективности препарата проводилась на основании субъективных и объективных данных и динамики клинических наблюдений.

Все больные прошли медицинский осмотр, при котором были оценены клинические симптомы и выставлен клинический диагноз ВЗП и заболевания СОПР. Клиническое обследование и комплексное лечение в амбулаторных условиях прошли 155 больных.

При оценке эффективности учитывались следующие симптомы: обезболивающий эффект, переносимость препарата, отсутствие аллергических реакций, а также противовоспалительный эффект и сроки эпителизации элементов поражения.

В результате проведенных клинических исследований отмечен определенный терапевтический эффект при различных степенях ХГП и СОПР, сопровождающихся выраженным болевым синдромом и воспалительной реакцией тканей эпителия. Ускорение сроков эпителизации элементов поражения нами выявлено не было. Результаты лечения стоматологическим гелем с хлоргексидином и дибунолом представлены в таблице 3.

Как видно из таблицы 3, у 150 из 155 больных получен определенный положительный эффект.

Распределение пациентов по нозологическим формам следующее: 18 с улучшением преимущественно осложненные формы красного плоского лишая, десквамативный глоссит и грибковые поражения, осложненные отягощенным соматическим анамнезом, 11 со значительным улучшением (высокая оценка эффективности) - катаральный стоматит, десквамативный глоссит, неосложненные формы красного плоского лишая и фибринозная форма рецидивирующего афтозного стоматита и 4 с полным исчезновением (очень высокая оценка эффективности) - катаральный стоматит, десквамативный глоссит и фибринозная форма рецидивирующего афтозного стоматита.

При оценке субъективного мнения пациентов все отметили положительный эффект, побочные эффекты отмечены не были. При оценке результатов подтверждается факт устранения определенных симптомов, имеющих место при заболеваниях СОПР.

Проведенные клинические исследования позволили установить, что средство местного применения стоматологический гель с хлоргексидином и дибунолом является достаточно эффективным средством симптоматической терапии острых и хронических заболеваний СОПР и является средством патогенетической терапии этих заболеваний.

Стоматологический гель с хлоргексидином и дибунолом рекомендуется как симптоматическое средство, применяемое как самостоятельно, так и в комплексной терапии заболеваний ВЗП и СОПР. Клинические испытания показали, что количество наносимого препарата стоматологического геля при данном соотношении компонентов одинаково у исследуемых больных. Это дает возможность врачу в практической медицине, в зависимости от формы и тяжести заболевания, рекомендовать больным нанесение стоматологического геля на десны и аппликации самостоятельно, что делает заявляемый гель перспективной лекарственной формой в стоматологической практике. После проведения полномасштабных клинических испытаний для лечения грибковых поражений слизистой оболочки (острые и хронические), катаральный стоматит, рецидивирующий афтозный стоматит, красный плоский лишай, десквамативный глоссит, неспецифические поражения и разработки методик контроля качества планируется оформление фармакопейной статьи.

Таблица 1 Распределение больных с ВЗП, получавших стоматологический гель с хлоргексидином и дибунолом Диагноз Кол-во больных мужчины женщины катаральный гингивит 21 14 хронический генерализованный пародонтит 34 51 итого: 120 55 65

Таблица 2 Распределение больных СОПР, получавших стоматологический гель с хлоргексидином и дибунолом Диагноз Кол-во больных мужчины женщины грибковые поражения слизистой оболочки (острые и хронические) 2 5 катаральный стоматит 3 4 рецидивирующий афтозный стоматит 2 5 красный плоский лишай 1 3 десквамативный глоссит 1 6 неспецифические поражения 1 2 итого: 35 10 25

Таблица 3 Эффективность лечения заболеваний СОПР стоматологическим гелем с хлоргексидином и дибунолом Эффективность препарата Кол-во больных ВЗП СОПР ухудшение - - нет улучшений 3 2 улучшение 7 18 значительное улучшение (высокая оценка эффективности) 12 11 полное исчезновение (очень высокая оценка эффективности) 98 4

Изобретение относится к области медицины, а именно к фармации, и касается разработки медицинского средства для лечения воспалительных заболеваний пародонта и слизистой оболочки полости рта. Гель содержит хлоргексидина глюконат в форме 20%-ного раствора и дибунол в качестве действующих веществ, гелевую основу, включающую полиэтиленгликоль 400, глицерин, масло вазелиновое, кремофор RH-40, аэросил и воду, очищенную при определенном соотношении компонентов. Стоматологический гель удобен и гигиеничен в применении, с хорошей фиксацией и равномерным распределением на деснах, обеспечивает выраженное антибактериальное, противовоспалительное, антиоксидантное, регенерирующее, фунгистатическое (на грибки рода Candida) действие. 3 табл.

Стоматологический гель для лечения воспалительных заболеваний пародонта и слизистой оболочки полости рта, содержащий в качестве действующего вещества хлоргексидина глюконат в форме 20% раствора и основу, включающую органический растворитель и воду очищенную, отличающийся тем, что в качестве действующего вещества дополнительно содержит дибунол, а в качестве органического растворителя содержит полиэтиленгликоль 400 и дополнительно в качестве основы содержит глицерин, масло вазелиновое, кремофор RH-40 и аэросил при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Хлоргексидина глюконат в форме 20% раствора 0,25 Дибунол 5 Полиэтиленгликоль 400 5 Глицерин 10 Масло вазелиновое 35 Кремофор RH-40 20 Аэросил 5 Вода очищенная До 100