СТОМАТОЛОГИЧЕСКИЙ КАРАНДАШ С МЕТРОНИДАЗОЛОМ, БАКТИСУБТИЛОМ И ЭКСТРАКТОМ ЛИЧИНОК БОЛЬШОЙ ВОСКОВОЙ МОЛИ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПАРОДОНТА Российский патент 2015 года по МПК A61K6/00 A61K31/4164 A61K35/64 A61K35/74 A61K9/00 A61P1/02 

Предлагаемое изобретение относится к области медицины, а именно к фармации, и касается разработки медицинских карандашей, содержащих метронидазол, бактисубтил и экстракт личинок большой восковой моли (ЭЛБВМ), и может быть использовано для лечения воспалительных заболеваний пародонта.

Известен стоматологический гель для лечения воспалительных заболеваний полости рта, содержащий метронидазол, оксиметилурацил и основу, которая содержит сополимер стирола с малеиновым ангидридом, глицерин и воду очищенную. Стоматологический гель обладает пролонгированным регенерирующим, противовоспалительным, иммуномодулирующим и антибактериальным действием [патент RU 2226383, 2003 г.].

Известен стоматологический карандаш с дибунолом для лечения пародонтита, содержащий, масс. %: дибунол - 10, экстракт прополиса - 5, парафин - 8, персиковое масло - 12, пентол - 8, низкомолекулярный полиэтилен - остальное [патент RU 2240103, 2004 г.]. Стоматологический карандаш обладает пролонгированным, регенерирующим, антибактериальным действием, удобен и гигиеничен в применении.

Известен стоматологический карандаш для лечения воспалительных заболеваний полости рта, содержащий в качестве действующего вещества растительный масляный экстракт «Экзофит», состоящий из цветков календулы лекарственной, травы зверобоя продырявленного, травы полыни горькой, соплодий хмеля обыкновенного, взятых в равном соотношении, и основу, которая состоит из эмульгатора Т-2, пентода и масла какао при следующем соотношении компонентов, г на один карандаш массой 2,36 г: растительный масляный экстракт - 0,2, эмульгатор Т-2 - 0,02, пентол - 0,14, масло какао - 2,0 [патент RU 2310438, 2007 г.]. Предлагаемый стоматологический карандаш с растительным масляным экстрактом «Экзофит» обладает пролонгированным, регенерирующим и антибактериальным действием.

Известно средство для лечения и профилактики заболеваний пародонта и слизистой ротовой полости, содержащее в своем составе, масс. %: масло жома плодов крыжовника - 0,8-0,9, масло эвкалипта - 0,5-0,7, масло персиковое - 5,0-7,0, хлоргексидина биглюконат - 0,05-0,06, натрий карбоксиметилцеллюлозу 1,5-2,0, метилпарабен 0,2-0,3, пропилпарабен - 0,4-0,5, воду - до 100 [патент RU 2416420, 2011 г.].

Известно лекарственное средство бактисубтил (bactisubtilum) (Франция, Мерион Меррел С.А.) - твердые желатиновые капсулы мелочно-белого цвета, содержащие порошок бело-сероватого или бело-желтоватого цвета (чистая сухая культура бациллы штамма IP 5832 с вегетативными спорами в количестве не менее 1 млрд. в одной капсуле - 35 мг) и вспомогательные вещества - карбонат кальция и каолин, со специфическим запахом, при растворении образует гомогенную взвесь беловато-серого цвета, обладающее энтероантисептическим действием. Однако данное лекарственное средство имеет следующие недостатки. Лечебное действие указанного средства не имеет противовирусного действия и используется в основном при лечении острой и хронической диареи различного генезиса, кишечного дисбактериоза, в качестве профилактики и лечения нарушений функции кишечника, спровоцированных химио- или радиотерапией в виде капсулированной лекарственной формы, что составляет определенные неудобства в применении.

Наиболее близким аналогом изобретения является карандаш для лечения пародонтита, состоящий из лечебного комплекса, содержащего метронидазол и экстракт прополиса, а основа состоит из парафина, вазелинового масла, пентода, низкомолекулярного полиэтилена молекулярной массы 1500-5000 при следующем соотношении компонентов, мас. %: метронидазол - 10,0; экстракт прополиса - 5,0; парафин - 10,0; вазелиновое масло - 10,0; пентол - 10,0; низкомолекулярный полиэтилен молекулярной массы 1500-5000 - остальное [патент RU 2175865, 2001 г.].

Задачей изобретения является создание нового лекарственного средства отечественного производства в форме медицинского стоматологического карандаша, содержащего метронидазол, бактисубтил и экстракт личинок большой восковой моли и обладающего выраженным пролонгированным, регенерирующим, иммуномодулирующим, энтероантисептическим и антибактериальным действиями, с хорошей фиксацией на деснах, равномерным распределением на слизистой поверхности, а также удобство и гигиеничность применения, расширение арсенала стоматологических средств для лечения воспалительных заболеваний пародонта.

Технический результат - усиление лечебного действия медицинского стоматологического карандаша за счет выраженного и пролонгированного регенерирующего, иммуномодулирующего, энтероантисептического и антибактериального действия.

Указанный технический результат достигается тем, что средство для лечения воспалительных заболеваний пародонта, содержащее в качестве действующих веществ метронидазол и спиртовой экстракт продукта пчеловодства, в качестве вспомогательных веществ парафин, низкомолекулярный полиэтилен и масло, согласно изобретению оно дополнительно содержит в качестве действующего вещества бактисубтил, в качестве экстракта продукта пчеловодства содержит 10% спиртовой экстракт личинок большой восковой моли, в качестве вспомогательных веществ дополнительно содержит воск пчелиный, эмульгатор №1, метилпарабен, лутрол F127 и кремофор RH-40, а в качестве масла содержит масло персиковое при следующем соотношении компонентов, г на 1 карандаш:

Метронидазол 0,2 Бактисубтил 0,128 Экстракт личинок большой восковой моли   10% спиртовой 0,2 Воск пчелиный 0,004 Эмульгатор №1 0,4 Метилпарабен 0,004 Парафин 0,4 Масло персиковое 0,4 Низкомолекулярный полиэтилен   с молекулярной массой 500-5000 2,024 Лутрол F127 0,12 Кремофор RH-40 0,12

При этом в качестве растворителя для получения 10% спиртового экстракта личинок большой восковой моли используют спирт этиловый 70%.

Изобретение иллюстрируется следующими материалами: на фигуре показано влияние кремофора RH-40 и лутрола F127 на высвобождение действующих веществ из составов основ стоматологического карандаша; в таблице 1 - составы основ стоматологического карандаша с различными соотношениями кремофора RH-40 и лутрола F127; в таблице 2 - результаты определения фармацевтической доступности методом диффузии в агар.

Все компоненты, входящие в состав карандаша, разрешены для медицинского применения.

Метронидазол (ФС 42-2283-93).

Бактисубтил (Споры Bacillus cereus IP 5832 (1 млрд.)) Регистрационное удостоверение: Π 01267101-2001. Бактерии В. cereus выделяют антибактериальные вещества широкого спектра действия, подавляющие развитие патогенных и условно патогенных бактерий.

Экстракт личинок большой восковой моли. Экстракт спиртовой личинок восковой моли. Патент №2038086, 1995. «Способ получения биологически активного продукта из личинок большой восковой моли». Экстракт личинок восковой моли содержит большой набор макро- и микроэлементов. Среди них - калий, фосфор, магний, цинк, железо, а также микроэлементы, обладающие большой биологической активностью: медь, марганец, селен, хром, молибден, кобальт.

Количество заменимых и незаменимых кислот - девятнадцать. Среди них присутствуют аминокислоты, обладающие наибольшим терапевтическим эффектом: пролин, аспаргиновая и глютаминовая кислоты, лизин, гистидин. Эти аминокислоты необходимы для синтеза белка, гормонов, ферментов и др. Они также оказывают положительное влияние на тканевый обмен. Гамма-аминомасляная кислота обладает антистрессовой активностью. Биологические активные соединения, подобные эндогенным стероидным гормонам, оказывают анаболическое, адаптогенное, гипохолестеринемическое действие, а так же иммуномодулирующее, антистрессорное, антиоксидантное действие, улучшающее микроциркуляцию, реологические свойства крови, улучшающие маточно-плацентарное кровообращение, и обладающее широким спектром биологической и лечебной активности.

Известны следующие препараты, содержащие спиртовый экстракт ЛБВМ: бальзам доктора Мухина, комплексный препарат «Вита» в виде настойки из лекарственного растительного сырья, содержащий корень одуванчика, пустырник, сушеницу топяную, цветы боярышника, траву хвоща полевого, траву омелы белой, листья барвинка, траву тысячелистника, цистозиру бородатую, траву руты, траву лапчатки гусиной, цветы арники, траву зверобоя, плоды тмина, листья мелиссы, корень валерианы, цветы ландыша майского, траву тимьяна ползучего, цветы ромашки аптечной, листья мяты перечной, наперстянка шерстистая, фенхель, хмель, траву горицвета весеннего в сочетании с экстрактом ЛБВМ / А.К. Рачков, М.А. Рачкова. Апитерапия. Пособие для врачей. Рязань. - 2003. - С. 250./; бальзам доктора Рачкова, «Витамедин», содержащий мед с экстрактом ЛБВМ, комплексный препарат «Галерин» с экстрактом ЛБВМ / А.К. Рачков, М.А. Рачкова, Т.Ф. Дымнич, А.И. Циганкова. Перспективы и успехи в применении лечебно-профилактических препаратов на основе экстракта личинок большой восковой моли. - С. 280-281.; Апитерапия сегодня (сборник 13). Материалы XIII Всероссийской научно-практической конференции «Успехи апитерапии». Рыбное. - 2008/, обладающие широким спектром биологической и лечебной активности. Лечебное действие перечисленных средств не имеет пролонгированного действия за счет жидкой консистенции и используется в виде настоек для внутреннего применения, что составляет определенные неудобства в применении, средства не дозированы для однократного приема, предназначены для внутреннего применения и не предназначены для применения в области стоматологии, а именно стоматологического карандаша. Разработана «Мазь с экстрактом личинок большой восковой моли и экстрактом прополиса для профилактики и комплексного лечения вирусной инфекции» (RU №2477141), и «Суппозитории с экстрактом личинок большой восковой моли и экстрактом прополиса для лечения гинекологических заболеваний» (RU №2429867).

Парафин П-2 (ГОСТ 23683-89) - твердый высокоочищенный парафин, смесь твердых углеводородов метанового ряда. Кристаллическая масса белого цвета, допускаются оттенки серого или желтого. Основные эксплуатационные характеристики: в расплавленном состоянии обладает малой вязкостью. Является горючим веществом с температурой вспышки не ниже 160°C и температурой самовоспламенения не ниже 300°C. Область применения: применяют для пропитки и покрытия гибкой упаковки пищевых продуктов, сохраняющей эластичность при пониженных температурах, а также в качестве компонентов сплавов для покрытия деревянных, бетонных, металлических емкостей, предназначенных для хранения пищевых продуктов, в производстве различных восковых составов, изделий медицинской техники и косметических препаратов.

Персиковое масло ГОСТ ИСО 5507-97 оказывает регенерирующее, тонизирующее, противовоспалительное, антиоксидантное и омолаживающее действие на кожу. Персиковое масло улучшает структуру композиции, вязкость и текучесть. Содержит белки, сахара, органические кислоты, пектиновые вещества, ферменты, витамины С, Е, группы В и D, кальций, калий, магний, железо, цинк и йод, а также такие полиненасыщенные и насыщенные жирные кислоты, как стеариновая, пальмитиновая, олеиновая, пальмитолеиновая, линоленовая, линолевая, арахидоновая и прочие.

Эмульгатор №1 представляет собой сплавленную смесь высокомолекулярных спиртов кашалотового жира или синтетических жирных спиртов с натриевой солью сульфоэфиров таких же спиртов.

Низкомолекулярный полиэтилен (НМПЭ) с молекулярной массой 500-5000 (ТУ 6-05-18-3782). Вязкая, воскообразная, жирная на ощупь масса, в толстом слое сероватого цвета, без вкуса и запаха, нерастворимая в воде, растворимая в органических растворителях гексане, гептане. НМПЭ хорошо сплавляется с жирами, маслами и углеводами, представляет собой устойчивые подвижные системы, относящиеся к вязко-пластичным структурированным массам.

Метилпарабен. (нипагин, метил-4-гидроксибензоат) - метиловый эфир пара-гидроксибензойной кислоты. Применяется в качестве консерванта и антисептика. Вещество активно подавляет рост грам-положительных бактерий, менее активно против грам-отрицательных бактерий и плесневых грибов. Лучше других эфиров пара-гидроксибензойной кислоты растворяется в воде, но менее эффективен в антибактериальных целях.

Воск пчелиный. Воск пасечный ГОСТ 21179-2000 - пчелиный воск, обладающий всеми характерными свойствами пчелиного воска, получаемый первичной перетопкой воскового сырья при температурах 80-100°C, как правило, в присутствии водяного пара или горячей воды. Пасечный воск используется для производства вощины и для других целей, в том числе медицинских и пищевых. Зарегистрирован в качестве пищевой добавки Е-901. Воск пчелиный - продукт жизнедеятельности пчел, сложное органическое соединение. Представляет собой многокомпонентное твердое вещество от белого (с легким желтым оттенком) до желто-бурого цвета с характерным медовым запахом. Под действием солнечного света в тонких слоях пчелиный воск осветляется. При наличии примеси прополиса пчелиный воск может приобретать зеленоватый оттенок.

Лутрол F-127 (Lutrol F-127), BASF (Германия) 9003-11-6 способствует пролонгированию действующего вещества в составе композиции.

Кремофор RH-40 (Cremofor® RH-40) BASF (Германия) №013635/01-2002 3% улучшает структуру основы карандаша, повышает биодоступность введенного действующего вещества за счет поверхностно-активных свойств.

Введение в состав основы карандаша сочетания вспомогательных веществ способствует эффекту пролонгации и улучшению фармацевтической доступности, солюбилизации действующих веществ в лекарственном средстве в форме медицинского карандаша, применяемого в области стоматологии для лечения воспалительных заболеваний пародонта, обеспечивает удобство и гигиеничность применения, стойкость при хранении. В результате проведенных экспериментальных исследований было установлено, что оригинальный состав стоматологического карандаша обеспечивает высокую прилипаемость (адгезию) к слизистым поверхностям за счет композиции пчелиного воска, парафина, эмульгатора №1, НМПЭ, обеспечивает надежную фиксацию лекарственного средства на деснах, наносится тонким и сплошным мазком. Сочетание персикового масла, лутрола F127 и кремофора RH-40 способствует повышению солюбилизации метронидазола, лучшему распределению действующих веществ в основе, а введение в состав сочетания персикового масла, пчелиного воска, лутрола, кремофора, эмульгатора №1, метилпарабена, парафина и НМПЭ обеспечивает лучшее распределение и высвобождение действующих веществ - фармацевтическую доступность. Введение в состав медицинского карандаша бактисубтила способствует действию энтероантисептическому, а введение в состав экстракта личинок большой восковой моли обеспечивает иммуномодулирующее и противовирусное действие, улучшающее микроциркуляцию, реологические свойства крови, улучшающие кровообращение при воспалительных заболеваниях пародонта.

В результате проведенных экспериментальных исследований было установлено, что стоматологический карандаш обеспечивает надежную фиксацию на тканях при нанесении на покровы тонким сплошным мазком, способствует улучшению высвобождения введенных в состав действующих лекарственных веществ и повышает их фармацевтическую доступность за счет входящих вспомогательных веществ, оказывает пролонгированное действие до 5 часов 30 минут. Сочетание пчелиного воска, эмульгатора №1, метилпарабена, парафина, масла персикового, НМПЭ, кремофора RH-40, лутрола F-127, помимо заявленного выраженного пролонгированного действия за счет поверхностно-активных свойств и введенных лекарственных веществ обеспечивает антибактериальное, регенерирующее, энтероантисептическое, иммуномодулирующее, противовирусное действие. Помимо проявления известных свойств, каждый компонент заявляемого состава в совокупности усиливает свое воздействие.

Пример 1. Состав, г на 1 карандаш: метронидазол - 0,2; бактисубтил - 0,128; экстракт личинок большой восковой моли - 0,2; воск пчелиный - 0,004; эмульгатор №1 - 0,4; метилпарабен - 0,004; парафин - 0,4; масло персиковое - 0,4; НМПЭ - 2,024; лутрол F127 - 0,12; кремофор RH-40 - 0,12.

Получают медицинские карандаши следующим образом. В выпарительной чашке сплавляют основообразующие компоненты в следующей последовательности: вначале расплавляют тугоплавкие вещества, то есть уплотнитель (парафин), эмульгатор №1, затем к ним добавляют пластификатор (персиковое масло). Полученную массу перемешивают и сплавляют с НМПЭ и добавляют метилпарабен, воск пчелиный, лутрол F127, кремофор RH-40. После расплавления основы вводят предварительно измельченный и просеянный через сито с размером отверстий 0,120±0,020 метронидазол, субстанцию бактисубтила и экстракт личинок большой восковой моли. Массу перемешивают до однородности. Смесь в полуохлажденном виде разливают в металлические формы объемом 4,0 г. Заполненные формы охлаждают в холодильной камере в течение 20-30 минут. Карандаши вынимают из форм и помещают в пластмассовые пеналы по типу губной помады. Мазок у стоматологического карандаша ровный, однородный, без крупинок, с хорошей фиксацией на деснах, равномерным распределением на слизистой поверхности. Полученные карандаши сохраняют свою форму при хранении и применении. Введение в состав стоматологического карандаша оптимального соотношения кремофора RH-40 и лутрола F127 обеспечивает эффект пролонгации (таблица 1, таблица 2, фигура 1).

Пример 2. Состав, г на 1 карандаш: метронидазол - 0,2; бактисубтил - 0,128; экстракт личинок большой восковой моли - 0,2; эмульгатор №1 - 0,2; метилпарабен - 0,004; парафин - 0,2; масло персиковое - 1,0; НМПЭ - 1,82; лутрол F127 - 0,12; кремофор RH-40 - 0,12.

Изготавливают медицинские карандаши аналогичным образом.

Полученные карандаши имеют мягкую консистенцию, при хранении и нанесении не сохраняют свою форму, мазок наносится неоднородный, при нанесении образуются крупинки, ложится толстым слоем.

Пример 3. Состав, г на 1 карандаш: метронидазол - 0,2; бактисубтил - 0,128; экстракт личинок большой восковой моли - 0,2; воск пчелиный - 0,004; эмульгатор №1 - 0,3; метилпарабен - 0,004; парафин - 0,6; масло персиковое - 0,3; НМПЭ - 2,024; лутрол F127 - 0,12; кремофор RH-40 - 0,12.

Изготавливают медицинские карандаши аналогичным образом.

Полученные карандаши имеют твердую, плотную консистенцию, при хранении сохраняют свою форму, мазок наносится неравномерно, требует определенных усилий, карандаши крошатся, имеются сколы при нанесении.

Пример 4. Состав, г на 1 карандаш: метронидазол - 0,2; бактисубтил - 0,128; экстракт личинок большой восковой моли - 0,2; воск пчелиный - 0,004; эмульгатор №1 - 0,2; метилпарабен - 0,004; парафин - 0,2; масло персиковое - 0,2 НМПЭ - 2,624; лутрол F127 - 0,12; кремофор RH-40 - 0,12.

Изготавливают медицинские карандаши аналогичным образом.

Полученные карандаши имеют очень мягкую консистенцию, при хранении не сохраняют свою форму, при нанесении мазок толстого слоя, неравномерный, плохо смывается, требует больших усилий для равномерного нанесения, при намазывании форма карандаша не сохраняется.

Пример 5. Состав, г на 1 карандаш: метронидазол - 0,2; бактисубтил - 0,128; экстракт личинок большой восковой моли - 0,2; воск пчелиный - 0,01; эмульгатор №1 - 0,4; метилпарабен - 0,004; парафин - 0,3; масло персиковое - 0,5; НМПЭ - 2,018; лутрол F127 - 0,12; кремофор RH-40 -0,12.

Изготавливают медицинские карандаши аналогичным образом.

Полученные карандаши имеют удовлетворительную консистенцию, при хранении сохраняют свою форму, но мазок неравномерный, тонкий и требует определенных усилий при нанесении, что составляет неудобства.

Пример 6. Состав, г на 1 карандаш: метронидазол 0,2, бактисубтил - 0,128; экстракт личинок большой восковой моли - 0,2; воск пчелиный - 0,004; парафин - 0,4; масло персиковое - 0,4; эмульгатор сорбитан олеат - 0,4; НМПЭ - 2,024; лутрол F127 - 0,12; кремофор RH-40 - 0,12.

Изготавливают медицинские карандаши аналогичным образом.

Полученные карандаши имеют удовлетворительную консистенцию, при хранении сохраняют свою форму, но мазок неравномерный, тонкий, и требует определенных усилий при нанесении, что составляет определенные неудобства.

Пример 7. Состав, г на 1 карандаш: метронидазол - 0,2; бактисубтил - 0,128; экстракт личинок большой восковой моли - 0,2; воск пчелиный - 0,004; эмульгатор твин-80 - 0,4; метилпарабен - 0,004; парафин - 0,4; масло персиковое - 0,4; НМПЭ - 2,024; лутрол F127 - 0,12; кремофор RH-40 - 0,12.

Изготавливают медицинские карандаши аналогичным образом.

Полученные карандаши имеют удовлетворительную консистенцию, при хранении сохраняют свою форму, мазок равномерный, тонкий, не требует определенных усилий при нанесении, однако стержень карандаша может деформироваться после нанесения, срезаются краями корпуса пенала, что составляет неудобства.

Из приведенных примеров видно, что оптимальным с точки зрения сохранения формы, удобства применения, эффективности лечения является состав, описанный в примере 1.

Клинические испытания показали, что количество наносимого препарата при данном соотношении компонентов одинаково у исследуемых больных. Это дает возможность врачу стоматологу в зависимости от формы и тяжести заболевания рекомендовать больным стоматологический карандаш для самостоятельного лечения, что делает заявляемый карандаш перспективной лекарственной формой в практической стоматологии. Например, были проведены исследования по нанесению двух мазков карандаша во фронтальной части десны нижней челюсти. Определялось наличие метронидазола, бактисубтила и экстракта личинок большой восковой моли, которые обнаружены в слюне от 1 часа 30 минут до 5 часов 30 минут после применения карандаша. Это также подтверждает пролонгированный лечебный эффект, оказываемый карандашом. После проведения полномасштабных клинических испытаний и разработки методик контроля качества карандаша планируется оформление фармакопейной статьи.

Изобретение относится к области медицины, а именно к фармации. Стоматологический карандаш содержит в качестве действующих веществ метронидазол, бактисубтил и 10% спиртовой экстракт личинок большой восковой моли, и основу, которая состоит из воска пчелиного, эмульгатора №1, метилпарабена, парафина, масла персикового, низкомолекулярного полиэтилена, лутрола F127 и кремофора RH-40 при определенном соотношении компонентов. Предлагаемый стоматологический карандаш обладает выраженным пролонгированным, регенерирующим, иммуномодулирующим, энтероантисептическим и антибактериальным действиями, при хорошей фиксации на деснах, равномерным распределением на слизистой поверхности, удобен и гигиеничен в применении. 1 з.п. ф-лы, 1 ил., 2 табл., 7 пр.

1. Средство для лечения воспалительных заболеваний пародонта, содержащее в качестве действующих веществ метронидазол и спиртовой экстракт продукта пчеловодства, в качестве вспомогательных веществ парафин, низкомолекулярный полиэтилен и масло, отличающееся тем, что оно дополнительно содержит в качестве действующего вещества бактисубтил, в качестве экстракта продукта пчеловодства содержит 10% спиртовой экстракт личинок большой восковой моли, в качестве вспомогательных веществ дополнительно содержит воск пчелиный, эмульгатор №1, метилпарабен, лутрол F127 и кремофор RH-40, а в качестве масла содержит масло персиковое при следующем соотношении компонентов, г на 1 карандаш:
Метронидазол 0,2 Бактисубтил 0,128 Экстракт личинок большой восковой моли   10% спиртовой 0,2 Воск пчелиный 0,004 Эмульгатор №1 0,4 Метилпарабен 0,004 Парафин 0,4 Масло персиковое 0,4 Низкомолекулярный полиэтилен   с молекулярной массой 500-5000 2,024 Лутрол F127 0,12 Кремофор RH-40 0,12

2. Средство по п. 1, отличающееся тем, что в качестве растворителя для получения 10% спиртового экстракта личинок большой восковой моли используют спирт этиловый 70%.